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▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

 

TRECONDI

 

Zusammensetzung

Wirkstoff

Treosulfan

 

Hilfsstoffe

Keine

 

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Weisses, kristallines Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

 

TRECONDI 1 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Durchstechflasche enthält 1 g Treosulfan.

TRECONDI 5 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Durchstechflasche enthält 5 g Treosulfan.

 

Nach der Rekonstitution enthält 1 ml Infusionslösung 50 mg Treosulfan.

 

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

TRECONDI wird in Kombination mit Fludarabin angewendet im Rahmen einer Konditionierungstherapie vor einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HSCT) bei erwachsenen Patienten mit malignen und nicht-malignen Erkrankungen sowie bei malignen Erkrankungen von Kindern und Jugendlichen älter als 1 Monat.

 

Dosierung/Anwendung

Die Anwendung von TRECONDI muss von einem Arzt überwacht werden, der Erfahrung mit Konditionierungstherapien und anschliessender allo-HSCT hat.

 

Erwachsene mit malignen Erkrankungen

TRECONDI wird in Kombination mit Fludarabin angewendet.

Empfohlene Dosierung und Behandlungsplan:

TRECONDI 10 g/m² Körperoberfläche (KOF) pro Tag als zweistündige intravenöse Infusion an drei aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -4, -3, -2) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis TRECONDI beträgt 30 g/m².

Fludarabin 30 mg/m² KOF pro Tag als halbstündige intravenöse Infusion an fünf aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -6, -5, -4, -3, -2) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis Fludarabin beträgt 150 mg/m².

TRECONDI muss an den Tagen -4, -3, -2 vor Fludarabin gegeben werden (FT10 Schema).

 

Erwachsene mit nicht-malignen Erkrankungen

TRECONDI wird in Kombination mit Fludarabin mit oder ohne Thiotepa angewendet.

Empfohlene Dosierung und Behandlungsplan:

TRECONDI 14 g/m² Körperoberfläche (KOF) pro Tag als zweistündige intravenöse Infusion an drei aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -6, -5, -4) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis TRECONDI beträgt 42 g/m².

Fludarabin 30 mg/m² KOF pro Tag als halbstündige intravenöse Infusion an fünf aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -7, -6, -5, -4, -3) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis Fludarabin beträgt 150 mg/m².

TRECONDI muss an den Tagen -6, -5, -4 vor Fludarabin gegeben werden (FT14 Schema).

Thiotepa (intensiviertes Behandlungsschema) 5 mg/kg wird zweimal täglich in Form von zwei intravenösen Infusionen über 2–4 Stunden an Tag -2 vor der Stammzelleninfusion gegeben (Tag 0).

 

Ältere Patienten

Es wurden keine Patienten über 70 Jahren eingeschlossen. In keiner der Untergruppen der älteren Patienten ist eine Dosisanpassung notwendig.

 

Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Bei einer leichten oder mittelschweren Beeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich, jedoch ist TRECONDI bei Patienten mit einer schweren Erkrankung kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

 

Kinder und Jugendliche

TRECONDI wird in Kombination mit Fludarabin mit Thiotepa (intensiviertes Behandlungsschema; FT10-14TT Schema) oder ohne Thiotepa (FT10-14 Schema) gegeben.

 

Empfohlene Dosierung und Behandlungsplan:

TRECONDI 10-14 g/m² Körperoberfläche (KOF) pro Tag als zweistündige intravenöse Infusion an drei aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -6, -5, -4) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis TRECONDI beträgt 30-42 g/m².

Die Dosis TRECONDI ist wie folgt an die KOF des Patienten anzupassen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»):

 

Körperoberfläche (m²)

TRECONDI-Dosis (g/m²)

≤ 0,5

10,0

> 0,5-1,0

12,0

> 1,0

14,0

 

Fludarabin 30 mg/m² KOF pro Tag als halbstündige intravenöse Infusion an fünf aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -7, -6, -5, -4, -3) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis Fludarabin beträgt 150 mg/m².

TRECONDI muss vor Fludarabin gegeben werden.

Thiotepa (intensiviertes Behandlungsschema mit 5 mg/kg zweimal täglich) wird in Form von zwei intravenösen Infusionen über 2–4 Stunden an Tag -2 vor der Stammzelleninfusion gegeben (Tag 0).

 

Die Sicherheit und Wirksamkeit von TRECONDI bei Kindern im Alter von unter 1 Monat ist bisher noch nicht erwiesen.

 

Art der Anwendung

TRECONDI ist zur intravenösen Anwendung als zweistündige Infusion.

 

Vorsichtsmassnahmen vor / bei der Handhabung bzw. vor / während der Anwendung des Arzneimittels

 

Bei der Handhabung von TRECONDI sind Inhalation, Haut- und Schleimhautkontakt zu vermeiden. Schwangeres Personal muss vom Umgang mit zytotoxischen Substanzen ausgeschlossen werden.

Bei der intravenösen Gabe ist auf eine sichere Technik zu achten, um eine Extravasation zu vermeiden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise»).

 

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff

Aktive, nicht kontrollierte Infektionskrankheit

Schwere begleitende Herz-, Lungen-, Leber- und Nierenerkrankung

Fanconi-Anämie und andere Erkrankungen, die auf eine Störung der DNA-Reparatur zurückgehen

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»)

Impfung mit Lebendvakzinen

 

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myelosuppression

Die erwünschte therapeutische Wirkung einer TRECONDI-basierten Konditionierungsbehandlung ist eine ausgeprägte Myelosuppression mit Panzytopenie bei allen behandelten Patienten. Daher werden häufige Kontrollen der Blutwerte bis zur Erholung des hämatopoetischen Systems empfohlen.

In Phasen von schwerer Neutropenie (die mediane Dauer der neutropenischen Phase beträgt 14-17,5 Tage bei Erwachsenen und 21-24 Tage bei Kindern und Jugendlichen) besteht ein erhöhtes Infektionsrisiko. Daher ist eine prophylaktische oder empirische anti-infektiöse Behandlung (gegen Bakterien, Viren, Pilze) zu erwägen. Je nach Bedarf sind unterstützende Gaben von Wachstumsfaktoren (G-CSF, GM-CSF), Thrombozyten und/oder Erythrozyten erforderlich.

 

Sekundäre Malignome

Sekundäre Malignome sind bekannte Komplikationen bei Langzeitüberlebenden nach einer allo-HSCT. Welche Menge TRECONDI zum Auftreten dieser Komplikationen beiträgt, ist nicht bekannt. Der Patient muss über das Risiko eines sekundären Malignoms aufgeklärt werden. Auf der Grundlage der vorliegenden Daten beim Menschen wurde TRECONDI von der International Agency for Research on Cancer (IARC) als karzinogen für den Menschen eingestuft.

 

Mukositis

Orale Mukositis (einschließlich Fälle mit hohem Schweregrad) ist eine häufige Nebenwirkung von TRECONDI-basierten Konditionierungsbehandlungen mit anschließender allo-HSCT (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Anwendung einer Mukositis-Prophylaxe (z. B. topische Antibiotika, Präparate zum Schutz der Mundschleimhaut, Eis und eine angemessene Mundhygiene) wird empfohlen.

 

Impfungen

Die gleichzeitige Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen.

 

Fertilität

TRECONDI kann die Fertilität beeinträchtigen. Männer, die mit TRECONDI behandelt werden, sind daher anzuweisen, während der gesamten Behandlungsdauer sowie für bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich vor Behandlungsbeginn in Bezug auf eine Kryokonservierung von Sperma beraten zu lassen, da bei der Therapie mit TRECONDI die Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität besteht.

Bei prämenopausalen Patientinnen kommt es häufig zu einer ovariellen Suppression und Amenorrhoe mit menopausalen Symptomen (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).

 

Kinder und Jugendliche

Krampfanfälle

Es liegen vereinzelte Berichte über Krampfanfälle bei Säuglingen (im Alter von ≤ 4 Monaten) mit primären Immunschwächezuständen nach einer Konditionierungstherapie mit TRECONDI in einer Kombination mit Fludarabin oder Cyclophosphamid vor. Säuglinge ≤ 4 Monaten sind daher auf Anzeichen für unerwünschte neurologische Reaktionen zu überwachen. Obwohl nicht erwiesen ist, dass TRECONDI die Ursache dafür war, kann bei Kindern unter 1 Jahr eventuell die Anwendung einer entsprechenden Prophylaxe in Erwägung gezogen werden.

 

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Es bestand ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Lebensalter und einer Atemwegstoxizität bei Kindern und Jugendlichen, die mit einer TRECONDI-basierten Konditionierungstherapie behandelt wurden.

Kinder unter 1 Jahr (mit überwiegend nicht-malignen Erkrankungen, insbesondere Immunschwächezuständen) zeigten häufiger eine Atemwegstoxizität von Grad III/IV, die möglicherweise auf bereits vor der Konditionierungstherapie bestehende Lungeninfektionen zurückzuführen war.

 

Windeldermatitis

Bei kleinen Kindern kann es aufgrund der Ausscheidung von TRECONDI im Urin zu Windeldermatitis kommen. Daher sind die Windeln in den 6–8 Stunden nach jeder TRECONDI-Infusion häufig zu wechseln.

 

Extravasation

TRECONDI gilt als reizend. Bei der intravenösen Anwendung ist auf eine sichere Technik zu achten. Bei Verdacht auf eine Extravasation sind allgemeine Sicherheitsmassnahmen zu ergreifen. Es gibt keine spezielle Massnahme, die sich als empfehlenswert erwiesen hat.

 

Interaktionen

Bei hochdosierter Chemotherapie wurden keine Wechselwirkungen mit TRECONDI beobachtet.

Detaillierte In-vitro-Studien schlossen mögliche Wechselwirkungen zwischen hohen Plasmakonzentrationen von TRECONDI und CYP3A4-, CYP2C19- oder P-gp-Substraten nicht vollständig aus. Deshalb sollten Arzneimittel mit einem niedrigen therapeutischen Index (z. B. Digoxin), die CYP3A4-, CYP2C19- oder P-gp-Substrate sind, während der Therapie mit TRECONDI nicht gegeben werden.

Die Wirkung von TRECONDI auf die Pharmakokinetik von Fludarabin ist nicht bekannt.

 

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Sowohl sexuell aktive Männer als auch Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der gesamten Behandlungsdauer und für einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von TRECONDI bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Rubrik „Präklinische Daten“). TRECONDI ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob TRECONDI in die Muttermilch übergeht. Vor Beginn einer Behandlung mit TRECONDI muss abgestillt werden.

Fertilität

TRECONDI kann die Fertilität von Männern und Frauen beeinträchtigen. Männer sollten sich vor der Behandlung wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität in Bezug auf eine Kryokonservierung von Sperma beraten lassen.

Wie von anderen alkylierenden Arzneimitteln für die Konditionierungsbehandlung bekannt, kann auch TRECONDI bei prämenopausalen Frauen zu einer ovarialen Suppression und Amenorrhoe mit Menopausen-Symptomen führen.

 

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

TRECONDI hat mässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es ist wahrscheinlich, dass bestimmte Nebenwirkungen von TRECONDI wie Übelkeit, Erbrechen oder Schwindel diese Funktionen beeinträchtigen.

 

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

 

Die erwünschte therapeutische Wirkung einer Konditionierungsbehandlung ist eine ausgeprägte Myelosuppression/Panzytopenie, die bei allen behandelten Patienten auftritt.

 

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (bei Erwachsenen/Kindern und Jugendlichen) nach einer TRECONDI-basierten Konditionierungstherapie und anschließender allo-HSCT waren Infektionen (13,1 % /11,4 %), gastrointestinale Erkrankungen (Übelkeit [39,5 %/30,7 %], Stomatitis [36,0 %/69,3 %], Erbrechen [22,5 %/43,2 %], Diarrhoe [15,6 %/33,0 %], Abdominalschmerz [10,4 %/17 %]), Ermüdung (15,1 %/2,3 %), febrile Neutropenie (11,3 %/1,1 %), Ödeme (7,8 %/0 %), Ausschlag (7,2 %/12,5 %) sowie Anstiege der Alanin-Transaminase (ALT [5,1 %/9,1 %]), Aspartat-Transaminase (AST [4,4 %/8,0 %]), Gamma-Glutamyltransferase (γGT [3,7 %/2,3 %]) und des Bilirubins (18,8 %/5,7 %).

 

Erwachsene

Folgende Nebenwirkungen stammen aus 5 klinischen Prüfungen (bei insgesamt 564 Patienten), in denen TRECONDI in Kombination mit Fludarabin als Konditionierungsbehandlung vor einer allo-HSCT bei erwachsenen Patienten untersucht wurde. TRECONDI wurde in einer Dosis von 10–14 g/m² KOF an 3 aufeinanderfolgenden Tagen gegeben.

Die unten genannten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen mit den folgenden Häufigkeitsangaben aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100; < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000; < 1/100), selten (≥ 1/10.000; < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen*

Sehr häufig: Infektionen (mit Bakterien, Viren, Pilzen) (13,1%)

Häufig: Sepsisa, C-reaktives Protein erhöht

Nicht bekannt: Septischer Schockc

 

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)*

Nicht bekannt: Behandlungsbedingtes sekundäres Malignom

 

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems*

Sehr häufig: Myelosuppression (100%), Panzytopenie (100%), febrile Neutropenie (11,3%)

 

Erkrankungen des Immunsystems*

Häufig: Überempfindlichkeit

 

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Verminderter Appetit, Gewichtsverlust, Gewichtszunahme

Gelegentlich: Hyperglykämie

Nicht bekannt: Azidoseb, eingeschränkte Glukosetoleranz, Elektrolytungleichgewicht

 

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit

Gelegentlich: Verwirrtheitszustand

Nicht bekannt: Agitiertheit

 

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerz, Schwindel

Gelegentlich: Periphere sensorische Neuropathie

Nicht bekannt: Enzephalopathie, intrakranielle Blutung, extrapyramidale Erkrankung, Synkope, Parästhesie

 

Augenerkrankungen

Nicht bekannt: Trockenes Auge

 

Herzerkrankungen*

Häufig: Herzrhythmusstörungen (z. B. Vorhofflimmern, Sinusarrhythmie)

Nicht bekannt: Herzstillstand, Herzinsuffizienz; Myokardinfarkt, Perikarderguss

 

Gefäßerkrankungen

Häufig: Hypertonie, Flush

Gelegentlich: Hämatom, Hypotonie

Nicht bekannt: Embolie, Blutung

 

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe, Epistaxis

Gelegentlich: Pneumonitis, Pleuraerguss, Rachenentzündung oder Kehlkopfentzündung, Husten, Kehlkopfschmerz, Schluckauf

Nicht bekannt: Schmerzen im Oropharynx, Hypoxie, Dysphonie

 

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts*

Sehr häufig: Stomatitis/Mukositis (36,0%), Diarrhoe (15,6%), Übelkeit (39,5%), Erbrechen (22,5%), Abdominalschmerz (10,4%)

Häufig: Mundschmerzen, Gastritis, Dyspepsie, Obstipation, Dysphagie

Gelegentlich: Mundblutung, aufgetriebener Bauch, ösophageale oder gastrointestinale Schmerzen, Mundtrockenheit

Nicht bekannt: Gastrointestinale Blutung, neutropene Kolitis, Ösophagitis, Analentzündung, Mundulzeration

 

Leber- und Gallenerkrankungen*

Sehr häufig: Bilirubin erhöht (18,8%)

Häufig: Transaminasen (ALT/AST) und γGT erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht,

Gelegentlich: Lebervenenverschlusskrankheit, Lebertoxizität

Nicht bekannt: Leberversagen, Hepatomegalie, Leberschmerzen

 

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Makulopapulöser Ausschlag, Purpura, Erythem, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Pruritus, Alopezie

Gelegentlich: Erythema multiforme, Dermatitis acneiform, Ausschlag, Hyperhidrose

Nicht bekannt: Generalisiertes Erythem, Dermatitis, Hautnekrose oder Hautulkus, Hauthyperpigmentierung (Bronzepigmentierung)d, trockene Haut

 

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Arthralgie, Myalgie

Nicht bekannt: Muskelschwäche

 

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Akute Nierenschädigung, Hämaturie

Nicht bekannt: Nierenversagen, Zystitisc, Dysurie; Kreatinin im Blut erhöht

 

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Schwächezustände (Ermüdung, Asthenie, Lethargie) (15,1%)

Häufig: Ödeme, Pyrexiee, Schüttelfrost

Gelegentlich: Nicht herzbedingte Brustkorbschmerzen, Schmerzen

Nicht bekannt: Reaktion an der Injektionsstelle, Kältegefühl, Laktatdehydrogenase (LDH) im Blut erhöht

 

* Siehe ausführliche Abschnitte unten.

a Klinisch oder mikrobiologisch dokumentierte Infektion mit Neutropenie 3. oder 4. Grades (absolute Neutrophilenzahl [ANC] < 1,0 x 109/l) und Sepsis

b Die Azidose könnte eine Folge der Freisetzung von Methansulfonsäure durch Aktivierung/Spaltung von TRECONDI im Plasma sein.

c Aus anderer Quelle bezogene Fallberichte (> 2) nach einer TRECONDI-basierten Konditionierungsbehandlung

d Bronzepigmentierung

e Fieber ohne Neutropenie, wobei eine Neutropenie definiert ist als ANC < 1,0 x 109/l.

 

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen (*):

 

Infektionen

Die Gesamtinzidenz von Infektionen lag bei 13,1 % (74/564). Die häufigste Art war eine Lungeninfektion (12/74 [16,2 %]). Die Erreger waren Bakterien (e.g. Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), Viren (z. B. das Cytomegalovirus [CMV], Epstein-Barr-Virus [EBV], Herpes) und Pilze (z. B. Candida). Die Infektionsrate war bei denjenigen Patienten am niedrigsten, die mit einer Dosis von 10 g/m² TRECONDI täglich von Tag -4 bis -2 (7,7 %) behandelt wurden.

 

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Von den 564 erwachsenen Patienten entwickelte eine Patientin (0,2 %) ein sekundäres Malignom (Brustkrebs). Von anderen Prüfärzten wurden einige weitere Fälle von sekundären Malignomen nach einer TRECONDI-basierten Konditionierungsbehandlung gemeldet. Nach einer Langzeittherapie mit herkömmlichen Dosen von oralem Treosulfan bei Patienten mit soliden Tumoren wurde bei 1,4 % der 553 Patienten eine akute myeloische Leukämie beobachtet.

 

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Bei 67 der 564 erwachsenen Patienten (11,9 %) wurden Bluterkrankungen festgestellt. Die häufigste Nebenwirkung war eine febrile Neutropenie (11,3 %). Die niedrigste Inzidenz wurde bei einem Dosierungsschema von 10 g/m²/Tag an Tag -4 bis -2 festgestellt (4,1 %).

Die mediane Dauer (25 %/75 % Perzentile) der Neutropenie betrug 14 (12, 20) Tage bei einer TRECONDI-Dosis von 10 g/m² und 17,5 (14, 21) Tage bei einer TRECONDI-Dosis von 14 g/m².

 

Herzerkrankungen

Herzerkrankungen wurden bei 25 Patienten (4,4 %) beobachtet. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Herzrhythmusstörungen, wie z B. Vorhofflimmern (1,2 %), Sinustachykardie (0,9 %), supraventrikuläre Tachykardie (0,4 %) und ventrikuläre Extrasystole (0,4 %). In Einzelfällen kam es zu Herzstillstand, Herzinsuffizienz und Myokardinfarkt. Die niedrigste Häufigkeit von Herzerkrankungen wurde bei dem Dosierungsschema mit 10 g/m²/Tag an Tag -4 bis -2 (2,7 %) beobachtet.

 

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wurden bei 357 Patienten (63,3 %) beobachtet. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Übelkeit (39,5 %), Stomatitis (36,0 %), Erbrechen (22,5 %), Durchfall (15,6 %) und Bauchschmerzen (10,4 %). Die niedrigsten Häufigkeiten dieser Nebenwirkungen wurden unter dem Dosisschema mit 10 g/m² täglich an Tag -4 bis -2 (20,4 %, 30,3 %, 13,1 %, 5,0 % bzw. 5,5 % jeweils) beobachtet.

 

Leber- und Gallenerkrankungen

Die Gesamtinzidenz einer Lebervenenverschlusskrankheit (VOD) betrug 0,9 % (5/564). Eine VOD trat nur unter dem Dosisschema mit 14 g/m² TRECONDI täglich auf. Keiner dieser Fälle verlief tödlich oder war lebensbedrohlich.

Kinder und Jugendliche

Folgende Nebenwirkungen stammen aus zwei klinischen Studien (bei insgesamt 88 Patienten, medianes Alter 8 Jahre [Bereich 0–17 Jahre]), in denen TRECONDI in Kombination mit Fludarabin (und meistens noch mit zusätzlich Thiotepa) als Konditionierungsbehandlung vor einer allo-HSCT bei pädiatrischen Patienten mit malignen oder nicht-malignen Erkrankungen angewendet wurde. TRECONDI wurde in einer Dosis von 10–14 g/m² KOF an drei aufeinanderfolgenden Tagen gegeben.

Die unten genannten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen mit den folgenden Häufigkeitsangaben aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100; < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000; < 1/100), selten (≥ 1/10.000; < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen*

Sehr häufig: Infektionen (mit Bakterien, Viren, Pilzen) (11,4%)

 

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)*

Nicht bekannt: Behandlungsbedingtes sekundäres Malignoma

 

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems*

Sehr häufig: Myelosuppression (100%), Panzytopenie (100%)

Nicht bekannt: Febrile Neutropenie

 

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Nicht bekannt: Alkalose, Elektrolytungleichgewicht, Hypomagnesiämie

 

Erkrankungen des Nervensystems*

Nicht bekannt: Kopfschmerz, Parästhesie, Krampfanfall

 

Augenerkrankungen

Nicht bekannt: Bindehautblutung, trockenes Auge

 

Gefäßerkrankungen

Nicht bekannt: Kapillarlecksyndrom, Hypertonie, Hypotonie

 

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Oropharyngeale Schmerzen, Epistaxis

Nicht bekannt: Hypoxie

 

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts*

Sehr häufig: Stomatitis/Mukositis (69,3%), Diarrhoe (33,0%), Übelkeit (30,7%), Erbrechen (43,2%), Abdominalschmerz (17%)

Häufig: Dysphagie, Mundschmerzen

Nicht bekannt: Neutropene Kolitis, Analentzündung, Dyspepsie, Proktitis, gastrointestinale Schmerzen, Obstipation

 

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Transaminasen (ALT/AST), Bilirubin erhöht

Nicht bekannt: Lebervenenverschlusskrankheit, Hepatomegalie, Hepatotoxizität, γGT erhöht

 

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Pruritus (11,4 %)

Häufig: Dermatitis exfoliativa, makulopapulöser Ausschlag, Ausschlag, Erythem, Hautschmerzen, Hauthyperpigmentierung (Bronzepigmentierung)b, Alopezie

Nicht bekannt: Hautulkus, Erythema multiforme, Urtikaria, Dermatitis bullosa, Dermatitis acneiform, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Windeldermatitisa

 

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Nicht bekannt: Schmerzen in den Extremitäten

 

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nicht bekannt: Akute Nierenschädigung, Niereninsuffizienz, nicht-infektiöse Zystitis

 

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Nicht bekannt: Skrotalerythem

 

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Pyrexie (14,8%)c

Nicht bekannt: Schüttelfrost, Ermüdung, Schmerzen

* Siehe ausführliche Abschnitte unten.

a Aus anderen Quellen bezogene Fallberichte (> 1) nach einer TRECONDI-basierten  Konditionierungsbehandlung

b Bronzepigmentierung

c Fieber ohne Neutropenia, wobei eine Neutropenie definiert ist als ANC<1,0 x 109/l.

 

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen (*)

 

Infektionen

Die Gesamtinzidenz von Infektionen bei den 88 pädiatrischen Patienten betrug 11,4% (10/88) und war somit der von Erwachsenen vergleichbar. Die Häufigkeit war in der pädiatrischen Altersgruppe 12-17Jahre höher (6/35 [17,1%]) als bei jüngeren Kindern (4/53 [7,5%]).

 

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Von anderen Prüfärzten wurden fünf Fälle eines sekundären Malignoms (myelodysplastisches Syndrom, akute lymphoblastische Leukämie, Ewing-Sarkom) nach einer TRECONDI-basierten Konditionierungsbehandlung gemeldet. Alle fünf pädiatrischen Patienten erhielten ein allo-HSCT wegen primärer Immunschwächezustände, d. h. Erkrankungen, die per se mit einem erhöhten Risiko für Neoplasien einhergehen.

 

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Die mediane Dauer (25%/75% Perzentile) der Neutropenie betrug 21 (16, 26) Tage bei pädiatrischen Patienten mit malignen Erkrankungen und 24 (17, 26) Tage bei Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen.

 

Erkrankungen des Nervensystems

Bei einem der 88 pädiatrischen Patienten wurde über einen Krampfanfall im Zusammenhang mit einer infektiösen Enzephalitis berichtet. Ein Bericht von einer nicht kommerziellen klinischen Studie bei Kindern mit primären Immunschwächezuständen nennt vier Fälle mit Krampfanfällen, die nach anderen TRECONDI-basierten Konditionierungsschemata auftraten (siehe Kapitel Unerwünschte Wirkungen).

 

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

 

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Die hauptsächliche toxische Wirkung von TRECONDI ist eine starke Myeloablation und Panzytopenie. Darüber können Azidose, Hauttoxizität, Übelkeit, Erbrechen und Gastritis auftreten. Ohne eine hämatopoetische Stammzellentransplantation würde die empfohlene Dosis TRECONDI eine Überdosis darstellen.

Behandlung

Es ist kein spezifisches Antidot gegen eine TRECONDI-Überdosierung bekannt. Der Blutstatus muss genau überwacht werden und bei Bedarf sind medizinische Unterstützungsmassnahmen zu ergreifen.

 

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code:

L91AB02

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Alkylierende Mittel

 

 

TRECONDI ist ein Prodrug eines bifunktionellen Alkylierungsmittels mit zytotoxischer Wirkung gegen hämatopoetische Vorläuferzellen. Die Wirkung von TRECONDI beruht auf der spontanen Umwandlung in ein Monoepoxid-Zwischenprodukt und L-Diepoxybutan (siehe Kapitel Pharmakokinetik).

Die gebildeten Epoxide alkylieren nukleophile Zentren der Desoxyribonukleinsäure (DNA) und sind in der Lage, DNA-Querverbindungen zu induzieren, die für die Stammzellen abbauenden und antineoplastischen Wirkungen verantwortlich gemacht werden.

 

Klinische Wirksamkeit

In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie (MC-FludT.14/L Trial II) wurden erwachsene Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom (MDS) und einem erhöhten Risiko für Standardkonditionierungstherapien aufgrund eines höheren Lebensalters (≥ 50 Jahre) oder Begleiterkrankungen (hämatopoetischer Zelltransplantations-Komorbiditätsindex [HCT-CI] Score > 2) randomisiert einem Konditionierungsschema mit 3 × 10 g/m² TRECONDI in Kombination mit Fludarabin (FT10; n = 220) oder einem Schema mit intravenösem Busulfan (Gesamtdosis 6,4 mg/kg) in Kombination mit Fludarabin (FB2; n = 240), gefolgt von einer allo-HSCT, zugewiesen. 64% der Patienten hatten eine AML und 36% eine MDS. Das mediane Alter der Patienten betrug 60 Jahre (Bereich 31–70 Jahre); 25% der Patienten waren älter als 65 Jahre.

Der primäre Endpunkt dieser Studie war das ereignisfreie Überleben (EFS) nach 2 Jahren. Ein Krankheitsrezidiv, Transplantatversagen oder Tod waren als Ereignisse definiert (je nachdem, was zuerst eintrat). Die Non-Inferiority von FT10 gegenüber der Referenzbehandlung FB2 war statistisch belegt. Nach 2 Jahren hatten im Treosulfan Arm 30.9% und im Busulfan Arm 41.7% ein EFS Ereignis. Das EFS nach 2 Jahren betrug im Treosulfan Arm 64% und im Busulfan Arm 50.4% bei einer Hazard Ratio von 0.65 (CI95% 0.47-0.90).

Nach 24 Monaten betrug die Gesamtüberlebensrate im Treosulfan Arm 71.3% und im Busulfan Arm 56.4%. Die kumulative Inzidenz einer akuten GvHD lag bei 52.1% (Grad 3-4: 6.4%) im Treosulfan Arm und 58.8% (Grad 3-4: 9.6%) im Busulfan Arm. Eine chronische GvHD (bis zu 2 Jahre nach der allo HSCT) wurde bei 60.1% der Patienten im Treosulfan Arm und bei 60.7% im Busulfan Arm beobachtet.

 

Die Analysen des EFS nach 2 Jahren für verschiedene vordefinierte Untergruppen (Spendertyp, Risikogruppe, Erkrankung, Altersgruppe, HCT-CI-Score, Remissionsstatus bei Studieneintritt und verschiedene Kombinationen dieser Parameter) fielen zugunsten der Treosulfan-Therapie aus (Hazard Ratio [HR] von FT10 vs. FB2 < 1), mit nur einer Ausnahme (Risikogruppe I von MDS-Patienten; HR 1,14 [95 % KI 0,48-2,63]).

 

Es liegen nur begrenzte Informationen über eine Treosulfan-basierte Konditionierungsbehandlung (FT14 Schema ± Thiotepa; siehe Kapitel Dosierung/Anwendung) bei erwachsenen Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen vor. Die Hauptanwendungsgebiete für eine allo-HSCT mit Treosulfan-Konditionierung bei erwachsenen Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen sind Bluterkrankungen (wie z. B. Sichelzellanämie, Thalassämie major [TM]), primäre Immunschwäche, Hämophagozytose, Immundysregulation und Knochenmarkinsuffizienz.

 

In einer Studie wurden 31 Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen mit dem FT14-Schema plus Anti-Thymozyten-Globulin behandelt. Das Alter der Patienten reichte von 0,4 bis 30,5 Jahre und 29 % hatten HCT-CI-Scores > 2. Alle Patienten zeigten ein Engraftment; die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen betrug 21 (Bereich, 12–46) Tage. Das prognostizierte 2-Jahres-Gesamtüberleben betrug 90 %. Ein vollständiges Ansprechen der Krankheit, beurteilt anhand der klinischen Symptome und der Laboruntersuchungen, wurde bei 28 Patienten (90%) festgestellt.

 

Eine italienische Gruppe behandelte 60 Patienten mit TM (Altersbereich 1-37 Jahre, darunter 12 Erwachsene) nach dem FT14-plus-Thiotepa-Schema. Alle Patienten zeigten ein Engraftment, mit Ausnahme eines Patienten, der an Tag  +11 verstarb. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen und Thrombozyten betrug 20 Tage. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 36 Monate (Bereich, 4-73) und die 5-Jahres-Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit lag bei 93 % (95 %-KI 83-97 %). Es wurde kein Unterschied in Bezug auf das Behandlungsergebnis zwischen Kindern und Erwachsenen festgestellt.

 

Ein retrospektiver Vergleich der Treosulfan-basierten (n = 16) versus Busulfan-basierten Konditionierung (n = 81) bei erwachsenen Patienten zeigte vergleichbare Überlebensraten (70,3 ± 15,1 % vs. 69,3 ± 5,5 %), während das Risiko für eine akute GvHD in der Treosulfan-Gruppe niedriger war (Odds Ratio 0,28; 95 % KI 0,12-0,67; P = 0,004).

 

Pädiatrische Patienten

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Treosulfan-basierten Konditionierungsbehandlungen wurde bei 70 Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL), AML, MDS oder juveniler myelomonozytärer Leukämie (JMML) untersucht, die ein Konditionierungsschema mit Treosulfan und Fludarabin mit (n = 65) oder ohne (n = 5) Thiotepa erhalten hatten (siehe Kapitel Dosierung / Anwendung). Insgesamt waren 37 Patienten (52,9 %) jünger als 12 Jahre.

Ein primäres Transplantatversagen trat bei keinem Patienten auf, aber ein Patient mit ALL zeigte ein sekundäres Transplantatversagen. Die Inzidenz eines vollständigen Spender-Chimärismus betrug 94,2 % (90 %-KI 87,2-98,0 %) bei dem Besuchstermin an Tag +28, 91,3 % (90 %-KI 83,6-96,1 %) bei dem Besuchstermin an Tag +100 und 91,2 % (90 %-KI 82,4-96,5 %) bei dem Besuchstermin in Monat 12.

Das Gesamtüberleben nach 12 Monaten betrug 91,4 % (90 %-KI 83,9-95,5 %). Von den 70 Patienten starben insgesamt 7 (10,0 %), zwei Patienten starben an einem Rezidiv bzw. aufgrund der Progression der Erkrankung, drei Patienten starben aufgrund des Transplantats und zwei weitere Patienten aus anderen Gründen. Die Freiheit von Transplantat-bedingter Mortalität bis Tag +100 nach der HSCT (primärer Endpunkt) beträgt 98,6 % (90 %-KI 93,4-99,7 %). Die transplantatbedingte Mortalität nach 12 Monaten beträgt 2,9 % (90 %-KI 0,9-8,9 %). Elf Patienten hatten ein Rezidiv oder zeigten eine Progression der Erkrankung. Die kumulative Inzidenz von Rezidiv/Progression beträgt 15,7 % (90 %-KI 8,6-22,9 %) in Monat +12.

 

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Treosulfan-basierte Konditionierungsbehandlungen eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen mit nicht-malignen Erkrankungen gewährt (siehe Kapitel Dosierung / Anwendung) bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

 

Pharmakokinetik

Treosulfan ist ein Prodrug, das unter physiologischen Bedingungen (pH 7,4; 37 °C) mit einer Halbwertszeit von 2,2 Stunden spontan in ein Monoepoxid-Zwischenprodukt und L-Diepoxybutan umgewandelt wird.

 

 

Nach intravenöser Gabe werden die Spitzenspiegel im Plasma am Ende der Infusionsdauer erreicht. Die maximalen Plasmaspiegel (Mittelwert ± SD) bei erwachsenen Patienten nach einer 2-stündigen intravenösen Infusion von 10, 12 oder 14 g/m² Treosulfan waren 306 ± 94 µg/ml, 461 ± 102 µg/ml bzw. 494 ± 126 µg/ml.

 

Treosulfan verteilt sich schnell im Körper, passiert die Blut-Hirn-Schranke jedoch nur in einem sehr begrenzten Umfang (siehe Kapitel Präklinische Daten). Das Verteilungsvolumen bei erwachsenen Patienten beträgt ca. 20–30 Liter. Bei der empfohlenen täglichen Behandlung an drei aufeinanderfolgenden Tagen wurde keine Dosisakkumulation beobachtet.

Treosulfan bindet nicht an Plasmaproteine.

 

Unter physiologischen Bedingungen (pH 7,4, Temperatur 37 °C) wird das pharmakologisch inaktive Treosulfan spontan (nicht enzymatisch) in das aktive Monoepoxid-Zwischenprodukt (S,S-EBDM = (2S, 3S) -1,2-Epoxybutan-3,4-Diol-4-Methansulfonat) und schliesslich zu L-Diepoxybutan (S,S-DEB = (2S,3S)--1,2: 3,4-Diepoxybutan) umgewandelt.

In Konzentrationen bis zu 100 µM hat Treosulfan keine eindeutige Wirkung auf die Aktivität von CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4 in vitro. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Treosulfan in vivo an potenziellen CYP450-vermittelten Wechselwirkungen beteiligt ist oder dazu beiträgt.

 

Die Treosulfan-Plasmakonzentrationen nehmen exponentiell ab und werden am besten durch einen Eliminationsprozess erster Ordnung beschrieben.

Die terminale Halbwertzeit (T1/2ß) von intravenös verabreichtem Treosulfan (bis zu 47 g/m²) beträgt etwa 2 Stunden. Etwa 25–40 % der Treosulfan-Dosis werden innerhalb von 24 Stunden unverändert mit dem Urin ausgeschieden, davon fast 90 % innerhalb der ersten 6 Stunden nach Gabe.

Linearität/Nicht Linearität

Eine Regressionsanalyse der Fläche unter der Kurve (AUC0-∞) gegen die Treosulfan-Dosis zeigte eine lineare Korrelation.

 

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nieren– und Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Treosulfan durchgeführt, da solche Patienten im Allgemeinen von einer allo-HSCT ausgeschlossen sind. Treosulfan wird zu etwa 25–40 % mit dem Urin ausgeschieden. Es wurde jedoch kein Einfluss der Nierenfunktion auf die renale Clearance von Treosulfan beobachtet.

 

Kinder und Jugendliche

Eine herkömmliche, nur auf KOF-Werten basierende Dosisberechnung führt bei kleineren Kindern und Säuglingen mit einer geringen KOF zu einer signifikant höheren Exposition (AUC) verglichen mit Jugendlichen oder Erwachsenen. Daher muss die Dosierung von Treosulfan bei pädiatrischen Patienten an die KOF angepasst werden (siehe Kapitel Dosierung / Anwendung).

Die mittlere scheinbare terminale Halbwertzeit von Treosulfan war zwischen den verschiedenen Altersgruppen vergleichbar und lag zwischen 1,3 und 1,6 Stunden.

 

Präklinische Daten

Aufgrund seines alkylierenden Wirkmechanismus gilt Treosulfan als gentoxische Substanz mit karzinogenem Potenzial. Es wurden keine spezifischen Studien zur Reproduktionstoxizität und zur Entwicklungstoxizität von Treosulfan bei Tieren durchgeführt. Bei chronischen Toxizitätstests an Ratten waren jedoch die Spermatogenese und die Funktion der Eierstöcke signifikant beeinträchtigt. In veröffentlichten Literaturdaten wird über die Gonadotoxizität von Treosulfan bei männlichen und weiblichen Mäusen vor und während der Pubertät berichtet.

Veröffentlichte Daten zur Behandlung von Mäusen und Ratten mit L-Diepoxybutan (dem alkylierenden Umwandlungsprodukt von Treosulfan) zeigten eine Beeinträchtigung der Fertilität sowie der Entwicklung von Uterus, Ovarien und Spermien.

 

Juvenile Tierstudien

In Studien zur Toxizität bei jungen Ratten induzierte Treosulfan eine geringfügige Verzögerung der körperlichen Entwicklung und einen geringfügig verzögerten Zeitpunkt der Vaginalöffnung bei den weiblichen Tieren. Bei Ratten passierte Treosulfan die Blut-Hirn-Schranke nur in sehr geringen Mengen. Die Treosulfan-Konzentrationen im Hirngewebe waren 95%-98% niedriger als im Plasma. Es wurde jedoch eine etwa 3-fach höhere Exposition im Hirngewebe von juvenilen Ratten festgestellt als bei jungen ausgewachsenen Tieren.

 

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

 

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.

 

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach der Rekonstitution mit 0,45%iger Natriumchloridlösung (4,5 mg/ml) wurde die chemische und physikalische Stabilität für 2 Tage bei 25°C nachgewiesen.

 

Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Nach der Rekonstitution mit 0,45%iger Natriumchloridlösung (4,5 mg/ml) wurde die chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 2 Tage bei 25°C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.

Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders. Nicht im Kühlschrank lagern (2°C–8°C), da dies zur Ausfällung führen kann.

 

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, nicht über 30°C aufbewahren.Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

 

Hinweise für die Handhabung

Wie bei allen zytotoxischen Substanzen sind auch beim Umgang mit Treosulfan entsprechende Vorsichtsmassnahmen zu treffen.

 

Das Arzneimittel darf nur von geschultem Personal rekonstituiert werden. Bei der Handhabung von Treosulfan sind Inhalation, Haut- und Schleimhautkontakt zu vermeiden (es wird empfohlen, geeignete Einweghandschuhe, eine Schutzbrille, einen Schutzkittel und eine Maske zu tragen). Kontaminierte Körperbereiche müssen gründlich mit Wasser und Seife gereinigt werden. Die Augen müssen mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung gespült werden. Nach Möglichkeit wird empfohlen, auf einer speziellen Sicherheitswerkbank mit Laminar-Fluss-Haube und flüssigkeitsundurchlässiger, saugfähiger Einwegfolie zu arbeiten. Bei der Entsorgung von Gegenständen (Spritzen, Nadeln usw.), die zur Rekonstitution von zytotoxischen Arzneimitteln verwendet wurden, sind angemessene Vorsichtsmaßnahmen zu treffen. Für alle Spritzen und Sets sind Luer-Lock-Anschlüsse zu verwenden. Um den Druck und eine mögliche Aerosolbildung zu minimieren, werden Nadeln mit großem Durchmesser empfohlen. Letzteres kann auch durch die Verwendung einer Belüftungsnadel reduziert werden.

Schwangeres Personal muss vom Umgang mit zytotoxischen Substanzen ausgeschlossen werden.

 

Anweisungen für die Rekonstitution von Treosulfan:

1. Treosulfan wird in seinem Original-Glasbehälter rekonstituiert. Rekonstituierte Treosulfan-Lösungen können zu grösseren Durchstechflaschen, PVC-Beuteln oder PE-Beuteln kombiniert werden.

2. Zur Vermeidung von Löslichkeitsproblemen erwärmen Sie das Lösungsmittel, 4,5 mg/ml (0,45%ige) Natriumchloridlösung, auf 25°C bis 30°C (nicht höher), beispielsweise in einem Wasserbad.

3. Lösen Sie das Treosulfan-Pulver vorsichtig durch Schütteln von der Innenseite der Durchstechflasche. Diese Massnahme ist sehr wichtig, da Pulver, das an der Oberfläche anhaftet, zum Verklumpen führt. Wenn dies der Fall ist, muss die Durchstechflasche gründlich geschüttelt werden, damit sich die Verklumpung wieder auflöst.

4. Der Inhalt jeder Durchstechflasche TRECONDI, die 1 g Treosulfan enthält, ist in 20 ml einer vorgewärmten (maximal 30°C) 0,45%igen Natriumchloridlösung (4,5 mg/ml) durch Schütteln zu rekonstituieren.

Der Inhalt jeder Durchstechflasche TRECONDI, die 5 g Treosulfan enthält, ist in 100 ml einer vorgewärmten (maximal 30°C) 0,45%igen Natriumchloridlösung (4,5 mg/ml) durch Schütteln zu rekonstituieren.

 

Zur Herstellung einer 0,45%igen Natriumchloridlösung (4,5 mg/ml) können lösungsäquivalente Volumina von 0,9%iger Natriumchloridlösung (9 mg/ml) und Wasser für Injektionszwecke gemischt werden.

Die rekonstituierte Lösung enthält 50 mg Treosulfan pro ml und ist eine klare farblose Lösung. Lösungen, die Anzeichen von Ausfällung zeigen, dürfen nicht verwendet werden.

 

Treosulfan hat ein mutagenes und karzinogenes Potenzial. Arzneimittelreste sowie alle Materialien, die zur Rekonstitution und Anwendung verwendet wurden, müssen gemäss den Standardverfahren für antineoplastische Arzneimittel und unter Beachtung der geltenden Gesetze bezüglich der Beseitigung von gefährlichen Abfällen vernichtet werden.

 

Zulassungsnummer

67775 (Swissmedic)

 

Packungen

1 g, 1 Durchstechflasche (A)

1 g, 5 Durchstechflaschen (A)

5 g, 1 Durchstechflasche (A)

5 g, 5 Durchstechflaschen (A)

 

Zulassungsinhaberin

OpoPharma AG, Rümlang

 

Stand der Information

August 2020