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Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Nexviadyme 100 mg, Pulver für Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Avalglucosidase alfa

Avalglucosidase alfa ist eine humane saure α-Glucosidase, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters (Chinese hamster ovary cells, CHO) durch rekombinante DNA-Technologie hergestellt und anschliessend mit etwa 7 Hexamannose-Strukturen (die jeweils zwei terminale Fragmente von Mannose-6-phosphat (M6P) enthalten) an oxidierte Sialinsäurereste auf dem Molekül konjugiert wird, wodurch die Bis-M6P-Spiegel erhöht werden.

Hilfsstoffe

L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Glycin, Mannitol, Polysorbat 80.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Weisses bis blassgelbes lyophilisiertes Pulver

Jede Durchstechflasche für den einmaligen Gebrauch enthält 100 mg Avalglucosidase alfa.

Nach der Rekonstitution enthält die Lösung 10 mg Avalglucosidase alfa pro ml. Nach der Rekonstitution enthält jede Durchstechflasche 10,3 ml der rekonstituierten Lösung und ein extrahierbares Gesamtvolumen von 10,0 ml mit 10 mg/ml Nexviadyme. Jede Durchstechflasche enthält einen Überlauf, der es ermöglicht, den Flüssigkeitsverlust während der Zubereitung auszugleichen. Durch diese Überfüllung wird sichergestellt, dass nach der Verdünnung mit dem gesamten Inhalt eine Lösung mit einer Konzentration von 10 mg/ml Nexviadyme vorliegt.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Nexviadyme (Avalglucosidase alfa) ist zur langfristigen Enzymersatztherapie bei Patienten mit Morbus Pompe mit später Manifestation (Mangel an saurer α-Glucosidase) (late-onset Pompe disease, LOPD) indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Nexviadyme sollte von einem Arzt überwacht werden, der Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Morbus Pompe oder anderen hereditären metabolischen oder neuromuskulären Erkrankungen hat.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Nexviadyme beträgt 20 mg/kg Körpergewicht, die einmal in zwei Wochen verabreicht wird.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nexviadyme wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.

Folglich kann für diese Patienten keine spezifische Dosierungsempfehlung abgegeben werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Dosisanpassungen sind bei Patienten mit milder Nierenfunktionsstörung nicht erforderlich.

Nexviadyme wurde bei Patienten mit mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht. Folglich kann für diese Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung keine spezifische Dosierungsempfehlung abgegeben werden.

Ältere Patienten

14 Patienten im Alter von 65 bis 75 Jahren sowie 3 Patienten im Alter von über 75 Jahren haben an den klinischen Studien betreffend Nexviadyme teilgenommen. Eine Dosisanpassung für Patienten im Alter von über 65 Jahren wird nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Aus klinischen Studien mit Patienten mit Morbus Pompe mit später Manifestation (LOPD) liegen nur begrenzte Daten vor. 1 Patient im Alter von 16 Jahren wurde mit Nexviadyme behandelt.

Art der Anwendung

Nexviadyme sollte als intravenöse Infusion verabreicht werden. Wie das Arzneimittel vor der Verabreichung zu rekonstituieren und zu verdünnen ist, ist im Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» beschrieben.

Die Infusion sollte stetig, je nach Reaktion und Wohlbefinden des Patienten, über einen Zeitraum von etwa 4 Stunden verabreicht werden. Es wird empfohlen, die Infusion mit einer initialen Infusionsrate von 1 mg/kg/Stunde zu beginnen und diese alle 30 Minuten schrittweise um 2 mg/kg/Stunde zu erhöhen, bis eine maximale Infusionsrate von 7 mg/kg/Stunde erreicht ist, sofern keine Anzeichen für infusionsassoziierte Reaktionen (IARs) vorliegen. Vor jeder schrittweisen Erhöhung der Infusionsrate sind die Vitalzeichen zu überwachen. Die Patienten können vor der Verabreichung von Nexviadyme mit Antihistaminika, Antipyretika und/oder Kortikosteroiden behandelt werden, um das Risiko von allergischen Reaktionen zu verringern.

Während der Verabreichung von Nexviadyme können allergische Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie und Überempfindlichkeitsreaktionen, sowie infusionsassoziierte Reaktionen auftreten (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Wenn eine Anaphylaxie oder eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion oder infusionsassoziierte Reaktionen (IARs) auftreten, sollte Nexviadyme sofort abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden. Wenn leichte oder mittelschwere Überempfindlichkeitsreaktionen oder IARs auftreten, kann die Infusionsgeschwindigkeit verlangsamt oder vorübergehend gestoppt und/oder eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden. Die Symptome können trotz Unterbrechung der Verabreichung von Nexviadyme fortbestehen.

Reexposition nach der Unterbrechung der Verabreichung von Nexviadyme

Falls die Verabreichung von Nexviadyme aufgrund von unerwünschten Wirkungen, wie sie vorstehend beschrieben wurden, abgebrochen wurde, kann nach sorgfältiger klinischer Beurteilung eine vorsichtige Reexposition erwogen werden. Die Erfahrungen aus der klinischen Praxis hinsichtlich einer Reexposition sind jedoch begrenzt. Es gilt zu beachten, dass unerwünschte Wirkungen wie die vorstehend beschriebenen, einschliesslich schwerer Verläufe, auch bei einer Reexposition mit einer geringeren Dosis wieder auftreten können.

Falls eine Reexposition erwogen wird, sollte nach dem Abklingen der Symptome mindestens 30 Minuten gewartet werden. Die Verabreichung von Nexviadyme sollte anschliessend unter strenger Überwachung des Patienten wieder aufgenommen werden, wobei die Höchstdosis der Hälfte der Dosis entsprechen sollte, bei der die Symptome aufgetreten sind. Je nach dem klinischen Ansprechen des Patienten und nach Ermessen des behandelnden Arztes kann die Dosis daraufhin wieder langsam erhöht werden.

Kontraindikationen

Lebensbedrohliche Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe, sofern der erneute Versuch einer Infusion fehlgeschlagen ist (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer des verabreichten Produkts deutlich zu dokumentieren.

Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie

Bei mit Nexviadyme behandelten Patienten wurden Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, berichtet (siehe Abschnitt «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen»).

Während der Verabreichung von Nexviadyme sollten geeignete medizinische Unterstützungsmassnahmen, einschliesslich Geräten zur Herz-Lungen-Wiederbelebung, zur Verfügung stehen, insbesondere für Patienten mit Herzhypertrophie sowie für Patienten mit stark beeinträchtigter Atemfunktion.

Wenn eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion oder eine Anaphylaxie auftritt, sollten Nexviadyme sofort abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden. Die Risiken und Vorteile einer erneuten Verabreichung von Nexviadyme nach einer Anaphylaxie oder einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion sind abzuwägen. Einige Patienten wurden erneut mit langsameren Infusionsraten bei einer niedrigeren Dosierung als der empfohlenen Dosierung behandelt. Bei Patienten mit schwerer Überempfindlichkeitsreaktion kann eine Desensibilisierung gegen Nexviadyme in Erwägung gezogen werden. Falls die Entscheidung getroffen wird, Nexviadyme erneut zu verabreichen, sollte mit äusserster Vorsicht vorgegangen werden, wobei geeignete Wiederbelebungsmassnahmen vorzusehen sind. Wenn der Patient die Infusion verträgt, kann die Dosierung erhöht werden, um die zugelassene empfohlene Dosierung zu erreichen (siehe Abschnitt «Art der Anwendung»).

Wenn eine leichte oder mittelschwere Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, kann die Infusionsgeschwindigkeit verlangsamt oder vorübergehend gestoppt werden.

Infusionsassoziierte Reaktionen

In klinischen Studien wurde berichtet, dass infusionsassoziierte Reaktionen (IARs) jederzeit während und/oder innerhalb weniger Stunden nach der Infusion von Nexviadyme auftraten und dass ihr Auftreten bei höheren Infusionsraten wahrscheinlicher war (siehe Abschnitt «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen»).

Patienten mit einer akuten Grunderkrankung zum Zeitpunkt der Nexviadyme-Infusion können ein höheres Risiko für IARs haben. Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Pompe können eine beeinträchtigte Herz- und Atemfunktion haben, was sie für ein höheres Risiko für schwere Komplikationen durch IARs prädisponieren kann. Antihistaminika, Antipyretika und/oder Kortikosteroide können vor der Verabreichung von Nexviadyme gegeben werden, um das Risiko von infusionsassoziierten Reaktionen zu verringern. IARs können jedoch auch nach einer Vorbehandlung bei Patienten auftreten.

Im Falle einer schweren IAR sollte das sofortige Absetzen von Nexviadyme in Betracht gezogen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden. Die Risiken und Vorteile einer erneuten Verabreichung von Nexviadyme nach schweren IARs sind abzuwägen. Einige Patienten wurden erneut mit langsameren Infusionsraten bei einer niedrigeren Dosierung als der empfohlenen Dosierung behandelt. Wenn der Patient die Infusion verträgt, kann die Dosierung erhöht werden, um die zugelassene empfohlene Dosierung zu erreichen (siehe Abschnitt «Art der Anwendung»).

Falls eine leichte oder mittelschwere IAR unabhängig von der Vorbehandlung auftritt, kann eine Verringerung der Infusionsrate oder ein vorübergehender Abbruch der Infusion zu einer Verbesserung der Symptome führen (siehe Abschnitt «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen»).

Immunogenität

Sowohl bei therapienaiven (95 %) als auch bei vorbehandelten Patienten (49 %) wurde von während der Behandlung auftretenden Antikörpern gegen den Wirkstoff (ADA) berichtet.

IARs und Überempfindlichkeitsreaktionen können unabhängig von der Bildung von ADA auftreten. Die meisten IARs und Überempfindlichkeitsreaktionen waren leicht oder mittelschwer und wurden gemäss der klinischen Standardpraxis behandelt. Bei therapienaiven Patienten wurde mit steigendem ADA-Titer ein Trend zur Erhöhung der IAR-Inzidenz beobachtet, wobei die höchste IAR-Inzidenz von (61,5 %) im Bereich des höchsten ADA-Titers (≥12 800) berichtet wurde, gegenüber einer Inzidenz von 24,1 % bei Patienten mit einem mittleren ADA-Titer (1 600 bis 6 400), einer Inzidenz von 7,1 % bei Patienten mit einem niedrigen ADA-Titer (100 bis 800) und einer Inzidenz von 33,3% bei Patienten ohne ADA.

Da die klinischen Daten begrenzt sind, kann der Einfluss des Antikörperspiegels auf die klinische Wirksamkeit nicht abschliessend beurteilt werden. Die verfügbaren Daten haben keinen signifikanten Einfluss der Bildung von ADA auf die klinischen Parameter aufgezeigt, jedoch werden die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Parameter in Abhängigkeit vom Titer beeinflusst.

Neutralisierende Antikörper (NAb) wurden bei einigen ADA-positiven Patienten nachgewiesen (13 Patienten (21,3 %) entwickelten NAb, die die Enzymaktivität und die Zellaufnahme hemmten, 4 Patienten (6,6 %) entwickelten NAb, die nur die Enzymaktivität hemmten und 10 Patienten (16,4 %) entwickelten NAb, die nur die Zellaufnahme hemmten). Die Auswirkung von neutralisierenden Antikörpern auf die klinische Wirksamkeit kann auch mithilfe der verfügbaren klinischen Daten nicht schlüssig beurteilt werden. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass neutralisierende Antikörper einen negativen Einfluss auf die klinische Wirksamkeit ausüben (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten, die IgE-Antikörper bilden, kann bei wiederholter Gabe des Arzneimittels ein erhöhtes Risiko für schwere infusionsassoziierte Reaktionen vorliegen. Die Entwicklung von IgE-Antikörpern gegen Avalglucosidase alfa wurde bei einem Patienten nachgewiesen.

Ein Test auf ADA kann bei Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprechen, sinnvoll sein. Bei Patienten, die ein Risiko für eine allergische Reaktion aufweisen oder die eine anaphylaktische Reaktion auf Alglucosidase alfa haben und bei denen ein unerwünschtes Ereignis auftritt, können immunologische Tests, einschliesslich der Bestimmung von ADA IgG und IgE in Betracht gezogen werden.

Risiko des akuten Herz- und Atemversagens

Bei der Verabreichung von Nexviadyme an Patienten, bei denen es zu einer Flüssigkeitsüberladung kommen kann, oder an Patienten mit einer zugrunde liegenden akuten Atemwegserkrankung oder einer beeinträchtigten Herz- und/oder Atemfunktion, für die eine Flüssigkeitsrestriktion indiziert ist, ist Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten besteht während der Infusion möglicherweise das Risiko einer schwerwiegenden Verschlechterung ihres kardialen oder respiratorischen Status. Angemessene medizinische Unterstützung und Überwachungsmassnahmen sollten während der Infusion von Nexviadyme zur Verfügung stehen. Bei einigen Patienten sind unter Umständen längere Beobachtungszeiten erforderlich, wobei diese sich nach ihren individuellen Bedürfnissen richten sollten.

Durch Immunkomplexe vermittelte Reaktionen

Wie bei anderen Enzymersatztherapien besteht auch bei der Gabe von Nexviadyme das Risiko von durch Immunkomplexe vermittelten Reaktionen, beispielsweise der Haut oder der Nieren. Obwohl kein solcher Fall bislang beschrieben wurde, sollte dieses Risiko bei Patienten, die mit Nexviadyme behandelt werden, berücksichtigt werden. Bei Patienten mit hohen IgG-Antikörper-Titerwerten sollten regelmässig Urintests durchgeführt werden.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Nexviadyme bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben hinsichtlich der Reproduktionstoxizität keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen. Bei Mäusen wurde vermutet, dass die indirekten Auswirkungen auf die Föten mit einer anaphylaktischen Reaktion auf Avalglucosidase alfa in Zusammenhang stehen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Nexviadyme darf während der Schwangerschaft nur dann verabreicht werden, wenn der klinische Zustand der Frau eine Behandlung mit Avalglucosidase alfa erforderlich macht.

Stillzeit

Zum Übergang von Nexviadyme in die Muttermilch und zu seinen Auswirkungen auf die Milchproduktion oder den Säugling liegen keine Informationen vor. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Nexviadyme verzichtet werden soll. Dabei ist der Nutzen des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Therapie für die Frau abzuwägen.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von Nexviadyme auf die Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien mit Mäusen wurde keine Beeinträchtigung der maskulinen oder femininen Fertilität nachgewiesen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss des Arzneimittels auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Schwindelgefühle, die als IAR berichtet wurden, können die die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen am Tag der Infusion beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die gepoolte Sicherheitsanalyse von 4 klinischen Studien (EFC14028/COMET, ACT14132/mini-COMET, TDR12857/NEO sowie LTS13769/NEO-EXT) umfasste insgesamt 138 Patienten (118 Erwachsene und 20 Kinder), die mit Nexviadyme behandelt wurden.

Unter Nexviadyme wurden die folgenden schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen beobachtet: Kopfschmerzen, Dyspnoe, Atemnot, Übelkeit, Entfärbung der Haut, Schüttelfrost, Brustbeschwerden, Fieber, erhöhter Blutdruck, erhöhte Körpertemperatur, erhöhte Herzfrequenz und verminderte Sauerstoffsättigung. Insgesamt haben 2 Patienten, die im Rahmen von klinischen Studien mit Nexviadyme behandelt wurden, die Therapie endgültig abgebrochen, davon 1 Patient aufgrund eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses. Die am häufigsten (>5 %) gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria, Müdigkeit und Schüttelfrost. Bei 30,4 % der Patienten wurden IARs beobachtet. Bei mehreren Patienten wurden die folgenden IARs beobachtet: Schüttelfrost, Husten, Diarrhoe, Erythem, Müdigkeit, Kopfschmerzen, grippeähnliche Erkrankung, Übelkeit, Augenhyperämie, Schmerzen in den Extremitäten, Pruritus, Hautausschlag, erythematöser Ausschlag, Tachykardie, Urtikaria, Erbrechen, Brustbeschwerden, Schwindelgefühl, Hyperhidrose, Schwellung der Lippen, verminderte Sauerstoffsättigung, Schmerzen, Palmarerythem, Schwellung der Zunge und Zittern. Die meisten IARs wurden als leicht bis mittelschwer eingestuft.

Die unerwünschte Wirkungen (UAW), die bei mindestens 3 Patienten (≥2 %), die im Rahmen der in die gepoolte Analyse eingeschlossener klinischer Studien Nexviadyme erhielten, berichtet wurden, sind nachfolgend aufgelistet.

Die Nebenwirkungen (die für mindestens 3 Patienten gemeldet wurden) sind nach Systemorganklasse aufgeführt. Hierbei gelten die folgenden Häufigkeitsangaben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1 000, < 1/100), selten (≥1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Da die Patientenzahl gering ist, wird eine bei drei Patienten gemeldete unerwünschte Wirkung als häufig eingestuft. Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die jeweiligen unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere aufgeführt.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufigkeit: Gelegentlich

·Konjunktivitis*

Erkrankungen des Immunsystems

Häufigkeit: Sehr häufig

·Überempfindlichkeitsreaktionen*

Häufigkeit: Häufig

·Anaphylaxie*

Erkrankungen des Nervensystems

Häufigkeit: Häufig

Bevorzugter Begriff:

·Kopfschmerzen: 10 Patienten (7,2 %)

·Schwindelgefühl: 4 Patienten (2,9 %)

Zittern*

Häufigkeit: Gelegentlich

·Parästhesie*

Augenleiden

Häufigkeit: Häufig

·Augenhyperämie*

Häufigkeit: Gelegentlich

·Bindehauthyperämie*

·Okulärer Pruritus*

·Erhöhte Tränensekretion*

Herzerkrankungen:

Häufigkeit: Gelegentlich

·Tachykardie*

·Ventrikuläre Extrasystolen*

Gefässerkrankungen:

Häufigkeit: Häufig

·Hypertonie*

Häufigkeit: Gelegentlich

·Flush*

·Hypotonie*

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufigkeit: Häufig

Bevorzugter Begriff:

·Husten: 3 Patienten (2,2 %)

·Dyspnoe: 3 Patienten (2,2 %)

Häufigkeit: Gelegentlich

·Tachypnoe*

·Laryngeales Ödem*

·Atemdepression*

·Rachenreizung*

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufigkeit: Häufig

Bevorzugter Begriff:

·Übelkeit: 8 Patienten (5,8 %)

·Diarrhö: 3 Patienten (2,2 %)

·Erbrechen*

·Schwellung der Lippen*

·Schwellung der Zunge*

Häufigkeit: Gelegentlich

·Abdominalschmerz*

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufigkeit: Häufig

Bevorzugter Begriff:

·Pruritus: 13 Patienten (9,4 %)

·Ausschlag: 11 Patienten (8,0 %)

·Urtikaria: 9 Patienten (6,5 %)

·Erythem: 4 Patienten (2,9 %)

·Palmarerythem*

Häufigkeit: Gelegentlich

·Angioödem*

·Hyperhidrosis*

Erkrankungen der Skelettmuskulatur und systemische Erkrankungen

Häufigkeit: Häufig

Bevorzugter Begriff:

·Muskelspasmen: 4 Patienten (2,9 %)

·Myalgie: 4 Patienten (2,9 %)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufigkeit: Häufig

Bevorzugter Begriff:

·Müdigkeit: 9 Patienten (6,5 %)

·Schüttelfrost: 7 Patienten (5,1 %)

·Brustkorbbeschwerden: 3 Patienten (2,2 %)

·Schmerzen: 3 Patienten (2,2 %)

·Grippeähnliche Erkrankung*

·Schmerzen an der Infusionsstelle*

Häufigkeit: Gelegentlich

·Gesichtsschmerzen*

·Hyperthermie*

·Extravasation an der Infusionsstelle*

·Gelenkschmerzen an der Infusionsstelle*

·Hautausschlag an der Infusionsstelle*

·Reaktion an der Infusionsstelle*

·Urtikaria an der Infusionsstelle*

·Lokalisiertes Ödem*

·Periphere Schwellung*

·Pyrexie*

Untersuchungen

Häufigkeit: Häufig

·Erhöhung des Blutdrucks*

·Verminderte Sauerstoffsättigung*

Häufigkeit: Gelegentlich

·Erhöhung der Körpertemperatur*

·Erhöhung der Herzfrequenz*

·Abnorm wirkende Atmung*

·Erhöhter Komplementfaktor*

·Erhöhung des Niveaus des Immunkomplexes*

*Diese behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse werden basierend auf den Informationen über Alglucosidase alfa als biologisch wahrscheinlich mit Avalglucosidase alfa in Verbindung stehend angesehen.

In der Studie EFC14028/COMET wurden 100 Patienten mit LOPD im Alter von 16 bis 78 Jahren, die noch nie eine Enzymersatztherapie erhalten haben, entweder mit 20 mg/kg Nexviadyme (N=51) oder mit 20 mg/kg Alglucosidase alfa (N=49) behandelt. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden bei 2 % der mit Nexviadyme behandelten Patienten und 6,1 % der mit Alglucosidase alfa behandelten Patienten berichtet. Bei insgesamt 8,2 % der Patienten, die in der Studie mit Alglucosidase alfa behandelt wurden, wurde die Behandlung aufgrund von unerwünschten Reaktionen definitiv abgebrochen. In der Nexviadyme-Gruppe wurde die Behandlung bei keinem Patienten definitiv abgebrochen. Die am häufigsten gemeldeten UAW (>5 %) waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Pruritus, Urtikaria und Müdigkeit.

Tabelle 1: Die in der Studie EFC14028/COMET am häufigsten gemeldeten UAW (>5 %) waren:

Unerwünschte Wirkungen

Nexviadyme (N=51)

n (%)

Alglucosidase alfa (N=49)

n (%)

Kopfschmerzen

3 (5.9%)

6 (12.2%)

Übelkeit

3 (5.9%)

5 (10.2%)

Pruritus

4 (7.8%)

4 (8.2%)

Urtikaria

3 (5.9%)

1 (2.0%)

Müdigkeit

3 (5.9%)

3 (6.1%)

 

Die IARs wurden bei 25,5 % der mit Nexviadyme behandelten Patienten im Vergleich zu 32,7 % der mit Alglucosidase alfa behandelten Patienten berichtet. Alle bei mehreren Patienten beobachteten IARs waren leicht bis mittelschwer: Bei Patienten, die mit Nexviadyme behandelt wurden, wurden keine schwerwiegenden IARs beobachtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Anaphylaxie)

In den klinischen Studien traten bei 60 Patienten (43,5 %) Überempfindlichkeitsreaktionen auf. Darunter waren 6 Patienten, die von schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen berichteten, und 2 Patienten, die eine Anaphylaxie erlitten. Einige der Überempfindlichkeitsreaktionen waren IgE-vermittelt. Die Symptome einer Anaphylaxie umfassten Atemstörung, Druck auf der Brust, ausgeprägtes Flushing, Husten, Schwindelgefühl, Übelkeit, Rötung der Handflächen, geschwollene Unterlippe, verminderte Atemgeräusche, Rötung der Füsse, Schwellung der Zunge, Juckreiz an Handflächen und Füssen sowie verminderte Sauerstoffsättigung. Die Symptome schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen umfassten respiratorische Insuffizienz, Atemstörungen und Hautausschlag.

Infusionsassoziierte Reaktionen (IAR)

In einer kombinierten Analyse der Sicherheitsdaten wurden bei etwa 42/138 (30,4 %) der in den klinischen Studien mit Nexviadyme behandelten Patienten IARs berichtet. In den klinischen Studien berichteten 3 von 138 Patienten (2,2 %) über schwere IARs, einschliesslich Symptomen wie Brustkorbbeschwerden, Übelkeit und erhöhtem Blutdruck. Die bei mehr als einem Patienten berichteten IARs umfassten Symptome wie Schüttelfrost, Husten, Diarrhoe, Erythem, Müdigkeit, Kopfschmerzen, grippeähnliche Erkrankung, Übelkeit, Augenhyperämie, Schmerzen in den Extremitäten, Pruritus, Hautausschlag, erythematöser Ausschlag, Tachykardie, Urtikaria, Erbrechen, Brustbeschwerden, Benommenheit, Hyperhidrose, Schwellung der Lippen, verminderte Sauerstoffsättigung, Schmerzen, Palmarerythem, Schwellung der Zunge und Zittern. Die meisten IARs traten während oder innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Gabe von Nexviadyme auf.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Immunogenitätsrisiko. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt massgeblich von der Sensitivität und Spezifität des Tests ab. Darüber hinaus kann die Anzahl die positiven Ergebnisse, die bei einem Test auf Antikörper (insbesondere neutralisierender Antikörper) beobachtet wird, von mehreren Faktoren beeinflusst werden. Dazu zählen insbesondere die Testmethodik, die Handhabung der Probe, der Zeitpunkt der Probenahme, die Begleitmedikation und die zugrundeliegende Erkrankung. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Nexviadyme in den nachfolgenden beschriebenen Studien sowie die Inzidenz von Antikörpern aus anderen Studien oder gegen andere Arzneimittel irreführend sein.

Die Inzidenz der ADA-Antwort auf Avalglucosidase alfa bei mit Nexviadyme behandelten Patienten mit Morbus Pompe ist in Tabelle 2 dargestellt. Die mediane Zeit bis zur Serokonversion betrug 8,3 Wochen.

Bei therapienaiven Erwachsenen wurde das Auftreten von IARs sowohl bei ADA-positiven als auch bei ADA-negativen Patienten beobachtet. Bei höheren ADA-IgG-Titern wurde eine erhöhte Inzidenz der IARs und der Überempfindlichkeit beobachtet. Bei Erwachsenen, die zuvor eine Enzymersatztherapie (EET) erhalten hatten, waren IARs und Überempfindlichkeitsreaktionen häufiger, sofern sie im Verlauf der Behandlung ADA entwickelten, als bei denjenigen, bei denen keine ADA auftraten. Bei einem (1) therapienaiven Patienten und einem (1) vorbehandelten Patienten trat eine Anaphylaxie auf.

In der klinischen Studie EFC14028/COMET berichteten 2 Patienten über hohe und persistierende Antikörpertiter (High Sustained Antibody Titers, HSAT) gegen Nexviadyme, was jedoch nicht mit einem Wirksamkeitsverlust verbunden war. ADA-Kreuzreaktivitätsstudien haben aufgezeigt, dass die meisten Patienten Antikörper bilden, die mit Alglucosidase alfa kreuzreaktiv sind. In der Woche 49 wurden bei 3 Patienten (5,9 %) spezifische Antikörper gegen Nexviadyme nachgewiesen. Die ADA hatten keinen Einfluss auf die Wirksamkeitsparameter, während vor allem bei Patienten mit erhöhten Antikörpertitern begrenzte Auswirkungen auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik beobachtet wurden.

Tabelle 2 - Inzidenz von ADA, die bei Patienten mit Morbus Pompe unter der Behandlung aufgetreten sind

 

Nexviadyme

 

ADA gegen Avalglucosidase alfa bei therapienaiven Patientenf (N=61)

Vorbehandelte Patienten

ADA gegen Avalglucosidase alfa

(N=55)e

 

Erwachsene
20 mg/kg einmal in zwei Wochen

(N=61)

N (%)

Erwachsene
20 mg/kg einmal in zwei Wochen
(N=55)

N (%)

ADA bei Studienbeginn

2 (3,3)

40 (72,7)

Während der Behandlung aufgetretene ADAa

58 (95,1)

27 (49,1)

Durch die Behandlung induzierte ADA

56 (94,9)

9 (60,0) c

Durch die Behandlung verstärkte ADA

2 (100) b

18 (45,0) b

Neutralisierende Antikörper

Die zwei Arten der neutralisierenden NAb

13 (21,1)

2 (3,6)

Hemmung der Enzymaktivität, ausschliesslich

4 (6,6)

8 (14,5)

Hemmung der Enzymaufnahme, ausschliesslich

10 (16,4)

8 (14,5)

 

a Im Verlauf der Behandlung aufgetreten = durch die Behandlung induziert + durch die Behandlung verstärkt

b Die Inzidenz von durch die Behandlung verstärkten ADA ist definiert als 100 x (Patienten, die positiv auf durch die Behandlung verstärkte ADA getestet wurden)/(Anzahl der auswertbaren Patienten mit ADA bei Studienbeginn).

c Die Inzidenz von durch die Behandlung induzierten ADA ist definiert als 100 x (Patienten, die positiv auf durch die Behandlung induzierte ADA getestet wurden)/(Anzahl der auswertbaren Patienten ohne ADA bei Aufnahme in die Studie).

d Nicht bestimmt

e Patienten, die mit Alglucosidase alfa vorbehandelt wurden, erhielten diese Therapie über einen Zeitraum von 0,9-9,9 Jahren, bevor sie Nexviadyme bekamen.

f Umfasst einen pädiatrischen Patienten

Kinder und Jugendliche

Die unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien in der pädiatrischen Bevölkerung gemeldet wurden, ähnelten denen, die bei Erwachsenen berichtet wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Es wurden bisher keine Fälle von Überdosierung mit Nexviadyme berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A16AB22

Wirkungsmechanismus

Morbus Pompe (auch bekannt als Glykogenspeicherkrankheit Typ II, saurer Maltasemangel oder Glykogenose Typ II) ist eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte metabolische Muskelerkrankung, die durch einen Mangel an saurer α-Glucosidase (GAA) definiert ist, welche für den Abbau von lysosomalem Glykogen erforderlich ist. Die GAA spaltet die Alpha-1,4- und Alpha-1,6-Bindungen von Glykogen in der sauren Umgebung des Lysosoms. Morbus Pompe führt zu einer intralysosomalen Akkumulation von Glykogen in verschiedenen Geweben, insbesondere im Herzmuskel sowie in der Skelettmuskulatur. Dies führt zur Entwicklung einer Kardiomyopathie, zu fortschreitender Muskelschwäche und zu einer Beeinträchtigung der Atemfunktion.

Avalglucosidase alfa ist eine humane rekombinante saure α-Glucosidase (rhGAA), die eine exogene Quelle für GAA liefert. Bei Avalglucosidase alfa handelt es sich um eine Modifikation der Alglucosidase alfa, bei der etwa 7 Hexamannose-Strukturen, die jeweils 2 terminale Fragmente von Mannose-6-Phosphat (Bis-M6P) enthalten, mit oxidierten Sialinsäureresten auf der Alglucosidase alfa konjugiert sind. Avalglucosidase alfa erhöht die Anzahl der Mannose-6-Phosphat (M6P)-Fragmente im Vergleich zu Alglucosidase alfa um das 15-Fache. Die Erhöhung des Bis-m6P-Spiegels bei der rekombinanten humanen sauren Alpha-Glucosidase führt über den kationenunabhängigen M6P-Rezeptor zu einer verstärkten Aufnahme in das Zwerchfell und einen anderen Skelettmuskel, wo es Glykogen abbauen und die Gewebeschäden reparieren kann. Die Bindung an die M6P-Rezeptoren auf der Zelloberfläche erfolgt über Kohlenhydratgruppen auf dem Molekül der sauren Alpha-Glucosidase, woraufhin sie internalisiert und zu den Lysosomen transportiert wird. Dort wird sie einer proteolytischen Spaltung unterzogen, die zu einer erhöhten Enzymaktivität zum Glykogen-Abbau führt.

Pharmakodynamik

Bei therapienaiven Patienten mit Morbus Pompe mit später Manifestation im Alter von 16 bis 78 Jahren betrug die mittlere prozentuale Veränderung (Standardabweichung) der Tetrasaccharidhexose-Spiegel im Urin gegenüber den Ausgangswerten bei Patienten, die alle zwei Wochen 20 mg/kg Nexviadyme und alle zwei Wochen 20 mg/kg Alglucosidase alfa erhielten, in der Woche 49 -53,90 % (24,03) bzw. -10,76 % (32,33).

Klinische Wirksamkeit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nexviadyme wurden in klinischen Studien mit bei Behandlungsbeginn therapienaiven oder vorbehandelten Patienten analysiert.

Klinische Studien, die bei Patienten mit Morbus Pompe mit später Manifestation durchgeführt wurden

Die Studie 1, EFC14028/COMET, ist eine multinationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Nexviadyme und Alglucosidase alfa bei 100 therapienaiven Patienten mit Morbus Pompe mit später Manifestation, die bei Behandlungsbeginn mindestens 3 Jahre alt waren, verglichen wurde. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 basierend auf dem Ausgangswert der forcierten Vitalkapazität (FVC), Geschlecht, Alter und Land randomisiert und erhielten entweder 20 mg/kg Nexviadyme oder Alglucosidase alfa einmal alle zwei Wochen über 12 Monate (49 Wochen). Die Studie umfasste eine langfristige, offene Nachbeobachtungsphase mit einer Dauer von bis zu 5 Jahren für alle Patienten, in der die Behandlung der Patienten in der Alglucosidase-alfa-Gruppe durch die Behandlung mit Nexviadyme ersetzt wurde.

Der primäre Endpunkt in Studie 1 war die Veränderung der FVC (% des Sollwerts) im Stehen nach 12 Monaten gegenüber zu den Ausgangswerten (Woche 49). In der Woche 49 betrug die Veränderung des Mittelwerts der kleinsten Quadrate (Standardfehler) für die FVC bei Patienten, die mit Nexviadyme und Alglucosidase alfa behandelt wurden, jeweils 2,89 % (0,88) und 0,46 % (0,93). Die klinisch signifikante Differenz der mittleren kleinsten Quadrate von 2,43 % (95-%-KI: -0,13, 4,99) zwischen Nexviadyme und Alglucosidase alfa lag über der Nichtunterlegenheitsschwelle von -1,1 und erreichte eine statistische Nichtunterlegenheit (p=0,0074). Die Studie hat keine statistische Signifikanz für die Überlegenheit aufgezeigt (p=0,0626) und der Test der sekundären Endpunkte wurde ohne Anpassung für Multiplizität durchgeführt.

Die Ergebnisse für den primären Endpunkt sind in Tabelle 3 und Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 3 – Veränderung der mittleren kleinsten Quadrate der FVC (% des Sollwerts) in aufrechter Position zwischen dem Studienbeginn und der Woche 49

 

 

Nexviadyme (N=51)

Alglucosidase alfa (N=49)

Ausgangswert vor Aufnahme der Behandlung

Mittelwert (Standardabweichung)

62,5 (14,4)

61,6 (12,4)

Woche 49

Mittelwert (Standardabweichung)

65,49 (17,42)

61,16 (13,49)

Geschätzte Veränderung zwischen dem Ausgangswert und der Woche 49 (MMRM)

Mittelwert der kleinsten Quadrate (Standardfehler)

2,89* (0,88)

0,46* (0,93)

Geschätzte Differenz zwischen den Gruppen hinsichtlich der Veränderung zwischen dem Ausgangswert und der Woche 49 (MMRM)

Mittelwert der kleinsten Quadrate (95-%-KI)

p-Wert**

p-Wert***

2,43* (-0,13 - 4,99)

0,0074

0,0626

 

MMRM: gemischtes Modell mit wiederholten Messungen.

*Basierend auf dem MMRM-Modell umfasst das Modell den initialen FVC (% des Sollwerts, als kontinuierlicher Effekt), das Geschlecht, das Alter (in Jahren beim ersten Studienbesuch), die Behandlungsgruppe, den Studienbesuch, die Interaktion zwischen der Behandlungsgruppe und dem Studienbesuch als fixe Effekte.

** Nichtunterlegenheitsschwelle von -1,1 %

*** Überlegenheit nicht erreicht

Abbildung 1: Graphische Darstellung der mittlere Veränderung (SF) der kleinsten Quadrate gegenüber dem Studienbeginn hinsichtlich der FVC (% des Sollwerts) in aufrechter Position im Zeitverlauf bei therapienaiven Patienten mit LOPD (Studie 1)*

Bild 1

Der wichtigste sekundäre Endpunkt in Studie 1 war die Veränderung der zurückgelegten Strecke beim 6-Minuten-Walk-Test (6MWT) nach 12 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert (Woche 49). In der Woche 49 betrug die Veränderung des Mittelwerts der kleinsten Quadrate (Standardfehler) im Vergleich zum Ausgangswert für die 6MWT bei Patienten, die mit Nexviadyme und Alglucosidase alfa behandelt wurden, jeweils 32,2 Meter (9,93) und 2,19 Meter (10,40). Der klinisch signifikante Unterschied von 30,01 Metern im Mittelwert der kleinsten Quadrate zeigte eine numerische Verbesserung mit Nexviadyme im Vergleich zu Alglucosidase alfa. Die Ergebnisse des 6MWT sowie die anderen sekundären Endpunkte sind in Tabelle 4 ausführlich dargestellt.

Tabelle 4 – Veränderung des Mittelwerts der kleinsten Quadrate zwischen dem Studienbeginn und Woche 49 für die anderen sekundären Endpunkte

Endpunkt

Nexviadyme

Veränderung des Mittelwerts der kleinsten Quadrate (Standardfehler)

Alglucosidase alfa

Veränderung des Mittelwerts der kleinsten Quadrate (Standardfehler)

Mittlere Differenz der kleinsten Quadrate

(95-%-KI):

Zurückgelegte Strecke in Metern (6-minute walk test (6MWT)) a,b

32.21 (9.93)

2.19 (10.40)

30.01 (1.33,58.69)

Maximaler inspiratorischer Druck (PIM) (% des Sollwerts)c

8,70 (2,09)

4,29 (2,19)

4,40 (-1,63 - 10,44)

Maximaler exspiratorischer Druck (PEM) (% des Sollwerts) c

10,89 (2,84)

8,38 (2,96)

2,51 (-5,70 - 10,73)

Synthetische Scores für tragbare Kraftmessgeräte (HHD)

260,69 (46,07)

153,72 (48,54)

106,97 (-26,56 240,5)

Gesamtscore der Messung der motorischen Funktion (QMFT)

3,98 (0,63)

1,89 (0,69)

2,08 (0,22 - 3,95)

Untersuchung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (SF-12)

PCS-Scored: 2,37 (0,99)

MCS-Scoree: 2,88 (1,22)

1,60 (1,07)

0,76 (1,32)

0,77 (-2,13,3,67)

2,12 (-1,46 - 5,69)

 

a,d Das MMRM-Modell für die 6MWT-Distanz passt den % der vorhergesagten FVC zu Beginn und die 6MWT (zurückgelegte Distanz in Metern) zu Beginn, das Alter (in Jahren, zu Beginn), das Geschlecht, die Behandlungsgruppe, den Studienbesuch und die Interaktion zwischen Behandlung und dem Studienbesuch als feste Effekte an.

b Die Veränderung des Mittelwerts zwischen dem Beginn in den Wochen 13, 25 und 37 betrug jeweils 18,02 (8,79), 27,26 (9,98) bzw. 28,43 (9,06) in der Avalglucosidase-alfa-Gruppe und jeweils 15,11 (9,16), 9,58 (10,41) bzw. 15,49 (9,48) in der Alglucosidase-alfa-Gruppe.

c Post-hoc-Sensitivitätsanalyse unter Ausschluss von 4 Patienten (2 in jedem Behandlungsarm) mit supraphysiologischen Ausgangswerten für PIM und PEM.

d Zusammenfassung der physischen Komponente.

e Zusammenfassung der mentalen Komponente.

In der Studie EFC14028/COMET lagen in Woche 97 für 24 Patienten, in Woche 121 für 17 Patienten und in Woche 145 für 11 Patienten Daten zur Wirksamkeit vor. Darüber hinaus setzten 9 Patienten, die in die Alglucosidase-alfa-Gruppe randomisiert wurden und deren Behandlung nach Woche 49 auf Avalglucosidase alfa umgestellt wurde, die Behandlung während zwei Jahren fort. Die FVC-Werte (in % des Sollwerts) blieben bei 24 Patienten, die Avalglucosidase alfa erhielten und dieses Stadium der Studie erreicht hatten, bis Woche 97 im Vergleich zu den Ausgangswerten erhöht. Die Wirksamkeitsdaten aus der Studie EFC14028/COMET zeigten in der Woche 97 für Patienten, die in der Woche 49 von Alglucosidase alfa auf Avalglucosidase alfa umgestellt wurden, eine numerische Verbesserung bei der FVC (in % des Sollwerts) und im 6MWT-Test. In der gleichen Studie blieb die mittlere beobachtete 6MWT-Strecke im Vergleich zum Studienbeginn nach der Verabreichung von Avalglucosidase alfa bis Woche 145 bei 10 Patienten, die dieses Stadium erreicht hatten, erhöht.

In einer offenen, nicht kontrollierten Studie bei Patienten mit Morbus Pompe mit später Manifestation Pompe zeigte sich bei FVC (in % des Sollwerts) und 6MWT eine konstante Wirkung der Langzeitbehandlung mit Avalglucosidase alfa 20 mg/kg, die über einen Zeitraum von maximal sechs Jahren in zweiwöchigen Intervallen verabreicht wurde.

Morbus Pompe-Register

Angehörige von Gesundheitsberufen bzw. Ärzte werden gebeten, ihre Patienten mit Morbus Pompe auf der Website www.registrynxt.com zu registrieren. Die Patienteninformationen werden in diesem Register anonym erfasst. Mit dem Morbus Pompe-Register sollen das Wissen über Morbus Pompe verbessert und die Patienten sowie ihr Ansprechen auf die Enzymersatztherapie über einen längeren Zeitraum überwacht werden, mit dem übergeordneten Ziel, eine Verbesserung der klinischen Ergebnisse für diese Patienten zu erreichen.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Avalglucosidase alfa wurde im Rahmen einer Populationsanalyse von 75 Patienten mit LOPD im Alter von 16 bis 78 Jahren beurteilt, die über einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren in zweiwöchigen Intervallen zwischen 5 und 20 mg/kg Avalglucosidase alfa erhielten.

Absorption

Bei den Patienten mit LOPD betrugen bei einer vierstündigen intravenösen Infusion von 20 mg/kg, die in zweiwöchigen Intervallen verabreicht wurde, die mittlere Cmax 273 µg/ml (24 %) und die mittlere AUC2W 1 220 µg.h/ml (29 %).

Distribution

Bei Patienten mit LOPD betrug das vom pharmakokinetischen Modell prognostizierte Distributionsvolumen von Avalglucosidase alfa im Zentralkompartiment in der Standardpopulation 3,4 l.

Metabolismus

Nicht zutreffend.

Elimination

Bei Patienten mit LOPD betrug die vom pharmakokinetischen Modell prognostizierte lineare Clearance in der Standardpopulation 0,87 l/h. Im Anschluss an die Verabreichung einer Dosis von 20 mg/kg alle zwei Wochen betrug die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit 1,55 Stunden.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Exposition gegenüber Avalglucosidase alfa stieg bei Patienten mit LOPD proportional zur verabreichten Dosis zwischen 5 und 20 mg/kg an. Nach Verabreichung der Dosis alle zwei Wochen wurde keine Akkumulation beobachtet.

Immunogenität

In Studie 1, EFC14028/COMET, entwickelten 96,1 % (49 von 51 Patienten), die Nexviadyme erhielten, Antikörper gegen den Wirkstoff (ADA) während der Behandlung. Angesichts der Tatsache, dass nur 2 Patienten keine ADA entwickelten, wurde die Auswirkung auf die Pharmakokinetik beurteilt, indem die Patienten, die von ADA betroffen waren, in 3 Peak-Titer-Gruppen eingeteilt wurden: ≤800, 1 600-6 400 und ≥12 800. Fünf Patienten wiesen im Vergleich zum Studienbeginn in der Woche 49 eine Veränderung der Fläche unter der Kurve (AUC) von 50 % oder mehr auf, wobei sich jedoch kein eindeutiger Trend bezüglich der Titer abzeichnete. Der Vergleich der Fläche unter der Kurve (AUC) am ersten und zweiten Tag und in Woche 49 zwischen den Probanden ging in die Richtung der Gesamtanalyse der prozentualen Veränderung der Fläche unter der Kurve und der ADA-Positivität, die anhand der ADA-Titer kategorisiert wurde. Die In-vitro-Beurteilung von neutralisierenden Antikörpern, die die Enzymaktivität oder die Zellaufnahme hemmten, hat keinen klaren Zusammenhang zwischen der Testpositivität und der AUC aufgezeigt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Populationspharmakokinetische Analysen bei Patienten mit Morbus Pompe mit später Manifestation haben aufgezeigt, dass Alter und Geschlecht keinen signifikanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Avalglucosidase alfa hatten.

Leberfunktionsstörungen

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Avalglucosidase alfa wurden bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Zu den Auswirkungen der Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Avalglucosidase alfa wurde keine formelle Studie durchgeführt. Gemäss einer populationspharmakokinetischen Analyse der Daten von 75 Patienten mit Morbus Pompe mit später Manifestation, die 20 mg/kg erhielten, darunter 6 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate: 60 bis 89 ml/min; beim ersten Studienbesuch), wurden keine Auswirkungen der Nierenfunktionsstörung auf die Exposition gegenüber Avalglucosidase alfa beobachtet.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, kumulierter Toxizität sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In fast allen Studien mit Mäusen wurde eine vorherige Behandlung mit Diphenhydramin (DPH) verabreicht, um eine Überempfindlichkeitsreaktion vorzubeugen oder abzumildern. Bei den anderen Arten war DPH nicht erforderlich.

Es wurden bisher keine Studien zur Gentoxizität und Karzinogenität von Avalglucosidase alfa durchgeführt.

Kumulierte Toxizität

Wiederholte Dosen von Avalglucosidase alfa bei Mäusen führten zu quantifizierbaren Antikörpern gegen den Wirkstoff und Anzeichen, die mit einer Überempfindlichkeit vereinbar waren. Die chronische Toxizität von Avalglucosidase alfa wurde daher lediglich bei Affen während 26 Wochen untersucht. Bei Affen stellte die höchste verabreichte Dosis (200 mg/kg Avalglucosidase alfa alle zwei Wochen intravenös) die Dosis ohne beobachtete unerwünschte Wirkungen (NOAEL) dar.

Das Expositionsverhältnis (Fläche unter der Kurve [AUC] Exposition gegenüber NOAEL 200 mg/kg einmal in zwei Wochen bei Affen/Exposition gegenüber 20 mg/kg einmal in zwei Wochen bei erwachsenen Patienten mit Morbus Pompe mit später Manifestation (LOPD)) beträgt das 23-Fache.

Reproduktionstoxizität

In einer Studie zur kombinierten männlichen und weiblichen Fertilität, die bei Mäusen bei Dosen von bis zu 50 mg/kg, die jeden zweiten Tag intravenös verabreicht wurden, führte Avalglucosidase alfa zu keinen unerwünschten Wirkungen.

In einer Studie zur embryonalen und fetalen Toxizität bei Mäusen führte die Verabreichung von Avalglucosidase alfa an den Gestationstagen 6 bis 15 bei einer Maximaldosis von 50 mg/kg/Tag (das 17-Fache der menschlichen Steady-state-AUC bei einer Dosis von 20 mg/kg alle zwei Wochen, die für LOPD-Patienten empfohlen wird) zu mütterlicher Toxizität im Zusammenhang mit einer immunologischen Reaktion (einschliesslich einer anaphylaktischen Reaktion). Diese Dosis hatte auch einen höheren Post-Implantationsverlust und eine durchschnittliche Anzahl von Spätresorptionen zur Folge. Bei Mäusen wurde vermutet, dass die indirekten Auswirkungen auf die Föten mit einer anaphylaktischen Reaktion auf Avalglucosidase alfa in Zusammenhang stehen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Es wurden keine Missbildungen oder Entwicklungsstörungen beobachtet. Die entwicklungsbezogene NOAEL bei Mäusen betrug 20 mg/kg/Tag (das 4,8-Fache der Steady-state-AUC beim Menschen bei der empfohlenen zweiwöchentlichen Dosis von 20 mg/kg für LOPD-Patienten.

In der Studie zur embryo-fötalen Toxizität bei Kaninchen führte die intravenöse Verabreichung von Avalglucosidase alfa an den Gestationstagen 6 bis 19 bei Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag (das 91-Fache der menschlichen Steady-state-AUC bei einer Dosis von 20 mg/kg alle zwei Wochen, die für LOPD-Patienten empfohlen wird) zu keinen unerwünschten Wirkungen.

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklungstoxizität bei Mäusen nach Verabreichung von Avalglucosidase alfa alle zwei Tage vom Gestationstag 6 bis 20 Tage nach der Geburt wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Der NOAEL für die Reproduktion bei den Müttern sowie für die Lebensfähigkeit und das Wachstum der Nachkommenschaft betrug 50 mg/kg/Dosis, die intravenös verabreicht wurde.

Toxizitätsprüfungen bei juvenilen Tieren

Bei juvenilen Mäusen hatte die Gabe von Avalglucosidase alfa (bis zu 100 mg/kg alle zwei Wochen intravenös) vom postnatalen Tag (PND) 21 bis PND 77 oder 91 keine Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung. Die Mortalität und die mit der immunologischen Reaktion verbundenen klinischen Anzeichen traten bei allen Dosisstufen auf.

Das Expositionsverhältnis (AUC) der Tiere bei einer Dosis von 100 mg/kg alle zwei Wochen war 2,1- bis 3,7-mal höher als die Exposition bei einer Dosis von 40 mg/kg alle zwei Wochen, die bei Patienten mit Morbus Pompe mit Manifestation im Kindesalter (IOPD) angewendet wurde. Da die Behandlung am PND 21 aufgenommen wurde, konnte die Studie das Risiko für Patienten im Alter unter 2 Jahren nicht beurteilen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln angewendet werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Avalglucosidase alfa darf nur bis zu dem auf der Durchstechflasche angegebenen Verfalldatum verwendet werden.

Die rekonstituierte und verdünnte Lösung muss umgehend verabreicht werden. Das rekonstituierte Produkt kann bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C und das verdünnte Produkt kann bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C und bis zu 9 Stunden (einschliesslich der Infusionszeit) bei Raumtemperatur (bis zu 27 °C) gelagert werden.

Hinweise für die Handhabung

Die Durchstechflaschen sind zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht aufgebrauchte Arzneimittel oder Abfälle müssen gemäss den vor Ort geltenden Bestimmungen entsorgt werden.

Wenden Sie bei der Zubereitung eine aseptische Technik an.

1.Bestimmen Sie die Anzahl der zu rekonstituierenden Durchstechflaschen basierend auf dem Gewicht des Patienten und der empfohlenen Dosis von 20 mg/kg.
Gewicht des Patienten (kg) x Dosis (mg/kg) = Patientendosis (in mg). Patientendosis (in mg) geteilt durch 100 mg/Durchstechflasche = Anzahl der zu rekonstituierenden Durchstechflaschen. Falls die Anzahl der Durchstechflaschen keine ganze Zahl ist, ru
nden Sie diese auf die nächste ganze Zahl auf.
Beispiel: Gewicht des Patienten (16 kg) x Dosis (20 mg/kg) = Patientendosis (320 in mg). 320 mg geteilt durch 100 mg/Durchstechflasche = 3,2 Durchstechflaschen. Folglich müssen 4 Durchstechflaschen rekonstitui
ert werden.

2.Entnehmen Sie die für die Infusion benötigte Anzahl an Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank und stellen Sie sie für etwa 30 Minuten beiseite, damit sie die Raumtemperatur annehmen.

3.Rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche, indem Sie in jede Durchstechflasche nach und nach 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke injizieren. Jede Durchstechflasche wird 100 mg/10 ml (10 mg/ml) ergeben. Vermeiden Sie es, dass das Wasser für Injektionszwecke auf das Pulver aufprallt und dass Schaum entsteht. Geben Sie hierfür das Wasser für Injektionszwecke langsam und tropfenweise in die Durchstechflasche und nicht direkt auf das lyophilisierte Pulver. Kippen und rollen Sie die Durchstechflasche vorsichtig. Drehen Sie die Durchstechflasche nicht um und schwenken und schütteln Sie sie nicht. Warten Sie, bis die Lösung sich aufgelöst hat. Achten Sie darauf, dass während der Verdünnung des Produkts keine Luft in das Innere des Infusionsbeutels gelangt.

4.Überprüfen Sie die rekonstituierten Durchstechflaschen umgehend auf Partikel und Verfärbungen. Falls die Lösung verfärbt ist oder sichtbare Partikel enthält, darf sie nicht verwendet werden.

5.Die rekonstituierte Lösung sollte mit einer 5%igen wässrigen Dextroselösung verdünnt werden, um eine Endkonzentration zwischen 0,5 mg/ml und 4 mg/ml zu erhalten. Das empfohlene Gesamtinfusionsvolumen je nach Gewicht des Patienten finden Sie in der Tabelle 7.

6.Entnehmen Sie langsam die rekonstituierte Lösung aus jeder Durchstechflasche (das Volumen wird in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten berechnet).

7.Geben Sie die rekonstituierte Lösung langsam direkt zur 5%igen Dextroselösung hinzu. Schütteln Sie den Infusionsbeutel nicht und vermeiden Sie Schaumbildung. Achten Sie darauf, dass keine Luft in den Infusionsbeutel gelangt.

8.Drehen Sie den Beutel um oder massieren Sie ihn vorsichtig, um den Inhalt zu vermischen. Nicht schütteln.

9.Es wird empfohlen, zur Verabreichung von Nexviadyme einen Inlinefilter mit einer geringen Proteinbindung von 0,2 μm zu verwenden. Nach Beendigung der Infusion spülen Sie mit einer 5%igen wässrigen Dextroselösung im Infusionsbeutel nach.

10.Infundieren Sie Nexviadyme nicht zusammen mit anderen Produkten über denselben intravenösen Zugang.

Tabelle 6: Vorgesehenes Volumen für die intravenöse Infusion von Nexviadyme je nach Gewicht des Patienten in der Dosierung von 20 mg.

Patientengewichtsbereich
(kg)

Gesamtinfusionsvolumen für 20 mg/kg
(ml)

1,25 bis 10

50

10,1 bis 20

100

20,1 bis 30

150

30,1 bis 35

200

35,1 bis 50

250

50,1 bis 60

300

60,1 bis 100

500

100,1 bis 120

600

120,1 bis 140

700

140,1 bis 160

800

160,1 bis 180

900

180,1 bis 200

1000

 

Zulassungsnummer

67871 (Swissmedic)

Packungen

Produkte

Nexviadyme 100 mg/Durchstechflasche für Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

·Packung mit 1 Durchstechflasche aus Glas zu 100 mg/10 ml zum einmaligen Gebrauch [A]

·Packung mit 5 Durchstechflaschen aus Glas zu 100 mg/10 ml zum einmaligen Gebrauch [A]

·Packung mit 10 Durchstechflaschen aus Glas zu 100 mg/10 ml zum einmaligen Gebrauch [A]

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) sa, 1214 Vernier/GE

Stand der Information

November 2021