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HEPARIN SINTETICA

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Heparin-Natrium (aus der Darmschleimhaut vom Schwein)

Hilfsstoffe

Natrii chloridum

Aqua ad iniectabilia

1 ml Infusionslösung enthält 3,8 mg Natrium.

 

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Intravenöse Infusionslösung

1 Durchstechflasche zu 48 ml Infusionslösung enthält 20'000 I. E. Heparin-Natrium.

1 ml enthält 417 I. E.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung thromboembolischer Erkrankungen jeglicher Ätiologie und Lokalisation sowie im Anschluss an eine thrombolytische Therapie; bei Herzinfarkt; zur Gerinnungshemmung bei extrakorporalem Kreislauf und Hämodialyse.

 

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Die Dosierung von Heparin Sintetica ist den Gegebenheiten des Einzelfalls anzupassen (Art und Verlauf der Erkrankung, Körpergewicht und Alter des Patienten, unerwünschte Wirkungen etc.).

Es ist unbedingt auf eine ausreichende Dosierung zu achten, da unter einer zu geringen Dosis der thrombotische Prozess weiter fortschreiten kann und die Gefahr einer tödlichen Embolie weiterhin besteht.

Die Festlegung der Dosis erfolgt entweder nach Massgabe des Gerinnungsstatus (Thrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit, aktivierte partielle Thromboplastinzeit), nach welchem sich im Fall von Einzelinjektionen i. v. auch der nächste Verabreichungszeitpunkt richtet, oder sie erfolgt rein schematisch. Die klinische Erfahrung hat gezeigt, dass die Dosierung von Heparin je nach Indikation stark variiert. Bei Anwendung niedriger Heparindosen zur Thromboembolieprophylaxe sind in der Regel keine Kontrollen des Gerinnungsstatus erforderlich.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion oder mit einer Gerinnungsstörung ist die Behandlung mit Heparin Sintetica nach Massgabe des Gerinnungsstatus zu steuern.

1.Behandlung einer thromboembolischen Erkrankung

Eine engmaschige Überwachung der Behandlung durch Kontrollen des Gerinnungsstatus ist in allen Fällen zwingend erforderlich. Diese Behandlungskontrollen sowie die Anpassung der Dosis beruhen in der Regel auf der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT), die um das 1,5- bis 2-Fache über der Norm liegen sollte. Die Kontrolle der aPPT wird zu folgenden Zeitpunkten empfohlen: 1–2 Stunden, 6 Stunden, 12 Stunden und 24 Stunden nach Beginn der Heparingabe mittels intravenöser Dauerinfusion.

Dosierung bei Erwachsenen

Infusion (Methode der ersten Wahl): Injektion einer Initialdosis von 5'000–10'000 I. E., anschliessend Infusion von 10'000–30'000 I. E. pro Tag mittels Spritzenpumpe.

Die Heparin-Infusionslösung wird gebrauchsfertig ausgeliefert.

Die hier genannten Dosisangaben sind als Richtschnur zu verstehen. Am ersten Tag einer Behandlung wegen Lungenembolie in Verbindung mit Schockzustand ist eine erhöhte Tagesdosis anzuwenden, nach Massgabe der Ergebnisse von Laboruntersuchungen (z. B. Infusion von 40'000–60'000 I. E.).

Die Behandlungskontrolle (4–6 Stunden nach einer i. v. Injektion) durch Laboruntersuchungen (Thrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit, aktivierte partielle Thromboplastinzeit) ermöglicht die Anpassung der Dosierung an den individuellen Bedarf. Die Gesamtdauer der Behandlung richtet sich nach dem klinischen Ansprechen. In der Regel wird die Heparinbehandlung fortgeführt, bis die Stabilisierung bzw. Regression des thrombembolischen Prozesses erreicht ist, danach wird die Antikoagulationstherapie für einige Wochen bis Monate oral fortgesetzt (z. B. mit Phenprocoumon), zusätzlich zu Heparin in den ersten Tagen.

 

2.Extrakorporaler Kreislauf

Die Heparinisierung erfolgt beim Patienten mit 150–300 I. E. Heparin Sintetica pro kg Körpergewicht, je nach den genauen Gerinnungswerten, und bei Blutkonserven mit 1'500–2'000 I. E. Heparin Sintetica pro 500 ml.

3.Künstliche Niere

Die Heparin-Dosierung richtet sich nach den Gerinnungswerten, da die Blutgerinnung bei diesen Patienten oft gestört ist.Kontraindikationen

 

Kontraindikationen

Heparin Sintetica ist kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe laut Angaben zur Zusammensetzung; bei anamnestisch bekannter durch Heparin ausgelöster allergischer Thrombozytopenie (Heparin-induzierter Thrombozytopenie); bei Erkrankungen, die mit einer erhöhten Blutungsneigung einhergehen (z. B. hämorrhagische Diathese, Mangel an Gerinnungsfaktoren [Ausnahme: Verbrauchskoagulopathie in der hyperkoagulatorischen Phase], schwere Leber-, Nieren- oder Pankreaserkrankungen, schwere Thrombozytopenie); bei Erkrankungen, bei denen ein Verdacht auf Schädigung des Gefässsystems besteht (z. B. Ulzera und Tumoren des Gastrointestinaltrakts, arterielle Hypertonie [>105 mmHg diastolisch], Hirnblutung, Traumata oder chirurgische Eingriffe am ZNS, Augenoperationen, Retinopathien, Glaskörperblutungen, Hirnarterienaneurysma, subakute bakterielle Endokarditis); bei bevorstehendem Abort, Spinalanästhesie, Periduralanästhesie oder Lumbalpunktion.

 

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Verdacht auf malignen Tumor mit Blutungsneigung, Nieren- oder Harnröhrensteine, chronischer Alkoholismus. Jegliche i. m. Injektionen sind während der Behandlung mit Heparin zu vermeiden, da ein erhöhtes Risiko für Hämatome besteht.

Bei Säuglingen, Kindern und Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen sind eine engmaschige Überwachung und Kontrollen des Gerinnungsstatus erforderlich; dies gilt auch für die Anwendung als Thromboembolie-Prophylaxe (Niedrigdosis-Behandlung).

Bei Patienten, die unter Heparin eine klinisch bedeutsame Thrombozytopenie mit etwaiger zusätzlicher paradoxer Neigung zur arteriellen Thrombosierung entwickeln (oder bei denen dies bereits eingetreten ist), darf konventionelles ebenso wie niedermolekulares Heparin nur angewendet werden, wenn ein negatives Ergebnis eines in-vitro-Thrombozytenaggregationstests vorliegt.

Wenn dieser Test positiv ausfällt, ist Heparin Sintetica kontraindiziert.

Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) kommt unter unfraktioniertem Heparin häufiger als unter niedermolekularem Heparin. Antikoagulanzien, die für betroffene Patienten eine therapeutische Alternative darstellen, sind Danaparoid (ein Heparinoid) und Lepirudin (ein direkter Thrombin-Inhibitor).

Bei Patienten mit anamnestischem Verdacht auf Heparin-induzierte Thrombozytopenie ist eine therapeutische Alternative zu unfraktioniertem Heparin zu erwägen, selbst wenn der Thrombozytenaggregationstest negativ ist.

Die Thrombozytenzahl ist zu folgenden Zeitpunkten zu bestimmen:

·vor der Heparingabe,

·an Tag 1 nach Beginn der Heparingabe und

·anschliessend regelmässig alle 3-4 Tage während der ersten 3 Wochen. Eine besonders aufmerksame medizinische Überwachung ist in folgenden Fällen erforderlich:

·während der Schwangerschaft, insbesondere bei längerfristiger Anwendung (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»),

·bei Patienten höheren Alters, insbesondere weiblichen,

·bei gleichzeitiger Anwendung von oralen Antikoagulanzien oder Fibrinolytika, Thrombozytenaggregationshemmern und/oder Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten,

·bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die die Serum-Kaliumkonzentration erhöhen – bei Patienten mit entsprechendem Risiko (z. B. mit Diabetes, eingeschränkter Nierenfunktion, Anwendung von Serumkalium-erhöhenden Arzneimitteln) ist die Serum-Kaliumkonzentration zu kontrollieren.

Dieses Arzneimittel enthält 183,3 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 9,2 % der von der WHO für Erwachsene empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Wirkstoffe, die die Thrombozytenaggregation oder die Blutgerinnung beeinflussen, können zu erhöhter Blutungsneigung führen (z. B. Acetylsalicylsäure, Ticlopidin, Clopidogrel, Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, Dipyridamol, Cumarinderivate, Fibrinolytika, Dextrane, hoch dosiertes Penicillin).

Eine Verstärkung der Wirkung von Heparin Sintetica ist bei gleichzeitiger Anwendung von nicht-steroidalen Antirheumatika möglich.

Bei gleichzeitiger Anwendung von basischen Arzneimitteln (z. B. trizyklischen Psychopharmaka, Antihistaminika oder Chinin) kann Heparin mit diesen Salze bilden, was zu einer gegenseitigen Wirkungsabschwächung der verabreichten Arzneimittel führt.

Intravenös verabreichtes Nitroglycerin kann die Wirkung von Heparin abschwächen. Umgekehrt ist nach Absetzung von Nitroglycerin ein plötzlicher Anstieg der Thromboplastinzeit möglich. Bei gleichzeitiger intravenöser Anwendung von Nitroglycerin sind engmaschige Kontrollen der Thromboplastinzeit sowie eine Anpassung der Heparindosis zwingend erforderlich.

Heparin erhöht durch Beeinflussung der Proteinbindung den ungebundenen Anteil von Lidocain, Propranolol und Diazepam. Die klinische Bedeutung dieses Befunds ist unklar. Heparin kann die Wirkung von Digitoxin verstärken, indem es dieses bei der Proteinbindung verdrängt.

Die gleichzeitige Anwendung von Heparin und Dihydroergotamin kann zur Potenzierung der Wirkung von Heparin führen. Die gleichzeitige Anwendung von Heparin und Kortikosteroiden erhöht das Risiko für gastrointestinale Hämorrhagien.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von Heparin Sintetica bei Schwangeren und keine präklinischen tierexperimentellen Studien vor. Da Heparin nicht die Plazentaschranke passiert, ist keine direkte teratogene Wirkung auf den menschlichen Fetus zu erwarten. In klinischen Studien zu Heparin wurden keine Fehlbildungen beschrieben, hingegen bestand bei Anwendung von Antikoagulanzien in der Schwangerschaft ein erhöhtes Risiko für Früh- und Totgeburten. Bei absoluter Indikation während der Schwangerschaft ist Heparin dennoch das Antikoagulans der Wahl (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Anwendung in der Schwangerschaft ist besondere Vorsicht angezeigt.

Stillzeit

Da Heparin nicht in die Muttermilch abgegeben wird, ist es auch wenig wahrscheinlich, dass Heparin Sintetica in die Muttermilch übergeht. Entsprechend liegen keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für die Anwendung während der Stillzeit vor.

Fertilität

Es liegen keine klinischen oder präklinischen Daten zu den Auswirkungen von Heparin Sintetica auf die Fertilität vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Während der Behandlung mit Heparin treten gelegentlich Blutungen auf, z. B. in Form von Hämaturie oder von subkutanen Hämatomen an Druck- oder Einstichstellen. Je nach Ausmass können die Läsionen in einigen Fällen persistieren. Vor jeder Verabreichung von Heparin Sintetica ist der Patient deshalb sorgfältig sowohl auf etwaige Blutungen im Operationsgebiet, im Nierenlager und an den Einstichstellen vorheriger Injektionen als auch auf Hämatome an Druckstellen (Gesäss, Rücken) zu untersuchen.

Um Blutungen vorzubeugen, sind i. m. Injektionen während der Antikoagulationstherapie zu vermeiden; keine Vorbehalte bestehen hingegen bezüglich der Gabe anderer Arzneimittel s. c. oder gar i. v. Geringfügige Blutungen, insbesondere kleine Hämatome, sind kein Anlass zur Unterbrechung der Heparingabe. Gegebenenfalls kann eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Bei schweren Blutungen wird empfohlen, die Heparingabe auszusetzen und zu warten, bis die Wirkung nachlässt. Bei Blutungen gefährlichen Ausmasses ist die Heparingabe auszusetzen und das noch in Zirkulation befindliche Heparin durch Injektion von Protaminhydrochlorid zu neutralisieren (siehe «Überdosierung»).

Die Häufigkeitsangaben zu den nachstehend aufgeführten unerwünschten Wirkungen erfolgen gemäss folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen betreffen das System der Blutgerinnung. Je nach Dosierung des Heparins muss häufig das Auftreten von Blutungen berücksichtigt werden.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Blutungen am Verabreichungsort, in der Haut und Unterhaut (an Druckstellen) sowie den Schleimhäuten; gastrointestinale Blutungen, urogenitale Blutungen wie Hämaturie oder Blutungen im Nierenlager.

Häufig: Thrombozytopenie (Näheres siehe unten).

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: allergische Reaktion (Urtikaria, Erythem, Übelkeit/Erbrechen, Pruritus, Dyspnoe, Bronchospasmus und Blutdruckabfall).

Sehr selten: anaphylaktischer Schock, Stevens-Johnson-Syndrom, epidermale Nekrolyse.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Hyperkaliämie und metabolische Azidose, insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz und/oder Diabetes.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: erhöhte Serum-Transaminasen (AST, ALT) (im Allgemeinen reversibel und ohne klinische Bedeutung).

Sehr selten: erhöhte γ-GT, LDH und Lipase (im Allgemeinen reversibel und ohne klinische Bedeutung).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: lokale Gewebsreaktionen (Verhärtung, Rötung).

Selten: Nekrose der Haut.

Sehr selten: Alopezie (reversibel).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Osteoporose bei langfristiger und hochdosierter Anwendung.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten: Priapismus.

Anmerkungen zum Auftreten einer Thrombozytopenie

Hier werden zwei klinische Formen unterschieden: Die transitorische geringgradige Thrombozytopenie (Typ I) tritt vor allem zu Beginn der Heparinbehandlung auf; die Thrombozytenzahlen liegen dabei zwischen 100'000 und 150'000/µl. Komplikationen treten hierbei in der Regel nicht auf. Die Behandlung kann somit fortgesetzt werden.

Bis zu 3 % der Patienten entwickeln eine schwere, Antikörper-vermittelte Thrombozytopenie (Typ II) mit Thrombozytenzahlen unter 100'000/µl oder mit raschem Abfall auf einen Wert unter 50 % des Ausgangswertes. Bei zuvor nicht sensibilisierten Patienten setzt die Abnahme der Thrombozytenzahl meist 6–14 Tage nach Behandlungsbeginn ein; bei bereits sensibilisierten Patienten kann dies bereits innerhalb weniger Stunden der Fall sein. Mögliche Komplikationen sind Thrombose/Thrombembolie, arteriell und venös; Verbrauchskoagulopathie und potenziell Hautnekrose an der Injektionsstelle, Petechien, Purpura und Meläna. Die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin kann dadurch abgeschwächt werden (Heparintoleranz).

In einem solchen Fall ist Heparin Sintetica sofort abzusetzen. Ausserdem ist der Patient zu informieren, dass ihm künftig keine heparinhaltigen Mittel mehr verabreicht werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

 

Überdosierung

Eine Überdosierung von Heparin führt zu verstärkter Hypokoagulabilität und zu erhöhter Blutungsgefahr. Die angemessene Gegenmassnahme ist die Dosisreduktion bzw. Absetzung von Heparin; siehe oben. In schweren Fällen lässt sich die Wirkung des Heparins mit Protaminhydrochlorid rasch neutralisieren (Dosierung und Anwendung siehe entsprechende Fachinformation oder Packungsbeilage).

 

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

B01AB01

Wirkungsmechanismus

Heparin ist ein Mukopolysaccharid-Polyschwefelsäure-Ester. Aufgrund seiner zahlreichen Sulfat- und Carboxylgruppen reagiert Heparin im wässrigen Milieu sauer.

Heparin wirkt gerinnungshemmend. Heparin wirkt als Katalysator stark beschleunigend auf die Neutralisierung von Thrombin und Gerinnungsfaktor X (Xa) durch Antithrombin (Heparin-Kofaktor). Antithrombin (AT) neutralisiert diese Gerinnungsfaktoren normalerweise durch langsame und irreversible stöchiometrische Komplexbildung.

Pharmakodynamik

Heparin hemmt in Anwesenheit von Antithrombin die Koagulation. Der Heparin-Antithrombin-Komplex bewirkt (in vivo und in vitro) die Inaktivierung der aktivierten Gerinnungsfaktoren IX, X, XI und XII und verhindert dadurch die Thrombinbildung. In hohen Konzentrationen inhibiert Heparin zusätzlich die Thrombozytenaggregation.

In niedriger Dosierung steigert Heparin die Aktivität von Antithrombin III, im Besonderen gegen die Faktoren Xa und IIa. Hieraus resultiert die Anwendung von niedermolekularem Heparin zur Niedrigdosis-Heparinisierung.

Des Weiteren übt Heparin eine entzündungshemmende Wirkung aus. Es greift in den Lipidstoffwechsel ein und führt die Freisetzung von Lipoproteinlipase herbei.

Aufgrund seiner ausgeprägten Polarität und seiner hohen Molekülmasse vermag Heparin nur sehr schwer Membranen (insbesondere die gastrointestinale Mucosa) zu passieren. Um seine gerinnungshemmende Wirkung zu entfalten, muss Heparin daher parenteral appliziert werden.

Die Blutungszeit wird durch Heparin in der Regel nicht beeinflusst. Verschiedene Zeitwerte (aktivierte Gerinnungszeit, aktivierte partielle Thromboplastinzeit, Prothrombinzeit, Gesamt-Gerinnungszeit) werden durch Heparin in voller therapeutischer Dosierung verlängert; bei geringen Dosen Heparin tritt in der Regel kein messbarer Effekt ein.

Klinische Wirksamkeit

Es liegen keine Daten vor.

Pharmakokinetik

Absorption

Heparin kann intravenös als Injektion oder Infusion verabreicht werden. Bei Verabreichung durch Injektion oder Infusion beträgt die Bioverfügbarkeit 100 %.

Wegen seiner hohen relativen Molekülmasse und seiner negativen Oberflächenladung wird Heparin vom Darm nicht resorbiert, eine inhalative Aufnahme ist jedoch möglich.

Nach intravenöser Gabe setzt die Wirkung von Heparin sofort ein.

Die interindividuelle Halbwertszeit beträgt 90–120 Minuten. Sie ist abhängig von der verabreichten Dosis, von der Leber- und Nierenfunktion sowie vom Krankheitsbild.

Distribution

Heparin wird in hohem Masse durch Plasmaproteine gebunden. Für die Therapie beträgt die wirksame Konzentration 0,6 ± 0,3 I. E./ml Plasma; für die Prophylaxe sind es 0,05–0,2 I. E./ml Plasma. Das Verteilungsvolumen bei Erwachsenen liegt bei ca. 0,07 l/kg.

Metabolismus

Nach parenteraler Gabe wird Heparin durch Aufnahme in das retikuloendotheliale System aus dem Blut eliminiert und in der Leber abgebaut (Heparinasen).

Elimination

Das depolymerisierte, inaktivierte Heparin wird hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden. Die Heparinausscheidung erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion. Die interindividuelle Eliminations-Halbwertszeit weist eine grosse Spannbreite von 30–120 Minuten auf.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei stark eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion kann es zur Akkumulation von Heparin kommen.

Präklinische Daten

Es wurden keine konventionellen präklinischen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität, Kanzerogenität oder Reproduktionstoxizität zu Heparin Sintetica durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25 °C) und vor Licht geschützt aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nach dem Öffnen sofort verwenden. Jegliche Restmenge der Lösung ist zu verwerfen.

Zulassungsnummer

67780

Packungen

Durchstechflaschen zu 48 ml (B)

Zulassungsinhaberin

Sintetica SA, CH-6850 Mendrisio

Stand der Information

Juli 2021