AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

TUKYSA^®, Filmtabletten

Pfizer AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Tucatinib

Hilfsstoffe

TUKYSA 50 mg Filmtablette

Tablettenkern:

Copovidon (E1208); Crospovidon (E1202); Natriumchlorid; Kaliumchlorid (E508); Natriumhydrogenkarbonat (E500ii); Hochdisperses Siliciumdioxid (E551); Magnesiumstearat (E470b); Mikrokristalline Cellulose (E460i)

Tablettenüberzug:

Polyvinylalkohol (E1203); Titandioxid (E171); Macrogol 4000 (E1521); Talkum (E553b); Eisenoxid gelb (E172iii)

Jede TUKYSA 50 mg Filmtablette enthält 10,10 mg Kalium und 9,21 mg Natrium.

TUKYSA 150 mg Filmtablette

Tablettenkern:

Copovidon (E1208); Crospovidon (E1202); Natriumchlorid; Kaliumchlorid (E508); Natriumhydrogenkarbonat (E500ii); Hochdisperses Siliciumdioxid (E551); Magnesiumstearat (E470b); Mikrokristalline Cellulose (E460i)

Tablettenüberzug:

Polyvinylalkohol (E1203); Titandioxid (E171); Macrogol 4000 (E1521); Talkum (E553b); Eisenoxid gelb (E172iii)

Jede TUKYSA 150 mg Filmtablette enthält 30,29 mg Kalium und 27,65 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette mit 50 mg oder 150 mg Tucatinib.

TUKYSA 50 mg Filmtablette

Rund, gelb, filmüberzogen mit der Prägung «TUC» auf der einen und «50» auf der anderen Seite.

TUKYSA 150 mg Filmtablette

Oval, gelb, filmüberzogen mit der Prägung «TUC» auf der einen und «150» auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

TUKYSA in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, die zuvor zwei oder mehr anti-HER2-Therapieregime in einem beliebigen Setting, einschliesslich Trastuzumab, Pertuzumab und Trastuzumab-Emtansin (T-DM1), erhalten haben (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit TUKYSA sollte von einem Arzt bzw. einer Ärztin mit Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien eingeleitet und überwacht werden.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis für TUKYSA beträgt 300 mg (zwei 150 mg-Tabletten) oral zweimal täglich in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin in der in Tabelle 1 angegebenen Dosierung. Entnehmen Sie bitte weitere Informationen den Fachinformationen für das gleichzeitig verabreichte Trastuzumab und Capecitabin. Die Arzneimittel der Kombination können in beliebiger Reihenfolge verabreicht werden.

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung

Therapiedauer

Die Behandlung mit TUKYSA sollte bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Die empfohlenen Dosisanpassungen für TUKYSA bei Patienten mit Nebenwirkungen sind in den Tabellen 2 bis 5 angegeben. Entnehmen Sie bitte weitere Informationen zu Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen, welche auf Trastuzumab und Capecitabin zurückgeführt werden, der jeweiligen Fachinformation.

Tabelle 2: Abfolge der Dosisreduktion von TUKYSA bei Nebenwirkungen

* Eine Dosisreduktion unter 150 mg zweimal täglich wird nicht empfohlen.

Tabelle 3: Dosisanpassungen für TUKYSA– Hepatotoxizität

ULN: oberer Normwert; ALT: Alaninaminotransferase; AST: Aspartataminotransferase

^$ Grad gem. CTCAE v4.03

Tabelle 4: Dosisanpassungen für TUKYSA– Diarrhoe

Tabelle 5: Dosisanpassungen für TUKYSA bei sonstigen Nebenwirkungen

^# Grad gem. CTCAE v4.03

Gemeinsame Verabreichung mit starken CYP2C8-Inhibitoren

Eine Koadministration mit starken CYP2C8-Inhibitioren sollte während der Behandlung mit TUKYSA vermieden werden. Falls eine Koadministration mit starken CYP2C8-Inhibitioren nicht vermieden werden kann, sollte die TUKYSA Anfangsdosis auf 100 mg oral zweimal täglich reduziert werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichten oder mässigen Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C) ist die Anwendung von TUKYSA in Kombination mit Capecitabin und Trastuzumab nicht empfohlen, da Capecitabin bei diesen Patienten kontraindiziert ist.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Wirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 mL/min) auf die Pharmakokinetik von Tucatinib ist unbekannt (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Hingegen ist die Anwendung von TUKYSA in Kombination mit Capecitabin und Trastuzumab bei diesen Patienten nicht empfohlen, da Capecitabin bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen kontraindiziert ist.

Ältere Patienten

Bei Patienten ≥65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). In der HER2CLIMB-Studie waren 82 Patienten, die TUKYSA erhalten haben, ≥65 Jahre alt, von diesen waren 8 Patienten ≥75 Jahre alt. Die Inzidenz von schweren Nebenwirkungen bei den mit TUKYSA^-behandelten Patienten war 34% bei Patienten ≥65 Jahren verglichen mit 24% bei Patienten < 65 Jahren. Es wurden insgesamt keine Unterschiede in der Wirksamkeit von TUKYSA bei Patienten ≥65 Jahren verglichen mit jüngeren Patienten beobachtet. Es gab zu wenige Patienten ≥75 Jahren, um die Unterschiede in Sicherheit und Wirksamkeit zu beurteilen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von TUKYSA bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen.

Verspätete Dosisgabe

Wenn die Einnahme einer Dosis versäumt wurde oder der Patient sich erbrochen hat, soll der Patient die nächste Dosis zur vorgeschriebenen Zeit einnehmen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Tabletten sind als Ganzes zu schlucken und dürfen zuvor nicht zerkaut, zerdrückt oder geteilt werden.

TUKYSA sollte jeden Tag zur gleichen Zeit im Abstand von etwa 12 Stunden mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden. TUKYSA kann gleichzeitig mit Capecitabin eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hepatotoxizität

Es wurde über Hepatotoxizität während der Behandlung mit TUKYSA berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). TUKYSA kann schwere Lebertoxizität verursachen. In HER2CLIMB hatten 8% der mit TUKYSA behandelten Patienten eine Erhöhung der ALT von > 5 × ULN, 6% hatten eine Erhöhung der AST von > 5 × ULN, und 1.5% hatten eine Erhöhung des Bilirubins von > 3 × ULN (Grad ≥3). Lebertoxizität hat zu Dosisreduktionen bei 8% der mit TUKYSA behandelten Patienten geführt und die Therapie wurde bei 1.5% aufgrund der Lebertoxizität abgebrochen. Alle drei Wochen oder bei klinischer Indikation sind ALT, AST und Gesamtbilirubin zu kontrollieren. Basierend auf dem Schweregrad der Nebenwirkung ist die Verabreichung auszusetzen, dann die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung mit TUKYSA dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Diarrhoe

Es wurde über Diarrhoe einschliesslich schwerwiegender Ereignisse während der Behandlung mit TUKYSA berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). TUKYSA kann schwere Diarrhoe verursachen und damit einhergehend Dehydratation, niedrigen Blutdruck, akutes Nierenversagen mit Todesfolge. In HER2CLIMB litten 81% der Patienten unter TUKYSA an Diarrhoe, davon 12% an Grad 3 Diarrhoe und 0.5% an Grad 4 Diarrhoe. Beide Patienten, die Grad 4 Diarrhoe entwickelten, sind verstorben und die Diarrhoe hat zum Tod der Patienten mit beigetragen. Diarrhoe führte zu Dosisreduktion bei 6% der behandelten Patienten und zum Therapieabbruch bei 1% der Patienten. Wenn Diarrhoe auftritt, werden nach klinischer Indikation Antidiarrhoika verabreicht. Basierend auf dem Schweregrad der Diarrhoe ist die Verabreichung auszusetzen, dann die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung mit TUKYSA dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Wenn eine persistierende Diarrhoe mit Schweregrad 2 zusammen mit Übelkeit und/oder Erbrechen mit Schweregrad ≥2 auftritt, sollte ebenfalls umgehend eine medizinische Behandlung eingeleitet werden. Führen Sie bei klinischer Indikation diagnostische Tests durch, um infektiöse Ursachen für Diarrhoe Grad 3 oder 4 oder Diarrhoe aller Schweregrade mit Komplikationen (Dehydratation, Fieber, Neutropenie) auszuschliessen.

Embryofetale Toxizität

Aufgrund von Befunden aus tierexperimentellen Studien und des Wirkmechanismus kann TUKYSA das ungeborene Kind gefährden, wenn es bei Schwangeren angewendet wird. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien verursachte die Verabreichung von Tucatinib an trächtige Kaninchen bei einer maternalen Exposition, die mit der klinischen Exposition in der empfohlenen Dosis vergleichbar war, während der Organogenese fetale Fehlbildungen.

Schwangere Frauen sind auf das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind hinzuweisen. Gebärfähige Patientinnen und Partnerinnen von männlichen Patienten sind anzuweisen, während der Behandlung und bis mindestens 1 Woche nach Einnahme der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält 55,3 mg Natrium pro 300 mg Dosis. Dies entspricht 2.75% der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.

Dieses Arzneimittel enthält 60,6 mg Kalium pro 300 mg Dosis. Dies sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten, die eine kontrollierte Kalium-Diät (Diät mit niedrigem Kaliumgehalt) einhalten müssen, berücksichtigt werden.

Interaktionen

Andere Interaktionen

Arzneimittel ohne klinisch relevante Interaktionen mit TUKYSA

Basierend auf Arzneimittelinteraktionsstudien mit TUKYSA wurden keine klinisch relevanten Interaktionen mit Arzneimitteln beobachtet, wenn TUKYSA zusammen mit Omeprazol (einem Protonenpumpenhemmer) oder Tolbutamid (einem empfindlichen CYP2C9-Substrat) angewendet wurde.

Wirkung von TUKYSA auf andere Arzneimittel

In den Tabellen 6 und 7 ist die Wirkung von TUKYSA auf andere Arzneimittel zusammengefasst.

Tabelle 6: Interaktionen von TUKYSA, die sich auf andere Arzneimittel auswirken

Tabelle 7: Wirkung von TUKYSA auf andere Arzneimittel

^a TUKYSA reduzierte die renale Clearance von Metformin ohne jegliche Auswirkung auf die GFR, gemessen mittels Iohexol-Clearance und Serum-Cystatin C.

Wirkung anderer Arzneimittel auf TUKYSA

In den Tabellen 8 und 9 sind die Interaktionen mit Auswirkung auf die Pharmakokinetik von TUKYSA zusammengefasst.

Tabelle 8: Interaktionen anderer Arzneimittel, die sich auf TUKYSA auswirken

Tabelle 9: Wirkung anderer Arzneimittel auf TUKYSA

In vitro Studien

Tucatinib ist ein Substrat von CYP2C8 und CYP3A.

Tucatinib ist ein reversibler Inhibitor von CYP2C8 und CYP3A und ein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A, bei klinisch relevanten Konzentrationen.

Tucatinib hat ein geringes Potenzial CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, und UGT1A1 bei klinisch relevanten Konzentrationen zu inhibieren.

Tucatinib ist ein Substrat von P-gp und BCRP. Tucatinib ist kein Substrat von OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, und BSEP.

Tucatinib inhibiert den MATE1/MATE2-K-abhängigen Transport von Metformin und den OCT2/MATE1-abhängigen Transport von Kreatinin. Der beobachtete Anstieg von Serum-Kreatinin in klinischen Studien mit Tucatinib erfolgt aufgrund der Inhibition der tubulären Sekretion von Kreatinin via OCT2 und MATE1.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Gebärfähige Patientinnen bzw. Partnerinnen von männlichen Patienten sind anzuweisen, während der Behandlung mit TUKYSA und bis mindestens 1 Woche nach Einnahme der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Vor Einleitung einer Behandlung mit TUKYSA ist der Schwangerschaftsstatus von gebärfähigen Frauen zu verifizieren.

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von TUKYSA bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. TUKYSA darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich. Wenn die Patientin während der Behandlung mit TUKYSA schwanger wird, muss ihr das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind erläutert werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob TUKYSA oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Frauen sollten während der Behandlung mit TUKYSA und bis mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis nicht stillen.

Fertilität

Es wurden keine Fertilitätsstudien an Männern oder Frauen durchgeführt. Aufgrund von Befunden aus tierexperimentellen Studien kann TUKYSA die Fertilität von gebärfähigen Frauen beeinträchtigen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von TUKYSA auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen durchgeführt. Patienten, bei denen während der Behandlung mit TUKYSA Übelkeit auftritt, sind anzuweisen, beim Lenken von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei der Beurteilung der Fähigkeit, Aufgaben zu erfüllen, die Urteilsvermögen, motorische oder kognitive Fähigkeiten erfordern, sollte der klinische Status des Patienten in Betracht gezogen werden.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die in diesem Abschnitt zusammengefassten Daten beziehen sich auf die TUKYSA-Exposition von 431 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht-resezierbarem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, die TUKYSA in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin im Rahmen von zwei Studien (HER2CLIMB und ONT-380-005) erhalten hatten. Die mediane Dauer der TUKYSA-Exposition in diesen Studien betrug 5,8 Monate (Spanne: < 0,1 bis 35,1).

Die häufigsten Nebenwirkungen Grad 3 und 4 (≥5%) bei Patienten unter TUKYSA waren Diarrhoe (13%), Palmo-plantare Erythrodysästhesie (13%), erhöhte ALT (6%) und erhöhte AST (5%).

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 27% der mit TUKYSA behandelten Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥2%) waren Diarrhoe (4%), Erbrechen (2%), und Übelkeit (2%).

Nebenwirkungen, die zur Beendigung der Behandlung mit TUKYSA führten, traten bei 6% der Patienten auf; die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Behandlungsabbruch führten, waren Diarrhoe (1%) und erhöhte ALT (1%). Nebenwirkungen, die zur Dosisreduktion von TUKYSA führten, traten bei 21% der Patienten auf; die häufigsten Nebenwirkungen, die zur Dosisreduktion führten, waren Diarrhoe (5%), erhöhte ALT (5%) und erhöhte AST (4%).

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit TUKYSA behandelt wurden, waren (≥20%) Diarrhoe, Palmo-plantare Erythrodysästhesie, Übelkeit, Hepatotoxizität, Erbrechen, Stomatitis, verminderter Appetit, Anämie und Hautausschlag.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) und bevorzugtem Begriff aufgeführt. Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (20%)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (81%), Übelkeit (60%), Erbrechen (37%), Stomatitis¹ (32%)

¹Stomatitis umfasst Stomatitis, Schmerzen im Oropharynx, Mundulzeration, Schmerzen im Mund, Lippenulzeration, Glossodynie, Zungenbläschen, Lippenbläschen, orale Dysästhesie, Zungengeschwür, aphthöses Ulkus

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: AST erhöht (22%), ALT erhöht (20%), Bilirubin im Blut erhöht² (18%)

Häufig: erhöhte alkaline Phosphatase

²Bilirubin im Blut erhöht beinhaltet auch Hyperbilirubinämie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderter Appetit (25%), Hypokaliämie (16%), Gewicht erniedrigt (14%)

Häufig: Hypomagnesieämie, Hypophosphatämie, Hyponaträmie

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (15%)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Epistaxis (11%)

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: periphere sensitive Neuropathie (11%)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Palmo-plantare Erythrodysästhesie (64%), Ausschlag³ (21%)

³Ausschlag umfasst makulo-papulöser Ausschlag, Ausschlag, akneiforme Dermatitis, Erythem, makulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, erythematöser Hautausschlag, schuppende Haut, Urtikaria, allergische Dermatitis, Palmarerythem, Plantarerythem und Hauttoxizität

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

ALT, AST oder Bilirubin erhöht

In HER2CLIMB betrug der mediane Zeitraum bis zum Auftreten der Nebenwirkungen ALT, AST oder Bilirubin erhöht (alle Schweregrade) 36 Tage; 84% der Ereignisse klangen ab, der mediane Zeitraum bis zum Abklingen betrug 22 Tage.

Diarrhoe

In HER2CLIMB betrug der mediane Zeitraum bis zum Auftreten von Diarrhoe (alle Schweregrade) 12 Tage; 80% der Ereignisse klangen ab, der mediane Zeitraum bis zum Abklingen betrug 8 Tage. Die prophylaktische Anwendung von Antidiarrhoika war nicht erforderlich. Antidiarrhoika wurden in weniger als der Hälfte der Therapiezyklen angewendet, in welchen Diarrhoe-Ereignisse auftraten. Die mediane Anwendungsdauer betrug 3 Tage pro Zyklus.

Kreatinin erhöht

Obwohl es sich nicht um eine Nebenwirkung handelt, wurde bei Patienten unter TUKYSA infolge der Blockade des Kreatinintransports in den Nierentubuli (ohne Auswirkung auf die glomeruläre Funktion) eine Erhöhung des Kreatinins im Serum beobachtet. In klinischen Studien kam es innerhalb des ersten Zyklus von TUKYSA zu einem Anstieg des Serumkreatinins (mittlere Erhöhung 30%); die Werte blieben während der Behandlung erhöht, aber stabil, und waren nach Absetzen der Behandlung reversibel. Zur Bestimmung einer etwaigen Nierenfunktionsstörung können alternative Marker wie BUN, Cystatin C oder kalkulierte GFR, die nicht auf Kreatinin basieren, herangezogen werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Ein Patient nahm über 14 Zyklen bei jedem 21-tägigen Zyklus 14 Tage lang zweimal täglich 600 mg TUKYSA ein.

Anzeichen und Symptome

Die beschriebenen Ereignisse, die mit TUKYSA in Zusammenhang gebracht wurden, beinhalteten Übelkeit und Stomatitis Grad 1. Es wurden keine signifikanten Laborwertveränderungen gemeldet.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot, und der Nutzen einer Hämodialyse zur Behandlung einer Überdosierung von TUKYSA ist nicht bekannt. Im Fall einer Überdosierung wird die Behandlung mit TUKYSA unterbrochen und es sind allgemeine unterstützende Massnahmen zu ergreifen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01EH03

Wirkungsmechanismus

Die Amplifikation des HER2-Gens in Tumorzellen bedingt eine Überexpression des HER2-Proteins und steuert die Bildung von HER2-Homodimeren und HER2/HER3-Heterodimeren, was zu einer konstitutiven Aktivierung der nachgeschalteten Signalkaskade, erhöhter Zellproliferation und Metastasierung führt.

Tucatinib ist ein reversibler, starker, selektiver Tyrosinkinase-Inhibitor von HER2. In Zellsignalisierungstests ist Tucatinib 1000-mal selektiver für HER2 als der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor. In vitro hemmt Tucatinib die Phosphorylierung von HER2 und HER3, bewirkt damit eine Hemmung der nachgeschalteten Zellsignalisierung und Zellproliferation und induziert den Zelltod in HER2-Tumorzellen. In vivo hemmt Tucatinib das Wachstum von HER2-Tumoren und die Kombination aus Tucatinib und Trastuzumab zeigte im Vergleich zu den Einzelsubstanzen in vitro und in vivo eine verstärkte Antitumoraktivität.

Pharmakodynamik

Kardiale Elektrophysiologie

In einer TQT-Studie an gesunden Probanden hatte die Mehrfachgabe von TUKYSA 300 mg zweimal täglich keine Auswirkungen auf das QTc-Intervall.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von TUKYSA in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo- und wirkstoffkontrollierten globalen Phase 2 Studie (HER2CLIMB) beurteilt. Die aufgenommenen Patienten hatten lokal fortgeschrittenen, nicht-resezierbaren oder metastasierten HER2-positiven Brustkrebs mit oder ohne Hirnmetastasen und waren zuvor mit Trastuzumab, Pertuzumab und Ado-Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) als Mono- oder Kombinationstherapie im neoadjuvanten, adjuvanten oder metastasierten Setting behandelt worden.. Capecitabin im metastasierten Setting war nicht erlaubt vor Studieneinschluss. Eine HER2-Überexpression oder -Amplifikation wurde mittels Analyse im Zentrallabor bestätigt.

Patienten mit Hirnmetastasen kamen für die Aufnahme infrage, sofern sie neurologisch stabil waren und nicht sofort eine Strahlentherapie oder einen chirurgischen Eingriff benötigten. Patienten, die eine sofortige lokale Intervention benötigten, konnten eine lokale Behandlung erhalten und anschliessend aufgenommen werden. Die Studie umfasste Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen und Patienten mit behandelten Hirnmetastasen, die seit der letzten Therapie stabil waren oder eine Progression zeigten. Patienten mit leptomeningealen Metastasen waren aus der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 612 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten TUKYSA in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin (n=410) oder Placebo in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin (n=202). Die Randomisierung wurde nach bestehenden oder anamnestisch bekannten Hirnmetastasen (ja vs. nein), Allgemeinzustand nach ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) (0 vs. 1) und Region (USA, Kanada oder Rest der Welt) stratifiziert.

Die demographischen Daten der Patienten waren in den Therapiearmen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 54 Jahre (Spanne: 25 bis 82); 116 Patienten (19 %) waren 65 Jahre oder älter. Die Mehrheit war kaukasischer Abstammung (73 %) und weiblich (99 %), und 51 % hatten ECOG-PS 1. Bei 60 % lag eine Östrogen- und/oder Progesteronrezeptor-positive Erkrankung vor. Bei 48 % der Patienten lagen Hirnmetastasen vor oder waren anamnestisch bekannt; 23 % davon hatten unbehandelte Hirnmetastasen, 40 % hatten behandelte, aber stabile Hirnmetastasen, und 37 % hatten behandelte, aber radiographisch progrediente Hirnmetastasen. Ferner lagen bei 49 % der Patienten Lungenmetastasen, bei 35 % Lebermetastasen und bei 14 % Hautmetastasen vor. Die Patienten hatten median 4 (Spanne: 2 bis 17) vorherige systemische Therapien und median 3 (Spanne: 1 bis 14) vorherige systemische Therapien im metastasierten Setting erhalten.

TUKYSA oder Placebo (300 mg oral zweimal täglich) wurde bis zum Eintritt der Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität verabreicht. Trastuzumab wurde intravenös als Aufsättigungsdosis von 8 mg/kg an Tag 1 von Zyklus 1 gegeben, danach wurde eine Erhaltungsdosis von 6 mg/kg an Tag 1 jedes folgenden 21-tägigen Zyklus verabreicht. Eine alternative Dosierungsoption für Trastuzumab war eine Fixdosis von 600 mg subkutan an Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus. An den Tagen 1 bis einschliesslich 14 jedes 21-tägigen Zyklus wurde Capecitabin 1000 mg/m² oral zweimal täglich verabreicht.

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), festgestellt mittels verblindeter unabhängiger zentraler Überprüfung (BICR), bei den ersten 480 randomisierten Patienten. Die mediane Dauer der TUKYSA-Exposition betrug 7.3 Monate (Spanne: < 0,1 bis 35,1) bei Patienten im Arm mit TUKYSA+ Trastuzumab und Capecitabin gegenüber 4,4 Monaten (Spanne: < 0,1 bis 24,0) für Placebo bei Patienten im Arm mit Placebo + Trastuzumab und Capecitabin. Bei der Exposition gegenüber Trastuzumab und Capecitabin wurden ähnliche Unterschiede beobachtet.

Die sekundären Endpunkte wurden bei allen randomisierte Patienten (n=612) beurteilt und umfassten das Gesamtüberleben (OS), das PFS bei Patienten mit anamnestisch bekannten bzw. bestehenden Hirnmetastasen (PFS_BrainMets) und die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR).

Die Ergebnisse der primären Analyse sind in der Tabelle 10 zusammengefasst. Das Risiko einer Progression oder eines Todesfalles war im Arm mit TUKYSA + Trastuzumab und Capecitabin um 46% niedriger (HR=0,54 [95%-Kl: 0,42, 0,71], P<0,00001]. Das mediane PFS betrug 7,8 Monate im Arm mit TUKYSA + Trastuzumab und Capecitabin (TUKYSA-Arm) und 5,6 Monate im Arm mit Placebo + Trastuzumab und Capecitabin (Placebo-Arm).

Tabelle 10: PFS gemäss BICR

BICR: Verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (Blinded Independent Central Review); KI: Konfidenzintervall; PFS: Progressionsfreies Überleben;

1.Die primäre PFS-Analyse erfolgte an 480 randomisierten Patienten. PFS auf Basis von Kaplan-Meier-Analysen.

2.Hazard Ratio und 95%-Konfidenzintervalle basieren auf dem stratifizierten proportionalen Hazard-Regressionsmodell nach Cox unter Berücksichtigung der Stratifizierungsfaktoren (bestehende oder anamnestisch bekannte Hirnmetastasen, ECOG-Status und Weltregion)

3.Zweiseitiger p-Wert auf Basis des Rerandomisierungsverfahrens unter Berücksichtigung der Stratifizierungsfaktoren

4.Berechnet mittels komplementärer Loglog-Transformation

Alle mehrfach angepassten sekundären Endpunkte wurden erreicht. Im TUKYSA-Arm (HR=0,66 [95%-KI: 0,50, 0,87], P=0,0048) war das Todesfallrisiko um 34% reduziert. Das mediane OS im TUKYSA-Arm betrug 21,9 Monate und 17,4 Monate im Placebo-Arm. Unter den Patienten mit Hirnmetastasen war das Risiko der Krankheitsprogression oder eines Todesfalls im TUKYSA-Arm um 52% reduziert (HR=0,48 [95%-KI: 0,34, 0,69], P<0,00001). Das mediane PFS in Patienten mit Hirnmetastasen betrug im TUKYSA-Arm 7,6 Monate und 5,4 Monate im Placebo-Arm. Die bestätigte ORR bei Patienten mit nachweisbarer Erkrankung (n=511) war signifikant höher im TUKYSA-Arm im Vergleich zum Placebo-Arm (40,6% [95%-KI: 35,3, 46,0] vs 22,8% [95%-KI: 16,7, 29,8], P=0,00008). Die Wirksamkeitsergebnisse stimmten konsistent über alle Subgruppen (Hormonrezeptorstatus, bestehende oder anamnestisch bekannte Hirnmetastasen, ECOG-Status und Region) hinweg überein.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für TUKYSA eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für maligne Neoplasien der Brust im zugelassenen Anwendungsgebiet gewährt.

Pharmakokinetik

Die Tucatinib-Exposition im Plasma (AUC_inf und C_max) zeigte für orale Dosen von 50 bis 300 mg (das 0,17- bis 1-fache der empfohlenen Dosis) einen annährend dosisproportionalen Anstieg. Nach Verabreichung von 300 mg Tucatinib zweimal täglich über 14 Tage wurde eine 1,7-fache Zunahme der AUC und eine 1,5-fache Zunahme der C_max von Tucatinib beobachtet. Die Zeit bis zum Steady State betrug etwa 4 Tage.

Absorption

Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 300 mg Tucatinib betrug die mediane Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration in gesunden Probanden etwa 2,0 Stunden (Spanne: 1,0 bis 4,0 Stunden).

Wirkung von Nahrungsmitteln

Nach Verabreichung einer Einzeldosis von Tucatinib an 11 Patienten nach einer fettreichen Mahlzeit (etwa 58% Fett, 26% Kohlenhydrate und 16% Protein) war die mittlere AUC_inf um das 1,5-fache erhöht, die T_max verschob sich von 1,5 Stunden auf 4,0 Stunden, und die C_max blieb unverändert. Der Einfluss von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Tucatinib war klinisch nicht relevant und Tucatinib kann daher unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.

Distribution

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Tucatinib betrug in gesunden Probanden etwa 1670 Liter. Die Plasmaproteinbindung in klinisch relevanten Konzentrationen betrug 97,1%.

Metabolismus

Tucatinib wird durch CYP2C8 und in einem geringeren Ausmass durch CYP3A metabolisiert.

Elimination

Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 300 mg wird Tucatinib mit einer mittleren Halbwertszeit von etwa 8,7 Stunden und einer scheinbaren Clearance von 148 L/h aus dem Plasma von gesunden Probanden eliminiert.

Tucatinib wird vorwiegend auf hepatobiliärem Weg eliminiert; die renale Elimination ist vernachlässigbar. Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 300 mg [14C]-Tucatinib wurden 85,8% der gesamten radiomarkierten Dosis in den Fäzes (15,9% der verabreichten Dosis als unverändertes Tucatinib) und 4,1% im Urin wiedergefunden. Die Wiederfindungsrate betrug insgesamt 89,9% innerhalb von 13 Tagen nach Dosisgabe. Im Plasma entfielen 75,6% der Plasmaradioaktivität auf das unveränderte Produkt, 19% wurden auf identifizierte Metaboliten zurückgeführt und etwa 5% konnten nicht zugeordnet werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse nach demographischen Charakteristika hatten die Faktoren Alter (< 65 Jahre (n=211); ≥65 Jahre (n=27)), Albumin (25,0 bis 52,0 g/L), Kreatinin-Clearance (CLcr 60 bis 89 mL/min (n=89); CLcr 30 bis 59 mL/min (n=5)), Körpergewicht (40,7 bis 138,0 kg) und ethnische Zugehörigkeit (Weisse (n=168), Schwarze (n=53) oder Asiaten (n=10)) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Tucatinib-Exposition.

Leberfunktionsstörungen

Leichte (Child-Pugh A) und mässige (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörungen hatten keine klinisch relevante Auswirkung auf die Tucatinib-Exposition. Die AUC_inf von Tucatinib stieg in Probanden mit schweren (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörungen um das 1,6-fache im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion an.

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Tucatinib wurde in keiner speziellen Studie für Nierenfunktionsstörungen untersucht. Daten von Probanden mit leichten (Kreatinin-Clearance: 60 bis 89 mL/min) und mittleren (Kreatinin-Clearance: 30 bis 59 mL/min) Nierenschädigungen wurden in die populationspharmakokinetische Analyse mit einbezogen. Es liegen keine Daten von Probanden mit schweren (Kreatinin-Clearance: < 30 mL/min) Nierenschädigungen vor.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Hohe systemische Tucatinib-Expositionen waren mit der Mortalität in Ratten und Cynomolgus-Affen verbunden. Todesfälle wurden bei Expositionswerten beobachtet, die 22-fach (Ratte) und 7-fach (Affe) über der humanen Exposition bei der maximal empfohlenen klinischen Dosis waren. Sowohl bei Ratten als auch bei Cynomolgus-Affen waren unspezifische und/oder gastrointestinale Toxizität die Hauptursache für die Morbidität und/oder Mortalität. Den Todesfällen der Ratten und Cynomolgus-Affen gingen überwachbare Anzeichen von Toxizität voraus.

Mutagenität

Tucatinib war in einem in-vitro-Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test) nicht mutagen und in einem Chromosomen-Aberrationstest am Maus-Knochenmark nicht klastogen.

Karzinogenität

Es wurden keine Studien zur Karzinogenität von Tucatinib durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

In Dosen, die auf Basis der AUC_0-12 zu einer Exposition vom etwa 3-fachen (Affen) bzw. 13-fachen (Ratten) der humanen Exposition in der empfohlenen Dosis führten, wurden keine histologischen Effekte auf den männlichen oder weiblichen Reproduktionstrakt von Cynomolgus-Affen und den männlichen Reproduktionstrakt von Ratten beobachtet.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an weiblichen Ratten wurde bei Verabreichung von Dosen ≥6 mg/kg/Tag zweimal täglich, die auf Basis der AUC_0-12 zu einer Exposition von etwa 15% der humanen Exposition in der empfohlenen Dosis führten, folgendes beobachtet: Abnahme der Corpora lutea/Corpus luteum-Zyste, Anstieg der interstitiellen Zellen des Ovars, Uterusatrophie und Muzifikation der Vagina.

Studien zur embryofetalen Entwicklung wurden an Kaninchen und Ratten (6 Muttertiere/Gruppe) durchgeführt. Bei trächtigen Kaninchen wurde bei ≥90 mg/kg/Tag vermehrte Resorptionen, Abnahme des Prozentsatzes an lebenden Feten (Männchen stärker betroffen als Weibchen) sowie skelettale, viszerale und externe fetale Fehlbildungen beobachtet; bei dieser Dosis entspricht die maternale Exposition etwa der humanen Exposition in der empfohlenen Dosis auf Basis der AUC. Bei trächtigen Ratten führten Dosen von ≥90 mg/kg/Tag zu einer Verminderung des maternalen Körpergewichts sowie der Gewichtszunahme. In Bezug auf die Feten wurden bei ≥120 mg/kg/Tag ein verringertes Körpergewicht und verzögerte Ossifikation beobachtet; bei dieser Dosis ist die maternale Exposition etwa um das 9-fache höher als die humane Exposition in der empfohlenen Dosis auf Basis der AUC.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nicht zutreffend.

Zulassungsnummer

67798 (Swissmedic)

Packungen

150 mg Blisterpackung à 84 Filmtabletten: 4 Filmtabletten pro Blister und 21 Blister pro Karton. [A]

50 mg Blisterpackung à 88 Filmtabletten: 8 Filmtabletten pro Blister und 11 Blister pro Karton. [A]

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Dezember 2023