AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Retsevmo ist befristet zugelassen, siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen».

RETSEVMO^®

Eli Lilly (Suisse) SA

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Selpercatinib

Hilfsstoffe

Mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid

Zusammensetzung der Kapselhülle von Retsevmo 40 mg

Gelatine, Titandioxid (E171), schwarzes Eisenoxid (E172)

Zusammensetzung der Kapselhülle von Retsevmo 80 mg

Gelatine, Titandioxid (E171), Brillantblau FCF (E133)

Zusammensetzung der schwarzen Druckfarbe auf den Retsevmo-Kapseln

Schellack, Propylenglycol, Kaliumhydroxid, schwarzes Eisenoxid (E 172)

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartkapsel.

Retsevmo 40 mg Hartkapseln:

Jede Hartkapsel enthält 40 mg Selpercatinib.

Graue undurchsichtige Kapsel, Grösse 2, mit schwarzem Aufdruck «Lilly», «3977» und «40 mg» auf dem Kapselkörper.

Retsevmo 80 mg Hartkapseln:

Jede Hartkapsel enthält 80 mg Selpercatinib.

Hellblaue undurchsichtige Kapsel, Grösse 0, mit schwarzem Aufdruck «Lilly» «2980» und «80 mg» auf dem Kapselkörper.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Retsevmo als Monotherapie ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen

·mit metastasiertem RET-fusionspositivem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), die eine systemische Therapie benötigen und bei denen es nach einer vorherigen Behandlung zu einer Progression gekommen ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

·mit fortgeschrittenem RET-fusionspositivem Schilddrüsenkarzinom, die eine systemische Therapie benötigen und bei denen es nach einer vorherigen Behandlung einschliesslich radioaktivem Jod zu einer Progression gekommen ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Retsevmo als Monotherapie ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren mit fortgeschrittenem RET-mutiertem medullärem Schilddrüsenkarzinom (MTC), die eine systemische Therapie benötigen und bei denen es nach einer vorherigen Behandlung mit Tyrosinkinaseinhibitoren zu einer Progression gekommen ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Retsevmo wurde bei Patienten mit weiteren onkogenen Treibermutationen nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung/Anwendung

Therapieeinleitung

Die Behandlung mit Retsevmo sollte von in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen Ärzten eingeleitet und überwacht werden.

Das Vorhandensein einer RET-Genfusion (NSCLC und nicht-medulläres Schilddrüsenkarzinom) oder Mutation (MTC) muss vor Beginn der Therapie mit Retsevmo durch einen validierten Test für RET-Fusionen und RET-Mutationen bestätigt werden.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis Retsevmo nach Körpergewicht beträgt:

·Weniger als 50 kg: 120 mg

·50 kg oder mehr: 160 mg

Retsevmo wird zweimal täglich oral eingenommen (etwa alle 12 Stunden) bis zur Progression oder inakzeptablen Toxizität.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Die Kontrolle einiger Nebenwirkungen kann eine Unterbrechung der Behandlung und/oder Dosisreduktionen erfordern. Anpassungen der Dosis von Retsevmo sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1. Empfehlungen zur Anpassung der Dosis von Retsevmo bei Nebenwirkungen

Bei Patienten, die Retsevmo nach drei Dosisreduktionen weiterhin nicht vertragen, ist Retsevmo endgültig abzusetzen.

Tabelle 2 zeigt die bei Nebenwirkungen empfohlenen Dosisanpassungen.

Tabelle 2. Empfohlene Dosierungen für Patienten mit Dosisanpassung aufgrund von Nebenwirkungen

Hypertonie

Wenn eine medizinisch relevante Hypertonie mit einer antihypertensiven Therapie nicht kontrolliert werden kann, muss Selpercatinib endgültig abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

CYP-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Selpercatinib mit starken und moderaten CYP3A-Inhibitoren ist zu vermeiden. Falls die gleichzeitige Anwendung mit einem starken oder moderaten CYP3A-Inhibitor nicht vermieden werden kann, muss die Selpercatinib-Dosis entsprechend der Empfehlungen in Tabelle 3 reduziert werden. Nach dem Absetzen des CYP3A-Inhibitors nach 3 bis 5 Halbwertszeiten wird Selpercatinib mit der Dosis fortgesetzt, die vor dem Beginn der Behandlung mit dem CYP3A-Inhibitor verwendet wurde (siehe «Interaktionen»).

Tabelle 3. Dosisempfehlung bei begleitender Anwendung von starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren

CYP-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von starken und moderaten CYP-Induktoren ist zu vermeiden (siehe «Interaktionen»).

Wirkstoffe, die den gastrischen pH beeinflussen

Die gleichzeitige Gabe von Selpercatinib mit Protonenpumpeninhibitoren, H₂-Rezeptor-Antagonisten oder lokal wirksamen Antazida sollte vermieden werden. Ist eine gleichzeitige Gabe jedoch nicht zu vermeiden, sind die folgenden Einnahme-Empfehlungen zu beachten.

Protonenpumpeninhibitoren

Bei gleichzeitiger Anwendung eines Protonenpumpeninhibitors muss die Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit erfolgen (siehe «Interaktionen»).

H₂-Rezeptor-Antagonisten

Retsevmo muss 2 Stunden vor einem gleichzeitig angewendeten H₂-Rezeptor-Antagonisten eingenommen werden (siehe «Interaktionen»).

Lokal wirksame Antazida

Selpercatinib muss 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach der Gabe eines lokal wirksamen Antazidums eingenommen werden (siehe «Interaktionen»)

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit milder oder moderater Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin < ULN (upper limit of normal) mit AST > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 3 –fach ULN, unabhängig vom AST) ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung [Gesamtbilirubin > 3 bis 10-fach ULN unabhängig vom AST) sollten eine reduzierte Dosierung von 80 mg zweimal täglich erhalten (siehe «Pharmakokinetik»)

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die empfohlene Dosierung von Retsevmo entsprechend den Empfehlungen in Tabelle 4 zu reduzieren.

Tabelle 4. Empfohlene Retsevmo-Dosierung bei schwerer Leberfunktionsstörung

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) berechnet auf Grundlage von Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) ≥60 und <90 ml/min/1.73 m²), moderater (eGFR ≥30 und <60 ml/min/1.73 m²) oder schwerer (eGFR ≥15 und <30 ml/min/1.73 m²) Nierenfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (End-Stage Renal Disease) oder bei Dialyse liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Dosisanpassungen aufgrund des Alters sind nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Retsevmo soll bei Kindern unter 12 Jahren nicht verwendet werden.

Bei Kindern oder Jugendlichen mit RET-fusionspositivem NSCLC oder Schilddrüsenkarzinom liegen keine Daten vor.

Für RET-mutantes MTC liegen sehr begrenzte Daten bei Kindern oder Jugendlichen unter 18 Jahren vor (siehe «Pharmakodynamik», «Unerwünschte Wirkungen» und «klinische Wirksamkeit»). Die Dosierung von Retsevmo erfolgt in Abhängigkeit des Körpergewichts (siehe «Dosierung Anwendung»).

Bei jugendlichen Patienten mit offenen Wachstumsfugen sind die Wachstumsfugen zu überwachen. Die Unterbrechung oder das Absetzen der Therapie ist zu erwägen, je nach Schweregrad von etwaigen Anomalien an der Wachstumsfuge und individueller Nutzen-Risiko-Abwägung.

Art der Anwendung

Zur oralen Anwendung.

Die Kapsel ist als Ganzes zu schlucken (die Kapseln dürfen vor dem Schlucken nicht geöffnet, zerbrochen oder gekaut werden) und kann mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommen werden.

Die Patienten sollten die Dosis jeden Tag ungefähr zu den gleichen Uhrzeiten einnehmen. Eine versäumte Dosis soll nicht eingenommen werden, sofern nicht mindestens 6 Stunden bis zur nächsten geplanten Dosis verbleiben. Der Patient sollte angewiesen werden, bei Erbrechen oder Vergessen der Einnahme von Retsevmo die nächste Dosis zur geplanten Zeit einzunehmen; es darf keine zusätzliche Dosis eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der unter «Zusammensetzung» angeführten Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis

Bei Patienten, die Selpercatinib erhielten, wurde interstitielle Lungenerkrankung und/oder Pneumonitis gemeldet, einschliesslich schwerer, lebensbedrohlicher und tödlich verlaufender Erkrankung (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sind auf pulmonale Symptome zu überwachen, die auf ILD/Pneumonitis hindeuten. Bei Patienten mit akuten oder sich verstärkenden respiratorischen Symptomen, die auf eine ILD hinweisen (z.B. Dyspnoe, Husten und Fieber), ist die Anwendung von Selpercatinib zu unterbrechen und der Patient unverzüglich hinsichtlich des Vorliegens einer ILD zu untersuchen. Je nach Schweregrad der ILD/Pneumonitis kann eine Unterbrechung, Dosisreduktion oder ein endgültiges Absetzen der Behandlung mit Selpercatinib erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Erhöhte ALT/AST-Werte

Bei Patienten, die Selpercatinib im Rahmen von klinischen Studien erhielten, wurden ALT-Erhöhungen Grad ≥3 und AST-Erhöhungen Grad ≥3 berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die ALT- und AST-Werte sind zu überwachen vor dem Beginn der Behandlung mit Selpercatinib, alle 2 Wochen während der ersten 3 Behandlungsmonate, danach monatlich und nach klinischer Indikation. Je nach Schweregrad ist die Behandlung mit Retsevmo zu unterbrechen, die Dosis zu reduzieren oder Retsevmo endgültig zu beenden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Hypertonie

Bei Patienten, die Selpercatinib im Rahmen von klinischen Studien erhielten, wurde über Hypertonie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vor Beginn der Behandlung mit Selpercatinib muss der Blutdruck des Patienten kontrolliert sein. Bei Patienten mit unkontrolliertem Blutdruck darf eine Behandlung mit Selpercatinib nicht begonnen werden. Der Blutdruck ist vor Beginn der Behandlung mit Selpercatinib zu optimieren. Während der Behandlung mit Selpercatinib ist der Blutdruck nach 1 Woche zu kontrollieren, danach mindestens monatlich und nach klinischer Indikation. Wenn angemessen ist eine antihypertensive Behandlung zu beginnen oder anzupassen. Je nach Schweregrad ist die Behandlung mit Retsevmo zu unterbrechen, die Dosis zu reduzieren oder Retsevmo endgültig zu beenden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Verlängerung des QT-Intervalls

Bei Patienten, die Selpercatinib im Rahmen von klinischen Studien erhielten, wurde über eine Verlängerung des QT-Intervalls berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei Patienten mit Erkrankungen wie kongenitalem Long-QT-Syndrom oder erworbenem Long-QT-Syndrom oder anderen klinischen Zuständen, die für Herzrhythmusstörungen prädisponieren, muss Selpercatinib mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit klinisch relevanter aktiver kardiovaskulärer Erkrankung oder kürzlichem Myokardinfarkt wurde Selpercatinib nicht untersucht.

Patienten mit relevantem Risiko für die Entwicklung einer QTc-Verlängerung, einschliesslich Patienten mit bekanntem Long-QT-Syndrom, klinisch relevanter Bradyarrhythmie und schwerer oder unkontrollierter Herzinsuffizienz sind zu überwachen.

Das QT-Intervall, Elektrolyte und TSH müssen zu Beginn und regelmässig während der Behandlung kontrolliert werden, mit Anpassung der Häufigkeit auf Grundlage von Risikofaktoren einschliesslich Diarrhoe. Eine Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypocalcämie sind vor Beginn und während der Behandlung mit Selpercatinib zu korrigieren.

Das QT Intervall ist häufiger zu kontrollieren, wenn Selpercatinib gleichzeitig mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren oder mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern, angewendet wird. Je nach Schweregrad ist die Behandlung mit Selpercatinib zu unterbrechen, die Dosis zu reduzieren oder Selpercatinib endgültig zu beenden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Hypothyreose

Hypothyreose wurde bei Patienten berichtet, die in klinischen Studien Selpercatinib erhalten haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Alle Patienten sollen während der Behandlung mit Selpercatinib eng auf Anzeichen und Symptome einer Schilddrüsenfunktionsstörung beobachtet werden. Die Schilddrüsenfunktion ist vor und regelmässig während der Behandlung mit Selpercatinib zu überwachen. Patienten, die eine Schilddrüsenfunktionsstörung entwickeln, sind medizinisch angemessen zu behandeln.

Blutungen

Schwerwiegende Blutungen einschliesslich Blutungsereignissen mit Todesfolge können unter Selpercatinib auftreten. Serpercatinib muss bei Patienten mit schweren oder lebensbedrohlichen Blutungen dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Überempfindlichkeit

Bei Patienten unter Selpercatinib wurde Überempfindlichkeit berichtet. Zu den Anzeichen und Symptomen einer Überempfindlichkeit gehören Fieber, Ausschlag, Arthralgie oder Myalgie mit begleitender Abnahme der Thrombozyten oder Transaminitis.

Wenn eine Überempfindlichkeit auftritt, ist Retsevmo zu unterbrechen und Corticosteroide in einer Dosierung von 1 mg/kg einzuleiten. Nach Besserung des Ereignisses ist Selpercatinib bei reduzierter Dosis fortzusetzen, bei Verträglichkeit kann die Selpercatinib-Dosis jede Woche um 1 Dosisstufe erhöht werden, bis die vor Beginn der Überempfindlichkeit angewendete Dosis erreicht ist (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Steroide werden fortgesetzt, bis der Patient die Zieldosis erreicht hat, und werden dann schrittweise abgesetzt. Bei erneuter Überempfindlichkeit ist Selpercatinib endgültig abzusetzen.

Risiko einer beeinträchtigten Wundheilung

Eine beeinträchtigte Wundheilung kann bei Patienten auftreten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die den VEGF-Signalweg inhibieren (vascular endothelial growth factor, VEGF). Selpercatinib hat daher das Potential, die Wundheilung zu beeinträchtigen.

Selpercatinib ist mindestens 7 Tage vor einer geplanten Operation abzusetzen. Nach grossen Operationen darf über mindestens 2 Wochen und bis zur adäquaten Wundheilung keine Anwendung erfolgen. Die Sicherheit der Wiederaufnahme einer Behandlung mit Selpercatinib nach Besserung von Wundheilungskomplikationen ist nicht belegt.

Fertilität

Basierend auf Ergebnissen aus nicht-klinischen Sicherheitsstudien kann Retsevmo die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten»). Männer und Frauen sollten sich vor der Behandlung bezüglich der Aufrechterhaltung der Fertilität beraten lassen.

Begleitende onkogene Treibermutationen (driver mutations )

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Selpercatinib bei Patienten mit bekannten onkogenen Treiberveränderungen ist nicht belegt. Folgende Treibermutationen wurden in der Libretto-001 Studie ausgeschlossen:

·NSCLC: EGFR oder MET Mutationen, ALK oder ROS Rearrangement, aktivierende Muatation KRAS

·MTC: ALK oder RAS Rearrangement

·Schilddrüsenkarzinom (ausser MTC): BRAF Mutation oder aktivierende RAS Mutation

Interaktionen

Wirkung von Selpercatinib auf andere Arzneimittel

Sensitive CYP2C8-Substrate

Die gleichzeitige Anwendung von Selpercatinib mit sensitiven CYP2C8-Substraten kann die Plasmakonzentration der CYP2C8-Substrate erhöhen, was zum vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen führen kann, wenn bereits geringere Erhöhungen der CYP2C8 Substrat Konzentrationen zu vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen führen können. Wenn eine kombinierte Verabreichung nicht vermieden werden kann, sollten zur möglichen Anpassung der Dosierung die Fachinformation des Kombinationspartners beachtet werden.

Selpercatinib erhöhte die C_max und AUC von Repaglinid (ein Substrat von CYP2C8) um etwa 188% und 91%. Daher sollte die gemeinsame Anwendung mit sensitiven CYP2C8 Substraten (z.B. Enzalutamid, Paclitaxel, Repaglinid, Torasemid, Sorafenib, Buprenorphin, Selexipag, Dasabuvir und Montelukast) vermieden werden.

Sensitive CYP3A4-Substrate

Die gleichzeitige Anwendung von Selpercatinib mit sensitiven CYP3A4-Substraten kann die Plasmakonzentration der CYP3A4 Substrate erhöhen, was zu vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen führen kann, wenn bereits geringere Erhöhungen der CYP3A4 Substrat Konzentrationen zu vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen führen können. Wenn eine kombinierte Verabreichung nicht vermieden werden kann, sollten zur möglichen Anpassung der Dosierung die Fachinformation des Kombinationspartners beachtet werden.

Selpercatinib erhöhte die C_max und AUC von Midazolam (ein Substrat von CYP3A4) um etwa 39% und 54%. Daher sollte die gemeinsame Anwendung mit sensitiven CYP3A4 Substraten (z.B. Alfentanil, Avanafil, Darifenacin, Darunavir, Midazolam, Naloxegol, Simvastatin, Tipranavir, Triazolam, Vardenafil) vermieden werden.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Selpercatinib

Der Metabolismus von Sepercatinib erfolgt über CYP3A4. Arzneimittel, die die Enzymaktivität von CAP3A4 beeinflussen, können daher die Pharmakokinetik von Selpercatinib verändern.

Starke CYP3A4-Inhibitoren

Substanzen, die die Plasmakonzentration von Selpercatinib erhöhen können

Selpercatinib wird vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Selpercatinib mit einem starken CYP3A4-Inhibitor kann die Selpercatinib-Plasmakonzentration erhöhen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Itraconazol steigerte die C_max und AUC von Selpercatinib um 30% und 130% im Vergleich zu Selpercatinib alleine. Wenn gleichzeitig starke CYP3A- und/oder P-gp-Inhibitoren, einschliesslich aber nicht begrenzt auf Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Saquinavir, und Posaconazol anzuwenden sind, sollte die Dosis von Selpercatinib reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Starke CYP3A4-Induktoren

Substanzen, die die Plasmakonzentration von Selpercatinib verringern können

Die gleichzeitige Anwendung von Selpercatinib mit einem starken CYP3A4-Induktor kann die Plasmakonzentrationen von Selpercatinib verringern (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, führte zu einer Abnahme der C_max und AUC von Selpercatinib von etwa 87% und 70% im Vergleich zu Selpercatinib alleine, daher sollte die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Induktoren einschliesslich, aber nicht begrenzt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) vermieden werden.

Andere Interaktionen

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die den pH-Wert des Magens beeinflussen

Selpercatinib weist eine pH-abhängige Löslichkeit auf, wobei die Löslichkeit mit zunehmendem pH-Wert sinkt und zu einem Verlust der Wirksamkeit führen kann (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei gleichzeitigen, mehreren täglichen Anwendungen vonRanitidin (ein H₂-Rezeptor-Antagonist) welche 2 Stunden nach Selpercatinib verabreicht wurden, wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Selpercatinib beobachtet.

Gleichzeitige Anwendung mit Protonenpumpeninhibitoren

Bei gleichzeitigen, mehreren täglichen Anwendungen von Omeprazol (ein Protonenpumpeninhibitor) sanken die AUC_0-INF und C_max von Selpercatinib, wenn Selpercatinib nüchtern eingenommen wurde. Die gleichzeitige mehrfache tägliche Anwendung von Omeprazol veränderte die AUC_0-INF und C_max von Selpercatinib nicht signifikant, wenn Retsevmo mit einer Mahlzeit angewendet wurde.

Im nüchternen Zustand führte die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol zu einer 69% bis 88% niedrigeren allgemeinen und maximalen Exposition gegenüber Selpercatinib im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Selpercatinib.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Substrate von Transportern sind

Selpercatinib hemmt den Nierentransporter Multidrug and toxin extrusion protein 1 (MATE1). In vivo können Interaktionen von Selpercatinib mit klinisch relevanten Substraten von MATE1, wie etwa Kreatinin, auftreten.

Selpercatinib hemmt P-Glycoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) in vitro.

In vivo erhöhte Selpercatinib C_max und AUC des P-gp-Substrats Dabigatran um 43% und 38%. Daher ist bei Einnahme eines sensitiven P-gp-Substrats (z.B. Fexofenadin, Dabigatranetexilat, Colchicin, Saxagliptin) Vorsicht geboten, und insbesondere bei solchen mit enger therapeutischer Breite (z.B. Digoxin).

Selpercatinib ist in vitro ein Substrat von P-gp und BCRP.

Selpercatinib ist in vitro ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), jedoch scheinen diese Transporter die orale Absorption von Selpercatinib nicht zu limitieren, da die orale Bioverfügbarkeit 73% beträgt und die Exposition durch gleichzeitige Gabe des P-gp-Inhibitors Rifampicin minimal gesteigert wurde (Anstieg der AUC_0-24 und C_max von Selpercatinib um etwa 6.5% und 19%).

Pädiatrische Population

Die Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

In vitro Daten

CYP Enzyme: Selpercatinib ist kein Inhibitor oder Induktor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 bei klinisch relevanten Selpercatinib Konzentrationen.

Transporter Systeme: Selpercatinib ist ein Inhibitor von MATE1, P-gp und BCRP, jedoch nicht von OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP und MATE2-K bei klinisch relevanten Selpercatinib Konzentrationen. Selpercatinib kann die Kreatininserumkonzentrationen durch eine verringerte renale tubuläre Kreatininsekretion ansteigen lassen, durch Hemmung von MATE1. Selpercatinib ist ein Substrat von P-gp and BCRP, aber nicht von OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, or MATE2-K.

Schwangerschaft, Stillzeit

Empfängnisverhütung

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und während mindestens 2 Wochen nach der letzten Anwendung von Selpercatinib eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis mindestens 2 Wochen nach der letzten Anwendung von Selpercatinib eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Selpercatinib bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Während der Schwangerschaft darf das Arzneimittel nur dann angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Schwangere Frauen sollten über das Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Selpercatinib in die menschliche Muttermilch übergeht. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Wegen der potenziellen Gefahr für den Säugling sollten Frauen während der Behandlung mit Retsevmo und bis mindestens 2 Wochen nach der letzten Anwendung nicht stillen.

Fertilität

Die Auswirkung von Selpercatinib auf die menschliche Fertilität ist nicht bekannt. Basierend auf Ergebnissen aus nicht-klinischen Sicherheitsstudien kann Retsevmo die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Bestimmung der Auswirkungen von Selpercatinib auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund fehlender Studien zur Beurteilung der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen während der Behandlung mit Selpercatinib sollten die Patienten darauf hingewiesen werden, beim Lenken eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, falls sie sich während der Behandlung mit Retsevmo müde oder schwindlig fühlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>20%) bei mit Selpercatinib behandelten Patienten sind Mundtrockenheit, Diarrhoe, Hypertonie, erhöhte Aspartataminotransferase (AST), erhöhte Alaninaminotransferase (ALT), Fatigue und Obstipation.

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (ADR) sind Hypertonie (0.9%), erhöhte Aspartataminotransferase (AST) (1.6%) und erhöhte Alaninaminotransferase (ALT) (1.6%).

Unabhängig von der Zuordnung brachen 6% der Patienten die Behandlung mit Retsevmo aufgrund von während der Therapie aufgetretenen unerwünschten Wirkungen endgültig ab.

Zu den Nebenwirkungen, die (bei 2 oder mehr Patienten) zum endgültigen Abbruch führten, gehörten ALT-Erhöhung (0.4%), AST-Erhöhung (0.3%), Überempfindlichkeit (0.4%) und Thrombozytopenie (0.3%).

Nachfolgend werden die bei 746 Patienten unter Retsevmo berichteten Nebenwirkungen beschrieben.

Die Nebenwirkungen werden nach den Systemorganklassen des MedDRA-Systems aufgelistet.

Die Häufigkeitsgruppen werden durch die folgende Festlegung definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems^a

Häufig: Überempfindlichkeit^c (4.3%, Grad 3: 1.7%).

Endokrine Erkrankungen

Sehr häufig: Hypothyreose (15.4%).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: verminderter Appetit (14.1%, Grad 3: 0.1%), Magnesium erniedrigt^b (25.6%, Grad 3 und 4: 0.5%).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen^c (24%, Grad 3: 1.5%), Schwindel^c (14.6%, Grad 3: 0.1%).

Herzerkrankungen

Sehr häufig: QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm (18.1%, Grad 3 und 4: 4%).

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie^c (37.4%, Grad 3 und 4: 19.4%).

Gastrointestinale Erkrankungen

Sehr häufig: Mundtrockenheit^c (40.3%, Grad 3 und 4: 0%), Diarrhoe^c (39%, Grad 3: 3.5%), Obstipation (27.1%, Grad 3: 0.5%), Übelkeit (23.5%, Grad 3: 0.7%), Bauchschmerzen^c (25.5%, Grad 3: 1.9%), Erbrechen (16.2%, Grad 3: 0.9%).

Häufig: Chylöser Aszites (1.4%).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Ausschlag^c (28.7%, Grad 3: 0.7%).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Pyrexie (14.3%, Grad 3: 0.1%), Fatigue^c (38.2%, Grad 3: 2.3%), Ödeme^c (38.7%, Grad 3: 0.5%).

Leber- und Gallenerkrankungen^b

Sehr häufig: ALT-Erhöhung (49.5%, Grad 3 und 4: 10.6%), AST-Erhöhung (55%, Grad 3 und 4: 9%).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege^b

Sehr häufig: Kreatinin-Erhöhung (39.1%, Grad 3 und 4: 1.2%).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Chylothorax (1.4%), Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis (2.2%).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems^b

Sehr häufig: Lymphozytenzahl erniedrigt (46.2%, Grad 3 und 4: 16.1%), Thrombozytenzahl erniedrigt (34.5%, Grad 3 und 4: 3.0%).

^a Überempfindlichkeitsreaktionen waren durch einen makulopapulösen Hautausschlag während des ersten Behandlungszyklus des Patienten (typischerweise zwischen Tag 7 und 21) gekennzeichnet, dem häufig Fieber mit assoziierten Arthralgien/Myalgien vorausging.

^b Berücksichtigt sind nur Patienten mit Ausgangswert und mindestens einem Wert nach Studienbeginn.

^c Zusammengefasste Begriffe:

·Diarrhoe umfasst Diarrhoe, Stuhldrang, häufiger Stuhlgang und Stuhlinkontinenz

·Bauchschmerzen umfassen Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Unterbauchschmerzen, Bauchbeschwerden, gastrointestinale Schmerzen

·Fatigue umfasst Fatigue, Asthenie, Unwohlsein.

·Ödeme umfassen Ödeme, periphere Ödeme, Gesichtsödeme, Augenödeme, Augenlidödeme, generalisierte Ödeme, lokalisierte Ödeme, Lymphödeme, Skrotalödeme, periphere Schwellung, Skrotumschwellung, Schwellung, Gesichtsschwellung, Augenschwellung, periphere Schwellung

·Umfasst Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, masernähnlicher Hautausschlag, juckender Hautausschlag

·Kopfschmerzen umfassen Kopfschmerzen, Sinus-Kopfschmerzen, Spannungskopfschmerzen

·Husten umfasst Husten, produktiver Husten

·Dyspnoe umfasst Dyspnoe, Dyspnoe bei Belastung, Dyspnoe in Ruhe

·Blutungen umfassen Epistaxis, Hämaturie, Bluthusten, Bluterguss, rektale Blutungen, vaginale Blutungen, Ekchymose, Blutstuhl, Petechien, traumatische Hämatome, anale Blutungen, Blutblasen, Hämaturie, zerebrale Blutungen, Magenblutungen, intrakranielle Blutungen, spontane Hämatome, Hämatome der Abdominalwand, angina bullosa hemorrhagica, intestinale Divertikelblutung, Augenblutungen, gastrointestinale Blutungen, Zahnfleischbluten, Bluterbrechen, hämorrhagische Anämie, intraabdominale Blutungen, Blutungen des unteren Gastrointestinaltrakts, Teerstuhl, Mundblutungen, positives okkultes Blut, Beckenhämatome, periorbitale Hämatome, pharyngeale Blutungen, Lungenkontusion, Purpura, retroperitoneale Hämatome, subarachnoidale Blutungen, subdurale Blutungen, Blutungen des oberen Gastrointestinaltrakts, Hämatome an der Punktionsstelle des Gefässes

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Transaminasen-Anstieg (AST/ALT-Erhöhung)

Auf Grundlage von Laboruntersuchungen wurden ALT- und AST-Erhöhungen von 49.5% und 55% der Patienten berichtet. ALT- oder AST-Erhöhungen Grad 3 oder 4 wurden von 10.6% und 9.1% der Patienten berichtet.

Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug: AST-Erhöhung 4.1 Wochen (Bereich: 0.7, 104.6), ALT-Erhöhung 4.1 Wochen (Bereich: 0.9, 79.3).

Bei Patienten, die eine ALT- oder AST-Erhöhung Grad 3 oder 4 entwickeln, wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Verlängerung des QT-Intervalls

Eine Auswertung der EKG-Daten ergab, dass 6.2% der Patienten nach Studienbeginn einen maximalen QTcF-Wert >500 ms und 17.5% der Patienten einen maximalen Anstieg des QTcF-Intervalls >60 ms gegenüber dem Ausgangswert aufwiesen.

Fälle von Torsade de pointes, plötzlichem Tod, ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern oder Kammerflattern wurden nicht berichtet. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund einer QT-Verlängerung ab.

Eine Unterbrechung der Behandlung mit Retsevmo oder eine Dosisanpassung kann erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hypertonie

Hypertonien wurden bei 37.4% der Patienten berichtet, Grad 3 Ereignisse in 19.3% und Grad 4 in 0.1% der Patienten.

Der mediane maximale Anstieg des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert bei mit Selpercatinib behandelten Patienten betrug 29 mmHg (Bereich: –11, +96). Nur 13% der Patienten behielten ihren Grad zu Studienbeginn während der Behandlung bei, bei 45% zeigte sich eine Verschiebung mit Anstieg um 1 Grad, bei 32.7% um 2 Grade und bei 8.3% um 3 Grade. Insgesamt berichteten 19.4% während der Behandlung eine Hypertonie Grad 3 (definiert als maximaler systolischer Blutdruck von mehr als 160 mmHg).

Bei einem Patienten kam es aufgrund von Hypertonie zu einem endgültigen Therapieabbruch. Für Patienten, die eine Hypertonie entwickeln, werden Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Behandlung mit Selpercatinib muss bei einer medizinisch relevanten Hypertonie unterbrochen werden, bis der Blutdruck mit entsprechender Therapie wieder unter Kontrolle ist. Die Behandlung sollte mit der nächstniedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden, wenn dies klinisch indiziert ist.

Erhöhtes Kreatinin

Bei gesunden Probanden führte die Anwendung von Selpercatinib 160 mg oral zweimal täglich zu einem Anstieg der Kreatinin-Serumkonzentration von 18% nach 10 Tagen. Wenn anhaltende Erhöhungen der Kreatinin-Serumkonzentrationen beobachtet werden, sind für die Nierenfunktion alternative Marker in Erwägung zu ziehen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Zusätzliche Informationen zu besonderen Patientengruppen

Pädiatrische Patienten

In der LIBRETTO-001-Studie gab es 3 Patienten mit einem Alter von <18 Jahren (Bereich 15-17). Die Sicherheit von Selpercatinib bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Daten aus Tierstudien deuten an ein potenzielles Risiko für Wachstumsstörungen bei Kindern, die ihre endgültige Körpergrösse nicht erreicht haben (siehe Präklinische Daten).

Ältere Patienten

Von den mit Selpercatinib behandelten Patienten waren 24.5% der Patienten ≥65-74 Jahre, 8.2% waren 75-84 Jahre und 1.07% ≥85 Jahre. Das Sicherheitsprofil bei älteren Patienten (≥65 Jahre) entspricht jenem bei jüngeren Patienten (<65 Jahre).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt. Bei vermuteter Überdosierung sollte unterstützende Behandlung erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01EX22

Wirkungsmechanismus

Selpercatinib aus der Gruppe der kleinen Moleküle ist ein Inhibitor der RET (Rearranged during transfection)-Rezeptor-Tyrosinkinase. Selpercatinib hemmt den RET-Wildtyp und mehrere mutierte RET-Isoformen, sowie VEGFR1 und VEGFR3 mit IC50-Werten im Bereich von 0.92 nM bis 67.8 nM. In anderen Enzymtests hemmte Selpercatinib ausserdem bei höheren, klinisch noch erreichbaren Konzentrationen FGFR 1, 2 und 3. Selpercatinib war 250-fach selektiver für RET als für 98% von ~300 Kinasen, einschiesslich VEGFR2, dies wurde in präklinischen Studien untersucht. In Zelltests hemmte Selpercatinib RET bei einer etwa 60-fach niedrigeren Konzentrationen als FGFR1 und 2 und bei etwa 8-fach niedrigeren Konzentrationen als VEGFR3.

Bestimmte Punktmutationen der RET oder chromosomale Neuanordnungen mit In-frame-Fusionen der RET mit verschiedenen Partnern können zu konstitutiv aktivierten, chimeren RET Fusionsproteinen führen, die als onkogene Treiber fungieren können, indem sie die Zellproliferation von Tumorzelllinien fördern. In Tumormodellen zeigte Selpercatinib in vitro und in vivo antitumorale Aktivität in Zellen, die infolge von Genfusionen und Genmutation einschliesslich CCDC6 RET, KIF5B RET, RET V804M und RET M918T eine konstitutive Aktivierung des RET-Protein erworben haben. Darüber hinaus zeigte Selpercatinib antitumorale Aktivität bei Mäusen mit intrakranialer Implantation eines von Patienten stammenden RET-fusionspositiven Tumors.

Pharmakodynamik

Kardiale Elektrophysiologie

In einer eingehenden QT-Studie mit positiver Kontrolle bei 32 gesunden Probanden zeigte eine Expositions-Response-Analyse, dass supra-therapeutische Konzentrationen zu einem Anstieg des QTc >20 ms führen könnten.

Verlängerungen des QT-Intervalls wurden bei Patienten unter Selpercatinib berichtet. Daher können bei Patienten Unterbrechungen der Behandlung oder Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Retsevmo wurde bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem RET-fusionspositivem NSCLC sowie in Patienten mit RET-mutantem MTC und RET-fusionspositivem Schilddrüsenkarzinom untersucht, die in die multizentrische, offene, einarmige klinische Studie der Phase 1/2 mit der Bezeichnung LIBRETTO-001 aufgenommen worden waren. Patienten in Phase 1 und Phase 2 wiesen einen Progress unter Standardtherapie auf, vertrugen die Standardtherapie nicht oder es gab keine Standardtherapie.

Im Phase-2-Abschnitt der Studie erhielten die Patienten Retsevmo 160 mg oral zweimal täglich bis zum Auftreten einer nicht-akzeptablen Toxizität oder bis zur Progression. Das Vorhandensein einer RET-Gen-Veränderung wurde prospektiv in lokalen Laboratorien mithilfe von Next Generation Sequencing (NGS), Polymerase-Kettenreaktion (PCR) oder Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) bestimmt. Die wichtigen Wirksamkeitsparameter waren die Gesamtansprechrate (objective response rate, ORR) und die Ansprechdauer (duration of response, DOR), die durch ein verblindetes unabhängiges Komitee (blinded, independent review committee, BIRC) unter Verwendung der Kriterien nach RECIST v1.1 bestimmt wurden.

RET-fusionspositives nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom – vorbehandelte Patienten

Von den Patienten mit RET-fusionspositivem NSCLC und vorausgegangener Platin-basierter Chemotherapie, die in die LIBRETTO-001 Studie eingeschlossen wurden, konnten 218 Patienten über mindestens 6 Monate beobachtet werden und die Wirksamkeit wurde als auswertbar angesehen. Die primäre Auswertung der Wirksamkeit bei RET-fusionspositivem NSCLC basierte auf den ersten 105 von 218 aufeinanderfolgend in die Studie eingeschlossenen Patienten. Die in die LIBRETTO-001 Studie eingeschlossenen Patienten wiesen ein fortgeschrittenes NSCLC mit RET-Genfusion auf. Die Mehrzahl der Patienten hatte ein nicht-plattenepitheliales NSCLC, ein Patient hatte ein plattenepitheliales NSCLC. In der primären Analysenpopulation betrug das mediane Alter 61 Jahre (Bereich 23 Jahre bis 81 Jahre). 41.0% der Patienten waren Männer. 52.4% der Patienten waren weisser, 38.1% asiatischer und 4.8% schwarzer Abstammung, und 3.8% gehörten der Gruppe der Hispanics/Latinos an. Der ECOG Performance Status betrug 0 bis 1 (98.1%) oder 2 (1.9%). 98.1% der Patienten hatten eine metastasierte Erkrankung. 100% (n = 105) der Patienten hatten zuvor eine systemische Therapie mit median 3 vorherigen systemischen Therapien erhalten, und 56.2% (n = 59) hatten 3 oder mehr vorherige systemische Therapien erhalten. Zu den vorausgegangenen Behandlungen gehörten Anti-PD1/PD-L1-Therapie (55.2%), Multikinaseinhibitoren (MKI) (47.6%) und Taxane (35.2%). 49.2% hatten andere systemische Behandlungen erhalten. Der häufigste Fusionspartner war KIF5B (56.2%), gefolgt von CCDC6 (22.9%) und NCOA4 (1.9%).

Im primären Analysensatz, welcher 105 zuvor behandelte Patienten mit RET-fusionspositivem NSCLC umfasste, betrug die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) 63.8% (95% CI: 53.9-73) und die mediane Ansprechdauer 17.5 Monate (95% CI: 12-nicht bestimmbar (NB)) bei einer medianen Beobachtungszeit von 15.67 Monaten. In der Population von Patienten mit auswertbarer Wirksamkeit (n=218) betrug die ORR 56.9% (95% CI:50.0-63.6) und die mediane Ansprechdauer 17.5 Monate (95% CI:12.5-NB) bei einer medianen Beobachtungszeit von 11.9 Monaten.

RET-fusionspositives Schilddrüsenkarzinom – vorbehandelte Patienten

Von den Patienten mit RET-fusionspositivem Schilddrüsenkarzinom, die in die LIBRETTO-001 Studie eingeschlossen wurden, konnten 22 Patienten über mindestens 6 Monate beobachtet werden und die Wirksamkeit wurde als auswertbar angesehen.

Es erhielten alle 22 Patienten eine vorgängige systemische Therapie und 18 Patienten erhielten zudem radioaktives Jod. Die primäre Auswertung der Wirksamkeit basierte auf den ersten 19 von 22 aufeinanderfolgend in die Studie eingeschlossenen Patienten. Bei den eingeschlossenen 19 vorbehandelten Patienten des primären Analysenset zeigten sich folgende Histologien: papillar (n=13), schwach differenziert (n=3), anaplastisch (n=2) und Hürthle-Zell (n=1). Das mediane Alter betrug 54 Jahre (Bereich 20 bis 88 Jahre). 51.9% der Patienten waren Männer. 74.1% der Patienten waren weisser, 7.4% asiatischer und 3.7% schwarzer Abstammung, und 11.1% gehörten der Gruppe der Hispanics/Latinos an. Der ECOG Performance Status betrug 0 bis 1 (88.9%) oder 2 (11%). 100% der Patienten hatten eine metastasierte Erkrankung.

Die Patienten hatten zuvor median 4 systemische Therapien erhalten (Bereich: 1-7). Zu den vorausgegangenen Therapien gehörten radioaktives Jod (84.2%), MKI (78.9%) und 42.1% hatten andere systemische Therapien erhalten.

Im primären Analysensatz, welcher 19 vorbehandelte Patienten mit RET-fusionspositivem Schilddrüsenkarzinom umfasste, betrug die objektive Ansprechrate (ORR) 78.9% (95% CI: 54.4, 93.9) und die mediane Ansprechdauer 18.4 Monate (95% CI: 7.6-NB) bei einer medianen Beobachtungszeit von 20.27 Monaten. In der Population von Patienten mit auswertbarer Wirksamkeit (n=22) betrug die ORR 77.3% und die mediane Ansprechdauer 18.4 Monate (95% CI:10.1-NB) bei einer medianen Beobachtungszeit von 20.27 Monaten.

RET-mutantes medulläres Schilddrüsenkarzinom – vorbehandelte Patienten

Von den Patienten mit RET-mutantem MTC und vorausgegangener Behandlung mit Cabozantinib und/oder Vandetanib, die in die LIBRETTO-001 Studie eingeschlossen wurden, konnten 143 Patienten über mindestens 6 Monate beobachtet werden und die Wirksamkeit bei wurde als auswertbar angesehen. Die primäre Auswertung der Wirksamkeit RET-mutantem MTC basierte auf den ersten 55 von 143 aufeinanderfolgend in die Studie eingeschlossenen Patienten. In der primären Analysenpopulation betrug das mediane Alter 57 Jahre (Bereich 17 Jahre bis 84 Jahre); 1 Patient (1.3%) hatte ein Alter von <18 Jahren. 65.6% der Patienten waren Männer. 89.1% der Patienten waren weisser, 0% asiatischer und 1.8% schwarzer Abstammung, und 7.3% gehörten der Gruppe der Hispanics/Latinos an. Der ECOG Performance Status betrug 0 bis 1 (95.0%) oder 2 (5%). 98.2% der Patienten hatten eine metastasierte Erkrankung. 100% (n = 55) der Patienten hatten zuvor eine systemische Therapie erhalten mit median 2 vorherigen systemischen Therapien, und 32.7% (n = 18) hatten 3 oder mehr vorherige systemische Therapien erhalten. Die häufigste Mutation war M918T (60%), gefolgt von extrazellulären Cystein-Mutationen (12.7%).

Im primären Analysensatz, welcher 55 zuvor behandelte Patienten mit RET-mutantem MTC umfasste, betrug die objektive Ansprechrate (ORR) 69.1% (95% CI: 55.2-80.9) und die mediane Ansprechdauer war nicht bestimmbar (95% CI: 19.1-NB) bei einer medianen Beobachtungszeit von 17.45 Monaten. In der Population von Patienten mit auswertbarer Wirksamkeit (n=143) betrug die ORR 69.2% (95% CI:61.0-76.7) und die mediane Ansprechdauer war nicht bestimmbar (95% CI:19.1-NB) bei einer medianen Beobachtungszeit von 10.05 Monaten.

Befristete Zulassung

Das Arzneimittel Retsevmo ist befristet zugelassen, da die klinischen Daten zum Zeitpunkt der Prüfung des Zulassungsantrags unvollständig waren (Art. 9a HMG). Die befristete Zulassung ist abhängig von der rechtzeitigen Erfüllung von Bedingungen. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung umgewandelt werden.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Selpercatinib wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren unter Anwendung von 160 mg zweimal täglich beurteilt, sofern nicht anders angegeben. Im Steady-state stiegen AUC und C_max von Selpercatinib in einem Dosierungsbereich von 20 mg einmal täglich bis 240 mg zweimal täglich dosisproportional.

Das Steady-state wurde nach etwa 7 Tagen erreicht und die mediane Akkumulationsrate nach Anwendung von 160 mg zweimal täglich betrug 3.4. Die mittlere C_max im Steady-state von Selpercatinib [Variationskoeffizient (CV%)] betrug 2.980 (53%) ng/ml und die AUC_{0 24h} betrug 51.600 (58%) ng*h/ml.

Absorption

Nach einer oralen Dosis von 160 mg wurde Retsevmo rasch absorbiert mit einer T_max von etwa 2 Stunden. Die geometrische mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit betrug 73% (Bereich: 60-82%).

Einfluss von Nahrungsmitteln

Im Vergleich zur AUC und C_max von Selpercatinib im nüchternen Zustand war nach oraler Anwendung einer einzelnen Dosis von 160 mg bei gesunden Probanden zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit die AUC von Selpercatinib um 9% erhöht und die C_max um 14% verringert

Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant angesehen. Daher kann Selpercatinib mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.

Distribution

Das mittlere (CV%) Verteilungsvolumen (V_ss/F) von Selpercatinib nach oraler Anwendung von Selpercatinib bei erwachsenen Patienten beträgt 191 (69%) l. Selpercatinib wird in vitro zu 96% an menschliche Plasmaproteine gebunden, wobei die Bindung unabhängig von der Konzentration ist. Das Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnis beträgt 0.7.

Metabolismus

Selpercatinib wird vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert. Nach oraler Anwendung einer einzelnen [¹⁴C]-radiomarkierten 160-mg-Dosis Selpercatinib bei gesunden Probanden bildete unverändertes Selpercatinib 86% der gemessenen radioaktiven Komponenten im Plasma.

Elimination

Nach oraler Anwendung von Selpercatinib bei erwachsenen Patienten beträgt die mittlere (CV%) Clearance (CL/F) von Selpercatinib 6.0 (49%) l/h, und die Halbwertszeit beträgt 22 Stunden. Nach oraler Anwendung einer einzelnen [¹⁴C]-radiomarkierten 160-mg-Dosis Selpercatinib bei gesunden Probanden wurden 69% (14% unverändert) der verabreichten Radioaktivität in der Faeces und 24% (11.5% unverändert) im Urin gefunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter, Geschlecht und Körpergewicht

Alter (Bereich: 15 Jahre bis 90 Jahre) und Geschlecht hatten keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Retsevmo.

Leberfunktionsstörungen

Die AUC_0-INF von Selpercatinib stieg um 7%, 32% und 77% bei Patienten mit leichter (Gesamtbilirubin weniger als oder gleich ULN mit AST grösser als ULN oder Gesamtbilirubin grösser als 1 bis 1.5x ULN bei jeglicher AST), moderater (Gesamtbilirubin grösser als 1.5 bis 3x ULN bei jeglicher AST), und schwerer (Gesamtbilirubin grösser als 3 bis 10x ULN bei jeglicher AST) Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion.

Die klinischen Daten zur Sicherheit von Selpercatinib bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind begrenzt. Daher werden für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Nierenfunktionsstörungen

In einer klinisch-pharmakologischen Studie blieb die Exposition (AUC) nach einer Einzeldosis Selpercatinib 160 mg bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung unverändert. Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (End stage renal disease) und Dialyse wurden nicht untersucht.

Pädiatrische Patienten

Auf Grundlage begrenzter pharmakokinetischer Daten waren C_max und AUC bei Jugendlichen im Alter von 12-18 Jahren und Erwachsenen ähnlich.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie / Toxizität nach wiederholter Gabe

Studien mit wiederholter Gabe zur Charakterisierung der Toxizität wurden bei Ratten und Minischweinen durchgeführt. Zielorgane der Toxizität bei Ratten sowie Minischweinen waren das hämatopoetische System, lymphatische Gewebe, Zunge, Pankreas, Epiphysenfugen und männliches Reproduktionsgewebe. Im Allgemeinen waren die Toxizitäten an diesen Organen reversibel; hiervon ausgenommen war die testikuläre Toxizität. Eine reversible Toxizität wurde an Ovarien und Gastrointestinaltrakt nur bei Minischweinen beobachtet; bei hohen Dosierungen bei Minischweinen verursachte die gastrointestinale Toxizität Morbidität bei Expositionen, die allgemein niedriger waren als die Expositionen, die bei Menschen unter empfohlener Dosierung gemessen wurden. In einer Studie bei Minischweinen zeigten weibliche Tiere eine leichte, reversible QTc-Verlängerung von etwa 12 % im Vergleich zu Kontrollen und 7 % im Vergleich zu den Werten vor Gabe der Dosis. Nur bei Ratten beobachtete Zielorgane der Toxizität waren Schneidezähne, Leber, Vagina, Lungen, Brunner-Drüsen und verschiedene andere von Mineralisierung betroffene Gewebe im Zusammenhang mit Hyperphosphatämie. Diese Toxizitäten, die nur in diesen Organen bei Ratten auftraten, waren reversibel.

Gentoxizität

Selpercatinib ist in in vitro-Bakterien-Rückmutationstests (Ames-Tests) mit oder ohne metabolische Aktivierung nicht mutagen, und es war bei einem in vitro-Mikronukleustest an menschlichen peripheren Lymphozyten mit oder ohne metabolische Aktivierung nicht klastogen. Selpercatinib war positiv im in vivo-Mikronukleustest bei Ratten unter hohen Dosen mit etwa dem 11-Fachen über der menschlichen C_max bei empfohlener Dosis von 160 mg zweimal täglich.

In einem in vivo bei Ratten durchgeführten Mikronukleustest war Selpercatinib positiv bei Konzentrationen >7-fach der C_max bei Menschen unter einer Dosis von 160 mg zweimal täglich. In einem in vitro an menschlichen peripheren Blutlymphozyten durchgeführten Mikronukleustest wurde ein mehrdeutiges Ansprechen beobachtet, bei einer Konzentration, die etwa dem 485-Fachen der C_max einer bei Menschen verwendeten Dosis entspricht.

Kanzerogenität

Langzeitstudien zur Untersuchung des kanzerogenen Potentials von Selpercatinib sind nicht durchgeführt worden.

Reproduktionstoxizität

In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung führte eine tägliche orale Gabe von Selpercatinib in Dosierungen von mehr als oder gleich 100 mg/kg [etwa dem 3.6-Fachen der menschlichen geometrischen mittleren Exposition basierend auf der Fläche unter der Kurve (AUC) bei klinischer Dosierung von 160 mg zweimal täglich] an trächtige Ratten während der Organogenese zu einem 100%-igen Postimplantationsverlust. Bei einer Dosis von 50 mg/kg [etwa dem 1.5-Fachen der menschlichen geometrischen mittleren Exposition basierend auf der AUC bei klinischer Dosierung von 160 mg zweimal täglich] kam es bei 6 von 8 Weibchen zu einer 100%-igen frühen Resorption; bei den übrigen 2 Weibchen wurden in den 2 Würfen überwiegend frühe Resorptionen und nur 3 lebensfähige Feten beobachtet. Die 3 lebensfähigen Feten wiesen ein verringertes fetales Körpergewicht auf; die 2 Feten aus dem einen Wurf wiesen einen kurzen Schwanz auf, und der einzige Fetus aus dem anderen Wurf wies eine kleine Schnauze und ein lokalisiertes fetales Ödem an Hals und Thorax auf.

Ergebnisse von bei Ratten und Minischweinen durchgeführten Studien weisen darauf hin, dass Selpercatinib die Fertilität von Männern und Frauen beeinträchtigen kann.

In einer Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten wurden keine Wirkungen von Selpercatinib auf die Paarung oder Fertilität beobachtet. Allerdings wurde bei allen Dosierungen eine dosisabhängige Verminderung von Keimzellen und Spermatidretention in den Hoden, sowie vermehrte Zelldebris in den Nebenhoden beobachtet. Diese Wirkungen waren mit reduziertem Organgewicht, reduzierter Spermienmotilität und einem Anstieg der Anzahl veränderter Spermien unter der höchsten Dosierung verbunden, bei welcher die AUC-basierte Exposition etwa dem 2.3-Fachen der klinischen Exposition bei der für Menschen empfohlenen Dosis entspricht. Die mikroskopischen Befunde in der Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten standen im Einklang mit den Wirkungen in Studien mit wiederholter Gabe bei Ratten und Minischweinen, in welcher eine dosisabhängige, nicht-reversible testikuläre Degeneration mit einem reduziertem luminalem Sperma in den Nebenhoden verbunden war, bei AUC-basierten Expositionen entsprechend dem 0.1- bis 0.4-Fachen der klinischen Exposition bei der für Menschen empfohlenen Dosis.

In einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei weiblichen Ratten zeigten sich keine Wirkungen von Selpercatinib auf die Paarung oder die Fertilität. Allerdings wurde nur bei der hohen Dosis eine Reduzierung der Anzahl von Östruszyklen mit Anstieg des prä-koitalen Intervalls beobachtet, sowie ein Anstieg der Anzahl toter Embryos, ein erhöhter Postimplantationsverlust und eine Reduktion der Anzahl lebender Embryos. Diese Wirkungen wurden bei einer AUC-basierten Exposition beobachtet, die etwa der klinischen Exposition bei der für Menschen empfohlenen Dosis entspricht. In Studien mit wiederholter Gabe bei weiblichen Ratten wurden reversible vaginale Schleimbildung mit einzelner Zellverhornung und veränderten Östruszyklen festgestellt, bei klinisch relevanter Exposition auf Basis der AUC. Bei weiblichen Minischweinen wurden verkleinerte Gelbkörper und/oder Gelbkörperzysten beobachtet, bei AUC-basierten Expositionen entsprechend dem 0,07- bis 0,3-Fachen der klinischen Exposition bei der für Menschen empfohlenen Dosis.

Juvenile Toxizität

Die Skelettveränderungen wurden bei Expositionen beobachtet, die ungefähr der Exposition bei Erwachsenen mit der empfohlenen Dosis von 160 mg zweimal täglich entsprachen.

Juvenile und adoleszente Ratten, sowie adoleszente Minischweine mit offenen Wachstumsfugen, denen Selpercatinib verabreicht wurde, zeigten mikroskopische Veränderungen wie Hypertrophie, Hyperplasie und Dysplasie des Wachstumsfugenknorpels (Epiphysenfuge). In der Studie an juvenilen Ratten waren diese Veränderungen der Wachstumsfuge mit einer verringerten Femurlänge und einer Verringerung der Knochenmineraldichte verbunden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67'862 (Swissmedic)

Packungen

Retsevmo 40 mg: 56 Hartkapseln (A)

Retsevmo 80 mg: 56, 112 Hartkapseln (A)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrössen in den Verkehr gebracht.

Zulassungsinhaberin

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

Juli 2023