AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Veblocema^®

iQone Healthcare Switzerland SA

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Infliximab*

* hergestellt aus gentechnisch veränderten murinen Hybridomzellen Sp2/0.

Hilfsstoffe

Essigsäure, Natriumacetat-Trihydrat, Sorbitol (E420) 45 mg, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 1 ml entspr. Natrium 0,16 mg.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung in einer Fertigspritze bzw. einem Fertigpen.

Jede 1-ml-Einweg-Fertigspritze enthält 120 mg Infliximab..

Jeder 1-ml-Einweg-Fertigpen enthält 120 mg Infliximab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Rheumatoide Arthritis

Veblocema ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur: Reduktion der Symptomatik und Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bei:

·erwachsenen Patienten mit aktiver Erkrankung, die nur unzureichend auf Methotrexat, angesprochen haben.

·Methotrexat-naiven erwachsenen Patienten oder erwachsenen Patienten, die nicht mit anderen DMARDs vorbehandelt wurden, mit schwergradiger, aktiver und fortschreitender Erkrankung.

Morbus Crohn

Veblocema ist indiziert zur:

·Behandlung eines mässig- bis schwergradig aktiven Morbus Crohn bei erwachsenen Patienten, die trotz eines vollständigen und adäquaten Therapiezyklus mit einem Kortikosteroid und/oder einem Immunsuppressivum nicht angesprochen haben.

·Behandlung von aktivem Morbus Crohn mit Fistelbildung bei erwachsenen Patienten, die trotz eines vollständigen und adäquaten Therapiezyklus mit einer konventionellen Behandlung (einschliesslich Antibiotika, Drainage und immunsuppressiver Therapie) nicht angesprochen haben.

Colitis ulcerosa

Veblocema ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa bei erwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie, einschliesslich Kortikosteroide und 6-Mercaptopurin (6-MP) oder Azathioprin (AZA), nicht adäquat angesprochen haben.

Morbus Bechterew/Ankylosierende Spondylitis

Veblocema ist indiziert zur Behandlung der schwerwiegenden, aktiven ankylosierenden Spondylitis bei erwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben. (siehe Eigenschaften/Wirkungen).

Dosierung/Anwendung

Die Veblocema-Behandlung ist von qualifizierten Ärzten einzuleiten und zu überwachen, die in Diagnose und Behandlung von für Veblocema indizierten Erkrankungen erfahren sind. Anweisungen für die Anwendung sind in der Gebrauchsinformation enthalten.

Nachfolgende Veblocema-Injektionen können von den Patienten nach angemessener Einschulung in die subkutane Injektionstechnik als Selbstinjektion durchgeführt werden, jedoch nur, wenn ihr Arzt die Eignung feststellt und bei Bedarf eine Nachbeobachtung erfolgt. Die Eignung des Patienten für eine subkutane Verabreichung zu Hause sollte evaluiert werden. Zudem sollten die Patienten angewiesen werden, ihren Arzt vor Verabreichung der nächsten Dosis über aufgetretene Symptome einer allergischen Reaktion zu informieren. Die Patienten müssen unverzüglich einen Arzt aufsuchen, wenn Symptome einer schwerwiegenden allergischen Reaktion auftreten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Während der Behandlung mit Veblocema sollten andere Begleittherapien, z.B. Kortikosteroide und Immunsuppressiva, optimiert werden.

Es ist wichtig, das Etikett des Produkts zu prüfen, um sicherzustellen, dass dem Patienten die korrekte Formulierung (intravenös oder subkutan) gemäss Verschreibung verabreicht wird. Veblocema ist nicht zur intravenösen Anwendung bestimmt und darf nur als subkutane Injektion verabreicht werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Übliche Dosierung

Erhaltungstherapie

Rheumatoide Arthritis

Die Behandlung mit der subkutanen Formulierung von Veblocema als Erhaltungstherapie sollte 4 Wochen nach der letzten Verabreichung von zwei intravenösen Infliximab-Infusionen (3 mg/kg im Abstand von 2 Wochen) eingeleitet werden. Die empfohlene Dosis von Veblocema beträgt 120 mg einmal alle 2 Wochen.

Veblocema muss zusammen mit Methotrexat verabreicht werden.

Aus den verfügbaren Daten geht hervor, dass ein klinisches Ansprechen auf die Therapie üblicherweise innerhalb von 12 Wochen erfolgt. Die Fortführung der Behandlung muss bei Patienten, die innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung keinen nachweislichen therapeutischen Nutzen daraus ziehen, sorgfältig überdacht werden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Mässig- bis schwergradig aktiver Morbus Crohn

Die Behandlung mit Veblocema als subkutane Anwendung sollte als Erhaltungstherapie 4 Wochen nach der letzten Verabreichung von zwei intravenösen Infusionen von Infliximab (5 mg/kg im Abstand von 2 Wochen) eingeleitet werden. Die empfohlene Dosis von Veblocema beträgt 120 mg einmal alle 2 Wochen. Wenn der Patient nach der zweiten Dosis intravenöser Infusionen kein Ansprechen zeigt, sollte die Infliximab-Therapie nicht fortgeführt werden. Eine Fortführung der Infliximab-Behandlung bei Patienten, die innerhalb von 2 Wochen nach der Erstinfusion nicht auf die Therapie angesprochen haben, wird durch die vorliegenden Daten nicht unterstützt.

Aktiver Morbus Crohn mit Fistelbildung

Veblocema ist in einer Dosierung von 120 mg 4 Wochen nach der letzten Verabreichung von zwei intravenösen Infusionen von Infliximab (5 mg/kg im Abstand von 2 Wochen) zu verabreichen. Die empfohlene Dosis von Veblocema beträgt 120 mg einmal alle 2 Wochen.

Wenn der Patient nach der sechsten Dosis (d.h. 2 intravenösen Infusionen und 4 subkutanen Injektionen) kein Ansprechen zeigt, sollte die Infliximab-Therapie nicht fortgeführt werden.

Bei Morbus Crohn liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Wiederholungstherapie bei Wiederauftreten der Symptomatik vor. Vergleichsdaten zum Nutzen-/Risikoverhältnis für die Alternativstrategien für die weitere Therapie fehlen.

Colitis ulcerosa

Die Behandlung mit Veblocema als subkutane Anwendung sollte als Erhaltungstherapie 4 Wochen nach der letzten Verabreichung von zwei intravenösen Infusionen von Infliximab (5 mg/kg im Abstand von 2 Wochen) eingeleitet werden. Die empfohlene Dosis von Veblocema beträgt 120 mg einmal alle 2 Wochen.

Aus den vorhandenen Daten geht hervor, dass ein klinisches Ansprechen auf die Therapie üblicherweise innerhalb von 14 Wochen, d.h. nach 2 intravenösen Infusionen und 4 subkutanen Injektionen, erfolgt (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Fortführung der Behandlung sollte bei Patienten, die innerhalb dieser Zeit kein Anzeichen eines therapeutischen Nutzens aufweisen, sorgfältig überdacht werden.

Ankylosierende Spondylitis

Die Behandlung mit Veblocema, das subkutan verabreicht wird, sollte als Erhaltungstherapie 4 Wochen nach der letzten Verabreichung von zwei intravenösen Infliximab 5 mg/kg-Infusionen im Abstand von 2 Wochen eingeleitet werden. Die empfohlene Erhaltungsdosis für Veblocema beträgt 120 mg einmal alle 2 Wochen. Wenn ein Patient in Woche 6 (d. h. nach zwei intravenösen Infusionen) nicht anspricht, sollte keine weitere Behandlung mit Infliximab erfolgen.

Wiederholungstherapie

Wiederholungstherapie bei Morbus Crohn und bei rheumatoider Arthritis

Basierend auf den Erfahrungen mit intravenösem Infliximab kann Infliximab bei Wiederauftreten der Krankheitssymptomatik innerhalb von 16 Wochen nach der letzten Gabe erneut verabreicht werden. Nach einem behandlungsfreien Intervall von 2 bis 4 Jahren traten bei der Wiederholungstherapie mit Infliximab bei 10 Patienten mit Morbus Crohn verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen auf (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Das Risiko verzögerter Überempfindlichkeitsreaktionen durch eine Wiederholungstherapie nach einem medikamentenfreien Intervall von 16 Wochen bis 2 Jahren ist unbekannt. Eine Wiederholungstherapie nach einem medikamentenfreien Intervall von 16 Wochen ist daher nicht zu empfehlen.

Wiederholungstherapie bei Colitis ulcerosa

Basierend auf den Erfahrungen mit intravenösem Infliximab sind die Sicherheit und die Wirksamkeit einer Wiederholungstherapie nur für Infusionen alle 8 Wochen belegt (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Wiederholungstherapie bei Morbus Bechterew

Aufgrund der Erfahrung mit intravenösem Infliximab ist die Verträglichkeit und Wirksamkeit einer erneuten Verabreichung, die nicht alle 6 bis 8 Wochen erfolgt, nicht erwiesen (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen").

Wiederholungstherapie bei allen Indikationen

Falls die Erhaltungstherapie unterbrochen wird und ein Neubeginn der Therapie erforderlich ist, wird die Anwendung eines erneuten Standard-Induktionsregimes von intravenösem Infliximab nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). In dieser Situation sollte Infliximab als intravenöse Infliximab-Einzeldosis verabreicht werden, gefolgt von der Induktion der Erhaltungstherapie mit subkutanem Infliximab gemäss den oben beschriebenen Dosisempfehlungen, 4 Wochen nach der letzten Verabreichung von intravenösem Infliximab.

Umstellung auf Veblocema je nach Indikation

Bei der Umstellung einer Erhaltungstherapie mit Infliximab in intravenöser Formulierung auf Veblocema kann die subkutane Formulierung 8 Wochen nach der letzten intravenösen Infliximab-Infusion verabreicht werden.

Versäumte Dosis

Wenn Patienten eine Veblocema-Injektion vergessen, sollten sie angewiesen werden, sich die vergessene Dosis umgehend zu verabreichen, wenn die versäumte Dosis nicht länger als 7 Tage zurückliegt. Danach sollte ihr ursprüngliches zweiwöchentliches Dosierungsschema beibehalten werden. Falls die Injektion 8 Tage oder länger versäumt wurde, sollte der Patient angewiesen werden, die vergessene Dosis auszulassen, seine nächste geplante Dosis abzuwarten und dann das ursprüngliche zweiwöchentliche Dosierungsschema beizubehalten.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Infliximab wurde bei diesen Patientenpopulationen nicht untersucht. Eine Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Infliximab wurde bei diesen Patientenpopulationen nicht untersucht. Eine Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden.

Ältere Patienten

Es wurden keine speziellen Studien mit Infliximab bei älteren Patienten durchgeführt. In klinischen Studien mit der intravenösen Formulierung von Infliximab wurden keine bedeutenden altersbedingten Unterschiede bei der Clearance oder dem Verteilungsvolumen beobachtet. Dies wird ebenso für die subkutane Formulierung erwartet. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Für weitere Informationen über die Sicherheit von Infliximab bei älteren Patienten siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen».

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Veblocema bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren wurde bisher noch nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor. Daher wird Veblocema nur zur Anwendung bei Erwachsenen empfohlen.

Art der Anwendung

Veblocema 120 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze oder im Fertigpen wird nur als subkutane Injektion angewendet. Eine vollständige Anweisung zur Anwendung ist in der Packungsbeilage enthalten. Um das Risiko für infusionsbedingte Reaktionen herabzusetzen, vor allem, wenn bereits früher derartige Reaktionen aufgetreten sind, können Patienten für die beiden initialen intravenösen Infusionen z.B. mit einem Antihistaminikum, Hydrokortison und/oder Paracetamol vorbehandelt werden. Ebenso kann die Infusionsgeschwindigkeit gesenkt werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Arzt sollte nach Verabreichung der initialen subkutanen Injektion eine geeignete Nachbeobachtung der Patienten hinsichtlich einer systemischen Injektionsreaktion und einer lokalen Reaktion an der Injektionsstelle sicherstellen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen andere murine Proteine oder einen der Hilfsstoffe.

Patienten mit Tuberkulose oder anderen schweren Infektionen wie Sepsis, Abszessen und opportunistischen Infektionen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit mässiggradiger oder schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III/IV) (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Systemische Injektionsreaktion / lokale Reaktion an der Injektionsstelle / Überempfindlichkeit

Infliximab wurde mit systemischen Injektionsreaktionen, einschliesslich anaphylaktischem Schock, und verzögerten Überempfindlichkeitsreaktionen in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Akute Reaktionen, insbesondere anaphylaktische Reaktionen, können während (innerhalb von Sekunden) oder innerhalb weniger Stunden nach der Anwendung von Infliximab auftreten. Wenn akute Reaktionen auftreten, sollte unverzüglich eine ärztliche Behandlung eingeleitet werden. Aus diesem Grund sollten die initialen intravenösen Anwendungen von Infliximab an einem Ort erfolgen, an dem eine Notfallausrüstung, wie z.B. Adrenalin, Antihistaminika, Kortikosteroide und geeignete Geräte für eine künstliche Beatmung, unmittelbar zur Verfügung steht. Patienten können z.B. mit einem Antihistaminikum, Hydrokortison und/oder Paracetamol zur Verhinderung leichter und vorübergehender Zwischenfälle vorbehandelt werden.

Die in Zusammenhang mit einer subkutanen Behandlung mit Infliximab berichteten lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle waren vorwiegend von leichter bis mittelschwerer Natur und beinhalteten unter anderem die folgenden, auf die Injektionsstelle beschränkten Reaktionen: Erythem, Schmerzen, Juckreiz, Schwellung, Gewebeverhärtung, Bluterguss, Hämatom, Ödem, Kältegefühl, Parästhesie, Blutung, Reizung, Hautausschlag, Ulkus, Nesselsucht, Bläschen und Wundschorf an der Verabreichungsstelle. Die meisten dieser Reaktionen können unmittelbar oder innerhalb von 24 Stunden nach subkutaner Injektion auftreten. Die meisten dieser Reaktionen klangen ohne jede Behandlung spontan ab.

Bei Verabreichung als intravenöse Infusion können sich Antikörper gegen Infliximab entwickeln, die mit einer erhöhten Häufigkeit für Infusionsreaktionen in Zusammenhang gebracht wurden. Bei einem geringen Anteil der Infusionsreaktionen handelte es sich um schwerwiegende allergische Reaktionen. Zudem wurde bei intravenöser Verabreichung von Infliximab ein Zusammenhang zwischen der Bildung von Antikörpern gegen Infliximab und einem kürzeren therapeutischen Ansprechen beobachtet. Die begleitende Anwendung von Immunsuppressiva war mit einer geringeren Inzidenz an Antikörpern gegen Infliximab und im Fall von intravenös verabreichtem Infliximab einer geringeren Häufigkeit von Infusionsreaktionen assoziiert. Die Wirkung einer immunsupprimierenden Begleittherapie war bei intervallweise behandelten Patienten ausgeprägter als bei den Patienten, die eine Erhaltungstherapie erhielten. Patienten, die Immunsuppressiva vor oder während der Behandlung mit Infliximab absetzen, haben ein höheres Risiko, diese Antikörper zu bilden. Antikörper gegen Infliximab sind nicht immer in Blutproben nachweisbar. Bei Auftreten von schweren Reaktionen muss eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden, und eine weitere Anwendung von Infliximab darf nicht erfolgen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

In klinischen Studien wurden verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Verfügbare Daten deuten auf ein erhöhtes Risiko für eine verzögerte Überempfindlichkeit mit zunehmender Länge des Infliximab-freien Intervalls hin. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie sich bei einer verzögert auftretenden Nebenwirkung unverzüglich an ihren Arzt wenden müssen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Falls Patienten nach langer Infliximab-freier Zeit wiederbehandelt werden, müssen sie hinsichtlich des Auftretens der Symptomatik einer verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion sorgfältig überwacht werden.

Infektionen

Die Patienten sind in Bezug auf Infektionen, einschliesslich Tuberkulose, vor, während und nach der Behandlung mit Infliximab genau zu überwachen. Da die Elimination von Infliximab bis zu sechs Monate dauern kann, sollte die Beobachtung über diesen Zeitraum fortgesetzt werden. Eine weitere Behandlung mit Infliximab darf nicht erfolgen, wenn der Patient schwere Infektionen oder Sepsis entwickelt.

Die Anwendung von Infliximab bei Patienten mit chronischen Infektionen bzw. mit einer Anamnese von rezidivierenden Infektionen, einschliesslich begleitender immunsuppressiver Therapie, ist sorgfältig zu erwägen. Die Patienten sollten auf mögliche Risikofaktoren für Infektionen hingewiesen werden und mögliche Risikofaktoren meiden.

Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNFα) vermittelt Entzündungen und moduliert zelluläre Immunantworten. Experimentelle Daten zeigen, dass TNFα für die Beseitigung von intrazellulären Infektionen wichtig ist. Klinische Erfahrungen zeigen, dass Abwehrreaktionen des Wirtsorganismus gegen Infektionen bei einigen mit Infliximab behandelten Patienten beeinträchtigt sind.

Es ist zu beachten, dass die Blockade des TNFα die Symptome einer Infektion wie z.B. Fieber maskieren kann. Das frühzeitige Erkennen atypischer klinischer Manifestationen schwerer Infektionen und typischer klinischer Manifestation seltener und ungewöhnlicher Infektionen ist entscheidend, um Verzögerungen der Diagnosestellung und Behandlung zu verringern.

Patienten, die TNF-Blocker erhalten, sind anfälliger für schwere Infektionen.

Tuberkulose und andere bakterielle Infektionen einschliesslich Sepsis und Pneumonie, invasive Pilzinfektionen, virale und andere opportunistische Infektionen wurden bei mit Infliximab behandelten Patienten beobachtet, einige davon mit tödlichem Ausgang. Die am häufigsten berichteten opportunistischen Infektionen mit einer Mortalitätsrate > 5 % schliessen Pneumocystose, Candidose, Listeriose und Aspergillose ein.

Die Vorteile und Risiken einer Behandlung mit Infliximab sollten vor Beginn der Behandlung sorgfältig abgewogen werden, falls der Patient ein Gebiet besucht oder bewohnt hat, in dem invasive Mykosen wie Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose endemisch sind.

Wenn sich bei Patienten, die mit Infliximab behandelt werden, eine schwere systemische Erkrankung entwickelt, sollte an eine invasive Mykose wie Aspergillose, Candidose, Pneumozystose, Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose gedacht werden. Invasive Mykosen neigen dazu, sich eher disseminiert als lokal zu entwickeln, und Tests auf Antigene und Antikörper können bei einigen Patienten mit aktiver Mykose negativ bleiben. Eine geeignete empirische antimykotische Behandlung sollte während der Untersuchungen zur Klärung der Diagnose in Betracht gezogen werden. Der Entscheidung für eine empirische antimykotische Behandlung sollte, wenn möglich, die Konsultation eines in der Diagnose und Behandlung von invasiven Mykosen erfahrenen Arztes vorausgehen, wobei die Risiken einer schweren Mykose und einer antimykotischen Behandlung zu berücksichtigen sind.

Patienten, die während einer Behandlung mit Infliximab eine neue Infektion entwickeln, sollten engmaschig überwacht und vollständig diagnostisch beurteilt werden. Die Gabe von Infliximab sollte unterbrochen werden, wenn ein Patient eine neue schwere Infektion oder Sepsis entwickelt, und es ist eine geeignete antimikrobielle oder antifungale Therapie einzuleiten, bis die Infektion unter Kontrolle ist.

Tuberkulose

Es wurde über Fälle von aktiver Tuberkulose bei mit Infliximab behandelten Patienten berichtet. Es sollte beachtet werden, dass es sich bei der Mehrzahl dieser Berichte um eine extrapulmonale Tuberkulose handelte, die sich entweder als lokal begrenzte oder aber disseminierte Erkrankung zeigte.

Bevor mit der Infliximab-Behandlung begonnen wird, müssen alle Patienten hinsichtlich einer aktiven oder inaktiven («latenten») Tuberkulose untersucht werden. Die Diagnostik sollte eine detaillierte medizinische Anamnese, einschliesslich Fragen zu einer Tuberkulosevorerkrankung oder eines möglichen Kontakts zu Tuberkulose-Kranken und einer vorherigen und/oder derzeitigen immunsuppressiven Therapie, umfassen. Geeignete Untersuchungen (z.B. Tuberkulinhauttest, Thoraxröntgenaufnahme und/oder Interferon-Gamma-Release-Assay) sollten bei allen Patienten durchgeführt werden (lokale Empfehlungen können bestehen). Die verschreibenden Ärzte werden an das Risiko falsch-negativer Tuberkulinhauttest-Ergebnisse insbesondere bei schwerkranken oder immunsupprimierten Patienten erinnert.

Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, so darf die Infliximab-Therapie nicht begonnen werden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Falls eine latente Tuberkulose vermutet wird, sollte ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Tuberkulose konsultiert werden. In den nachfolgend beschriebenen Fällen sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Infliximab-Therapie sorgfältig abgewogen werden.

Falls eine inaktive («latente») Tuberkulose diagnostiziert wird, sollte vor Beginn der Infliximab-Behandlung eine für eine latente Tuberkulose geeignete Tuberkulosebehandlung mit einem Tuberkulosemittel entsprechend den lokalen Empfehlungen begonnen werden.

Bei Patienten, die mehrere oder signifikante Risikofaktoren für eine Tuberkulose und einen negativen Test auf latente Tuberkulose haben, sollte vor Beginn der Infliximab-Behandlung eine Anti-Tuberkulose-Therapie erwogen werden.

Auch bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der Vorgeschichte, bei denen der erfolgreiche Verlauf der Behandlung nicht bestätigt werden kann, sollte vor der Infliximab-Behandlung eine Anti-Tuberkulose-Therapie erwogen werden.

Einige Fälle von aktiver Tuberkulose wurden bei Patienten, die während und nach der Behandlung einer latenten Tuberkulose mit Infliximab behandelt wurden, berichtet.

Alle Patienten sollten angewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn während oder nach der Infliximab-Behandlung Anzeichen/Symptome (z.B. anhaltender Husten, Kräfteverfall, Gewichtsverlust, leichtes Fieber) auftreten, die auf eine Tuberkulose hindeuten.

Morbus Crohn mit Fistelbildung

Bei Patienten mit Morbus Crohn mit Fistelbildung und akut eitrigen Fisteln darf die Therapie mit Infliximab erst eingeleitet werden, nachdem alle Infektionsherde, insbesondere Abszesse, beseitigt wurden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Hepatitis-B-(HBV)-Reaktivierung

Eine Reaktivierung einer Hepatitis B trat bei Patienten auf, die chronische Träger dieses Virus sind und die mit einem TNF-Antagonisten einschliesslich Infliximab behandelt wurden. Einige Fälle endeten tödlich.

Die Patienten sind auf das Vorliegen einer HBV-Infektion zu testen, bevor die Behandlung mit Infliximab eingeleitet wird. Bei Patienten, die positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden, wird empfohlen, einen in der Behandlung der Hepatitis B erfahrenen Arzt zu konsultieren. Träger des HBV, die einer Behandlung mit Infliximab bedürfen, sollten während der Therapie mit Infliximab und bis mehrere Monate nach Therapieende eng auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion hin überwacht werden. Ausreichende Daten über die Behandlung von Patienten, die Träger von HBV sind, mit einer antiviralen Therapie in Verbindung mit einem TNF-Antagonisten zur Verhinderung einer HBV-Reaktivierung liegen nicht vor. Bei Patienten, bei denen es zu einer HBV-Reaktivierung kommt, sollte die Therapie mit Infliximab abgebrochen und eine effektive antivirale Therapie mit angemessener unterstützender Behandlung eingeleitet werden.

Hepatobiliäre Ereignisse

Fälle von Ikterus und nicht infektiöser Hepatitis, einige mit Merkmalen einer Autoimmunhepatitis, wurden nach Markteinführung von Infliximab beobachtet. Isolierte Fälle von Leberversagen, die zu einer Lebertransplantation oder zum Tod führten, traten auf. Patienten mit Symptomen oder Anzeichen einer Leberfunktionsstörung sollten auf Hinweise einer Leberschädigung untersucht werden. Falls sich ein Ikterus und/oder ALT-Erhöhungen um mindestens das Fünffache des oberen Normalwertes entwickeln, sollte Infliximab abgesetzt werden und eine umfassende Untersuchung der Abweichung erfolgen.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen biologischen Arzneimitteln

Ernsthafte Infektionen und Neutropenie wurden in klinischen Studien bei gleichzeitiger Gabe von Anakinra und einer anderen TNFα-blockierenden Substanz, Etanercept, beobachtet. Ein zusätzlicher klinischer Nutzen, verglichen mit der alleinigen Gabe von Etanercept, wurde nicht beobachtet. Die Art der Nebenwirkungen, die bei der Kombination der Etanercept- und Anakinra-Therapie beobachtet wurden, lassen darauf schliessen, dass gleiche Toxizitäten auch durch die Kombination von Anakinra und anderen TNFα-blockierenden Substanzen entstehen können. Deshalb wird die Kombination von Infliximab und Anakinra nicht empfohlen.

In klinischen Studien war die gleichzeitige Anwendung von TNF-Antagonisten und Abatacept im Vergleich zur alleinigen Gabe eines TNF-Antagonisten mit einem erhöhten Risiko für Infektionen, einschliesslich schwerwiegender Infektionen, verbunden, ohne dass ein erhöhter klinischer Nutzen zu beobachten wäre. Die Kombination von Infliximab und Abatacept wird nicht empfohlen.

Es liegen unzureichende Informationen zur gleichzeitigen Anwendung von Infliximab mit anderen biologischen Arzneimitteln vor, die zur Behandlung derselben Erkrankungen wie Infliximab eingesetzt werden. Von der gleichzeitigen Anwendung von Infliximab mit diesen biologischen Arzneimitteln wird aufgrund eines möglicherweise erhöhten Risikos von Infektionen und anderen potenziellen pharmakologischen Interaktionen abgeraten.

Wechsel zwischen biologischen antirheumatischen Basistherapien (DMARDs)

Es wird zur Vorsicht geraten und Patienten müssen weiterhin überwacht werden, wenn von einem biologischen DMARD auf ein anderes gewechselt wird, da eine überlappende biologische Aktivität das Risiko für Nebenwirkungen, einschliesslich Infektionen, weiter erhöhen kann.

Impfungen

Es wird empfohlen - falls möglich - den Impfstatus bei den Patienten vor Beginn der Infliximab-Therapie gemäss den aktuellen Impfempfehlungen zu vervollständigen. Patienten unter Behandlung mit Infliximab können mehrere Impfungen gleichzeitig erhalten, ausser mit Lebendimpfstoffen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).

In einer Subgruppe von 90 erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der ASPIRE-Studie zeigte ein ähnlich hoher Anteil der Patienten in jeder Behandlungsgruppe (Methotrexat plus: Placebo [n=17], 3 mg/kg [n=27] oder 6 mg/kg Infliximab [n=46] i.v.) einen zweifachen Anstieg der Titer nach Verabreichung eines polyvalenten Pneumokokkenimpfstoffs, was darauf hindeutet, dass Infliximab die T-Zell-unabhängige humorale Immunantwort nicht beeinträchtigte. In der Literatur veröffentlichte Studien zu verschiedenen Indikationen (z.B. rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Morbus Crohn) legen jedoch nahe, dass während der Behandlung mit TNF-Blockern, einschliesslich Infliximab, erhaltene Impfungen mit Nicht-lebend-Impfstoffen eine niedrigere Immunantwort auslösen können als bei Patienten, die keine TNF-Blocker erhalten.

Lebendimpfstoffe/Infektiöse therapeutische Agenzien

Es liegen begrenzte Daten zum Ansprechen auf Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder zur Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei unter Anti-TNF-Behandlung stehenden Patienten vor. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen kann zu klinischen Infektionen, einschliesslich disseminierten Infektionen, führen. Die gleichzeitige Anwendung von Lebendimpfstoffen mit Infliximab wird nicht empfohlen.

Exposition von Säuglingen in utero

Bei Säuglingen, die in utero Infliximab ausgesetzt waren, wurde über tödlich verlaufende disseminierte BCG-(Bacillus Calmette-Guérin)-Infektionen in Folge einer Anwendung von BCG-Impfstoff nach der Geburt berichtet. Bei Säuglingen, die in utero Infliximab ausgesetzt waren, wird vor Anwendung von Lebendimpfstoffen eine Wartezeit von 12 Monaten nach der Geburt empfohlen, es sei denn ein Infliximab-Serumspiegel ist beim Säugling sind nicht nachweisbar. Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen vor dem 12 Lebensmonat kann in Betracht gezogen werden, falls der Nutzen der Impfung überwiegt eindeutig gegenüber dem theoretischen Risiko einer Verabreichung von Lebendimpfstoffen an den Säugling überwiegt (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Exposition von Säuglingen über die Muttermilch

Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen bei Säuglingen, die gestillt werden, während die Mutter Infliximab erhält, wird nicht empfohlen. Falls kein Infliximab-Serumspiegel beim Säugling nachweisbar ist, kann das Verabreichen von Lebendimpfstoffen bei Säuglingen, die gestillt werden, in Betracht gezogen werden, falls der Nutzen der Impfung eindeutig gegenüber dem theoretischen Risiko einer Verabreichung von Lebendimpfstoffen an den Säugling überwiegt (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Infektiöse Therapeutika

Andere Anwendungen von infektiösen Therapeutika wie attenuierten (abgeschwächten) lebenden Bakterien (z.B. Blaseninstillation mit BCG zur Krebsbehandlung) könnten zu klinischen Infektionen, einschliesslich disseminierten Infektionen, führen. Es wird empfohlen, infektiöse Therapeutika zien nicht gleichzeitig mit Infliximab zu verabreichen.

Autoimmunprozesse

Der durch die Anti-TNF-Behandlung bedingte relative TNFα-Mangel kann zur Auslösung eines Autoimmunprozesses führen. Entwickelt ein Patient nach der Behandlung mit Infliximab Symptome, die auf ein Lupus-ähnliches Syndrom hinweisen und fällt der Antikörperbefund gegen doppelsträngige DNA positiv aus, darf eine weitere Behandlung mit Infliximab nicht erfolgen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Neurologische Ereignisse

Die Anwendung von TNF-Blockern, einschliesslich Infliximab, wurde mit Fällen von erstmaligem Auftreten oder Verschlechterung der klinischen Symptome und/oder radiologischem Nachweis einer demyelinisierenden Erkrankung des Zentralnervensystems, einschliesslich Multipler Sklerose, sowie mit peripheren demyelinisierenden Erkrankungen, einschliesslich des Guillain-Barré-Syndroms, in Verbindung gebracht. Bei Patienten, bei denen in der Vergangenheit oder kürzlich demyelinisierende Erkrankungen aufgetreten sind, muss vor der Einleitung der Therapie mit Infliximab das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Anti-TNF-Behandlung sorgfältig abgewogen werden. Ein Absetzen von Infliximab muss in Betracht gezogen werden, wenn diese Erkrankungen sich entwickeln.

Maligne und lymphoproliferative Erkrankungen

In den kontrollierten Zeitabschnitten von klinischen Studien zu TNF-blockierenden Substanzen wurden bei den Patienten, die einen TNF-Blocker erhielten, mehr Fälle von malignen Erkrankungen insbesondere Lymphomen, beobachtet als bei den Kontrollpatienten. Während klinischer Studien zu allen zugelassenen Infliximab-Indikationen war die Inzidenz von Lymphomen bei mit Infliximab behandelten Patienten höher als in der Allgemeinbevölkerung erwartet, das Auftreten von Lymphomen war jedoch selten. Nach der Markteinführung von Infliximab wurden Fälle von Leukämie bei Patienten berichtet, die mit einem TNF-Antagonisten behandelt wurden. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Lymphome und Leukämie bei Patienten, die an einer langjährigen, hochaktiven, entzündlichen rheumatoiden Arthritis leiden, was eine Risikoeinschätzung erschwert.

In einer exploratorischen klinischen Studie zur Beurteilung der Anwendung von Infliximab bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) wurde bei den mit Infliximab behandelten Patienten häufiger über maligne Erkrankungen berichtet als bei Patienten in der Kontrollgruppe. Alle Patienten hatten eine Vorgeschichte als starke Raucher. Vorsicht ist angezeigt bei der Behandlung von Patienten mit einem erhöhten Risiko für maligne Erkrankungen infolge starken Rauchens.

Nach dem derzeitigen Erkenntnisstand kann ein Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oder anderen Malignomen bei Patienten, die mit einer TNF-blockierenden Substanz behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit malignen Erkrankungen in der Vorgeschichte oder Patienten, die eine maligne Erkrankung entwickeln und weiterbehandelt werden sollen, sollte eine TNF-blockierende Therapie mit Vorsicht eingesetzt werden.

Obwohl Veblocema bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren nicht indiziert ist, sollte darauf hingewiesen werden, dass maligne Erkrankungen, einige mit tödlichem Ausgang, bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (bis zu 22 Jahre alt) beschrieben wurden, die mit TNF-Blockern behandelt wurden (Beginn der Therapie im Alter von ≤18 Jahren), einschliesslich Infliximab nach Markteinführung. Ungefähr die Hälfte der Fälle waren Lymphome. Bei den anderen Fällen handelte es sich um sehr unterschiedliche maligne Erkrankungen, darunter seltene maligne Erkrankungen, die in der Regel mit Immunsuppression assoziiert sind. Ein Risiko für die Entwicklung maligner Erkrankungen bei Patienten, die mit TNF-Blockern behandelt werden, kann nicht ausgeschlossen werden.

Nach Markteinführung von Infliximab wurden Fälle von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen (HSTCL) bei Patienten beschrieben, die mit TNF-Blockern einschliesslich Infliximab behandelt wurden. Diese seltene Form des T-Zell-Lymphoms hat einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und verläuft für gewöhnlich tödlich. Fast alle diese Patienten hatten eine Behandlung mit AZA oder 6-MP begleitend oder unmittelbar vor Gabe eines TNF-Blockers erhalten. Die überwiegende Mehrheit der Infliximab-Fälle trat bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf, bei denen es sich zumeist um adoleszente oder junge erwachsene Männer handelte. Das potenzielle Risiko der Kombination von AZA oder 6-MP und Infliximab sollte sorgfältig abgewogen werden. Ein Risiko für die Entwicklung eines hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms bei Patienten, die mit Infliximab behandelt werden, kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten, die mit TNF-Blockern, einschliesslich Infliximab, behandelt werden, wurden Melanome und Merkelzell-Karzinome berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird zu regelmässigen Hautuntersuchungen geraten, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für Hautkrebs.

Eine populationsbasierte retrospektive Kohortenstudie, bei der Daten aus schwedischen nationalen Gesundheitsregistern verwendet wurden, fand eine erhöhte Inzidenz von Zervixkarzinomen bei Frauen mit rheumatoider Arthritis, die mit Infliximab behandelt wurden, im Vergleich zu Biologika-naiven Patientinnen oder der allgemeinen Bevölkerung, einschliesslich jener im Alter über 60 Jahren. Bei Frauen, die mit Infliximab behandelt werden, einschliesslich jener über 60 Jahren, sollten weiterhin regelmässige Vorsorgeuntersuchungen durchgeführt werden,.

Alle Patienten mit Colitis ulcerosa, die ein erhöhtes Risiko für eine Dysplasie oder ein Kolonkarzinom haben (z.B. Patienten mit seit langer Zeit bestehender Colitis ulcerosa oder primär sklerosierender Cholangitis) oder die in der Vorgeschichte eine Dysplasie oder ein Kolonkarzinom aufweisen, sollten vor der Therapie und während des Krankheitsverlaufs in regelmässigen Intervallen auf Dysplasien untersucht werden. Diese Untersuchung sollte eine Koloskopie und Biopsien gemäss lokalen Empfehlungen einschliessen. Die derzeitige Datenlage deutet nicht darauf hin, dass eine Behandlung mit Infliximab einen Einfluss auf das Risiko für eine Entwicklung von Dysplasien oder eines Kolonkarzinoms hat.

Das Risiko und der Nutzen einer fortgesetzten Behandlung sollten vom Arzt sorgfältig abgewogen werden.

Herzinsuffizienz

Infliximab ist bei Patienten mit leichter Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse I/II) mit Vorsicht anzuwenden. Die Patienten sind genau zu überwachen, und Infliximab darf bei Patienten, die neue oder sich verschlechternde Symptome einer Herzinsuffizienz entwickeln, nicht weiter angewendet werden (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Hämatologische Reaktionen

Es wurde über Fälle von Panzytopenie, Leukopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie bei Patienten berichtet, die mit TNF-Blockern, unter anderem Infliximab, behandelt wurden. Allen Patienten muss geraten werden, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, falls bei ihnen Anzeichen und Symptome auftreten, die auf eine Blutdyskrasie hindeuten (z.B. anhaltendes Fieber, Blutergüsse, Blutungen, Blässe). Ein Abbruch der Infliximab-Therapie sollte bei Patienten mit bestätigten erheblichen hämatologischen Auffälligkeiten in Erwägung gezogen werden.

Andere

Es gibt nur begrenzte Erfahrung in Bezug auf die Sicherheit einer Infliximab-Behandlung bei Patienten, die sich einer chirurgischen Massnahme, einschliesslich eines Gelenkersatzes, unterzogen haben. Die lange Halbwertszeit von Infliximab sollte in Betracht gezogen werden, wenn chirurgische Massnahmen beabsichtigt sind. Ein Patient, der einen chirurgischen Eingriff benötigt, während er Infliximab erhält, sollte im Hinblick auf Infektionen genau beobachtet werden, und geeignete Massnahmen sind zu ergreifen.

Das Ausbleiben eines Ansprechens auf die Behandlung eines Morbus Crohn könnte durch das Vorliegen einer fixierten fibrotischen Striktur bedingt sein, welche eine chirurgische Behandlung erfordern könnte. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Infliximab fibrotische Strikturen verschlimmert oder verursacht.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei mit Infliximab behandelten Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, traten schwere Infektionen häufiger auf als bei Patienten, die jünger als 65 Jahre waren. Bei einigen war der Ausgang letal. Bei der Behandlung älterer Patienten ist das Infektionsrisiko besonders zu beachten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Andere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Natrium- und Sorbitolgehalt

Veblocema enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei», und 45 mg Sorbitol pro 1 ml (in jeder 120-mg-Dosis).

Die additive Wirkung gleichzeitig verabreichter Produkte, die Sorbitol (oder Fruktose) enthalten, und die Aufnahme von Sorbitol (oder Fruktose) über die Nahrung sollten berücksichtigt werden.

Interaktionen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Interaktionen durchgeführt.

Pharmakokinetische Interaktionen

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn liegen Hinweise darauf vor, dass bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Methotrexat oder sonstigen Immunsuppressiva die Bildung von Antikörpern gegen Infliximab reduziert wird und dass die Plasmakonzentrationen von Infliximab ansteigen.

Kortikosteroide scheinen die Pharmakokinetik von Infliximab nicht in klinisch relevanter Weise zu beeinflussen.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Veblocema

Die Kombination von Infliximab mit anderen biologischen Arzneimitteln zur Behandlung derselben Erkrankungen wie Infliximab, einschliesslich Anakinra und Abatacept, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Infliximab verabreicht werden. Bei Säuglingen, die in utero gegenüber Infliximab exponiert waren, sollten Lebendimpfstoffe bis 12 Monate nach der Geburt ebenfalls nicht verabreicht werden, es sei denn ein Infliximab-Serumspiegel ist beim Säugling nicht nachweisbar. Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen vor dem 12 Lebensmonat kann in Betracht gezogen werden, falls der Nutzen der Impfung eindeutig gegenüber dem theoretischen Risiko einer Verabreichung von Lebendimpfstoffen an den Säugling überwiegt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen bei Säuglingen, die gestillt werden, während die Mutter Infliximab erhält, wird nicht empfohlen. Falls kein Infliximab-Serumspiegel beim Säugling nachweisbar ist, kann das Verabreichen von Lebendimpfstoffen bei Säuglingen, die gestillt werden, in Betracht gezogen werden, falls der Nutzen der Impfung eindeutig gegenüber dem theoretischen Risiko einer Verabreichung von Lebendimpfstoffen an den Säugling überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Infektiöse therapeutische Agenzien sollten nicht gleichzeitig mit Infliximab verabreicht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter sollen die Anwendung einer adäquaten Empfängnisverhütung zur Vermeidung einer Schwangerschaft in Betracht ziehen und diese über mindestens 6 Monate nach der letzten Infliximab-Behandlung fortführen.

Schwangerschaft

Verfügbare Beobachtungsstudien an schwangeren Frauen, die gegenüber Infliximab exponiert waren, zeigten kein erhöhtes Risiko für schwere Missbildungen bei Lebendgeburten im Vergleich zu Frauen, die gegenüber nicht-Biologika exponiert waren. Andere Befunde betreffend Geburtsausgang waren jedoch in den Studien nicht konsistent. In einer Studie, die in einem nordamerikanischen chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED)-Schwangerschaftsregister durchgeführt wurde, war die Infliximab -Exposition im Vergleich zur Exposition gegenüber Nicht-Biologika (mütterliche Exposition gegenüber Infliximab, mütterliche Exposition gegenüber Nicht-Biologika: 294, 515) nicht mit erhöhten Raten von Fehlgeburten/Totgeburten, niedrigem Geburtsgewicht, klein bezogen auf das Gestationsalter oder Säuglingsinfektionen im ersten Lebensjahr assoziiert. In einer anderen Studie in Nordeuropa bei CED- und Nicht-CED-Patientinnen war die Exposition gegenüber Infliximab in Kombination mit Immunsuppressiva (hauptsächlich systemische Kortikosteroide und Azathioprin), aber nicht die Infliximab-Monotherapie, im Vergleich zu nichtbiologischer systemischer Behandlung (Lebendgeburten mit mütterlicher Exposition gegenüber Infliximab, Lebendgeburten mit mütterlicher Exposition gegenüber nicht-Biologika: 270, 6460) mit einer erhöhten Rate von Frühgeburten, klein bezogen auf das Gestationsalter, niedrigem Geburtsgewicht und Hospitalisierung des Säuglings wegen einer Infektion assoziiert. Beide Studien haben potenzielle Störfaktoren (z.B. wurde die gleichzeitige Anwendung anderer Medikamente oder Behandlungen nicht kontrolliert und die Schwere der Erkrankung wurde nicht bestimmt).

Es ist nicht bekannt, ob Infliximab das Reproduktionspotential beeinflussen kann.

In einer Studie zur Entwicklungstoxizität an Mäusen, die mit einem analogen Antikörper durchgeführt wurde, der selektiv die funktionelle Aktivität des murinen TNFα hemmt, wurden keine Hinweise auf mütterliche Toxizität, Embryotoxizität oder Teratogenität berichtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Frauen im gebärfähigen Alter sollen die Anwendung einer adäquaten Empfängnisverhütung zur Vermeidung einer Schwangerschaft in Betracht ziehen und diese über mindestens 6 Monate nach der letzten Infliximab-Behandlung fortführen.

Infliximab soll während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist (die Umstände sind zu beschreiben).

Infliximab ist plazentagängig und wurde bis zu 12 Monate nach der Geburt im Serum von Säuglingen nachgewiesen. Die klinische Bedeutung niedriger Infliximab-Serumspiegel für den Immunstatus von Säuglingen ist nicht bekannt. Säuglinge können nach Exposition in utero gegenüber Infliximab ein erhöhtes Infektionsrisiko haben, einschliesslich für schwerwiegende disseminierte Infektionen, die tödlich verlaufen können. Eine Verabreichung von Lebendimpfstoffen (z.B. BCG-Impfstoff) an Säuglinge, die in utero Infliximab ausgesetzt waren, ist bis 12 Monate nach der Geburt nicht zu empfehlen, es sei denn, die Infliximab-Serumspiegel beim Säugling sind nicht nachweisbar oder der Nutzen der Impfung überwiegt eindeutig gegenüber dem theoretischen Risiko einer Verabreichung von Lebendimpfstoffen an Säuglinge (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Fälle von Agranulozytose wurden ebenfalls berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Stillzeit

Infliximab wurde beim Menschen in geringen Mengen in der Muttermilch und im Serum von Säuglingen nach Exposition über die Muttermilch nachgewiesen. Limitierte Daten aus der veröffentlichten Literatur berichteten, dass Säuglinge, die gegenüber Infliximab über die Muttermilch exponiert waren, keine erhöhte Infektionsrate aufwiesen und sich normal entwickelten. Obwohl die systemische Exposition eines gestillten Säuglings voraussichtlich gering ist, da Infliximab grösstenteils im Gastrointestinaltrakt abgebaut wird, wird die Anwendung von Lebendimpfstoffen bei Säuglingen, die gestillt werden während die Mutter Infliximab erhält, nicht empfohlen, ausser ein Infliximab-Serumspiegel ist beim Säugling nicht nachweisbar.

Fertilität

Es gibt nur ungenügende präklinische Daten, um Rückschlüsse auf die Auswirkungen von Infliximab auf die Fertilität und die Fortpflanzungsfähigkeit zu ziehen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen des Produkts auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigste in klinischen Studien mit Infliximab berichtete Nebenwirkung (Adverse Drug Reaction, ADR) war die Infektion des oberen Respirationstraktes, welche bei 25,3 % der mit Infliximab behandelten Patienten auftrat, im Vergleich zu 16,5 % der Kontrollpatienten. Die schwerwiegendsten ADRs, welche mit der Anwendung von TNF-Blockern verbunden sind und für Infliximab berichtet wurden, beinhalten HBV-Reaktivierung, dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF), schwerwiegende Infektionen (einschliesslich Sepsis, opportunistische Infektionen und Tuberkulose), Serumkrankheit (Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ), hämatologische Reaktionen, systemischen Lupus erythematodes / Lupus-ähnliches Syndrom, demyelinisierende Erkrankungen, hepatobiliäre Ereignisse, Lymphom, HSTCL, Leukämie, Merkelzell-Karzinom, Melanom, Sarkoidose/Sarkoid-ähnliche Reaktionen, intestinalen oder perianalen Abszess (bei Morbus Crohn) und schwere Infusionsreaktionen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Obwohl die Langzeiterfahrung mit Veblocema begrenzt ist, war das Sicherheitsprofil der subkutanen Formulierung von Infliximab bis 1 Jahr bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (beurteilt bei 168 Patienten in der Gruppe mit subkutanem Infliximab und 175 Patienten in der Gruppe mit intravenösem Infliximab), bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn (beurteilt bei 59 Patienten in der Gruppe mit subkutanem Infliximab und 38 Patienten in der Gruppe mit intravenösem Infliximab) und bei Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa (beurteilt bei 38 Patienten in der Gruppe mit subkutanem Infliximab und 40 Patienten in der Gruppe mit intravenösem Infliximab) insgesamt mit dem Sicherheitsprofil der intravenösen Formulierung vergleichbar.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Tabelle 1 führt alle ADRs auf, die auf Erfahrungen aus klinischen Studien beruhen, sowie zusätzlich auch die Nebenwirkungen (einige mit letalem Ausgang), über die nach Markteinführung berichtet wurde. Innerhalb der Organsysteme sind die Nebenwirkungen nach der Häufigkeit mit folgender Einteilung aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1.000, < 1/100); selten (≥1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1

Nebenwirkungen in klinischen Studien und aus Erfahrungen nach Markteinführung von intravenösem Infliximab

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen

Systemische Injektionsreaktion und lokale Reaktion an der Injektionsstelle bei erwachsenen Patienten, denen Veblocema verabreicht wurde

Das Sicherheitsprofil von Veblocema in Kombination mit Methotrexat wurde in einer Parallelgruppenstudie der Phase I/III bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis beurteilt. Die Sicherheitspopulation bestand aus 168 Patienten in der Gruppe mit subkutanem Infliximab und 175 Patienten in der Gruppe mit intravenösem Infliximab. Für weitere Einzelheiten zur Studie siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen».

Die Inzidenzrate systemischer Injektionsreaktionen (z.B. Hautausschlag, Juckreiz, Erröten und Ödem) betrug in der Gruppe mit subkutanem Infliximab (ab Woche 6) 1,2 Patienten pro 100 Patientenjahre und 2,1 Patienten pro 100 Patientenjahre in der Gruppe mit intravenösem Infliximab, die (ab Woche 30) auf die subkutane Anwendung von Infliximab umgestellt wurde. Alle systemischen Injektionsreaktionen waren leichter bis mittelschwerer Natur.

Die Inzidenzrate lokaler Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Erythem, Schmerzen, Juckreiz und Schwellung an der Injektionsstelle) betrug in der Gruppe mit subkutanem Infliximab (ab Woche 6) 17,6 Patienten pro 100 Patientenjahre und 21,4 Patienten pro 100 Patientenjahre in der Gruppe mit intravenösem Infliximab, die (ab Woche 30) auf die subkutane Anwendung von Infliximab umgestellt wurde. Die meisten Reaktionen waren leichter bis mittelschwerer Natur und klangen innerhalb eines Tages ohne jede Behandlung spontan ab.

In einer Phase-I-Studie, die mit Patienten mit aktivem Morbus Crohn und aktiver Colitis ulcerosa durchgeführt wurde, bestand die Sicherheitspopulation von Teil 1 und Teil 2 der Studie aus 97 Patienten in der Gruppe mit subkutanem Infliximab (59 Patienten mit aktivem Morbus Crohn und 38 Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa) und 78 Patienten in der Gruppe mit intravenösem Infliximab (38 Patienten mit aktivem Morbus Crohn und 40 Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa). Für weitere Einzelheiten zur Studie siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen».

Die Inzidenzrate systemischer Injektionsreaktionen (z.B. Übelkeit und Schwindel) betrug in der Gruppe mit subkutanem Infliximab (ab Woche 6) 2,3 Patienten pro 100 Patientenjahre; keine systemischen Injektionsreaktionen wurden in der Gruppe mit intravenösem Infliximab berichtet, die (ab Woche 30) auf die subkutane Anwendung von Infliximab umgestellt wurde.

Die Inzidenzrate lokaler Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Erythem, Schmerzen, Juckreiz und Bluterguss an der Injektionsstelle) betrug in der Gruppe mit subkutanem Infliximab (ab Woche 6) 23,3 Patienten pro 100 Patientenjahre und 7,5 Patienten pro 100 Patientenjahre in der Gruppe mit intravenösem Infliximab, die (ab Woche 30) auf die subkutane Anwendung von Infliximab umgestellt wurde. Alle diese Reaktionen waren leichter bis mittelschwerer Natur und klangen meist innerhalb weniger Tage ohne jede Behandlung spontan ab.

Erfahrungen nach Markteinführung zeigen Fälle von Anaphylaxie-ähnlichen Reaktionen einschliesslich laryngeale / pharyngeale Ödeme und schwere Bronchospasmen sowie Krampfanfälle, die mit der intravenösen Gabe von Infliximab assoziiert waren (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Über Fälle von vorübergehendem Sehverlust wurde berichtet, die während oder innerhalb von zwei Stunden nach der Infliximab-Infusion auftraten. Ereignisse (in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf) von myokardialer Ischämie/Herzinfarkt und Arrhythmien wurden berichtet, einige davon in engem zeitlichen Zusammenhang mit der Infusion von Infliximab; Fälle von apoplektischem Insult in engem zeitlichen Zusammenhang mit der Infusion von Infliximab wurden ebenfalls berichtet.

Verzögerte Überempfindlichkeit

Verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen traten in klinischen Studien gelegentlich nach einem Infliximab-freien Intervall von 2 bis 4 Jahren auf. Die Anzeichen und Symptome schlossen Myalgie und/oder Arthralgie mit Fieber und/oder Exanthem ein, bei einigen Patienten traten Juckreiz, Gesichts-, Hand- oder Lippenödeme, Dysphagie, Nesselsucht, Hals- und Kopfschmerzen auf.

Begrenzte Daten aus klinischen Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für eine verzögerte Überempfindlichkeit mit zunehmender Länge des Infliximab-freien Intervalls hin (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In einer 1-jährigen Studie mit wiederholten Infusionen von intravenösem Infliximab bei Patienten mit Morbus Crohn (ACCENT I-Studie) betrug die Inzidenz an Serumkrankheit-ähnlichen Reaktionen 2,4 %.

Immunogenität

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die die Erhaltungstherapie erhielten, war die Inzidenz von Anti-Infliximab-Antikörpern nach subkutanem Infliximab nachweislich nicht höher als nach intravenösem Infliximab. Zudem wurde kein signifikanter Einfluss der Anti-Infliximab-Antikörper auf die Wirksamkeit (bestimmt anhand des Disease Activity Score für 28 Gelenke [DAS28] und der ACR-20-Responderkriterien des American College of Rheumatology [ACR20]) und das Sicherheitsprofil festgestellt.

Bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, die die Erhaltungstherapie erhielten, war die Inzidenz von Anti-Infliximab-Antikörpern nach subkutanem Infliximab nachweislich nicht höher als nach intravenösem Infliximab. Zudem wurde kein signifikanter Einfluss der Anti-Infliximab-Antikörper auf die Wirksamkeit (bestimmt anhand des klinischen Ansprechens und der klinischen Remission gemäss dem CDAI-Score für Patienten mit Morbus Crohn und anhand des partiellen Mayo-Scores für Patienten mit Colitis ulcerosa) und das Sicherheitsprofil festgestellt.

Infektionen

Tuberkulose und andere bakterielle Infektionen einschliesslich Sepsis und Pneumonie, invasive Pilzinfektionen, virale und andere opportunistische Infektionen wurden bei mit Infliximab behandelten Patienten beobachtet. Einige dieser Infektionen hatten einen tödlichen Ausgang; die am häufigsten berichteten opportunistischen Infektionen mit einer Mortalitätsrate > 5 % schliessen Pneumocystose, Candidose, Listeriose und Aspergillose ein (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In den klinischen Studien wurden 36 % der mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu 25 % der mit Placebo behandelten Patienten gegen Infektionen behandelt.

In Studien zur rheumatoiden Arthritis war die Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen, einschliesslich Pneumonie, bei Patienten, die Infliximab in Kombination mit Methotrexat erhielten, höher als bei Patienten, die Methotrexat allein erhielten, insbesondere bei Dosierungen von 6 mg/kg oder höher (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In Spontanmeldungen nach Markteinführung sind Infektionen die am häufigsten berichteten schweren Nebenwirkungen. Einige der Fälle hatten einen letalen Verlauf. Fast 50 % der berichteten Todesfälle waren mit Infektionen verbunden. Über Tuberkulosefälle, manchmal tödlich, einschliesslich Miliartuberkulose und Tuberkulose mit extrapulmonaler Lokalisation wurde berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Malignome und lymphoproliferative Erkrankungen

In klinischen Studien mit Infliximab, in denen 5.780 Patienten behandelt wurden, dies entspricht 5.494 Patientenjahren, wurden in fünf Fällen ein Lymphom und in 26 Fällen maligne Erkrankungen ohne Lymphome festgestellt. Demgegenüber wurden bei 1.600 mit Placebo behandelten Patienten, entsprechend 941 Patientenjahren, kein Lymphom und eine maligne Erkrankung ohne Lymphom festgestellt.

In einer Langzeitnachbeobachtung klinischer Studien mit Infliximab von bis zu 5 Jahren, entsprechend 6.234 Patientenjahren (3.210 Patienten), wurden 5 Fälle von Lymphomen und 38 Fälle von malignen Erkrankungen ohne Lymphom berichtet.

Fälle bösartiger Erkrankungen, einschliesslich Lymphom, wurden auch aus Erhebungen nach Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In einer explorativen klinischen Studie an Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD, die entweder Raucher oder ehemalige Raucher waren, wurden 157 erwachsene Patienten mit Infliximab in vergleichbaren Dosen wie bei rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn behandelt. Neun dieser Patienten entwickelten maligne Erkrankungen, darunter ein Lymphom. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 0,8 Jahre (Inzidenz 5,7 % [95-%-KI 2,65 %-10,6 %]). Unter den 77 Kontrollpatienten wurde über eine maligne Erkrankung berichtet (die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 0,8 Jahre; Inzidenz 1,3 % [95-%-KI 0,03 %-7,0 %]). Die Mehrzahl der malignen Erkrankungen entwickelte sich in der Lunge oder im Kopf- und Halsbereich.

In einer populationsbasierten retrospektiven Kohortenstudie fand man eine erhöhte Inzidenz an Zervixkarzinomen bei Frauen mit rheumatoider Arthritis, die mit Infliximab behandelt wurden, verglichen mit Biologika-naiven Patientinnen oder der Allgemeinbevölkerung, einschliesslich jener im Alter von über 60 Jahren (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es wurden nach Markteinführung zusätzlich Fälle des hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms bei Patienten beschrieben, die mit Infliximab behandelt wurden. Die überwiegende Mehrheit dieser Fälle trat bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf, die meisten waren adoleszente oder junge erwachsene Männer (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Herzinsuffizienz

In einer Phase-II-Studie zur Beurteilung von Infliximab bei dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF) wurde bei mit Infliximab behandelten Patienten eine höhere Inzidenz an Mortalität aufgrund einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz gefunden, insbesondere bei denen, die mit der höheren Dosis von 10 mg/kg (d.h. dem Doppelten der zugelassenen Höchstdosis) behandelt wurden. In dieser Studie wurden 150 Patienten mit NYHA-Klasse III-IV CHF (linksventrikuläre Auswurffraktion ≤35 %) mit 3 Infliximab-Infusionen mit 5 mg/kg, 10 mg/kg oder Placebo über 6 Wochen behandelt. Bis Woche 38 verstarben 9 von 101 mit Infliximab behandelten Patienten (2 unter 5 mg/kg und 7 unter 10 mg/kg) im Vergleich zu 1 Todesfall unter den 49 Placebo-Patienten.

Nach Markteinführung wurden Fälle von sich verschlechternder Herzinsuffizienz mit und ohne feststellbare begünstigende Faktoren bei Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, gemeldet. Weiterhin wurden nach Markteinführung Fälle von neu aufgetretener Herzinsuffizienz bei Patienten ohne bekannte vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankungen berichtet. Einige dieser Patienten waren jünger als 50 Jahre.

Hepatobiliäre Ereignisse

In klinischen Studien zu intravenös verabreichtem Infliximab wurden geringe und moderate Erhöhungen der ALT und AST bei Patienten, die Infliximab erhielten, ohne Progression bis zu einer schweren Leberschädigung beobachtet. Erhöhungen der ALT ≥5 x Upper Limit of Normal (ULN = obere Normwertgrenze) wurden beobachtet (siehe Tabelle 2). Erhöhungen der Aminotransferasen (ALT häufiger als AST) wurden bei Patienten, die Infliximab erhielten, in einem grösseren Umfang beobachtet als in den Kontrollgruppen, sowohl bei Anwendung von Infliximab als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Immunsuppressiva.

Die meisten Aminotransferase-Abweichungen waren vorübergehend, jedoch traten bei einer kleinen Anzahl von Patienten länger anhaltende Anstiege auf. Im Allgemeinen waren Patienten, die ALT- und AST-Anstiege entwickelten, symptomlos, und die Abweichungen gingen sowohl unter Fortführung der Therapie als auch nach dem Absetzen von Infliximab oder einer Modifikation der begleitenden Therapie teilweise oder vollständig zurück. In Beobachtungen nach Markteinführung wurden bei Patienten, die Infliximab erhielten, Fälle von Ikterus und Hepatitis, einige mit Merkmalen der Autoimmunhepatitis, berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tabelle 2

Anteil der Patienten mit erhöhter ALT-Aktivität in klinischen Studien mit intravenösem Infliximab

Antinukleäre Antikörper (ANA)/Antikörper gegen doppelsträngige DNA (dsDNA)

Ungefähr die Hälfte der Patienten, die in klinischen Studien mit Infliximab behandelt wurden und bei denen vor der Behandlung ein negativer ANA-Befund vorlag, entwickelten während der Studie einen positiven ANA-Befund. Der entsprechende Anteil bei der Placebo-Gruppe betrug ca. ein Fünftel.

Neue Antikörper gegen dsDNA bildeten sich bei etwa 17 % der mit Infliximab behandelten Patienten, verglichen mit 0 % der mit Placebo behandelten Patienten. Bei der letzten Evaluierung blieben 57 % der mit Infliximab behandelten Patienten anti-dsDNA-positiv. Von Lupus oder Lupus-ähnlichen Syndromen wurde jedoch nach wie vor nur gelegentlich berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sonstige besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

In klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis traten schwere Infektionen bei Patienten, die mit Infliximab plus Methotrexat behandelt wurden und 65 Jahre oder älter waren, häufiger auf (11,3 %) als bei Patienten, die jünger als 65 Jahre waren (4,6 %). Bei Patienten, die nur Methotrexat erhielten, betrug die Häufigkeit von schweren Infektionen 5,2 % bei Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, im Vergleich zu 2,7 % bei Patienten, die jünger als 65 Jahre waren (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Intravenöse Einzeldosen von bis zu 20 mg/kg und wiederholte Dosen der subkutanen Formulierung von Infliximab von bis zu 240 mg wurden ohne toxische Wirkungen verabreicht.

Behandlung

Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung von Veblocema. Im Fall einer Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt werden und bei Bedarf unterstützende Massnahmen erhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L04AB02

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Tumornekrosefaktor-alpha-(TNFα)-Inhibitoren

Wirkungsmechanismus

Infliximab ist ein chimärer, human-muriner, monoklonaler Antikörper, der mit hoher Affinität sowohl an lösliche als auch an transmembrane Formen von TNFα, aber nicht an Lymphotoxin-α (TNFβ) bindet.

Pharmakodynamik

Infliximab hemmt die funktionelle Aktivität von TNFα bei einer Vielzahl von In-vitro-Bioassays. Infliximab verhinderte die Erkrankung bei transgenen Mäusen, die Polyarthritis aufgrund einer Expression von menschlichem TNFα entwickelt hatten. Wurde Infliximab nach dem Ausbruch der Krankheit verabreicht, so ermöglichte es eine Heilung der Gelenke mit Erosionen. In vivo bildet Infliximab rasch stabile Komplexe mit menschlichem TNFα, ein Vorgang, der mit dem Verlust der TNFα-Bioaktivität einhergeht.

In den Gelenken von Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden erhöhte Konzentrationen von TNFα gefunden. Sie korrelieren mit einer erhöhten Krankheitsaktivität. Bei rheumatoider Arthritis reduziert die Behandlung mit Infliximab sowohl die Infiltration von Entzündungszellen in den entzündeten Bereichen der Gelenke als auch die Expression von Molekülen, die die zelluläre Adhäsion, die Chemotaxis und den Abbau von Gewebe vermitteln. Nach der Behandlung mit Infliximab zeigten die Patienten im Vergleich zu den Ausgangswerten erniedrigte Spiegel von Serum-Interleukin 6 (IL-6) und C-reaktivem Protein (CRP) und - bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und herabgesetzten Hämoglobinspiegeln – einen Anstieg des Hämoglobinwertes. Des Weiteren zeigten die Lymphozyten aus dem peripheren Blutkreislauf keine signifikante Erniedrigung in Bezug auf die Anzahl bzw. auf die proliferative Antwort gegenüber einer mitogenen Stimulation in vitro im Vergleich zu den Zellen von unbehandelten Patienten.

Die histologische Evaluierung von Kolonbiopsien, die vor und vier Wochen nach der Verabreichung von Infliximab gewonnen wurden, ergab eine deutliche Reduktion an nachweisbarem TNFα. Die Behandlung von Morbus-Crohn-Patienten mit Infliximab ging darüber hinaus mit einer deutlichen Reduktion des normalerweise erhöhten Entzündungsmarkers im Serum, dem CRP, einher. Die Gesamtzahl der peripheren Leukozyten war bei den mit Infliximab behandelten Patienten nur unwesentlich verändert, wobei sich die Veränderung in der Anzahl der Lymphozyten, der Monozyten und der neutrophilen Granulozyten zum Normbereich hin bewegte. Mononukleäre Zellen aus dem peripheren Blutkreislauf (PBMC) von Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, sprachen im Vergleich zu denjenigen von unbehandelten Patienten mit einer uneingeschränkten Proliferation auf Stimuli an. Darüber hinaus wurden im Anschluss an eine Behandlung mit Infliximab keine wesentlichen Veränderungen der Zytokinproduktion durch stimulierte PBMC beobachtet. Eine Analyse von mononukleären Zellen aus der Lamina propria, die durch eine Biopsie der intestinalen Mukosa gewonnen wurden, zeigte, dass die Behandlung mit Infliximab die Anzahl von Zellen reduzierte, die in der Lage waren, TNFα und Interferon γ zu exprimieren. Zusätzliche histologische Studien erbrachten den Nachweis, dass eine Behandlung mit Infliximab die Infiltration von Entzündungszellen in den betroffenen Darmbereichen und die Entzündungsmarker an diesen Stellen verringerte. Endoskopische Untersuchungen der Darmschleimhaut haben die Heilung der Schleimhaut bei mit Infliximab behandelten Patienten nachgewiesen.

Klinische Wirksamkeit

Rheumatoide Arthritis bei Erwachsenen

Die Wirksamkeit von subkutanem Infliximab bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde in einer aus zwei Teilen bestehenden randomisierten zulassungsrelevanten Studie mit Parallelgruppendesign der Phase I/III (Studie CT-P13 3.5) geprüft: Teil 1 diente zur Bestimmung der optimalen Dosis von subkutanem Infliximab und Teil 2 zum Nachweis der Nicht-Unterlegenheit hinsichtlich der Wirksamkeit von subkutanem Infliximab im Vergleich zur Behandlung mit intravenösem Infliximab in einem doppeltverblindeten Design.

In Teil 2 dieser Studie wurden 357 Patienten eingeschlossen, denen 2 Dosen Infliximab 3 mg/kg intravenös in den Wochen 0 und 2 verabreicht werden sollten. 167 von diesen Patienten wurde randomisiert 120 mg subkutanes Infliximab in Woche 6 und alle zwei Wochen bis Woche 54 zugewiesen. Des Weiteren wurde 176 Patienten randomisiert 3 mg/kg intravenöses Infliximab in den Wochen 6, 14 und 22 zugewiesen. In Woche 30 wurden diese 176 Patienten auf Infliximab 120 mg subkutan einmal alle 2 Wochen bis Woche 54 umgestellt. Methotrexat wurde begleitend gegeben.

Der primäre Endpunkt der Studie war der Behandlungsunterschied der Veränderung im DAS28 (CRP) in Woche 22 gegenüber der Baseline. Der geschätzte Behandlungsunterschied betrug 0,27 mit einer entsprechenden unteren Grenze des zweiseitigen 95-%-Konfidenzintervalls [KI] von 0,02 (95-%-KI: 0,02; 0,52), was grösser als die vorab festgelegte Nicht-Unterlegenheitsgrenze von -0,6 war und auf die Nicht-Unterlegenheit der subkutanen Formulierung von Infliximab gegenüber der intravenösen Formulierung von Infliximab hinweist.

Es liegen keine klinischen Daten mit Veblocema zur Verzögerung der strukturellen Progression vor.

Morbus Crohn bei Erwachsenen

Die Wirksamkeit von subkutanem Infliximab bei der Behandlung von Patienten mit aktivem Morbus Crohn und aktiver Colitis ulcerosa (entzündliche Darmerkrankung, CED) wurde in einer offenen, randomisierten Studie (Studie CT-P13 1.6) im Parallelgruppendesign der Phase I beurteilt. Diese Studie besteht aus zwei Teilen: Teil 1 diente zur Bestimmung der optimalen Dosis von subkutanem Infliximab und Teil 2 zum Nachweis der Nicht-Unterlegenheit hinsichtlich der PK von subkutanem Infliximab im Vergleich zur Behandlung mit intravenösem Infliximab.

In Teil 1 dieser Studie wurden 45 Patienten mit aktivem Morbus Crohn eingeschlossen, denen 2 Dosen Infliximab 5 mg/kg intravenös in den Wochen 0 und 2 verabreicht wurden. Anschliessend wurden 44 von diesen Patienten in vier Kohorten randomisiert, und sie erhielten entweder Infliximab 5 mg/kg intravenös (n = 13) in Woche 6 und dann alle 8 Wochen bis Woche 54, oder 120 mg Infliximab subkutan (n = 11), 180 mg Infliximab subkutan (n = 12) oder 240 mg Infliximab subkutan (n = 8) in Woche 6 und dann alle 2 Wochen bis Woche 54.

In Teil 2 dieser Studie wurden von den 136 Patienten (57 Patienten mit aktivem Morbus Crohn und 79 Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa), die in den Teil mit der Verabreichung von 2 Dosen Infliximab 5 mg/kg intravenös in den Wochen 0 und 2 aufgenommen wurden, 66 Patienten (28 Patienten mit aktivem Morbus Crohn und 38 Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa) randomisiert 120/240 mg subkutanem Infliximab in Woche 6 und dann alle 2 Wochen bis Woche 54 zugewiesen, während 65 Patienten (25 Patienten mit aktivem Morbus Crohn und 40 Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa) randomisiert der Verabreichung von Infliximab 5 mg/kg intravenös in den Wochen 6, 14 und 22 zugewiesen und anschliessend in Woche 30 auf die Behandlung mit 120/240 mg der subkutanen Formulierung von Infliximab alle 2 Wochen bis zu Woche 54 umgestellt wurden. Die Dosierung der subkutanen Formulierung von Infliximab wurde basierend auf dem Körpergewicht des Patienten bestimmt. Für Patienten, die Infliximab subkutan erhielten, galt das Körpergewicht von Woche 6 und für Patienten, die auf die subkutane Formulierung von Infliximab umgestellt wurden (120 mg subkutanes Infliximab für Patienten mit < 80 kg; 240 mg für Patienten mit ≥80 kg), galt das Körpergewicht von Woche 30.

Für weitere Einzelheiten zum primären pharmakokinetischen Endpunkt von Teil 2 der Studie CT-P13 1.6 siehe Abschnitt «Pharmakokinetik».

Bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn waren die deskriptiven Wirksamkeitsergebnisse nach der Verabreichung der subkutanen Formulierung von 120 mg Veblocema hinsichtlich des klinischen Ansprechens (CDAI-70-Ansprechen, definiert als eine Verringerung des CDAI um ≥70 Punkte, und CDAI-100-Ansprechen, definiert als eine Verringerung des CDAI um ≥100 Punkte gegenüber der Baseline), der klinischen Remission (definiert als ein absoluter CDAI-Score von < 150 Punkten) und der endoskopischen Untersuchungen (endoskopisches Ansprechen, definiert als Verringerung des Gesamtwerts des vereinfachten endoskopischen Aktivitätsscores für Morbus Crohn (Simplified Endoscopic Activity Score for Crohn's Disease, SES-CD) um ≥50 % gegenüber dem Baseline-Score, und endoskopische Remission, definiert als ein absoluter SES-CD-Score von ≤2 Punkten) im Allgemeinen vergleichbar mit der intravenösen Formulierung von 5 mg/kg Remsima.

Colitis ulcerosa bei Erwachsenen

Die Wirksamkeit von subkutanem Infliximab bei der Behandlung von Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa wurde in Teil 2 der randomisierten Studie CT-P13 1.6 im Parallelgruppendesign beurteilt, die oben ausführlich beschrieben wurde.

Für weitere Einzelheiten zum primären pharmakokinetischen Endpunkt von Teil 2 der Studie CT-P13 1.6 siehe Abschnitt «Pharmakokinetik».

Bei Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa waren die deskriptiven Wirksamkeitsergebnisse nach der Verabreichung der subkutanen Formulierung von 120 mg Veblocema hinsichtlich des klinischen Ansprechens (definiert als eine Verringerung des Mayo-Gesamtscores um mindestens 3 Punkte und mindestens 30 % gegenüber der Baseline oder eine Verringerung des partiellen Mayo-Scores um mindestens 2 Punkte gegenüber der Baseline; mit einer einhergehenden Verringerung des Subscores für rektale Blutungen um mindestens 1 Punkt gegenüber der Baseline oder ein absoluter Subscore für rektale Blutungen von 0 oder 1), der klinischen Remission (definiert als ein Mayo-Gesamtscore von ≤2 Punkten, wobei kein einzelner Subscore mehr als 1 Punkt betragen darf, oder ein partieller Mayo-Score von ≤1 Punkt) und der Mukosaheilung (definiert als ein absoluter endoskopischer Subscore von 0 oder 1 im Mayo-Score-System) im Allgemeinen vergleichbar mit der intravenösen Formulierung von 5 mg/kg Remsima.

Ankylosierende Spondylitis bei Erwachsenen

Es wurden keine klinischen Studien bei Patienten mit Ankylosierende Spondylitis durchgeführt. Der Nachweis der Wirksamkeit ergibt sich aus Studien zur Wirksamkeit bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sowie aus pharmakokinetischen Daten.

Pharmakokinetik

Absorption

Einmalige subkutane Injektionen von 120, 180 und 240 mg Infliximab führten zu einem ungefähr dosisproportionalen Anstieg der maximalen Plasmakonzentration (C_max) sowie der Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC).

Nach Einzeldosen von 120, 180 und 240 mg subkutanem Infliximab, die an gesunde Probanden verabreicht wurden, betrugen die mittleren C_max-Werte 10,0; 15,1 bzw. 23,1 µg/ml. Für alle Dosen konnte Infliximab anschliessend für mindestens 12 Wochen im Serum nachgewiesen werden.

Die anhand eines Populations-PK-Modells geschätzte Bioverfügbarkeit von subkutanem Infliximab betrug 58 % (95-%-KI: 54 % – 62 %).

Nach Verabreichung von 120 mg Infliximab subkutan alle 2 Wochen (ab Woche 6 nach 2 Dosen intravenösem Infliximab in Woche 0 und 2) an Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die begleitend mit Methotrexat behandelt wurden, betrug der Median (VK %) des C_Tal-Spiegels in Woche 22 (Steady-State) 12,8 µg/ml (80,1 %).

Nach Verabreichung von 120 mg Infliximab subkutan alle 2 Wochen (ab Woche 6 nach 2 Dosen intravenösem Infliximab in Woche 0 und 2) an Patienten mit aktivem Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, betrug der Median (VK %) des C_Tal-Spiegels in Woche 22 (Steady-State) 20,1 µg/ml (48,9 %).

Distribution

Nach Einzeldosen von 120, 180 und 240 mg subkutanem Infliximab, die an gesunde Probanden verabreicht wurden, war das scheinbare Verteilungsvolumen während der Endphase (Mittelwert von 7,3 bis 8,8 Liter) von der verabreichten Dosis unabhängig.

Metabolismus

Infliximab besteht wie die körpereigenen Immunglobuline aus Aminosäuren und Kohlenhydraten, sodass sein Metabolismus und seine Exkretion den normalen Clearance-Wegen der Immunglobuline entsprechen.

Elimination

Die Eliminationswege für Infliximab wurden nicht ermittelt. Im Urin wurde kein unverändertes Infliximab nachgewiesen. Es wurden keine wesentlichen vom Körpergewicht abhängigen Unterschiede hinsichtlich der Clearance oder des Verteilungsvolumens bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet.

In Studien mit gesunden Probanden betrug der Mittelwert (± SD) der scheinbaren Clearance von Infliximab 120 mg bei subkutaner Verabreichung 19,3 ± 6,9 ml/h.

Bei RA-Patienten betrug die mittlere (± SD) scheinbare Clearance von Infliximab 120 mg nach subkutaner Verabreichung im Steady-State 18,8 ± 8,3 ml/h. Bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn und aktiver Colitis ulcerosa betrug die mittlere (± SD) scheinbare Clearance von Infliximab 120 mg nach subkutaner Verabreichung im Steady-State 16,1 ± 6,9 ml/h.

Die mittlere terminale Halbwertszeit für 120, 180 bzw. 240 mg subkutan an gesunde Probanden verabreichtes Infliximab reichte von 11,3 Tagen bis 13,7 Tage.

In Teil 2 der Studie CT-P13 1.6 mit Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) war der primäre Endpunkt der C_Tal-Wert (Vordosis-Level) in Woche 22. Der beobachtete mittlere C_Tal-Wert (VK %), Woche 22 (Vordosis-Level in Woche 22) war mit 120 mg subkutanem Infliximab (21,45 [46,0] μg / ml) höher als mit 5 mg / kg intravenösem Infliximab (2,93 [89,0] μg / ml).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Infliximab bei subkutaner Anwendung bei älteren Patienten wurde nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Die subkutane Verabreichung von Infliximab wird zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen. Es gibt keine Daten zur subkutanen Anwendung von Infliximab bei Kindern und Jugendlichen.

Beeinträchtigung der Leber- und Nierenfunktion

Es wurden keine Studien mit Infliximab bei Patienten mit Leber- oder Nierenerkrankung durchgeführt.

Präklinische Daten

Infliximab zeigt keine Kreuzreaktion mit TNFα anderer Spezies als Mensch und Schimpanse. Daher sind die konventionellen Daten zur präklinischen Sicherheit von Infliximab beschränkt.

Toxizität bei wiederholter Gabe

In einer 6-monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Mäusen, bei der derselbe analoge Antikörper gegen murinen TNFα verwendet wurde, wurden bei einigen der behandelten männlichen Mäuse kristalline Ablagerungen auf der Linsenkapsel beobachtet.

Spezifische ophthalmologische Untersuchungen sind an Patienten bisher nicht durchgeführt worden, um die klinische Bedeutung dieses Befundes zu ermitteln.

Genotoxizität

Eine Studie zur Entwicklungstoxizität, die an Mäusen mit einem analogen Antikörper durchgeführt wurde, der die funktionelle Aktivität von murinem TNFα selektiv hemmt, lieferte keinen Hinweis auf eine maternale Toxizität, Embryotoxizität oder Teratogenität.

Kanzerogenität

Es wurden keine Langzeituntersuchungen durchgeführt, um das kanzerogene Potenzial von Infliximab zu beurteilen. Studien an TNFα-defizienten Mäusen zeigten keinen Anstieg an Tumoren bei Verwendung von bekannten Tumorinitiatoren und/oder Tumorpromotoren.

Reproduktionstoxizität

In einer Studie zur Fertilität und zur allgemeinen reproduktiven Funktion war die Anzahl trächtiger Mäuse nach Anwendung des gleichen analogen Antikörpers reduziert. Es ist nicht geklärt, ob dieses Ergebnis auf die Wirkung auf männliche und/oder weibliche Tiere zurückzuführen ist.

Lokale Toleranz

Die subkutane Verabreichung von Infliximab an Kaninchen der Rasse Weisse Neuseeländer in der für den Menschen empfohlenen Konzentration wurde gut vertragen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.

Nicht einfrieren. Die Fertigspritze / den Fertigpen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Das Arzneimittel kann bis zu 28 Tage bei Temperaturen bis zu maximal 25 °C gelagert werden. Das Arzneimittel muss entsorgt werden, wenn es nicht innerhalb von 28 Tagen verwendet wird.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Veblocema ist eine klare bis opaleszierende, farblose bis blassbraune Lösung. Nicht verwenden, wenn die Lösung eine Trübung oder Verfärbung aufweist oder sichtbare Partikel enthält.

Geben Sie die Fertigspritze mit automatischem Nadelschutz/den Fertigpen nach der Anwendung in einen stichfesten Behälter und entsorgen Sie diesen entsprechend den lokalen Bestimmungen. Das Injektionsgerät nicht recyclen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

67887, 67888 (Swissmedic)

Packungen

Veblocema, Injektionslösung in einer Fertigspritze mit automatischem Nadelschutz

·1 Fertigspritze mit automatischem Nadelschutz und 2 Alkoholtupfer. (A)

·2 Fertigspritzen mit automatischem Nadelschutz und 2 Alkoholtupfer. (A)

·4 Fertigspritzen mit automatischem Nadelschutz und 4 Alkoholtupfer. (A)

Veblocema, Injektionslösung im Fertigpen

·1 Fertigpen und 2 Alkoholtupfer. (A)

·2 Fertigpens und 2 Alkoholtupfer. (A)

·4 Fertigpens und 4 Alkoholtupfer. (A)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrössen in den Verkehr gebracht.

Zulassungsinhaberin

iQone Healthcare Switzerland SA

1290 Versoix

Stand der Information

Dezember 2023