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Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Vaborem® 1 g/1 g Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

A. Menarini GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Meropenemum ut Meropenemi trihydras, Vaborbactamum.

Hilfsstoffe

Natrii carbonas anhydricus.

Jede Durchstechflasche enthält 10,9 mmol Natrium (250 mg).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weisses bis hellgelbes Pulver.

Jede Durchstechflasche enthält 1 g Meropenem als Meropenem-Trihydrat und 1 g Vaborbactam.

Nach der Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 50 mg Meropenem und 50 mg Vaborbactam (siehe «Sonstige Hinweise», Hinweise für die Handhabung).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vaborem ist zur Behandlung der folgenden Infektionen bei Erwachsenen nur dann indiziert, wenn nach mikrobiologischer Sensibilitätsprüfung feststeht oder ein starker Verdacht besteht, dass die Infektion durch empfindliche Bakterien verursacht ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»):

·Komplizierter Harnwegsinfekt (cUTI) einschliesslich Pyelonephritis

·Komplizierte intraabdominelle Infektion (cIAI)

·Nosokomial erworbene Pneumonie (HAP: hospital-acquired pneumonia) einschliesslich Beatmungspneumonie (VAP: ventilator associated pneumonia).

Behandlung von Patienten mit Bakteriämie, die im Zusammenhang mit einer der oben genannten Infektionen auftritt oder wenn ein entsprechender Zusammenhang vermutet wird.

Zur Verhinderung einer schnellen Resistenzentwicklung gegenüber Vaborem, darf Vaborem für die Behandlung von solchen Infektionen nur angewendet werden, wenn die für die empirische Initialbehandlung dieser Infektionen empfohlenen Antibiotika als nicht geeignet erachtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

Daher wird empfohlen, dass die Indikationsstellung und der Therapiebeginn mit Vaborem im Spital unter Anleitung eines Spezialisten, wie z.B. eines Infektiologen, erfolgen.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Tabelle 1 zeigt die empfohlene intravenöse Dosis für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥40 ml/min (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Tabelle 1: Empfohlene intravenöse Dosis bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥40 ml/min1

Infektionstyp

Vaborem-Dosis (Meropenem/
Vaborbactam)
2

Häufigkeit

Infusionszeit

Behandlungsdauer

Komplizierter Harnwegsinfekt (cUTI) einschliesslich Pyelonephritis

2 g/2 g

Alle
8 Stunden

3 Stunden

5 bis 10 Tage2

cIAI

2 g/2 g

Alle
8 Stunden

3 Stunden

5 bis 10 Tage2

Nosokomial erworbene Pneumonie (HAP) einschliesslich VAP

2 g/2 g

Alle
8 Stunden

3 Stunden

7 bis 14 Tage

Nachweislich oder vermutlich mit einer der oben genannten Infektionen assoziierte Bakteriämie

2 g/2 g

Alle
8 Stunden

3 Stunden

Dauer abhängig von der Infektionsstelle

 

1 Berechnung nach der Cockcroft-Gault-Formel

2 Behandlung kann bis zu 14 Tage dauern

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Tabelle 2 zeigt die empfohlenen Dosisanpassungen für Patienten mit einer CrCl ≤39 ml/min.

Meropenem und Vaborbactam werden durch Hämodialyse entfernt (siehe «Pharmakokinetik»). Die auf eine eingeschränkte Nierenfunktion abgestimmten Dosen sollten nach einer Dialysebehandlung angewendet werden.

Tabelle 2: Empfohlene intravenöse Dosen für Patienten mit einer CrCl ≤39 ml/min

CrCl (ml/min)1

Empfohlenes Dosierungsschema²

Dosierintervall

Infusionszeit

20 bis 39

1 g/1 g

Alle 8 Stunden

3 Stunden

10 bis 19

1 g/1 g

Alle 12 Stunden

3 Stunden

Weniger als 10

0,5 g/0,5 g

Alle 12 Stunden

3 Stunden

 

1 Berechnung nach der Cockcroft-Gault-Formel

2 Empfohlene Behandlungsdauer siehe Table 1

Ältere Patienten

Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Meropenem/Vaborbactam bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung.

Vaborem wird durch intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 3 Stunden gegeben.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung (siehe «Sonstige Hinweise»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in der Rubrik «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegen jegliche Carbapenem-Antibiotika.

Schwere Überempfindlichkeit (z.B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegen andere Beta-Lactam-Antibiotika (z.B. Penicilline, Cephalosporine oder Monobactame).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwere und gelegentlich tödlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen wurden mit Meropenem und/oder Meropenem/Vaborbactam berichtet (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Carbapeneme, Penicilline oder andere Beta-Lactam-Antibiotika in der Vorgeschichte können ebenfalls überempfindlich auf Meropenem/Vaborbactam reagieren. Vor Beginn der Therapie mit Vaborem sollte eine sorgfältige Prüfung hinsichtlich früherer Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Beta-Lactam-Antibiotika vorgenommen werden.

Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Beta-Laktam-Antibiotika, einschliesslich Vaborem, berichtet (siehe auch «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen»). Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Vaborem unverzüglich abzusetzen und eine Alternativtherapie ist in Erwägung zu ziehen.

Bei Auftreten einer schweren allergischen Reaktion muss die Behandlung mit Vaborem unverzüglich abgebrochen werden, und entsprechende Notfallmassnahmen müssen eingeleitet werden.

Krampfanfälle

Während der Behandlung mit Meropenem wurden Krampfanfälle berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten mit bekannten Anfallsleiden sollten eine antikonvulsive Therapie fortsetzen. Patienten, die fokale Tremores, Myoklonien oder Krampfanfälle entwickeln, sollten neurologisch untersucht werden und eine antikonvulsive Therapie erhalten, falls diese nicht bereits eingeleitet wurde. Falls erforderlich, sollte die Dosis von Meropenem/Vaborbactam abhängig von der Nierenfunktion angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Anderenfalls sollte Meropenem/Vaborbactam abgesetzt werden (siehe «Interaktionen»).

Überwachung der Leberfunktion

Wegen des Risikos einer Lebertoxizität (Leberfunktionsstörung mit Cholestase und Zytolyse) sollte die Leberfunktion während der Behandlung mit Meropenem/Vaborbactam engmaschig überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten mit bestehenden Lebererkrankungen sollten die Leberfunktion während der Behandlung mit Meropenem/Vaborbactam überwachen lassen. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Terminale Niereninsuffizienz (ESRD) oder schwere Nierenfunktionsstörung

Es ist zu erwarten, dass die Plasmakonzentrationen von Vaborbactam bei Patienten mit ESRD oder schwerer Nierenfunktionsstörung in dem Bereich liegen, der in der tQT-Studie zu einer QTcF-Verlängerung geführt hat. Aus diesem Grund sollte Vaborem bei Patienten mit ESRD oder schwerer Nierenfunktionsstörung mit bekannten Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls und/oder mit gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Verlängerung des QT-Intervalls zur Folge haben (siehe Eigenschaften/Wirkungen), mit Vorsicht angewendet werden.

Serokonversion im Antiglobulintest (Coombs-Test)

Wie bei Meropenem kann während der Behandlung mit Meropenem/Vaborbactam ein direkter oder indirekter Coombs-Test positiv ausfallen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Clostridium difficile-assoziierte Diarrhö

Es wurde bei Meropenem/Vaborbactam über Clostridium difficile-assoziierte Diarrhö berichtet. Der Schweregrad der Erkrankung kann von leichtem Durchfall bis zur tödlichen Kolitis reichen. Die Erkrankung sollte daher bei Patienten mit Diarrhö während oder nach der Anwendung von Vaborem in Betracht gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ein Abbruch der Therapie mit Vaborem und die Anwendung einer spezifischen Behandlung für Clostridium difficile sollten in Betracht gezogen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sollten nicht gegeben werden.

Anwendung zusammen mit Valproinsäure/Natriumvalproat/Valpromid

Fallberichte in der Literatur haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Carbapenemen einschliesslich Meropenem an Patienten, die Valproinsäure oder Divalproex-Natrium erhalten, die Plasmaspiegel von Valproinsäure infolge der Wechselwirkung auf Konzentrationen unterhalb des therapeutischen Bereichs reduzieren kann, wodurch das Risiko des Auftretens von Anfällen erhöht wird. Wenn eine Anwendung von Vaborem notwendig ist, sollte eine zusätzliche antikonvulsive Therapie in Betracht gezogen werden (siehe «Interaktionen»).

Einschränkung der klinischen Daten

Die Anwendung von Vaborem zur Behandlung von Patienten mit komplizierten intraabdominellen Infektionen, einer nosokomial erworbenen Pneumonie einschliesslich einer Beatmungspneumonie, oder Bakteriämie, die im Zusammenhang mit einer der indizierten Infektionen auftritt oder wenn ein entsprechender Zusammenhang vermutet wird, basiert auf Erfahrungen mit Meropenem als Monotherapie, pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Analysen von Meropenem/Vaborbactam und auf begrenzten Daten aus einer randomisierten klinischen Studie, in der 32 Patienten mit Vaborem und 15 Patienten mit der besten verfügbaren Therapie für Infektionen durch Carbapenem-resistente Organismen behandelt wurden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Wirkspektrum von Meropenem/Vaborbactam

Meropenem hat keine Wirkung auf Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) und Staphylococcus epidermidis (MRSE) oder Vancomycin-resistente Enterococci (VRE). Wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass diese Erreger zum Infektionsprozess beitragen, sollten alternative oder zusätzliche antibakterielle Wirkstoffe angewendet werden.

Das Inhibitionsspektrum von Vaborbactam umfasst Carbapenemasen der Klasse A (wie KPC) und Carbapenemasen der Klasse C. Vaborbactam inhibiert keine Klasse-D-Carbapenemasen wie OXA-48 oder Klasse-B-Metallo-Beta-Lactamasen wie NDM und VIM (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Nicht sensible Organismen

Die Anwendung von Meropenem/Vaborbactam kann zu einer Überbesiedelung mit nicht sensiblen Organismen führen, die eine Unterbrechung der Behandlung oder andere geeignete Massnahmen erfordern kann.

Natrium-kontrollierte Diät

Vaborem enthält 250 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 12.5% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2g.

Bei Umstellung der Therapie auf ein anderes Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte adäquat kontrolliert werden.

Interaktionen

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Vaborbactam und Meropenem CYP3A4 und CYP1A2 induzieren können. Bei einer gleichzeitigen Anwendung von Meropenem/Vaborbactam mit Arzneimitteln, die vorwiegend über CYP3A4 und CYP1A2 metabolisiert werden, besteht das Risiko, dass eine mögliche Wechselwirkung zu verminderten Plasmakonzentrationen des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels führen könnte.

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Vaborbactam Pgp hemmen kann. Bei einer gleichzeitigen Anwendung von Meropenem/Vaborbactam mit Arzneimitteln, bei denen es sich um Pgp-Substrate handelt, besteht das Risiko, dass eine mögliche Wechselwirkung zu einer erhöhten Plasmakonzentration des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels führen könnte.

Zwischen Meropenem und Vaborbactam wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.

Wirkung von Vaborem auf andere Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Meropenem und Valproinsäure war mit einer Verringerung der Valproinsäurekonzentrationen und einem darauf folgenden Verlust der Anfallskontrolle verbunden.

Daten aus in-vitro-Studien und tierexperimentellen Studien deuten darauf hin, dass Carbapeneme die Hydrolyse des Glucuronidmetaboliten der Valproinsäure (VPA g) zurück zu Valproinsäure hemmen können und damit die Serumkonzentrationen von Valproinsäure verringern. Wenn eine gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure und Meropenem/Vaborbactam nicht vermieden werden kann, sollte daher ein zusätzliches antikonvulsives Mittel gegeben werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Orale Antikoagulantien

Die gleichzeitige Anwendung von Antibiotika mit Warfarin kann die gerinnungshemmende Wirkung verstärken. Es gibt viele Berichte über eine Verstärkung der gerinnungshemmenden Wirkung oral angewendeter Antikoagulantien einschliesslich Warfarin bei Patienten, die gleichzeitig Antibiotika erhalten. Das Risiko kann mit der zugrunde liegenden Infektion, dem Alter und dem Allgemeinzustand des Patienten variieren. Der Einfluss des Antibiotikums auf den Anstieg des INR-Werts (international normalised ratio) ist daher schwierig zu bestimmen. Es wird empfohlen, den INR-Wert während und kurz nach der gemeinsamen Anwendung von Vaborem und einem oralen Antikoagulans häufig zu überwachen.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Vaborem

Sowohl Meropenem als auch Vaborbactam sind Substrate von OAT3; von daher konkurriert Probenecid mit Meropenem um die aktive tubuläre Sekretion und hemmt so die renale Ausscheidung von Meropenem. Derselbe Mechanismus könnte auch auf Vaborbactam zutreffen. Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid und Vaborem wird nicht empfohlen, da dies zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Meropenem und Vaborbactam führen kann.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Meropenem/Vaborbactam bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «präklinische Daten»).

Vorsichtshalber sollte die Anwendung von Vaborem während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es wurde berichtet, dass Meropenem in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es ist nicht bekannt, ob Vaborbactam beim Menschen oder bei Tieren in die Muttermilch übergeht. Da ein Risiko für das Neugeborene/Kind nicht ausgeschlossen werden kann, muss das Stillen vor Einleitung der Behandlung unterbrochen werden.

Fertilität

Die Wirkung von Meropenem/Vaborbactam auf die menschliche Fertilität wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien mit Meropenem und Vaborbactam weisen nicht auf schädliche Auswirkungen auf die Fertilität hin (siehe «präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Insbesondere bei Patienten, die mit Antikonvulsiva behandelt wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), wurden Krampfanfälle während der Behandlung mit Meropenem als Monotherapie berichtet. Meropenem/Vaborbactam kann Kopfschmerz, Parästhesie, Lethargie und Schwindelgefühl verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Daher ist beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die bei den 322 Patienten aus den zusammengefassten Phase-3-Studien am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerz (8,1%), Diarrhö (4,7%), Phlebitis an der Infusionsstelle (2,2%) und Übelkeit (2,2%).

Schwere Nebenwirkungen wurden bei zwei Patienten beobachtet (0,6 %): eine Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion und ein Fall erhöhter alkalischer Phosphatasewerte im Blut. Bei einem weiteren Patienten wurde eine schwerwiegende Nebenwirkung in Form einer Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion berichtet (0,3%).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter Meropenem als Monotherapie berichtet und/oder während der Phase-3-Studien mit Vaborem festgestellt. Nebenwirkungen werden nach Häufigkeit des Auftretens und Systemorganklasse klassifiziert. Die in der Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen mit der Häufigkeitsangabe «nicht bekannt» wurden nicht bei den Patienten beobachtet, die an Studien mit Vaborem oder Meropenem teilnahmen, sondern für Meropenem als Monotherapie nach Markteinführung berichtet.

Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3: Häufigkeit von Nebenwirkungen nach Systemorganklasse

Systemorganklasse

Häufig

(≥1/100, < 1/10)

Gelegentlich

(≥1/1'000, < 1/100)

Selten

(≥1/10'000, < 1/1'000)

Nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

 

Clostridium difficile-Kolitis

Vulvovaginale Candidose

Orale Candidose

 

 

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Thrombozythämie

Leukopenie

Neutropenie

Eosinophilie

Thrombozytopenie

 

Agranulozytose

Hämolytische Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

 

Anaphylaktische Reaktion

Überempfindlichkeit

 

Angioödem

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hypokaliämie

Hypoglykämie

Appetit vermindert

Hyperkaliämie

Hyperglykämie

 

 

Psychiatrische Erkrankungen

 

Schlaflosigkeit

Halluzination

 

Delirium

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerz

Tremor

Lethargie

Schwindelgefühl

Parästhesie

Krampfanfälle

 

Herzerkrankungen

 

Kreatin-phosphokinase im Blut erhöht

 

 

Gefässerkrankungen

Hypotonie

Phlebitis

Vaskulärer Schmerz

 

 

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

 

Bronchospasmus

 

 

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Diarrhö

Übelkeit

Erbrechen

Bauch aufgetrieben

Abdominalschmerz

 

 

Leber- und Gallenerkrankungen

Alaninaminotransferase erhöht

Aspartataminotransferase erhöht

Alkalische Phosphatase im Blut erhöht

Laktatdehydrogenase im Blut erhöht

Bilirubin im Blut erhöht

 

 

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

 

Pruritus

Ausschlag

Urtikaria

 

Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR), wie toxische epidermale Nekrolyse (TEN)

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)

Erythema multiforme (EM)

Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom)

akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

 

Nierenfunktions-beeinträchtigung

Inkontinenz

Kreatinin im Blut erhöht

Blutharnstoff erhöht

 

 

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Phlebitis an der Infusionsstelle

Fieber

Brustkorbbeschwerden

Reaktion an der Infusionsstelle

Erythem an der Infusionsstelle

Phlebitis an der Injektionsstelle

Thrombose an der Infusionsstelle

Schmerz

 

 

Untersuchungen

 

 

 

Coombs-Test direkt und indirekt positiv

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

 

Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion

 

 

 

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt keine Erfahrung mit einer Überdosierung von Vaborem.

Begrenzte Erfahrungen mit Meropenem als Monotherapie seit Markteinführung deuten darauf hin, dass Nebenwirkungen, die nach einer Überdosierung auftreten, mit dem in der Rubrik «unerwünschte Wirkungen» beschriebenen Nebenwirkungsprofil übereinstimmen. In der Regel sind diese Nebenwirkungen von geringer Intensität und klingen nach Absetzen oder einer Dosisreduktion wieder ab.

Im Fall einer Überdosis ist Vaborem abzusetzen und eine allgemeine unterstützende Behandlung einzuleiten. Bei Personen mit normaler Nierenfunktion erfolgt die renale Eliminierung schnell.

Meropenem und Vaborbactam können durch Hämodialyse entfernt werden. Bei Studienteilnehmern mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD), die 1 g Meropenem und 1 g Vaborbactam erhielten, wurden nach der Dialyse durchschnittlich insgesamt 38% (Meropenem) und 53% (Vaborbactam) im Dialysat wiedergefunden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J01DH52

Wirkungsmechanismus

Meropenem wirkt bakterizid, indem es an essentielle Penicillin-bindende Proteine (PBPs) bindet und deren Aktivität hemmt. Infolge dessen wird die Peptidoglykan-Zellwandsynthese gehemmt.

Vaborbactam ist ein Nicht-Beta-Lactam-Inhibitor der Serin-Beta-Lactamasen der Klassen A und C, einschliesslich Klebsiella pneumoniae Carbapenemase, KPC. Seine Wirkung basiert auf der Bildung eines kovalenten Addukts mit Beta-Lactamasen, wobei es gegenüber der durch Beta-Lactamase vermittelten Hydrolyse stabil ist. Vaborbactam hemmt weder Enzyme der Klasse B (Metallo-Beta-Lactamasen) noch Carbapenemasen der Klasse D. Vaborbactam hat keine antibakterielle Wirkung.

Resistenz

Zu den Resistenzmechanismen bei gramnegativen Bakterien, die bekanntermassen Meropenem/Vaborbactam beeinträchtigen, gehören Organismen, die Metallo-Beta-Lactamasen oder Oxacillinasen mit Carbapenemase-Aktivität produzieren.

Zu den Resistenzmechanismen, die die antibakterielle Wirkung von Meropenem/Vaborbactam verringern könnten, gehören Porin-Mutationen, die die Permeabilität der äusseren Membran beeinflussen können sowie die Überexpression von Effluxpumpen.

Antibakterielle Aktivität in Kombination mit anderen Antibiotika

In vitro-Studien zeigten keinen Antagonismus zwischen Meropenem/Vaborbactam und Levofloxacin, Tigecyclin, Polymyxin, Amikacin, Vancomycin, Azithromycin, Daptomycin oder Linezolid.

Grenzwerte

Das Europäische Antibiotika-Sensitivitätstest-Komitee (EUCAST) hat für die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) die folgenden Grenzwerte festgelegt:

Erreger

Minimale Hemmkonzentrationen (mg/l)

Sensibel

Resistent

Enterobacterales

≤81

> 81

Pseudomonas aeruginosa

≤81

> 81

 

1 Für Sensibilitätstestungen wird die Konzentration von Vaborbactam auf 8 mg/l festgelegt.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Die antimikrobielle Wirkung von Meropenem korreliert nachweislich am besten mit dem Prozentsatz des Dosierintervalls, in dem die Plasmakonzentrationen des freien Meropenems die minimale Hemmkonzentration von Meropenem überschreiten. Für Vaborbactam ist der PK-PD-Index für die antimikrobielle Aktivität das Verhältnis der Plasma-AUC des freien Vaborbactams zur MHK von Meropenem/Vaborbactam.

Pharmakodynamik

Klinische Wirksamkeit

Klinische Wirksamkeit gegen spezifische pathogene Erreger

In klinischen Studien wurde eine Wirksamkeit gegen die folgenden pathogenen Erreger nachgewiesen, die in vitro gegenüber Meropenem/Vaborbactam sensibel waren.

Komplizierte Harnwegsinfekte (cUTI) einschliesslich Pyelonephritis

Gramnegative Mikroorganismen:

·Escherichia coli

·Klebsiella pneumoniae

·Enterobacter cloacae species Komplex

Gegen die folgenden für die zugelassenen Indikationen relevanten pathogenen Erreger wurde keine klinische Wirksamkeit nachgewiesen, obwohl die in vitro-Studien darauf hindeuten, dass sie ohne erworbene Resistenzmechanismen gegenüber Meropenem und/oder Meropenem/Vaborbactam sensibel wären.

Gramnegative Mikroorganismen:

·Citrobacter freundii

·Citrobacter koseri

·Enterobacter aerogenes

·Klebsiella oxytoca

·Morganella morganii

·Proteus mirabilis

·Providencia spp.

·Pseudomonas aeruginosa

·Serratia marcescens

Grampositive Mikroorganismen:

·Staphylococcus saprophyticus

·Staphylococcus aureus (nur Methicillin-sensible Isolate)

·Staphylococcus epidermidis (nur Methicillin-sensible Isolate)

·Streptococcus agalactiae

Anaerobe Mikroorganismen:

·Bacteroides fragilis

·Bacteroides thetaiotaomicron

·Clostridium perfringens

·Peptoniphilus asaccharolyticus

·Peptostreptococcus species (einschliesslich P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

·Bacteroides caccae

·Prevotella bivia

·Prevotella disiens

Herzelektrophysiologie

In einer randomisierten «Thorough-QT/QTc-Studie» mit Positiv- und Placebokontrolle hatte Vaborem weder in der therapeutischen Dosis (2 g/2 g über 6 Stunden infundiert) noch in der supratherapeutischen Dosis (6 g/6 g über 2 Stunden infundiert) relevante Wirkungen auf Herzfrequenz, PR- und QRS-Intervall. Vaborem führte zu einer konzentrationsabhängigen QTcF-Verlängerung.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Vaborem wurde in zwei randomisierten klinischen Studien bei Patienten mit cUTI einschliesslich Pyelonephritis (Studie 1) sowie bei Patienten mit schweren gramnegativen Infektionen, u.a. cUTI/AP, cIAI, HABP, VABP und nachweislich oder vermutlich durch CRE verursachter Bakteriämie (Studie 2), nachgewiesen. Bei Studie 1 handelte es sich um eine doppelblinde Double-Dummy-Studie zum Vergleich von Vaborem (Meropenem 2 g und Vaborbactam 2 g) mit Piperacillin/Tazobactam (Piperacillin 4 g/Tazobactam 0,5 g) intravenös alle 8 Stunden. Die Umstellung auf einen oral verabreichten antibakteriellen Wirkstoff wie etwa Levofloxacin war nach mindestens 15 Dosen der intravenösen Therapie gestattet. Bei Studie 2 handelte es sich um eine offene Studie zum Vergleich von Vaborem (Meropenem 2 g und Vaborbactam 2 g) mit der besten verfügbaren Therapie (best available treatment, BAT).

In Studie 1 erhielten nach Randomisierung 272 Patienten mit cUTI einschliesslich Pyelonephritis Vaborem und 273 Piperacillin/Tazobactam intravenös alle 8 Stunden.

Die demografischen Patientendaten und Ausgangsmerkmale waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen in der mikrobiologisch modifizierten Intent-to-treat-Population (m-MITT), zu der alle randomisierten Patienten zählten, die mindestens eine Dosis des Prüfpräparats erhalten hatten und bei Baseline mindestens 1 uropathogenen Erreger aufwiesen, ausgeglichen. In beiden Behandlungsgruppen waren rund 93 % der Patienten Weisse westlicher Herkunft und 66 % Frauen. Das Durchschnittsalter betrug 54 Jahre, wobei in der Behandlungsgruppe unter Vaborem 32 % der Patienten älter als 65 und 14 % älter als 75 Jahre bzw. unter Piperacillin/Tazobactam 42 % älter als 65 und 21 % älter als 75 Jahre waren.

Der mittlere Body-Mass-Index betrug in beiden Gruppen ca. 26,5 kg/m2. Eine gleichzeitige Bakteriämie wurde zu Studienbeginn bei 12 Patienten (6 %) in der Vaborem-Gruppe und bei 15 Patienten (8 %) der Gruppe unter Piperacillin/Tazobactam festgestellt. Der Anteil der Patienten mit Diabetes mellitus bei Baseline betrug 17 % in der Vaborem-Gruppe und 19 % in der Gruppe unter Piperacillin/Tazobactam. Die Mehrzahl der Patienten (rund 90 %) wurde in Europa eingeschlossen, und ca. 2 % der Patienten wurden in Nordamerika eingeschlossen. Insgesamt litten in beiden Behandlungsgruppen 59 % der Patienten an Pyelonephritis sowie 40 % an cUTI, wobei 21 % der Patienten einen nicht entfernbaren und 19 % einen entfernbaren Infektionsherd aufwiesen.

Die durchschnittliche Dauer der i.v. Behandlung betrug in beiden Behandlungsgruppen 8 Tage, die durchschnittliche Behandlungsdauer insgesamt (i.v. und oral) 10 Tage. Patienten mit Bakteriämie bei Baseline konnten bis zu 14 Tage behandelt werden.

Die primären Endpunkte waren die Eradikationsraten beim Test auf Heilung (TOC, Test of Cure) in der m-MITT- und in der ME-Population. Die Beurteilung der Wirksamkeit erfolgte ausserdem anhand des Gesamterfolgs. Dabei handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, in den sowohl das klinische Ergebnis (d.h. Heilung oder Besserung) als auch das mikrobiologische Ergebnis (Eradikation/mutmassliche Eradikation) zum Zeitpunkt der Visite am Ende der intravenösen Behandlung (EOIVT, End of Intravenous Treatment) einfliessen.

Tabelle 4:

Studie 1 Eradikationsrate bei TOC — (m-MITT- und ME-Population) und Gesamterfolg bei EOIVT

Gruppe/Subgruppe

Population

Vaborem

n/N (%)

Piperacillin/

Tazobactam

n/N (%)

Behandlungs-unterschied*

(zweiseitiger 95 %-KI)

Eradikationsrate bei TOC

m-MITT-Pop.

128/192 (66,7 %)

105/182 (57,7 %)

9,0 (-0,9, 18,7)

ME-Pop.

118/178 (66,3 %)

102/169 (60,4 %)

5,9 (-4,2, 16,0)

Gesamterfolg bei EOIVT

m-MITT-Pop.

189/192 (98,4%)

171/182 (94,0%)

4,5 (0,7, 9,1)

 

Gemäss EMA-Kriterien ist das mikrobiologische Ergebnis einer Eradikation definiert als Nachweis, dass der/die bei Baseline festgestellte(n) bakterielle(n) Erreger auf < 103 KBE/ml Urin reduziert wurden.

Gemäss FDA-Kriterien ist das mikrobiologische Ergebnis einer Eradikation definiert als Nachweis, dass der/die bei Baseline festgestellte(n) bakterielle(n) Erreger auf < 104 KBE/ml Urin reduziert wurden.

KI = Konfidenzintervall; cUTI = komplizierter Harnwegsinfekt; m-MITT = mikrobiologisch modifizierte Intention-to-treat-Population; ME = mikrobiologisch auswertbar; Pop = Population; TOC = Test auf Heilung.

* Behandlungsunterschied, dargestellt als Prozentsatz und KI-basiert nach der Miettinen-Nuriminen-Methode.

Die mikrobiologisch auswertbare (ME-)Population umfasste alle randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis des Prüfpräparats erhielten und alle folgenden Kriterien erfüllten: a) Nachweis bakterieller Erreger mit ≥105 KBE/ml Urin in der Baseline-Urinkultur zur Auswertung oder Nachweis desselben/derselben bakteriellen Erreger(s) in gleichzeitiger Blut- und Urinkultur; b) keine Verletzung der wesentlichen Ein- und Ausschlusskriterien; c) ein klinisches Ergebnis (Heilung, Besserung oder Versagen) und ein mikrobiologisches Ergebnis (Eradikation oder Persistenz) am Ende der intravenösen Behandlung (EOIVT), sofern die Kriterien für das klinische Ergebnis «Versagen» nicht zu einem früheren Zeitpunkt erfüllt waren; d) Erhalt von ≥80 % und ≤120 % der über die gesamte Behandlungsdauer erwarteten i.v. Dosen, Auslassung von nicht mehr als einer i.v. Dosis in den ersten 48 Stunden der Behandlung und Auslassung von nicht mehr als zwei aufeinander folgenden i.v. Dosen insgesamt; e) Erhalt von ≥6 Dosen des Prüfpräparats, falls im Gesamtergebnis als Versagen eingestuft, oder Erhalt von ≥9 Dosen des Prüfpräparats, falls im Gesamtergebnis als Heilung eingestuft; und f) Nachweis eines grampositiven Erregers lediglich im Urin und Behandlung mit einem ausschliesslich gegen grampositive Erreger gerichteten Antibiotikum über > 48 Stunden; diese Patienten werden nicht in die m-MITT-Population eingeschlossen

Die Eradikationsrate in den m-MITT- und ME-Populationen der mit Vaborem behandelten Patienten mit gleichzeitiger Bakteriämie bei Studienbeginn lag bei jeweils 9/12 (75 %) bzw. 9/10 (90 %).

Tabelle 5: Studie 1 Erfolgsraten nach bei Baseline nachgewiesenen Erregern (m-MITT-Population, TOC-Visite)

Erreger

Vaborem

n/N (%)

Piperacillin/

Tazobactam

n/N (%)

Enterobacter Cloacae Species Complex

7/10 (70.0%)

3/5 (60.0%)

Enterococcus Faecalis

7/13 (53.9%)

11/14 (78.6%)

Escherichia Coli

99 /125 (79.2%)

85/117 (72.6%)

Klebsiella Pneumoniae

18/30 (60.0%)

15/28 (53.6%)

Proteus Mirabilis

3/6 (50.0%)

9/12 (75.0%)

Pseudomonas Aeruginosa

5/5 (100.0%)

4/10 (40.0%)

 

Berücksichtigt sind nur Erreger mit einer Häufigkeit von mindestens 15.

In Studie 2 wurden 77 Patienten randomisiert; 52 erhielten Vaborem und 25 BAT. Von diesen litten 34 Patienten an cUTI, 28 an Bakteriämie, 8 an nosokomial erworbener bakterieller Pneumonie (HABP)/bakterieller Beatmungspneumonie (VABP) sowie 7 an einer komplizierten intraabdominellen Infektion (cIAI). Bei Patienten, die das Prüfpräparat bei Baseline erhalten hatten (m-MITT-Population), wurden gramnegative Erreger isoliert - insgesamt bei 35 Patienten in der Vaborem-Gruppe und 19 in der BAT-Gruppe. Von diesen wiesen 32 Patienten in der Vaborem- und 15 in der BAT-Gruppe Meropenem-resistente Enterobacteriaceae bei Baseline auf (mCRE-MITT-Population).

Die demografischen Patientendaten und Ausgangsmerkmale waren zwischen den Behandlungsgruppen in der m-MITT-Population weitgehend ausgeglichen. In beiden Behandlungsgruppen waren rund 87 % der Patienten weiss, und 46 % waren Frauen (54 % in der Vaborem- und 32 % in der BAT-Gruppe). Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre, wobei in der Behandlungsgruppe unter Vaborem 49 % der Patienten älter als 65 und 26 % älter als 75 Jahre bzw. unter BAT 42 % älter als 65 und 21 % älter als 75 Jahre waren. Der mittlere Body-Mass-Index betrug in beiden Gruppen ca. 27,6 kg/m2.

In der Vaborem- und in der BAT-Gruppe betrug der Anteil der Patienten mit Diabetes mellitus bei Baseline 37 % bzw. 47 %, der Anteil der Patienten, die bei Baseline die Kriterien für SIRS (systemisches inflammatorisches Response-Syndrom) erfüllten, 49 % bzw. 42 % und der Anteil der Patienten mit einem Charlson-Komorbiditätsindex von ≥5 betrug 77 % bzw. 74 %. Die Mehrzahl der Patienten wurde in Europa (57 %) und in Nordamerika (30 %) eingeschlossen.

Die meisten Patienten (68 % in der m-MITT-Population) der BAT-Gruppe erhielten eine antibiotische Kombinationstherapie. Die bei Patienten in der BAT-Gruppe (42 % in der m-MITT-Population) am häufigsten in Kombination angewendeten Antibiotika waren Carbapeneme.

Wirksamkeitsdaten wurden für die mikrobiologisch modifizierte Intent-to-Treat-Population mit Carbapenem-resistenten Enterobacteriaceae (mCRE-MITT) und die m-MITT-Population analysiert. Die primären Endpunkte zur Wirksamkeit waren in der mCRE-MITT-Population nach Indikation definiert und sind in der folgenden Tabelle dargestellt. Das unabhängige Gremium zur Kontrolle der Daten und der Sicherheit DSMB (Data and Safety Monitoring Board) empfahl nach Überprüfung der Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten (alle Indikationen), die Studie abzubrechen, da die Risiko-Nutzen-Analyse keine weitere Randomisierung von Patienten in den BAT-Arm rechtfertigte. In Anbetracht der begrenzten Zahl von Patienten pro Indikation wurde keine statistische Auswertung durchgeführt.

Tabelle 6: Studie 2 Übersicht über die Ergebnisse zur Wirksamkeit nach Indikation

Indikation

Endpunkt

Population

Meropenem-Vaborbactam

n (%)

BAT

n (%)

HAP/VAP

Gesamtsterblichkeit an Tag 28

mCRE-ITT

0/4 (0)

1/1 (100.0)

m-MITT

0/5 (0)

1/1 (100.0)

Bakteriämie

Gesamtsterblichkeit an Tag 28

mCRE-ITT

4/14 (28,6)

3/8 (37,5)

m-MITT

4/15 (26,7)

3/8 (37,5)

cUTI oder AP

Gesamterfolg bei TOC*

mCRE-ITT

4/12 (33,3)

2/4 (50,0)

m-MITT

4/13 (30,8)

4/8 (50,0)

Keimeradikation bei TOC†

mCRE-ITT

3/12 (25,0)

2/4 (50,0)

m-MITT

3/13 (23,1)

2/8 (25,0)

cIAI

Klinische Heilung bei TOC‡

mCRE-ITT

2/2 (100)

0/2 (0)

m-MITT

2/2 (100)

0/2 (0)

 

* Gesamterfolg ist definiert als klinisches Ergebnis einer Heilung und mikrobiologisches Ergebnis einer Eradikation. Gemäss FDA-Kriterien ist das mikrobiologische Ergebnis einer Eradikation definiert als Nachweis, dass der/die bei Baseline festgestellte(n) bakterielle(n) Erreger auf < 104 KBE/ml Urin reduziert wurden.

† Gemäss EMA-Kriterien ist das mikrobiologische Ergebnis einer Eradikation definiert als Nachweis, dass der/die bei Baseline festgestellte(n) bakterielle(n) Erreger auf < 103 KBE/ml Urin reduziert wurden.

‡ Definiert als vollständige Rückbildung oder signifikante Besserung der bei Baseline vorhandenen Krankheitszeichen und Symptome, sodass keine weitere chirurgische Intervention oder Antibiotikatherapie erforderlich war.

AP = akute Pyelonephritis; BAT = beste verfügbare Therapie; cIAI = komplizierte intraabdominelle Infektion; cUTI = komplizierter Harnwegsinfekt; HAP = nosokomial erworbene bakterielle Pneumonie; mCRE-MITT = mikrobiologisch modifizierte Intent-to-Treat-Population mit Carbapenem-resistenten Enterobacteriaceae; m-MITT = mikrobiologisch modifizierte Intent-to-Treat-Population; TOC = Test auf Heilung; VAP = bakterielle Beatmungspneumonie.

Tabelle 7: Studie 2 - Erfolgsraten nach bei Baseline nachgewiesenen Erregern (m-MITT Population, TOC-Termin)

Erreger

Vaborem

n/N (%)

BAT

n/N (%)

Elizabethkingia Meningoseptica / Elizabethkingia Anophelis / Elizabethkingia Miricola

1/1 (100.0%)

0/0

Enterobacter Cloacae Species Complex

1/1 (100.0%)

2/2 (100.0%)

Enterococcus Faecalis

1/2 (50.0%)

0/0

Eterococcus Faecium

0/0

0/1 (0.0%)

Escherichia Coli

0/2 (0.0%)

1/4 (25.0%)

Klebsiella Pneumoniae

11/27 (40.7%)

4/13 (30.8%)

Proteus Mirabilis

0/0

0/2 (0.0%)

Providencia Stuartii

0/0

0/1 (0.0%)

Pseudomonas Aeruginosa

1/1 (100.0%)

0/0

Serratia Marcescens

0/0

0/1 (0.0%)

Unspeciated coliform

0/0

0/1 (0.0%)

 

Pharmakokinetik

Absorption

Keine Angaben.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Meropenem beträgt etwa 2%. Die Plasmaproteinbindung von Vaborbactam beträgt etwa 33%.

Die Steady-State-Verteilungsvolumina von Meropenem und Vaborbactam betrugen 18.6 l bzw. 20 l bei Patienten, die alle 8 Stunden Dosen von 2 g Meropenem/2 g Vaborbactam als 3-stündige Infusion erhalten hatten. Dies deutet darauf hin, dass beide Komponenten sich in einem Verteilungsvolumen entsprechend der Extrazellularflüssigkeit verteilen.

Sowohl Meropenem als auch Vaborbactam dringen beim Menschen mit Konzentrationen von etwa 65% bzw. 79% der ungebundenen Plasmakonzentrationen von Meropenem bzw. Vaborbactam in die Bronchialepithelflüssigkeit (ELF) ein. Die Konzentrations-Zeit-Profile sind für ELF und Plasma ähnlich.

Metabolismus

Meropenem wird hauptsächlich in unveränderter Form eliminiert. Etwa 25% der angewendeten Dosis werden als inaktive offene Ringform ausgeschieden.

Vaborbactam wird nicht verstoffwechselt.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit (t½) für Meropenem und Vaborbactam beträgt 2,30 Stunden bzw. 2,25 Stunden.

Sowohl Meropenem als auch Vaborbactam werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Etwa 40-60% einer Meropenem-Dosis werden innerhalb von 24-48 Stunden unverändert ausgeschieden. Weitere 25% werden als mikrobiologisch inaktives Hydrolyseprodukt wiedergefunden. Die Ausscheidung von Meropenem über die Nieren führte zu hohen therapeutischen Konzentrationen im Urin. Die mittlere renale Clearance für Meropenem betrug 7,7 l/h. Die mittlere nicht-renale Clearance für Meropenem betrug 4,8 l/h. Dies umfasst sowohl die Ausscheidung über die Faeces (~2% der Dosis) als auch den Abbau durch Hydrolyse.

Vaborbactam wird zu etwa 75% bis 95% über einen Zeitraum von 24-48 Stunden unverändert im Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung von Vaborbactam über die Nieren führte zu hohen therapeutischen Konzentrationen im Urin. Die mittlere renale Clearance für Vaborbactam betrug 10,5 l/h.

Linearität/Nicht Linearität

Cmax und AUC von Meropenem und Vaborbactam sind über den gesamten geprüften Dosisbereich (1 g bis 2 g für Meropenem und 0,25 g bis 2 g für Vaborbactam) linear, wenn die Gabe als eine einzige 3-stündige intravenöse Infusion erfolgte. Nach mehreren intravenösen Infusionen, die 7 Tage lang alle 8 Stunden an Patienten mit normaler Nierenfunktion gegeben wurden, zeigte sich keine Akkumulation von Meropenem oder Vaborbactam.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Meropenem/Vaborbactam wird nicht über die Leber metabolisiert. Daher ist nicht zu erwarten, dass die systemische Clearance von Meropenem/Vaborbactam durch eine eingeschränkte Leberfunktion beeinträchtigt wird.

Nierenfunktionsstörungen

Pharmakokinetische Studien mit Meropenem und Vaborbactam bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion haben gezeigt, dass die Plasma-Clearance von Meropenem und Vaborbactam mit der Kreatinin-Clearance korreliert.

Die Ergebnisse einer statistischen Auswertung (Verhältnis der geometrischen Mittel und 90 %-Konfidenzintervalle) zum Vergleich der pharmakokinetischen Parameter von Meropenem und Vaborbactam bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verglichen mit gesunden Kontrollen ergaben für Gruppen mit eingeschränkter Nierenfunktion einen statistisch signifikanten Anstieg der AUC0-inf und Cmax verglichen mit gesunden Kontrollen, ermittelt unter Anwendung von 90 %-KIs und Grenzwerten für die Signifikanz von 0,80 bis 1,25.

Tabelle 8: Zusammenfassung des statistischen Vergleichs der pharmakokinetischen Parameter von Meropenem und Vaborbactam zwischen den nach dem Grad der Nierenfunktionseinschränkung definierten Gruppen

Wirkstoff

Parameter

Quotient der geometrischen Mittelwerte (90%-Konfidenzintervall)

Leicht versus normal

Mässig versus normal

Schwer versus normal

Meropenem

AUC0-Inf

(μg•h/mL)

1.28
(0.999, 1.65)

2.07
(1.61, 2.65)

4.63
(3.6, 5.94)

Cmax

(μg/mL)

1.19
(0.971, 1.45)

1.5
(1.23, 1.83)

1.65
(1.35, 2.02)

Vaborbactam

AUC0-Inf

(μg•h/mL)

1.18
(0.880, 1.59)

2.32
(1.73, 3.11)

7.82
(5.83, 10.5)

Cmax

(μg/mL)

1.08
(0.882, 1.31)

1.54
(1.26, 1.88)

1.66
(1.36, 2.03)

 

Ältere Patienten

Pharmakokinetische Daten aus einer Populations-PK-Analyse zeigten eine Reduktion der Plasma-Clearance von Meropenem/Vaborbactam, die mit einer altersbedingten Reduktion der Kreatinin-Clearance korreliert.

Geschlecht und Ethnische Zugehörigkeit

Eine Populations-PK-Analyse ergab keinerlei Einfluss des Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Meropenem und Vaborbactam.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Weder Meropenem noch Vaborbactam beeinträchtigte die Funktionen des kardiovaskulären Systems, des Respirationstrakts oder des Zentralnervensystems. Zur Wirkstoffkombination wurden keine Studien durchgeführt.

Toxizität bei wiederholter Gabe

In 14- und 28-tägigen Studien mit Ratten wurden keine behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen für Vaborbactam oder Meropenem jeweils allein oder in Kombination beobachtet. Die systemische Exposition in den 28-tägigen Studien unter der maximalen nicht toxischen Dosis lag im Vergleich mit der klinischen Dosis beim Menschen für Vaborbactam etwa beim 1.3-Fachen und für Meropenem bei einem Fünftel. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe mit Hunden wurde nach 14-tägiger Exposition gegenüber Vaborbactam als Monotherapie bzw. nach 28-tägiger kombinierter Meropenem/Vaborbactam-Exposition eine minimale Leberentzündung beobachtet. Die systemische Exposition unter nicht toxischen Dosen lag in der 28-tägigen Studie mit der Wirkstoffkombination im Vergleich mit der klinischen Dosis beim Menschen für Vaborbactametwa beim 3.9-Fachen bzw. für Meropenem beim 1.9-Fachen.

Mutagenität

Keiner der mit Meropenem durchgeführten Tests, u.a. Tests zur Häufigkeit von Rückmutationen und induzierten Mutationen mit S. typhimurium und E. coli (Ames-Test), Tests auf Genmutationen in Säugerzellkulturen und ein Mikrokerntest bei Mäusen in vivo, ergab Hinweise auf ein mutagenes oder genotoxisches Potenzial. Auch Vaborbactam induzierte keine mutagenen oder genotoxischen Wirkungen im Ames-Test, im Chromosomenaberrationstest oder in humanen Lymphozyten in vitro und im Mikrokerntest bei Mäusen in vivo. Es wurden keine Tests mit der Meropenem/Vaborbactam-Kombination durchgeführt.

Karzinogenität

Es wurden keine Langzeitstudien mit Vaborem (Meropenem/Vaborbactam), Vaborbactam oder Meropenem zur Untersuchung des kanzerogenen Potenzials durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Weder Meropenem noch Vaborbactam beeinträchtigte die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten, die Trächtigkeit oder die Lebensfähigkeit des Embryos/Fötus. Meropenem zeigte keine teratogenen Wirkungen und keine Auswirkungen auf den Geburtsvorgang bei Ratten oder Affen, noch beeinträchtigte es die Laktation und die Entwicklung der Nachkommen bei Ratten. Auch Vaborbactam zeigte keine teratogenen Wirkungen bei der Ratte und beim Kaninchen oder unerwünschte Wirkungen auf den Geburtsvorgang, die Laktation oder die Entwicklung der Nachkommen bei der Ratte. Bei Kaninchen lag die systemische Exposition gegenüber Vaborbactam unter der höchsten nicht toxischen Dosis etwa 7 Mal höher als unter klinischen Dosen beim Menschen. Es wurden keine Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität mit der Meropenem/Vaborbactam-Kombination durchgeführt.

Toxizität bei Jungtieren

Weder Meropenem allein, noch Vaborbactam allein oder die Meropenem/Vaborbactam-Kombination zeigte in einer 28-tägigen Studie mit Ratten unerwünschte Wirkungen auf Jungtiere.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Vaborem ist chemisch nicht mit glucosehaltigen Lösungen kompatibel. Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter der Rubrik «Sonstige Hinweise» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach der Rekonstitution

Der rekonstituierte Inhalt einer Durchstechflasche muss unverzüglich weiter verdünnt werden.

Nach der Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung ist für einen Zeitraum von 4 Stunden bei 25°C bzw. für 22 Stunden bei 2-8°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach der Rekonstitution und der Verdünnung sofort verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel nicht über 25°C lagern, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Bei der Zubereitung und Anwendung der Lösung sind die üblichen aseptischen Techniken anzuwenden.

Das Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor Gebrauch rekonstituiert und weiter verdünnt werden.

Rekonstitution

Für jede Durchstechflasche werden 20 ml 0,9%ige Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml) (physiologische Infusionslösung) aus einem 250-ml-Infusionsbeutel mit 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung entnommen und mit der richtigen Anzahl Durchstechflaschen Meropenem/Vaborbactam für die entsprechende Vaborem-Dosierung rekonstituiert:

·Rekonstitution von 2 Durchstechflaschen für die Vaborem-Dosis 2 g/2 g

·Rekonstitution von 1 Durchstechflasche für die Vaborem-Dosis 1 g/1 g und für die Vaborem-Dosis 0,5 g/0,5 g

Die rekonstituierte Meropenem/Vaborbactam-Lösung hat nach dem vorsichtigen Mischen eine Meropenem-Konzentration von etwa 0,05 g/ml und eine Vaborbactam-Konzentration von etwa 0,05 g/ml. Das Endvolumen beträgt etwa 21,3 ml. Die rekonstituierte Lösung ist nicht für die direkte Injektion bestimmt. Die rekonstituierte Lösung muss vor der intravenösen Infusion verdünnt werden.

Verdünnung

Zur Vorbereitung der Vaborem 2 g/2 g-Dosis für die intravenöse Infusion: Sofort nach der Rekonstitution von zwei Durchstechflaschen muss der gesamte rekonstituierte Inhalt aus jeder der beiden Durchstechflaschen entnommen und in den 250-ml-Infusionsbeutel mit 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung (physiologische Infusionslösung) zurückgegeben werden. Die endgültige Infusionskonzentration von Meropenem und Vaborbactam beträgt jeweils etwa 8 mg/ml.

Zur Vorbereitung der Vaborem 1 g/1 g-Dosis für die intravenöse Infusion: Sofort nach der Rekonstitution einer Durchstechflasche muss der gesamte rekonstituierte Inhalt aus der Durchstechflasche entnommen und in den 250-ml-Infusionsbeutel mit 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung (physiologische Infusionslösung) zurückgegeben werden. Die endgültige Infusionskonzentration von Meropenem und Vaborbactam beträgt jeweils 4 mg/ml.

Zur Vorbereitung der Vaborem 0,5 g/0,5 g-Dosis für die intravenöse Infusion: Sofort nach der Rekonstitution einer Durchstechflasche müssen 10,5 ml des rekonstituierten Inhalts aus der Durchstechflasche entnommen und in den 250-ml-Infusionsbeutel mit 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung (physiologische Infusionslösung) zurückgegeben werden. Die endgültige Infusionskonzentration von Meropenem und Vaborbactam beträgt jeweils etwa 2 mg/ml.

Die verdünnte Lösung muss optisch auf Feststoffteilchen überprüft werden. Die Farbe der verdünnten Lösung ist klar bis hellgelb.

Nach der Verdünnung muss die Infusion innerhalb von 4 Stunden abgeschlossen sein, wenn die Lagerung bei 25°C erfolgte, oder innerhalb von 22 Stunden, wenn das Produkt bei 2-8°C im Kühlschrank gelagert wurde.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

67797(Swissmedic).

Packungen

Packungen mit 6 Durchstechflaschen zu 1 g/1 g [A].

Zulassungsinhaberin

A. Menarini GmbH, Zürich

Stand der Information

März 2022