AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Rukobia

ViiV Healthcare GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Fostemsavir (als Fostemsavir Trometamol).

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Hydroxypropylcellulose, Hypromellose, kolloidale wasserfreie Kieselsäure, Magnesiumstearat.

Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Macrogol 3350, Talk, Eisenoxidgelb (E172), Eisenoxidrot (E172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Retardtablette zu 600 mg Fostemsavir (als Fostemsavir Trometamol).

Beige, bikonvexe, ovale Filmtablette, die einen leichten (essigähnlichen) Geruch aufweisen kann, mit der Prägung «SV 1V7» auf einer Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Rukobia ist angezeigt in Kombination mit einer optimierten antiretroviralen Hintergrundtherapie gegen eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) zur Behandlung einer Infektion mit multiresistentem HIV-1 bei stark vorbehandelten Erwachsenen, deren aktuelles antivirales Regime aufgrund von Resistenzen versagt und/oder wegen Unverträglichkeiten oder aus Sicherheitsgründen nicht fortgeführt werden kann (siehe Eigenschaften/Wirkungen/Klinische Wirksamkeit).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss durch einen in der Behandlung der HIV-Infektion erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Übliche Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosierung von Rukobia beträgt 1 Tablette zu 600 mg, die zweimal täglich mit oder ohne Nahrung oral eingenommen wird.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Pharmakokinetik – Besondere Patientengruppen).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Hämodialysepflicht ist keine Anpassung der Dosis von Rukobia erforderlich (siehe Pharmakokinetik – Besondere Patientengruppen).

Ältere Patienten

Zur Anwendung von Rukobia bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur eingeschränkt Daten vor. Es liegen jedoch keine Hinweise darauf vor, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung erforderlich wäre als bei jüngeren Erwachsenen (siehe Pharmakokinetik – Besondere Patientengruppen).

Kinder und Jugendliche

Rukobia wird aufgrund fehlender Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Rukobia kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Rukobia-Tabletten sind unzerkaut zu schlucken und sollten nicht zerkleinert oder zerteilt werden.

Kontraindikationen

Rukobia ist kontraindiziert bei Patienten mit nachgewiesener Überempfindlichkeit gegenüber Fostemsavir oder einem der sonstigen Bestanteile des Präparates.

Rukobia ist kontraindiziert in Kombination mit starken CYP3A-Induktoren, einschliesslich aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenytoin (Antikonvulsiva), Mitotan (antineoplastisches Mittel), Enzalutamid (Androgenrezeptor-Inhibitor), Rifampicin (antimykobakterielles Mittel) und Johanniskraut (Hypericum perforatum, ein pflanzliches Mittel), wodurch es zu einem Verlust des therapeutischen Effekts von Rukobia kommen kann (siehe Interaktionen).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, generalisierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii Pneumonie (oft als PCP bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom muss unverzüglich bewertet werden; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.

QTc-Verlängerung

Bei gesunden Studienteilnehmern führte eine supratherapeutische Dosis von Fostemsavir (2400 mg zweimal täglich) zu einer deutlichen Verlängerung des QTc-Intervalls im Elektrokardiogramm (siehe Pharmakodynamik). Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Rukobia bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer Verlängerung des QT-Intervalls, bei gleichzeitiger Verabreichung eines Arzneimittels, das bekanntermassen ebenfalls eine QTc-Verlängerung oder Torsade de Pointes verursacht (z.B. Amiodaron, Disopyramid, Dofetilid, Ibutilid, Procainamid, Quinidin oder Sotalol) oder bei Patienten mit einer relevanten vorbestehenden Herzerkrankung. Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Rukobia bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionseinschränkung erwogen wird, die gleichzeitig starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten. In Kombination können diese Faktoren möglicherweise zu Erhöhungen der TMR-Exposition führen. Ältere Patienten können anfälliger sein für eine arzneimittelbedingte Verlängerung des QT-Intervalls (siehe Interaktionen, Pharmakokinetik und Unerwünschte Wirkungen).

Patienten mit einer Hepatitis-B- oder C-Virus-Koinfektion

Bei Patienten, die eine Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion aufweisen, wird die Überwachung der klinisch-chemischen Leberparameter empfohlen. Besondere Sorgfalt ist bei der Einleitung bzw. Fortführung einer wirksamen Behandlung gegen Hepatitis B (unter Beachtung der Behandlungsleitlinien) gefordert, wenn bei HIV-Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion eine Therapie mit Rukobia begonnen wird.

Opportunistische Infektionen

Auch unter Rukobia besteht wie bei einer anderen antiretroviralen Behandlung stets die Gefahr opportunistischer Infektionen und sonstiger Komplikationen der HIV-Infektion. Daher ist eine engmaschige klinische Überwachung der Patienten durch Ärzte, die über Erfahrung mit der Behandlung dieser HIV-Begleiterkrankungen verfügen, angezeigt.

Infektionsübertragung

Die Ergebnisse von Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass kein Risiko der sexuellen Übertragung von HIV besteht, wenn eine virale Suppression erreicht und aufrechterhalten wird. Allerdings kann das Risiko einer sexuellen Übertragung von HIV nicht ausgeschlossen werden, wenn die verordnete ART nicht regelmässig eingenommen wird und/oder die virale Suppression nicht erreicht und aufrechterhalten wird.

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung mit (verschreibungspflichtigen und nicht verschreibungspflichtigen) Arzneimitteln, die einen Einfluss auf die Exposition gegenüber Temsavir (dem wirksamen Bestandteil von Fostemsavir) haben können, oder anderen Arzneimitteln, deren Exposition durch Temsavir verändert werden könnte (siehe Kontraindikationen und Interaktionen). Bei erhöhter Exposition gegenüber Temsavir kann das Risiko einer Verlängerung des QTc-Intervalls steigen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen sowie Pharmakodynamik).

Die gleichzeitige Verabreichung von Fostemsavir mit Elbasvir/Grazoprevir wird nicht empfohlen, da erhöhte Konzentrationen von Grazoprevir das Risiko für ALT-Anstiege erhöhen (siehe Interaktionen).

Eine Dosisanpassung und/oder vorsichtige Dosistitration ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Fostemsavir und bestimmten Statinen zu empfehlen, bei denen es sich um Substrate von OATP1B1/3 oder BCRP handelt (Rosuvastatin, Atorvastatin, Pitavastatin, Simvastatin und Fluvastatin) (siehe Interaktionen).

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fostemsavir mit oralen Kontrazeptiva, wurden die Konzentrationen von Ethinylestradiol durch Temsavir erhöht. Vorsicht ist vor allem bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse geboten. Die Dosen östrogen-basierter Therapien, einschliesslich oraler Kontrazeptiva, sollten bei Patienten, die Fostemsavir einnehmen, nicht mehr als 30 μg Ethinylestradiol pro Tag enthalten (siehe Interaktionen).

Interaktionen

Einfluss von Fostemsavir auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe

Substrate der Transporter OATP1B1, OATP1B3 und BCRP

Temsavir hemmte in vitro organische Anionentransporter Polypeptide (OATP)1B1 und OATP1B3 (IC₅₀ = 32 bzw. 16 μM). Ausserdem hemmten Temsavir und seine beiden Metaboliten (BMS-646915 und BMS-930644) das Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP) (IC₅₀ = 12, 35 bzw. 3,5 bis 6,3 μM). Aufgrund dieser Daten wird erwartet, dass Temsavir die Exposition von Arzneistoffen, die Substrate von OATP1B1/3 oder BCRP sind, erhöhen kann.

Daher werden für bestimmte Statine Dosisanpassungen und/oder eine vorsichtige Dosistitration empfohlen.

Substrate von CYP3A4

In-vitro Daten zufolge hemmte BMS-930644 CYP3A4 mit IC₅₀-Werten von <10 μM. In klinischen Studien sind die zirkulierenden Konzentrationen von BMS-930644 jedoch niedrig [C_max von ca. 458 ng/mL (~1 μM) mit Fostemsavir 600 mg zweimal täglich], so dass eine klinisch relevante Interaktion unwahrscheinlich ist.

Die gleichzeitige Verabreichung von Fostemsavir mit Substraten von CYP3A4 (z.B. Maraviroc) zeigte eine leichte Hemmung von CYP3A4. Dieser Anstieg der Exposition ist jedoch nicht klinisch relevant.

Substrate der Transporter MATE1/2 - K und OCT1/2

In-vitro-Daten zufolge hemmten Temsavir und seine beiden Metaboliten (BMS-930644 und BMS-646915) das Multidrug and Toxin Extrusion Protein (MATE)1/2-K.

BMS-930644 hemmte OCT1 mit IC₅₀-Werten von <10 μM. Klinisch relevante Interaktionen sind jedoch unwahrscheinlich.

Andere Interaktionen

Aufgrund der In-vitro- und klinischen Interaktionsdaten ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Fostemsavir mit Substraten von Cytochrom P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6), Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferasen (z.B. UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7), P-Glycoprotein (P-gp), Multidrug-Resistenz-Protein (MRP)2, Gallensalz-Exportpumpe (BSEP), Natriumtaurocholat cotransportierendem Polypeptid (NTCP), organischen Anionentransportern (OAT)1 und OAT3 und dem organischen Kationentransporter OCT2 nicht mit relevanten Interaktionen zu rechnen.

Ausserdem bewirkte Temsavir in vitro keine Induktion der CYP-Enzyme.

Einfluss anderer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Temsavir

Temsavir ist ein Substrat von P-gp und BCRP, aber nicht von OATP1B1 oder OATP1B3. Seine Biotransformation in die beiden Metaboliten BMS-646915 und BMS-930644 wird durch nicht identifizierte Esterasen (36,1%) und das CYP3A4-Enzym (21,2%) vermittelt. Die Temsavir-Exposition kann durch die Modulatoren von CYP3A4, P-gp und/oder BCRP-Aktivität beeinflusst werden.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

Starke Induktoren von CYP3A4

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fostemsavir mit dem starken CYP3A-Induktor Rifampicin wurde eine signifikante Reduktion der Plasmakonzentrationen von Temsavir beobachtet. Deutliche Reduktionen der Plasmakonzentrationen von Temsavir könnten auch bei gleichzeitiger Verabreichung von Fostemsavir mit anderen starken CYP3A-Induktoren auftreten und zu einem Verlust des virologischen Ansprechens führen (siehe Kontraindikationen).

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Grazoprevir

Temsavir kann die Grazoprevir-Plasmakonzentrationen in einem klinisch relevanten Ausmass erhöhen, verursacht durch die OATP1B1/3-Hemmung durch Temsavir (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Weitere Interaktionen

Mittelstarke Induktoren von CYP3A4

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fostemsavir mit mittelstarken CYP3A-Induktoren (z.B. Rifabutin und Etravirin) wurde eine Reduktion der Plasmakonzentrationen von Temsavir beobachtet. Limitierte klinische Daten zur Wirksamkeit bei gleichzeitiger Verabreichung mit Etravirin legen nahe, dass das virologische Ansprechen nicht nachteilig beeinflusst wird. Bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen mittelstarken Induktoren liegen keine Daten vor, weshalb ein Einfluss auf das virologische Ansprechen nicht ausgeschlossen ist. Daher sollte die Notwendigkeit der gleichzeitigen Anwendung geprüft werden.

Arzneimittel die das QT Intervall verlängern

Die gleichzeitige Verabreichung von Rukobia mit einem Arzneimittel mit einem bekannten Risiko für Torsade de Pointes kann das Risiko einer Torsade de Pointes erhöhen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Verwenden Sie Rukobia mit Vorsicht, wenn Sie es zusammen mit Arzneimitteln mit einem bekannten Risiko für Torsade de Pointes anwenden.

Inhibitoren von CYP3A

Fostemsavir kann aufgrund der Ergebnisse der klinischen Interaktionsstudien mit Cobicistat und Ritonavir ohne Dosisanpassung gleichzeitig mit starken CYP3A4-, BCRP- und/oder Pgp-Hemmern (wie Clarithromycin, Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol) verabreicht werden.

Ausgewählte Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind in der Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1 gibt das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte («geometric mean ratio» (GMR)) der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI) an. Die Empfehlungen basieren auf Interaktionsstudien oder auf Interaktionsvorhersagen aufgrund der erwarteten Grössenordnung der Interaktion und/oder des Potenzials von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen oder eines Wirksamkeitsverlusts.

Tabelle 1: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve; C_max= höchste gemessene Konzentration, Cτ = Konzentration am Ende des Dosisintervalls.

* = durch studienübergreifende Vergleiche mit historischen pharmakokinetischen Daten.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Adäquate, gut kontrollierte Studien zu Fostemsavir bei schwangeren Frauen wurden nicht durchgeführt. Die Auswirkungen von Fostemsavir auf die Schwangerschaft beim Menschen sind nicht bekannt.

Tierexperimentelle Studien ergaben bei klinisch relevanter Exposition keine Hinweise auf einen Einfluss von Fostemsavir auf die embryo-fötale Entwicklung (siehe Präklinische Daten).

Rukobia sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt notwendig.

Stillzeit

Aufgrund tierexperimenteller Studien ist davon auszugehen, dass Temsavir in die Muttermilch übergeht (siehe Präklinische Daten), auch wenn dies für den Menschen nicht belegt ist.

Daher sollten Frauen während der Behandlung mit Rukobia möglichst nicht stillen. Gesundheitsexperten empfehlen generell, dass HIV-positive Frauen ihre Kinder möglichst nicht stillen sollten, um eine HIV-Übertragung zu vermeiden.

Fertilität

Zu den Auswirkungen von Fostemsavir auf die Fertilität beim Mann oder bei der Frau liegen keine Daten vor. Tierexperimentelle Studien ergaben bei klinisch relevanten Dosen keine Hinweise auf einen Einfluss von Fostemsavir auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Präklinische Daten).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss von Fostemsavir auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen durchgeführt. Rukobia kann Schwindel, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit und Übelkeit hervorrufen. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Rukobia sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.

Unerwünschte Wirkungen

Daten aus klinischen Studien

Insgesamt 620 HIV-1-infizierte Personen erhielten im Rahmen einer kontrollierten klinischen Studie mindestens eine Dosis von Fostemsavir.

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Fostemsavir wurden in einer teilweise randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie BRIGHTE (205888) an 371 intensiv vorbehandelten erwachsenen Patienten untersucht (siehe Klinische Wirksamkeit). In der randomisierten Kohorte erhielten 272 Studienteilnehmer im Rahmen einer achttägigen funktionellen Monotherapie entweder eine verblindete Behandlung mit Fostemsavir von zweimal täglich 600 mg (n = 203) oder Placebo (n = 69) zusätzlich zu ihrem aktuellen, versagenden Regime. Nach Tag 8 erhielten die randomisierten Patienten eine offene Behandlung mit Fostemsavir, 600 mg zweimal täglich, sowie eine optimierte Hintergrundtherapie. In der nicht-randomisierten Kohorte erhielten 99 Patienten eine offene Behandlung mit Fostemsavir, 600 mg zweimal täglich, sowie ab Tag 1 eine optimierte Hintergrundtherapie.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW), die in der klinischen Phase-III-Studie festgestellt wurden, in deren Rahmen insgesamt 370 Patienten mindestens zweimal täglich eine Dosis Fostemsavir von 600 mg erhielten, sind nachfolgend nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000), einschliesslich gemeldeter Einzelfälle.

Für viele der aufgeführten unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist nicht geklärt, ob sie durch Fostemsavir oder andere bei der Behandlung der HIV-Infektion zum Einsatz kommende Arzneimittel oder den zugrunde liegenden Krankheitsprozess selbst bedingt sind.

Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen von Fostemsavir

¹ Umfasst ZNS Immunrekonstitution Entzündungsreaktion und inflammatorisches Immunrekonstitutionssyndrom.

² Einschliesslich peripherer Neuropathie und peripherer sensorischer Neuropathie.

³ Aufgrund der Anzahl von Studienteilnehmern, welche die QTc-Kriterien für einen Behandlungsabbruch erfüllten; alle gemeldeten Fälle waren asymptomatisch.

⁴ einschliesslich abdominelle Beschwerden, Bauchschmerzen und Schmerzen im Oberbauch.

⁵ schliesst eine Erhöhung der ALT- und AST-Werte sowie der hepatischen Enzyme und Transaminasen ein.

⁶ Asymptomatische Erhöhungen der Kreatinin- und Creatinphosphokinase-Werte sowie der Leberenzyme waren hauptsächlich Grad 1 und 2 und erforderten keinen Behandlungsabbruch.

⁷ einschliesslich Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, generalisierter Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz und vesikulärer Hautausschlag.

⁸ Umfasst Juckreiz und generalisierten Juckreiz.

Laborwert-Veränderungen

Nach der Behandlung mit Fostemsavir wurden überwiegend leichte oder moderate Erhöhungen der Creatinphosphokinase-(CPK-)Werte beobachtet. Diese Veränderungen waren selten mit muskuloskelettalen Beschwerden verbunden.

Klinisch relevante Erhöhungen der Serum-Kreatininwerte traten primär bei Patienten mit erkennbaren Risikofaktoren für eine eingeschränkte Nierenfunktion auf, unter anderem bei einer Anamnese von Nierenerkrankung und/oder bei Verabreichung von Begleitmedikamenten, die den Kreatininwert bekanntermassen erhöhen. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Fostemsavir und der Erhöhung der Serum-Kreatininwerte wurde bisher nicht belegt.

Nach der Behandlung mit Fostemsavir wurde ein Anstieg des direkten (konjugierten) Bilirubins festgestellt. Fälle von klinischer Relevanz waren selten und wurden durch das Auftreten interkurrenter schwerwiegender komorbider Ereignisse verfälscht, die nicht mit der Gabe der Studienmedikation verbunden waren (wie Sepsis, Cholangiokarzinome oder andere Komplikationen der Koinfektion mit viraler Hepatitis). Bei den übrigen Meldungen war der Anstieg des direktem Bilirubins (ohne klinischen Ikterus) in der Regel vorübergehend, nicht von einer Erhöhung der Lebertransaminasen begleitet und ging bei fortgesetzter Verabreichung von Fostemsavir wieder zurück.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Es liegen derzeit eingeschränkte Erfahrungen mit einer Überdosierung von Fostemsavir vor.

Behandlung

Für eine Überdosierung von Fostemsavir steht keine spezielle Behandlung zur Verfügung. Nach einer Überdosierung muss der Patient die jeweils angemessene unterstützende Behandlung erhalten und gegebenenfalls entsprechend überwacht werden. Da Temsavir eine hohe Plasmaproteinbindung aufweist, lässt es sich vermutlich nicht in bedeutendem Umfang mittels Dialyse aus dem Körper entfernen.

Das weitere Vorgehen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen oder, sofern verfügbar, nach den Empfehlungen des jeweiligen toxikologischen Informationszentrums.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J05AX29

Wirkungsmechanismus

Fostemsavir ist ein Prodrug ohne bedeutende biochemische oder antivirale Aktivität, das in vivo durch Hydrolyse bzw. Spaltung einer Phosphonooxymethyl-Gruppe in den aktiven Bestandteil Temsavir umgewandelt wird. Temsavir bindet sich direkt an die gp120-Untereinheit des Glykoproteins gp160 auf der Oberfläche des HIV-1 und hemmt gezielt die Interaktion zwischen dem Virus und den CD4-Zell-Rezeptoren. So wird die Anheftung und das nachfolgende Eindringen der Viren in die Wirtszellen verhindert. Temsavir hemmte die Bindung von löslichem CD4 an Oberflächen immobilisiertes Glykoprotein gp120 mit IC₅₀-Werten zwischen 14 und 30 nM in einem Enzym-Immunoassay (Enzyme-linked Immunosorbent Assay, ELISA).

Pharmakodynamik

Antivirale Wirkung in Zellkulturen

Temsavir zeigte eine antivirale Aktivität gegen CCR5-trope (n=3; EC₅₀-Bereich 0,4 bis 1,7 nM), CXCR4-trope (n=5; EC₅₀-Bereich 0.7 bis > 2000 nM) und dual/gemischt-trope (n=1; EC₅₀ 58 nM) Laborstämme vom HIV-1-Subtyp B.

Insgesamt wurden 103 klinische Isolate auf die Suszeptibilität gegenüber Temsavir untersucht. Dabei wurden periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) als Wirtszellen verwendet. Diese Viren umfassten mehrere Subtypen der Gruppe M. Ausserdem wurden zwei Gruppe O Viren und ein HIV-2 auf die Suszeptibilität gegenüber Temsavir untersucht. Die Kohorte umfasste überwiegend CCR5-trope Viren, aber auch einige CXCR4-trope und dual-trope Stämme. Bei den meisten Subtypen zeigte Temsavir, eine unterschiedliche Aktivität, mit EC₅₀-Bereichen für Subtyp A (n=13) von 0,38 bis >2'000 nM, Subtyp B (n=47) 0,01 bis >2'000 nM, Subtyp B' (n=3) 4,2 bis >2'000 nM, Subtyp C (n=17) <91 bis >5'000 nM, Subtyp D (n=6) <0.46 bis >2'000 nM, Subtyp F (n=2) 11,9 bis >2'000 nM, Subtyp CRF01_AE (n=9) ≥1'814 bis >2'000 nM und Subtyp G (n=3) 33,6 bis >2'000 nM.

Die beiden untersuchten Viren der Gruppe O und das einzelne HIV-2-Virus zeigten jedoch alle keine Empfindlichkeit gegenüber Temsavir, während alle neun untersuchten Viren des Subtyps CRF01_AE bei der höchsten getesteten Konzentration eine signifikant eingeschränkte Empfindlichkeit gegenüber Temsavir zeigten.

Bisher wurden 1337 Isolate anhand des PhenoSense Entry Assays untersucht. Sie umfassen Viren von allen Teilnehmern der Phase-IIa-(206267)-, Phase-IIb-(205889)- und Phase-III-(205888)-Studien sowie Proben aus anderen Plasmaproben infizierter Patienten. Von diesen Proben entfielen insgesamt 881 auf den Subtyp B, 156 auf den Subtyp C, 43 auf den Subtyp A, 17 auf den Subtyp A1, 48 auf den Subtyp F1, 29 auf den Subtyp BF1 und 19 auf den Subtyp BF von infizierten Patienten. Von den weiteren fünf Proben des Subtyps CRF01_AE wiesen vier IC₅₀-Werte auf, die über der höchsten Konzentration der verwendeten Assays lagen (100 nM bzw. 5000 nM), während eine Probe einen IC₅₀-Wert von ~222,9 nM verzeichnete. CRF01_AE wird aufgrund der verfügbaren Daten und des Vorliegens von Polymorphismen an den Positionen S375H und M475I mit intrinsisch reduzierter Suszeptibilität gegen Temsavir eingestuft (siehe unten).

Die einzelnen Subtypen zeigten eine variable Suszeptibilität gegenüber Temsavir mit einem weiten Bereich der IC₅₀-Werte von 0,018 nM bis > 5000 nM. Die für den B-Virus-Subtyp ermittelten IC₅₀-Werte reichten von tiefen pM-Werten bis zu > 5000 nM. Die anderen Subtypen verzeichneten ähnliche Bandbreiten. Das geometrische Mittel der IC₅₀-Werte lag zwischen 1,15 nM für den Virus-Subtyp B und 34,91 nM für den Subtyp BF1.

Antivirale Aktivität gegen den Subtyp AE

Innerhalb der HIV-1-Gruppe M zeigte Temsavir eine erheblich beeinträchtigte antivirale Aktivität gegen Isolate der Subtypen AE. Die Genotypisierung des Virus vom Subtyp AE identifizierte Polymorphismen an den Aminosäure-Positionen S375H und M475I in der gp120-Domäne, die mit einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Fostemsavir assoziiert wurde.

Der Subtyp AE ist ein in Südostasien vorherrschender Subtyp, ist jedoch anderswo nicht häufig zu finden. Beim Screening hatten zwei Patienten in der randomisierten Kohorte den Subtyp AE-Virus. Ein Patient (EC₅₀ Fold-Change > 4747-fach und gp120-Substitutionen an den Positionen S375H und M475I zu Studienbeginn) zeigte zu Tag 8 kein Ansprechen auf Fostemsavir. Der zweite Patient (EC₅₀ Fold-Change 298-fach und gp120-Substitution an der Position S375N zu Studienbeginn) erhielt während der funktionellen Monotherapie Placebo. Beide Patienten wiesen eine HIV-RNA von < 40 Kopien/ml zu Woche 96 auf, während sie Fostemsavir plus OBT erhielten, das Dolutegravir beinhaltete.

Antivirale Wirkung in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen

Keine Arzneimittel mit inhärenter Anti-HIV-Aktivität verhielten sich antagonistisch zu Temsavir (es wurden In-vitro-Tests durchgeführt für die Kombination mit Abacavir, Didanosin, Zalcitabin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovirdisoproxilfumarat, Zidovudin, Efavirenz, Nevirapin, Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Enfuvirtid, Maraviroc, Ibalizumab, Delavirdin, Rilpivirin, Darunavir, Dolutegravir und Raltegravir). Darüber hinaus haben antivirale Wirkstoffe ohne inhärente Wirkung gegen HIV (Entecavir, Ribavirin) keinen erkennbaren Einfluss auf die Wirksamkeit von Temsavir.

Resistenz in vitro

Varianten des HIV-1 mit einer geringeren Suszeptibilität gegenüber Temsavir wurde selektiert in Zellkulturen nach der Passage von NL4–3-, LAI- und BaL-Viren in einer T-Zelllinie. Die folgenden im Glykoprotein gp120 auftretenden Aminosäuren-Substitutionen, welche die Suszeptibilität reduzierten, wurden identifiziert und umfassten L116P/Q, A204D, M426L, M434I und M475I (S375I/N-Substitutionen wurden identifiziert basierend auf In-vivo-Daten für einen verwandten Attachment-Inhibitor).

Rekombinante Viren mit Einzelsubstitutionen wurden in den HIV-LAI viralen Hintergrund eingebaut und die daraus entstehenden Rekombinanten wurden auf ihre Resistenz gegenüber Temsavir untersucht (Tabelle 3).

Tabelle 3: Phänotypen rekombinanter LAI-Viren mit klinisch relevanten gp120-Substitutionen

Zwei weitere Aminosäuren-Substitutionen, L116P und A204D, die sich distal der Bindungstasche des CD4-Rezeptors des Glykoproteins gp120 befinden, vermittelten im LAI-Hintergrund ein hohes Mass an Resistenz gegen Temsavir (> 340-Fache Reduktion). Die beiden Aminosäuren werden jedoch in den klinischen Hüllgenen strikt konserviert und diese spezifischen Polymorphismen wurden nicht in diesen Positionen beobachtet während der Behandlung mit Fostemsavir im Rahmen der klinischen Studien.

Temsavir behielt seine Wirkung gegen die im Labor gewonnenen CD4-unabhängigen Viren bei.

Kreuzresistenz

Es liegen keine Hinweise auf eine Kreuzresistenz gegen andere antiretrovirale Substanzen vor. Temsavir behielt die Wildtyp-Aktivität gegen Viren bei, die gegen Tenofovir, Abacavir, Zidovudin, Lamivudin, Rilpivirin, Atazanavir, Darunavir und Raltegravir resistent sind und Viren mit Resistenz gegenüber Enfuvirtid behielten die Suszeptibilität gegenüber Temsavir.

Sowohl der gegen CD4+ -gerichtete Post-Attachment-Inhibitor Ibalizumab als auch der gegen gp120-gerichtete Pre-Attachment-Inhibitor Fostemsavir entwickeln Resistenzassoziierte Mutationen in der gp120-Domäne. Bei klinischen Isolaten behielten fünf von sieben Viren mit einer Resistenz gegenüber Ibalizumab die Empfindlichkeit gegenüber Temsavir bei, während die anderen zwei Viren eine verminderte Empfindlichkeit sowohl gegenüber Temsavir (> 1400-fach verminderte Empfindlichkeit) als auch gegen Ibalizumab aufwiesen.

Einige CCR5-trope Viren, die gegen Maraviroc resistent sind, wiesen eine reduzierte Suszeptibilität gegen Temsavir auf.

Ausserdem behielten Maraviroc, Ibalizumab und Enfuvirtid ihre Wirkung gegen ortsgerichtete Mutanten mit geringerer Suszeptibilität gegenüber Temsavir oder gegen klinische Isolate mit Virushüllen, die eine geringe Baseline Suszeptibilität gegenüber Temsavir aufwiesen und S375H, M426L oder M426L plus M475I-Substitutionen aufwiesen.

Virologisches Ansprechen nach Genotyp und Phänotyp in BRIGHTE

Ergebnisse der Phase-III-Studie (BRIGHTE [205888]) an intensiv vorbehandelten erwachsenen Patienten zeigten, dass das virologische Ansprechen am Tag 8 und zu späteren Zeitpunkten (Wochen 24, 48 und 96) in der randomisierten Kohorte insgesamt nicht zuverlässig vorhergesagt wurde durch den Baseline IC₅₀-Fold-Change von Temsavir oder die Gegenwart einer bedeutenden gp160-Substitution, wie nachfolgend beschrieben.

Ein Temsavir IC₅₀ FC um mehr als das 100-Fache war assoziiert mit einer medianen Veränderung der HIV-1 RNA zwischen Tag 1 und 8 von <0,5 log₁₀ Kopien/ml. Zudem war das Vorliegen zu Studienbeginn von vordefinierten gp160-Substitutionen, die als möglicherweise wichtig zur Ermittlung der phänotypischen Suszeptibilität gegenüber Temsavir identifiziert wurden (S375H/I/M/N/T, M426L/P, M434I/K und M475I), mit einem niedrigeren Rückgang der HIV-1-RNA assoziiert (Tabelle 4). Trotz des erhöhten IC₅₀ FC zu Studienbeginn oder der Gegenwart der vordefinierten gp160-Substitutionen konnten Patienten am Tag 8 ein Ansprechen von >0.5 log₁₀ Kopien/ml erzielen (Tabelle 4 und 5). In der Tat erzielten 8 von 21 (38%) Patienten mit einem IC₅₀ FC >100-Fach am Tag 8 ein Ansprechen von >0,5 log₁₀ Kopien/ml und 7 von 21 (33%) Patienten wiesen einen Rückgang der Viruslast um >1 log₁₀ Kopien/ml auf. Patienten, bei denen zu Studienbeginn keine vordefinierten gp160-Substitutionen vorhanden waren, erzielten eine mediane Veränderung der HIV-1-RNA von -1,032 log₁₀ Kopien/ml am Tag 8, verglichen mit einer Veränderung der Viruslast von -0,652 log₁₀ Kopien/ml bei Studienteilnehmern, bei denen vordefinierte gp160-Substitutionen vorhanden waren. Die zu Studienbeginn vorhandenen gp160-Substitutionen, die am häufigsten mit einem Ansprechen von <0,5 log₁₀ Kopien/ml am Tag 8 assoziiert waren, sind S375H/M, M426L und M475I.

Tabelle 4: Virologisches Ansprechen an Tag 8 (randomisierte Kohorte) nach Vorhandensein von gp160-Substitutionen bei Studienbeginn (ITT-E-Population)

^a 188 von 203 randomisierten Teilnehmern hatten auswertbare Ergebnisse für jedes der folgenden Kriterien: gp160-Sequenzierung zu Baseline, HIV-1-RNA an Tag 1, HIV-1-RNA an Tag 8.

^b Es wurden keine M426P- oder M434K-Substitutionen bei Baseline beobachtet.

^c S375Y war nicht in der Liste der Substitutionen enthalten, die für die Analyse in der Phase-III-Studie vordefiniert waren, obwohl es anschliessend als neuer Polymorphismus identifiziert und gezeigt wurde, dass es die Empfindlichkeit gegenüber Temsavir in einer LAI-Hülle in vitro erheblich verringert.

Tabelle 5: Virologische Antwortkategorie am Tag 8 (randomisierte Kohorte) nach Phänotyp bei Studienbeginn (ITT-E Population)

^a 195 von 203 randomisierten Teilnehmern hatten auswertbare Ergebnisse für jedes der folgenden Kriterien: gp160-Sequenzierung zu Baseline, HIV-1-RNA an Tag 1 und HIV-1-RNA an Tag 8.

Bei Kombination mit einer optimierten Hintergrundtherapie wirkte sich der erhöhte IC₅₀ Fold-Change von Temsavir zu Studienbeginn oder die Gegenwart von vordefinierten gp160-Substitutionen bis Woche 96 nicht darauf auf, wie lange anhaltend das Ansprechen (HIV-1 RNA <40 Kopien/ml) war.

Der Anteil der Patienten, bei denen in der randomisierten Kohorte bis zur Woche 96-Analyse ein virologisches Versagen auftrat, betrug 25% (69/272). Insgesamt hatten in der randomisierten Kohorte 50% (26/52) der Viren von auswertbaren Patienten mit virologischem Versagen behandlungsbedingte genotypische gp120-Substitutionen an 4 Schlüsselstellen (S375, M426, M434 und M475) entwickelt.

Bei den Isolaten von randomisierten auswertbaren Patienten mit aufgetretenen gp120-Substitutionen an den Positionen 375, 426, 434 oder 475 (n = 26) war der mediane EC50-Fold-Change von Temsavir zum Zeitpunkt des Versagens 1755-fach verglichen mit dem 3-Fachen für Isolate ohne aufgetretene gp120-Substitutionen an diesen Positionen (n = 26).

Von den 25 auswertbaren Patienten in der randomisierten Kohorte mit virologischem Versagen und den unter der Behandlung entstandenen gp120-Substitutionen S375N, M426L und (mit einer geringeren Häufigkeit) S375H/M, M434I und M475I hatten 88% (22/25) eine IC₅₀-FC-Ratio > 3-fach von Temsavir (FC-Ratio ist IC₅₀-FC von Temsavir unter Behandlung verglichen zu Studienbeginn und FC Ratio >3-fach liegt ausserhalb der üblichen Variabilität, die im PhenoSense Entry Assay beobachtet wird).

In der randomisierten Kohorte zeigten insgesamt 21/69 (30%) der Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen eine genotypische oder phänotypische Resistenz gegenüber mindestens einem Arzneimittel in der OBT beim Screening und bei 48% (31/64) der virologischen Versager mit Post-Baseline-Daten zeigten die Virusisolate entstandene Resistenzen gegenüber mindestens einem Arzneimittel in der OBT.

In der nicht-randomisierten Kohorte wurde bei 51% (50/99) bis zur Woche 96 ein virologisches Versagen beobachtet. Während der Anteil der Viren mit gp120-Resistenz-assoziierten Substitutionen beim Screening zwischen den Patienten in den randomisierten und nicht-randomisierten Kohorten ähnlich war, war der Anteil der Virusisolate mit unter der Behandlung entstandenen gp120-Resistenz-assoziierten Substitutionen zum Zeitpunkt des Versagens unter den nichtrandomisierten Patienten höher (75% vs. 50%). Der mediane EC₅₀-Fold-Change von Temsavir zum Zeitpunkt des Versagens bei den nicht-randomisierten evaluierbaren Patientenisolaten mit aufgetretenen Substitutionen an den Positionen 375, 426, 434 oder 475 (n = 33) war 4'216-fach verglichen mit dem 402-Fachen für Isolate ohne Substitutionen an diesen Positionen (n = 11).

Von den 32 auswertbaren Patienten in der nicht-randomisierten Kohorte mit virologischem Versagen und unter der Behandlung entstandenen Substitutionen S375N, M426L und (mit einer geringeren Häufigkeit) S375H/M, M434I und M475I hatten 91% (29/32) eine IC₅₀-FC-Ratio > 3-fach von Temsavir.

In der nicht-randomisierten Kohorte zeigten insgesamt 45/50 (90%) der Viren aus Patienten mit virologischem Versagen eine genotypische oder phänotypische Resistenz gegenüber mindestens einem Arzneimittel in der OBT beim Screening und bei 55% (27/49) der virologischen Versager mit Post-Baseline-Daten zeigten die Virusisolate entstandene Resistenzen gegenüber mindestens einem Arzneimittel in der OBT.

Einfluss auf das Elektrokardiogramm

In einer randomisierten, placebo- und aktiv kontrollierten, doppelblinden Crossover-TQT-Studie erhielten 60 gesunde Probanden in zufälliger Reihenfolge orale Dosen von Placebo, Fostemsavir 1200 mg einmal täglich, Fostemsavir 2400 mg zweimal täglich und Moxifloxacin 400 mg (aktive Kontrolle). Eine Verabreichung von einmal täglich 1200 mg Fostemsavir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf das QTc-Intervall, da die maximale mittlere zeitangepasste placebokorrigierte QTc-Änderung (zweiseitige obere Konfidenzgrenze von 90%) gegenüber der Baseline nach Fridericia-Korrektur (QTcF) 4,3 (6,3) Millisekunden betrug (und damit unter der klinisch relevanten Schwelle von 10 Millisekunden lag). Die zweimal tägliche Verabreichung von 2400 mg Fostemsavir für sieben Tage wurde hingegen mit einer klinisch relevanten Verlängerung des QTc-Intervalls assoziiert, da die maximale mittlere zeitangepasste placebokorrigierte Änderung des QTcF-Intervalls (zweiseitige obere Konfidenzgrenze von 90%) gegenüber der Baseline 11,2 (13,3) Millisekunden betrug. Eine Steady-State-Gabe von zweimal täglich 600 mg Fostemsavir führte zu einem mittleren Cmax, die ungefähr um das 4,2-Fache unter der Temsavir-Konzentration lag, die das QTcF-Intervall gemäss Vorhersage um 10 Millisekunden verlängern sollte (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Klinische Wirksamkeit

Die Angaben zur Wirksamkeit von Fostemsavir bei HIV-infizierten, intensiv vorbehandelten erwachsenen Patienten beruhen auf den Phase-III-Daten der teilweise randomisierten, internationalen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (BRIGHTE [205888]).

Die BRIGHTE-Studie wurde an 371 intensiv vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten mit Mehrklassen-Resistenz durchgeführt. Alle Patienten mussten eine Viruslast von mindestens 400 Kopien/ml und ≤2 verbleibende antiretrovirale Klassen zu Baseline aufweisen infolge von Resistenz, Unverträglichkeit, Kontraindikation oder anderer Sicherheitsbedenken. Beim Screening hatten die Patienten der randomisierten Kohorte mindestens eine, aber nicht mehr als zwei voll wirksame und verfügbare antiretrovirale Substanzen, die im Rahmen eines wirksamen Hintergrundregimes kombiniert werden konnten. In der randomisierten Kohorte erhielten 272 Patienten entweder eine verblindete Behandlung mit Fostemsavir 600 mg zweimal täglich (n = 203) oder Placebo (n = 69) zusätzlich zu ihrem aktuellen, versagenden Regime im Rahmen einer achttägigen funktionellen Monotherapie. Nach Tag 8 erhielten die randomisierten Patienten eine offene Behandlung mit Fostemsavir, 600 mg zweimal täglich plus eine vom leitenden Prüfarzt ausgewählte optimierte Hintergrundtherapie. Die randomisierte Kohorte liefert den primären Nachweise der Wirksamkeit von Fostemsavir.

In der nicht randomisierten Kohorte wurden 99 Patienten, die zum Zeitpunkt Screening über keine voll wirksame, zugelassene antiretrovirale Substanz verfügten, ab Tag 1 offen mit Fostemsavir, 600 mg zweimal täglich, und einer optimierten Hintergrundtherapie behandelt. Bei der nicht randomisierten Kohorte war die Verwendung eines oder mehrerer Prüfpräparate als Komponente der optimierten Hintergrundtherapie erlaubt.

Tabelle 6: Zusammenfassung der demografischen und Ausgangscharakteristika in der BRIGHTE-Studie – ITT-E Population

^a Das Alter wird errechnet, wenn das vollständige Geburtsdatum nicht angegeben wird.

^b AIDS in Vorgeschichte = Ja, wenn ein Teilnehmer CD4+ Nadir <200 Zellen/mm³ hat oder wenn die Antwort auf «Hat der Teilnehmer AIDS?» im CRF unter «Krankheitsgeschichte» Ja lautet.

^c N=15 (15%) erhielten Ibalizumab, das zu Beginn von BRIGHTE ein Prüfpräparat war

Die Analyse des primären Endpunktes, die auf dem adjustierten mittleren Rückgang der HIV-1-RNA von Tag 1 bis Tag 8 in der randomisierten Kohorte beruhte, bewies die Überlegenheit von Fostemsavir gegenüber Placebo (Rückgang um 0,79 vs 0,17 log₁₀; p<0,0001, Intent-to-Treat-Exposed-[ITT-E]-Population) (Tabelle 7).

Tabelle 7: Plasma HIV-1-RNA Log₁₀ (Kopien/ml) Änderung von Tag 1 bis Tag 8 (Randomisierte Kohorte) in der BRIGHTE-Studie – ITT-E-Population

^a Mittelwert bereinigt nach Tag 1 log₁₀ HIV-1 RNA.

^b Unterschied: Fostemsavir – Placebo.

^c Mittelwert der Viruslast Veränderung gegenüber Baseline (Fostemsavir = Placebo). Hinweis: p-Wert vom Levene's Test of Homogeneity of Variance 0.2082.

^d Zwei Probanden (beide im Fostemsavir-Arm), deren HIV-1-RNA-Werte am Tag 1 nicht vorlagen, wurden nicht in der Analyse berücksichtigt.

Am Tag 8 verzeichneten 65% (131/203) und 46% (93/203) der Patienten in der Fostemsavir-Gruppe eine Reduktion der Viruslast gegenüber der Baseline > 0,5 log₁₀ Kopien/ml bzw. > 1 log₁₀ Kopien/ml, gegenüber 19% (13/69) bzw. 10% (7/69) der Patienten in der Placebo-Gruppe.

Die Subgruppenanalyse ergab, dass die randomisierten Probanden, die mit Fostemsavir behandelt wurden und zu Studienbeginn einen HIV-1-RNA-Wert von >1000 Kopien/ml aufwiesen, am Tag 8 einen mittleren Rückgang der Viruslast um 0.86 log₁₀ Kopien/ml verzeichneten, gegenüber einem Rückgang um 0,20 log₁₀ Kopien/ml bei Patienten, die verblindet mit Placebo behandelt wurden. Teilnehmer mit einer Ausgangs-HIV-1-RNA ≤1.000 Kopien/ml erreichten eine mittlere Abnahme der Viruslast von 0,22 log₁₀ Kopien/ml an Tag 8, verglichen mit einem mittleren Anstieg von 0,10 log₁₀ Kopien/ml bei Teilnehmern, die mit verblindetem Placebo behandelt wurden.

Virologische Ergebnisse der Snapshot-Analyse der ITT-E-Population nach Woche 24, 48 und 96 im Rahmen der BRIGHTE-Studie (einschliesslich der Ergebnisse nach wichtigen Baseline-Kovariablen) sind in Tabelle 7 für die randomisierte Kohorte aufgeführt.

Es gab eine beträchtliche Variabilität bei den antiretroviralen Wirkstoffen, die in den OBT-Regimes enthalten waren. Die Mehrheit der Teilnehmer (84%) erhielt Dolutegravir als Bestandteil der OBT, von denen etwa die Hälfte (51% insgesamt) auch Darunavir mit Ritonavir oder Cobicistat erhielt.

Tabelle 8: Virologische Ergebnisse (HIV-1-RNA <40 Kopien/ml) nach Woche 24, 48 und 96 mit Fostemsavir (600 mg zweimal täglich) und einer optimierten Hintergrundtherapie (randomisierte Kohorte) im Rahmen der BRIGHTE-Studie (ITT-E-Population, Snapshot-Algorithmus)

N = Anzahl Teilnehmer in der randomisierten Kohorte.

OBT = Optimierte Hintergrundtherapie (Optimised Background Therapy).

DTG = Dolutegravir, DRV = Darunavir

* Umfasst Patienten, die nie eine OBT einleiteten oder fälschlicherweise der randomisierten Kohorte zugeordnet wurden oder denen beim Screening ein bzw. mehrere wirksame ARV-Wirkstoffe zur Verfügung standen, die sie aber nicht im Rahmen der ursprünglichen OBT verwendeten.

** Darunavir wurde zusammen mit Ritonavir oder Cobicistat verabreicht.

In der randomisierten Kohorte wurde eine Viruslast <200 HIV-1-RNA Kopien/ml bei 68%, 69% bzw. 64% der Patienten nach Wochen 24, 48 und 96 erzielt. Zu diesen Zeitpunkten betrug der Anteil der Patienten mit einer Viruslast von <400 HIV-1-RNA Kopien/ml 75%, 70% bzw. 64% (ITT-E, Snapshot-Algorithmus).

Die mittleren Veränderungen der CD4+-Zellzahl gegenüber Baseline nahmen im Laufe der Zeit kontinuierlich zu (d.h. 90 Zellen/mm³ in Woche 24, 139 Zellen/mm³ in Woche 48 und 205 Zellen/mm³ in Woche 96). Der Subgruppenanalyse zufolge verzeichneten Patienten in der randomisierten Kohorte mit der geringsten CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn (<20 Zellen/mm³) einen ähnlichen Anstieg der CD4+-Zellzahl wie Patienten mit einer höheren CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn (>50, >100, >200 Zellen/mm³).

In der nicht-randomisierten Kohorte (Teilnehmer, für die beim Screening keine vollständig aktiven und zugelassenen antiretroviralen Wirkstoffe zur Verfügung standen), wurde HIV-1-RNA <40 Kopien/mL in 37%, 38% und 37% der Probanden zu Wochen 24, 48 resp. 96 erreicht. Zu diesen Zeitpunkten betrug der Anteil der Teilnehmer mit HIV-1 RNA <200 Kopien/mL 42%, 43% und 39%, und der Anteil der Teilnehmer mit HIV-1 RNA <400 Kopien/mL 44%, 44% bzw. 40% (ITT-E, Snapshot-Algorithmus).

Die mittleren Veränderungen der CD4+-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert nahmen im Laufe der Zeit zu: 41 Zellen/mm³ in Woche 24, 64 Zellen/mm³ in Woche 48 und 119 Zellen/mm³ in Woche 96.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Temsavir nach der Verabreichung von Fostemsavir ist bei gesunden und HIV-infizierten Probanden vergleichbar. Im Rahmen aller Phase-I-Studien an gesunden Probanden lag die interindividuelle Variabilität (%CV) der Plasma Temsavir C_max und AUC zwischen 22% und 50% und für Cτ zwischen 50% und 127%. Bei HIV-infizierten Probanden war das Ausmass der Variabilität vergleichbar (%CV der Plasma Temsavir C_max und AUC lag zwischen 20,5% und 63% und der Cτ zwischen 20% und 165%). Die auf Basis der populationspharmakokinetischen Analyse geschätzte interindividuelle Variabilität der oralen Clearance und des zentralen oralen Verteilungsvolumens von gesunden Probanden aus ausgewählten Phase-I-Studien und HIV-1-infizierten Patienten lag bei 43% bzw. 48%.

Absorption

Fostemsavir ist ein gut lösliches Prodrug, das durch die alkalische Phosphatase auf der luminalen Oberfläche des Dünndarms zu Temsavir metabolisiert wird. Die Mehrheit (98-99%) der Plasmakonzentrationen von Fostemsavir lag nach oraler Verabreichung unter der Nachweisgrenze. Der aktive Metabolit Temsavir wird rasch resorbiert und erreicht nach einer medianen Zeit (T_max) von zwei Stunden nach Verabreichung (im Nüchternzustand) maximale Plasmakonzentrationen.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Temsavir nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 600 mg Fostemsavir belief sich auf 26,9%.

Nach oraler Verabreichung nahm die Plasma Temsavir-Exposition a (C_max und AUC) im Dosisbereich zwischen 600 mg und 1800 mg Fostemsavir leicht überproportional zur Dosis zu. Temsavir wird über den Dünndarm und das Zökum/den proximalen Colon ascendens resorbiert.

In Tabelle 9 werden die pharmakokinetischen Parameter nach oralen Mehrfachdosen von zweimal täglich 600 mg Fostemsavir bei gesunden und HIV-1-infizierten, intensiv vorbehandelten Erwachsenen dargestellt.

Tabelle 9: Pharmakokinetische Parameter von Temsavir nach mehrfacher zweimal täglicher oraler Verabreichung von 600 mg Fostemsavir

^a. Mit einer Standardmahlzeit.

^b. Auf Basis von populationspharmakokinetischen Analysen mit oder ohne Einnahme von Mahlzeiten, in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen. CV = Variationskoeffizient.

Nahrungseinfluss

Die Bioverfügbarkeit von Temsavir (AUC) wurde durch eine Standardmahlzeit (von rund 423 kcal, 36% Fettgehalt) nicht beeinflusst, nahm aber um 81% zu bei Einnahme mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt (rund 985 kcal, 60% Fettgehalt). Diese Zunahme wird nicht als klinisch relevant betrachtet. Unabhängig von den Kalorien und dem Fettgehalt, hatte die Aufnahme von Nahrung keinen Einfluss auf die Plasma Temsavir C_max.

Distribution

In-vivo-Daten zufolge wird Temsavir zu rund 82- 88% an humane Plasmaproteine gebunden. Das humane Serumalbumin trägt beim Menschen am stärksten zur Plasmaprotein-Bindung von Temsavir bei. Das Verteilungsvolumen von Temsavir im Steady-State (Vss) nach intravenöser Verabreichung wird auf 29,5 l geschätzt. Das Gesamt-Radiocarbon-C_max-Verhältnis von Blut zu Plasma lag bei rund 0,74, was auf eine minimale Assoziation von Temsavir oder seinen Metaboliten mit roten Blutzellen hindeutet.

Metabolismus

Temsavir wird extensiv metabolisiert, was sich darin widerspiegelt, dass nur 3% der verabreichten Dosis als unverändertes Temsavir im Urin oder im Faeces des Menschen wiedergefunden werden.

In vivo wird Temsavir primär durch Esterasen zu BMS-646915 und weiteren sekundären Metaboliten hydrolysiert (36,1% der verabreichten Dosis) und sekundär durch CYP3A4 zu BMS-930644 und weiteren sekundären Metaboliten oxidiert (21,2% der verabreichten Dosis). Andere nicht-CYP3A4 vermittelte Stoffwechselwege tragen zur Elimination von 7.2% der verabreichten Dosis bei. Die Glucuronidierung ist ein untergeordneter Metabolismusweg (<1% der verabreichten Dosis).

Die Metaboliten BMS-646915 (ein Hydrolyseprodukt) und BMS-930644 (ein N-Dealkylierungsprodukt) sind die Hauptmetaboliten im Plasma.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit von Temsavir liegt bei rund 11 Stunden. Die Plasma-Clearance von Temsavir betrug nach intravenöser Verabreichung 17,9 l/h und die scheinbare Clearance (CL/F) nach oraler Verabreichung belief sich auf 66,4 l/h.

Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg ¹⁴C-Fostemsavir im Rahmen einer Massen-Bilanzstudie beim Menschen wurde die Radioaktivität, vorwiegend in Form von Metaboliten, zu 51% im Urin und zu 33% im Stuhl gefunden. Aufgrund der eingeschränkten Sammlung von Gallenflüssigkeit (drei bis acht Stunden nach der Verabreichung) im Rahmen dieser Studie entfielen auf die biliäre Clearance 5% der radioaktiven Dosis. Dies deutet darauf hin, dass ein geringer Anteil der fäkalen Ausscheidung auf die biliäre Ausscheidung entfällt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die Auswirkungen von Leberfunktions-störungen auf die Temsavir-Exposition nach Verabreichung einer Einzeldosis von 600 mg Fostemsavir wurden im Rahmen einer offenen Studie an 30 erwachsenen Probanden mit normaler Leberfunktion (n=12) sowie leichter (Child-Pugh-Score A, n=6), mässiger (Child-Pugh-Score B, n=6) und schwerer (Child-Pugh-Score C, n=6) Leberfunktionsstörung untersucht. Die gesamte und ungebundene Temsavir-Exposition stieg mit zunehmendem Schweregrad der Leberfunktionsstörung gemäss der Child-Pugh-Klassifikation. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion sind die ungebundenen Temsavir-AUC-Werte bei Probanden mit leichter, mittlerer und schwerer Leberfunktionsstörung um das 1,3-, 1,6- bzw. 2,2-Fache erhöht. Der freie Anteil von Temsavir im Plasma war bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (23%) höher als bei Probanden mit normaler Leberfunktion (18%), leichter (20%) oder mässiger (18%) Leberfunktionsstörung.

Nierenfunktionsstörungen

Die Auswirkungen der Niereninsuffizienz auf die Temsavir-Exposition nach Verabreichung einer Einzeldosis von 600 mg Fostemsavir wurden im Rahmen einer offenen Studie an 30 erwachsenen Probanden mit normaler Nierenfunktion, leichter, mässiger und schwerer Niereninsuffizienz und Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und Hämodialysepflicht (n=6 je Gruppe) untersucht. Die Klassifizierung der Nierenfunktion basierte wie folgt auf der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR, in ml/min/1,73 m²): 60 ≤eGFR ≤89 (leicht), 30 ≤eGFR <60 (mässig), eGFR <30 (schwer, und ESRD mit Hämodialysepflicht). Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion sind die ungebundenen Temsavir AUC-Werte bei Probanden mit leichter, mittlerer bzw. schwerer Niereninsuffizienz auf das 1,66-Fache, 1,12-Fache und 1,15-Fache und bei Probanden mit Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) unter Dialyse auf das 1,32-Fache erhöht. Der freie Anteil von Temsavir im Plasma war bei Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (19%) höher als bei Personen mit normaler Nierenfunktion (12%), leichter (12%) oder mässiger (13%) Niereninsuffizienz und ESRD (16%). Fostemsavir kann Patienten mit ESRD ohne Berücksichtigung der Hämodialysezeit verabreicht werden, da Temsavir durch die Hämodialyse nicht so rasch vom Körper entfernt wurde. Während einer vierstündigen Hämodialyse wurden etwa 12,3% der verabreichten Dosis entfernt. Eine vier Stunden nach der Verabreichung von Temsavir eingeleitete Hämodialyse war mit einer durchschnittlichen 46%-igen Erhöhung der Plasma total Temsavir Cmax verbunden und mit einer durchschnittlichen Reduktion der AUC um 11% gegenüber der Pharmakokinetik ohne Hämodialyse.

Ältere Patienten

Aus der populationspharmakokinetischen Analyse für Temsavir anhand der Daten von HIV-1-infizierten Erwachsenen ging kein relevanter Einfluss des Alters auf die Temsavir-Exposition hervor. Zu Personen ab 65 Jahren liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zu Temsavir vor. Von den 764 Probanden, die in die Analyse einbezogen wurden, waren 11 Probanden (1,4%) ≥65 Jahre alt. Ältere Patienten können anfälliger sein für eine arzneimittelbedingte Verlängerung des QT-Intervalls (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Temsavir wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht.

Geschlecht

Populationspharmakokinetischen Analysen deuteten nicht auf einen klinisch relevanten Einfluss des Geschlechts auf die Exposition gegenüber Temsavir hin. Von den 764 in die Analyse eingeschlossenen Probanden waren 216 (28%) weiblich.

Ethnische Zugehörigkeit

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Temsavir-Exposition. Von den 764 in der Analyse eingeschlossenen Personen waren 490 (64%) kaukasisch, 177 (23%) schwarzafrikanisch/afroamerikanisch, 5 (1%) asiatisch und 92 (12%) anderer ethnischer Zugehörigkeit.

Koinfektion mit dem Hepatitis-B- oder dem Hepatitis-C-Virus

Für Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zu Temsavir vor. Von den 364 Probanden, für die in der Phase-III-Studie pharmakokinetischen Daten zu Temsavir zur Verfügung standen, waren 29 (8%) mit dem Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus koinfiziert.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Fostemsavir wurde im Rahmen von Toxizitätsstudien mit wiederholten Gaben an Ratten (bis zu 26 Wochen) und Hunden (bis zu 39 Wochen) untersucht. In Ratten wurden Effekte in der Nebenniere beobachtet (Angiektasie, erhöhte Grösse und Gewichtszunahme der Drüsen), in den Hoden (Degeneration des Hodenkanalepithels, geringere Motilität der Spermien und morphologische Veränderungen der Spermien) und Nieren (Reduktion des pH-Werts im Urin, renale tubuläre Dilatation, erhöhtes Nierengewicht und Urinvolumen) (bei einer ≥70-Fachen systemischen Exposition auf Basis der AUC im Vergleich zur humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von zweimal täglich 600 mg (MRHD)). Bei Hunden wurde Lebertoxizität beobachtet (hepatische kanalikuläre Gallenpigmentablagerungen und Lipofuszin-Pigmentablagerungen in Kupfferzellen) bei einer systemischen Exposition ≥6-Fach der menschlichen Exposition bei der MRHD.

Mutagenese

Weder Fostemsavir noch Temsavir erwiesen sich in vitro an Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest an Ratten als mutagen oder klastogen.

Karzinogenese

Fostemsavir war in Langzeitstudien mit oraler Magensondenverabreichung an Mäusen (nach 26-wöchiger Verabreichung) und an Ratten (nach 100-wöchiger Verabreichung) nicht karzinogen. Die systemischen Expositionsmultiplikatoren (basierend auf MHRD) bei Mäusen reichten von 1,6 bis 17,4 bei Männchen auf der Basis von Dosen von 25 bis 200 mg/kg/Tag und von 2,9 bis 36,7 bei Weibchen auf der Basis von Dosen von 30 bis 300 mg/kg/Tag. Bei Ratten reichten die systemischen Expositionsmultiplikatoren (basierend auf MHRD) von 4,1 bis 17,1 bei Männchen auf der Basis von Dosen von 5 bis 20 mg/kg/Tag und von 11,3 bis 107 bei Weibchen auf der Basis von Dosen von 10 bis 100 mg/kg/Tag.

Reproduktionstoxikologie

Fertilität

Fostemsavir hatte bei Ratten bei Verabreichung oraler Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag bei männlichen und 600 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren (dies entspricht auf Basis der AUC dem >95-Fachen der MRHD) keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität. Die Auswirkungen bei männlichen Ratten umfassten dosisabhängige makroskopische und mikroskopische pathologische Befunde in den Hoden und Nebenhoden, eine Gewichtsreduzierung der Prostata/Samenbläschen und eine geringere Spermiendichte (bei dem >70-Fachen der MRHD) mit geringerer Motilität und höherer Abnormalität der Samenzellen). Bei männlichen Ratten liegt der Reproduktions-NOAEL-Wert bei 10mg/kg/Tag (7-Faches der humanen Exposition bei MRHD).

Embryo-fötale Entwicklung

Nach oraler Gabe von Fostemsavir an trächtige Ratten während der Organogenese-Phase mit Dosen von 600 mg/kg/Tag und während der gesamten Trächtigkeit und Laktationsperiode mit oralen Dosen von 300 mg/kg/Tag (>90-Faches der humanen Exposition bei MRHD) wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Trächtigkeit, Geburt oder die foetale Entwicklung und die frühe Entwicklung der Jungtiere beobachtet. Die orale Gabe von Fostemsavir an trächtige Ratten führte jedoch zu fötalen Anomalien (Gaumenspalten, geöffnete Augen, verkürzte Schnauze, Mikrostomie, Fehlstellung des Mundes/Kiefers und vorstehende Zunge) sowie zum Gewichtsverlust des Fötus in Gegenwart von maternaler Toxizität (Verringerung des Körpergewichtes und reduzierte Nahrungsaufnahme) bei Dosen von 1000 mg/kg/Tag (>180-Faches der humanen Exposition bei MRHD).

Nach oralen Gaben von Fostemsavir an trächtige Kaninchen während der Organogenese-Phase mit Dosen von 50 mg/kg/Tag (24-Faches der humanen Exposition bei MRHD) wurden im Hinblick auf das Überleben der Embryos und das Fetalgewicht keine unerwünschten Wirkungen festgestellt. Bei Gaben des > 50-Fachen der humanen Exposition bei MRHD wurden geringere Fetalgewichte und embryonale Verluste verzeichnet.

Die orale Gabe von Fostemsavir ab 250 mg/kg/Tag (100-Faches der humanen Exposition bei MRHD) an trächtige Kaninchen führte zu schwerer maternaler Toxizität (Todesfälle und Inappetenz, Körpergewichtsverlust), während bei 100 mg/kg/Tag ein erhöhter embryonaler Tod in Gegenwart mütterlicher Toxizität (vorübergehende Inappetenz und verminderte Gewichtszunahme) beobachtet wurde.

Bei einer Verteilungsstudie an trächtigen Ratten erwies sich die durch Fostemsavir erzeugte Radioaktivität (d.h. Temsavir und/oder die aus Temsavir entstehenden Metaboliten) als plazentagängig und war in der Milch und im fötalen Gewebe nachweisbar.

Prä- und postnatale Entwicklung

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten war eine Exposition während der Laktationsperiode bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag (was auf Basis der AUC der 95-fachen Plasmaexposition des Menschen bei MRHD entspricht) von Tag 7 bis 14 nach der Geburt mit reduziertem neonatalen Überleben assoziiert.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67854 (Swissmedic)

Packungen

Rukobia: 60 Filmtabletten (A)

Zulassungsinhaberin

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee

Stand der Information

Juli 2023