AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Herzuma^®

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Trastuzumab (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-

Zellen).

Hilfsstoffe

Herzuma-Durchstechflasche:

L-histidini hydrochloridum, L-histidinum, α,α-trehalosum dihydricum, polysorbatum 20.

Durchstechflasche mit 20 ml Lösungsmittel (bakteriostatisches Wasser für Injektionszwecke):

Alcohol benzylicus (220 mg), aqua ad iniectabile.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Weisses Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Durchstechflaschen zur Einfachdosierung mit 150 mg Trastuzumab.

Durchstechflaschen zur Mehrfachdosierung mit 440 mg Trastuzumab.

Rekonstituiertes Herzuma-Konzentrat enthält 21 mg/ml Trastuzumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Mammakarzinom

Die Überexpression von HER2 muss vor Beginn einer Herzuma-Behandlung im Tumorgewebe des Patienten immunohistochemisch mit 3+ oder molekularbiologisch [Bestimmung einer HER2-Genamplifikation mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder chromogener In-situ-Hybridisierung (CISH)] nachgewiesen worden sein.

Metastasiertes Mammakarzinom

Herzuma ist zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom indiziert, wenn die Tumoren HER2 überexprimieren:

a.als Monotherapeutikum zur Behandlung von Patienten, die bereits eine oder mehrere Chemotherapien gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben,

b.in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben,

c.in Kombination mit einem Aromatasehemmer zur Behandlung von postmenopausalen Patienten mit Hormonrezeptor-positivem metastasiertem Mammakarzinom, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

Über Patienten mit Mammakarzinom, die im Frühstadium Herzuma als adjuvante Behandlung erhalten haben, liegen keine Daten vor.

Mammakarzinom im Frühstadium

Herzuma ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium

·im Anschluss an eine Operation, eine (neoadjuvante oder adjuvante) Chemotherapie und (falls anwendbar) eine Strahlentherapie.

·im Anschluss an eine adjuvante Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel.

·in Kombination mit einer adjuvanten Chemotherapie bestehend aus Docetaxel und Carboplatin.

·in Kombination mit einer neoadjuvanten Chemotherapie gefolgt von adjuvantem Herzuma bei lokal fortgeschrittenem (einschliesslich entzündlichem) Mammakarzinom oder Tumoren mit einem Durchmesser >2 cm.

Metastasiertes Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs

Herzuma in Kombination mit Capecitabin oder intravenösem 5-Fluorouracil und Cisplatin ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit HER2-positivem metastasierendem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, welche keine Chemotherapie im Rahmen der metastatischen Erkrankung erhalten haben. Herzuma sollte nur bei Patienten mit metastasierendem Magenkarzinom, deren Tumoren HER2 überexprimieren, definiert durch IHC2+ und bestätigt durch ein positives FISH+- oder Silber-in-situ-Hybridisierungsergebnis (SISH), oder IHC3+ bestimmt durch einen validierten Test, angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Eine Therapie mit Herzuma sollte unbedingt unter Aufsicht einer Ärztin oder eines Arztes eingeleitet werden mit Erfahrung in der Behandlung von Krebspatienten.

Ein validierter HER2-Test ist obligatorisch vor Beginn der Therapie durchzuführen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Zur Vermeidung von Medikationsfehlern ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zu prüfen, um sicherzustellen, dass es sich beim Zubereiten und Verabreichen des Arzneimittels um Herzuma (Trastuzumab) und nicht um Kadcyla (Trastuzumab-Emtansin) handelt.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Metastasiertes Mammakarzinom - wöchentliches Therapieschema

Herzuma sollte mittels intravenöser Infusion verabreicht werden. Nicht mittels intravenöser Bolusinjektion verabreichen.

Die folgenden Initial- und weiteren Dosen werden für eine Monotherapie und für die Kombination mit einer Chemotherapie empfohlen:

Monotherapie

Initialdosis

Die empfohlene Initialdosis beträgt 4 mg/kg Körpergewicht Herzuma und soll als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 90 Minuten verabreicht werden.

Weitere Dosen

Die empfohlene wöchentliche Erhaltungsdosis beträgt 2 mg/kg Körpergewicht Herzuma. Wurde die Initialdosis gut vertragen, so kann die Erhaltungsdosis als 30-minütige Infusion verabreicht werden.

Kombinationstherapie mit Paclitaxel oder Docetaxel

Die Dosierung von Herzuma in der Kombinationstherapie entspricht derjenigen der Monotherapie. Paclitaxel oder Docetaxel wird am folgenden Tag nach der ersten Behandlungsdosis mit Herzuma verabreicht. Anschliessend kann alle 3 Wochen Paclitaxel oder Docetaxel sofort nach den folgenden Herzuma-Dosen verabreicht werden, wenn die vorangehende Herzuma-Anwendung gut vertragen wurde. Für die Dosierung von Paclitaxel oder Docetaxel siehe die entsprechenden Fachinformationen.

Kombinationstherapie mit einem Aromatasehemmer

Die Dosierung von Herzuma in der Kombinationstherapie entspricht derjenigen der Monotherapie. In der zulassungsrelevanten Studie wurden Trastuzumab und Anastrozol am ersten Tag verabreicht. Bei gleichzeitiger Verabreichung gab es keine Einschränkungen in Bezug auf das relative Timing. Für die Dosierung von Anastrozol siehe die entsprechende Fachinformation. Falls der Patient Tamoxifen erhielt, sollte dies mindestens ein Tag vor Beginn der Kombinationstherapie abgesetzt werden.

Metastasiertes Mammakarzinom - 3-wöchentliches Therapieschema

Monotherapie und Kombinationstherapie

Alternativ zur wöchentlichen Verabreichung wird in der Monotherapie und in Kombination mit Paclitaxel, Docetaxel oder einem Aromatasehemmer folgendes 3-wöchentliches Schema empfohlen:

Die Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht Herzuma, gefolgt von 6 mg/kg Körpergewicht 3 Wochen später. Die anschliessenden Herzuma-Dosen von 6 mg/kg Körpergewicht werden in 3-wöchentlichen Abständen wiederholt. Die Verabreichung erfolgt mittels Infusion über etwa 90 Minuten.

Wurde die Initialdosis gut vertragen, so kann die Erhaltungsdosis als 30-minütige Infusion verabreicht werden.

Mammakarzinom im Frühstadium

Herzuma wird für die folgenden Therapieschemata bis zum Rezidiv oder über total 52 Wochen verabreicht.

Wöchentliche Anwendung

Bei der wöchentlichen Anwendung beträgt die Initialdosis 4 mg/kg Körpergewicht, gefolgt von 2 mg/kg Körpergewicht jede Woche.

3-wöchentliche Anwendung

Bei der 3-wöchentlichen Anwendung beträgt die empfohlene Initialdosis Herzuma 8 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis Herzuma bei 3-wöchentlichen Intervallen beträgt 6 mg/kg Körpergewicht und wird 3 Wochen nach der Initialdosis begonnen.

Wenn Herzuma im Anschluss an eine Kombination mit Chemotherapie alleine fortgesetzt wird, wird bei 3-wöchigem Intervall 6 mg/kg Körpergewicht verabreicht.

Wie Herzuma in den Studien in Kombination mit Chemotherapie untersucht wurde, ist aus dem Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen» klinische Studien beim Mammakarzinom im Frühstadium ersichtlich.

Fortgeschrittenes Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs - 3-wöchentliches Therapieschema

Die Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht, gefolgt von 6 mg/kg Körpergewicht 3 Wochen später. Die anschliessenden Herzuma-Dosen von 6 mg/kg Körpergewicht werden in 3-wöchentlichen Abständen wiederholt. Die Verabreichung erfolgt mittels Infusion über ca. 90 Minuten. Wurde die Initialdosis gut vertragen, so kann die Erhaltungsdosis als 30-minütige Infusion verabreicht werden.

Therapiedauer

Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom oder fortgeschrittenem Magenkarzinom und Karzinom des gastroösophagealen Übergangs sollten bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität mit Herzuma behandelt werden. Patienten mit einem Mammakarzinom im Frühstadium sollten 1 Jahr lang oder bis zum Wiederauftreten der Krankheit bzw. bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität behandelt werden, je nachdem, welcher Fall zuerst eintritt. Die Behandlung eines Mammakarzinoms im Frühstadium über die Dauer eines Jahres hinaus wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Wirksamkeit»).

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen

Falls der Patient eine infusionsbedingte Reaktion (IRR) entwickelt, sollte die Geschwindigkeit der Infusion von Herzuma IV verlangsamt oder die Infusion unterbrochen werden und der Patient sollte bis zum Abklingen aller beobachteten Symptome überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In klinischen Studien wurde keine Dosisreduktion für Trastuzumab vorgenommen. In Phasen einer reversiblen, Chemotherapie-induzierten Myelosuppression kann die Behandlung mit Herzuma fortgeführt werden, doch die Patienten sollten während dieser Zeit sorgfältig auf Komplikationen durch Neutropenie kontrolliert werden. Die speziellen Anweisungen zur Dosisreduktion oder Intervallverlängerung für die Chemotherapie sind zu beachten.

Wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) um ≥10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert oder unter 50% absinkt, sollte die Behandlung ausgesetzt und innerhalb von etwa 3 Wochen eine erneute LVEF-Messung durchgeführt werden. Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinkt oder sich eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (KHI) entwickelt, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Herzuma ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dass der Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Aufgrund der Daten ist anzunehmen, dass die Verfügbarkeit von Trastuzumab nicht altersabhängig ist (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

In klinischen Studien erhielten Patienten ≥65 Jahren keine reduzierten Dosen von Trastuzumab.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung und Sicherheit von Trastuzumab bei Kindern und Jugendlichen <18 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.

Verspätete Dosisgabe

Falls der Patient eine Herzuma-Dosis im Zeitraum von höchstens einer Woche versäumt hat, sollte die übliche Erhaltungsdosis (wöchentliches Therapieschema: 2 mg/kg Körpergewicht; 3-wöchentliches Therapieschema: 6 mg/kg Körpergewicht) so bald wie möglich verabreicht werden (nicht bis zum nächsten planmässigen Zyklus zuwarten). Nachfolgende Herzuma-Erhaltungsdosen sollten gemäss dem wöchentlichen bzw. drei-wöchentlichen Behandlungsschema 7 bzw. 21 Tage später verabreicht werden.

Falls der Patient eine Herzuma-Dosis im Zeitraum von mehr als einer Woche versäumt hat, sollte erneut eine Initialdosis Herzuma über ca. 90 Minuten so bald wie möglich verabreicht werden (wöchentliches Therapieschema: 4 mg/kg Körpergewicht; 3-wöchentliches Therapieschema: 8 mg/kg Körpergewicht). Nachfolgende Herzuma-Erhaltungsdosen (wöchentliches Behandlungsschema: 2 mg/kg; drei-wöchentliches Behandlungsschema 6 mg/kg) sollten gemäss dem wöchentlichen bzw. drei-wöchentlichen Behandlungsschema 7 bzw. 21 Tage später verabreicht werden.

Kontraindikationen

Herzuma ist kontraindiziert bei Patienten, bei denen eine Überempfindlichkeit gegenüber Trastuzumab, Hamster-(CHO)-Zellprotein oder einem der Hilfsstoffe des Arzneimittels bzw. des Lösungsmittels bekannt ist.

Herzuma und Anthracycline sollten beim metastasierten Mammakarzinom und bei adjuvanter Behandlung nicht gleichzeitig verabreicht werden. Bei neoadjuvanter Behandlung sollte die gleichzeitige Verabreichung von Herzuma und Anthracyclinen mit Vorsicht und nur bei Chemotherapie-naiven Patienten eingesetzt werden.

Herzuma ist kontraindiziert bei Patienten, die aufgrund ihrer fortgeschrittenen malignen Erkrankung oder Komorbiditäten an Ruhedyspnoe leiden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, sollte der Markenname Herzuma in der Patientenakte deutlich vermerkt werden. Die Substitution durch ein anderes biologisches Arzneimittel bedarf der Zustimmung des verschreibenden Arztes.Herzuma zur Mehrfachdosierung (Benzylalkohol)

Das Lösungsmittel für Herzuma 440 mg (bakteriostatisches Wasser für Injektionszwecke) enthält 220 mg Benzylalkohol/20 ml als Konservierungsmittel. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Benzylalkohol, wurde mit dem Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen, einschliesslich Atemproblemen (sogenanntes «Gasping-Syndrom») bei Kleinkindern in Verbindung gebracht. Das Präparat darf bei Neugeborenen und Kleinkindern nicht angewendet werden. Falls Herzuma Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Benzylalkohol verabreicht werden soll, ist das Herzuma-Pulver ausschliesslich mit Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren und der Durchstechflasche nur eine Dosis Herzuma zu entnehmen. Die unverbrauchte Restmenge ist zu verwerfen.

Das sterile Wasser für Injektionszwecke, das zur Rekonstitution der Herzuma 150 mg Vials zur Einfachdosierung verwendet wird, enthält kein Benzylalkohol.

Infusionsbedingte Reaktionen

Teilweise schwerwiegende infusionsbedingte Reaktionen (typische Symptome z.B. Dyspnoe, Hypotonie, Übelkeit, Fieber, Bronchospasmus, Tachykardie, verminderte Sauerstoffsättigung, Urtikaria und Exanthem), wurden bei Patienten während der Therapie mit Trastuzumab beobachtet. Diese unerwünschten Wirkungen können im Rahmen einer infusionsbedingten Reaktion oder als verspätete Reaktion auftreten. Zur Verringerung des Risikos für das Auftreten von infusionsbedingten Reaktionen kann eine Prämedikation verabreicht werden.

Die Patienten sollten auf infusionsbedingte Reaktionen überwacht werden. Eine Unterbrechung der Infusion kann helfen, solche Symptome zu kontrollieren. Die Infusion kann wieder aufgenommen werden, wenn die Symptome abklingen. Diese Symptome können mit einem Analgetikum/Antipyretikum wie Pethidin oder Paracetamol oder einem Antihistaminikum wie Diphenhydramin behandelt werden. Schwerwiegende Reaktionen wurden mit einer symptomatischen Therapie, wie beispielsweise der Verabreichung von Sauerstoff, Beta-Agonisten und Kortikoiden erfolgreich behandelt. In seltenen Fällen sind diese Reaktionen mit einem klinischen Verlauf verbunden, der einen letalen Ausgang haben kann. Patienten, die aufgrund ihrer fortgeschrittenen malignen Erkrankung oder Komorbiditäten an Ruhedyspnoe leiden, könnten einem erhöhten Risiko letaler Reaktionen bei der Infusion ausgesetzt sein. Deshalb sollten diese Patienten nicht mit Herzuma behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Infusionsbedingte Reaktionen können klinisch mitunter nur schwer von Überempfindlichkeitsreaktionen unterschieden werden.

Kardiotoxizität

Allgemeine Hinweise

Bei Patienten unter Herzuma-Behandlung besteht ein erhöhtes Risiko einen kongestive Herzinsuffizienz NYHA Klasse II-IV oder asymptomatische Herzfunktionsstörungen zu entwickeln. Dies wurde bei Monotherapie mit Trastuzumab und in Kombination mit Taxanen nach Anthrazyklin (Doxorubicin, Epirubicin) Therapie beobachtet. Die Herzinsuffizienz kann mässig bis schwer sein und zum Tod führen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung bei Patienten mit einem erhöhten kardialen Risiko (z.B. Hypertonie, belegte koronare Herzkrankheit, kongestive Herzinsuffizienz, diastolische Dysfunktion, höheres Alter) sollte mit Vorsicht erfolgen.

Herzuma und Anthracycline sollten beim metastasierten Mammakarzinom und bei adjuvanter Behandlung nicht gleichzeitig verabreicht werden. Bei neoadjuvanter-Behandlung sollte die gleichzeitige Verabreichung von Herzuma und Anthracyclinen mit Vorsicht und nur bei Chemotherapie-naiven Patienten eingesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»). Die maximale kumulative Dosis der niedrig dosierten Anthracyclin-Therapie sollte 180 mg/m² (Doxorubicin) oder 360 mg/m² (Epirubicin) nicht übersteigen. Wurden Patienten in der neoadjuvanten Therapie mit niedrig dosierten Anthracyclinen in Kombination mit Herzuma behandelt, sollte nach der Operation keine zusätzliche zytotoxische Chemotherapie verabreicht werden. Die klinische Erfahrung in der neoadjuvanten-adjuvanten Therapie bei Patienten über 65 Jahren ist limitiert.

Unabhängig vom verwendeten Regime traten die meisten symptomatischen kardialen Nebenwirkungen innerhalb der ersten 18 Monate auf. Die kumulative Inzidenz nahm nach 3 Jahren nicht zu. Der Grossteil der linksventrikulären Dysfunktionen besserte sich nach Absetzen der Trastuzumab-Therapie und/oder Einleitung einer kardialen medikamentösen Therapie.

Populationspharmakokinetische Modellsimulationen deuten darauf hin, dass sich Trastuzumab noch bis zu 7 Monate nach Absetzen der Behandlung mit intravenös oder subkutan verabreichtem Trastuzumab im Blutkreislauf befinden kann (siehe «Pharmakokinetik»). Patienten, die nach Absetzen von Herzuma Anthracycline erhalten, sind wahrscheinlich ebenfalls einem erhöhten Risiko für Kardiotoxizität ausgesetzt.

Wenn möglich, sollte eine Anthracyclin-Therapie noch bis zu 7 Monate nach dem Absetzen von Herzuma vermieden werden.

Vor Behandlung mit Herzuma, insbesondere bei vorangegangener Behandlung mit Anthracyclin, sollte eine Prüfung der Herzfunktion einschliesslich Anamnese und körperlicher Untersuchung sowie EKG, Echokardiogramm und/oder MUGA-Scan erfolgen. Eine Überwachung zur frühzeitigen Erkennung der Patienten, bei denen sich eine Herzfunktionsstörung entwickelt, sollte durch Prüfung der Herzfunktion, wie vor Behandlungsbeginn, während der Behandlung alle 3 Monate und nach Absetzen der Behandlung alle 6 Monate bis 24 Monate nach der letzten Verabreichung von Herzuma vorgenommen werden. Bei Patienten, die eine Anthracyclin-haltige Chemotherapie erhalten haben, ist eine weitere Überwachung empfohlen und sollte jährlich bis zu 5 Jahre nach der letzten Verabreichung von Herzuma wiederholt werden oder länger, falls eine kontinuierliche Reduktion der LVEF beobachtet wird.

Falls die LVEF gegenüber dem Ausgangswert um 10 oder mehr Prozentpunkte abnimmt oder unter 50% fällt, sollte die Verabreichung von Herzuma vorübergehend eingestellt und innerhalb von ca. 3 Wochen eine wiederholte LVEF-Bestimmung vorgenommen werden. Im Falle, dass sich die LVEF in der Zwischenzeit nicht verbessert, weiter abgenommen hat, oder falls sich eine klinisch signifikante Herzinsuffizienz entwickelt hat, sollte das Absetzen von Herzuma dringend erwogen werden, ausser der Nutzen wird im einzelnen Fall höher als die Risiken eingeschätzt. Patienten, die eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickeln, sollten häufiger (z.B. alle 6 - 8 Wochen) kontrolliert werden. Falls Patienten einen andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen aber asymptomatisch bleiben, sollte die Ärztin oder der Arzt einen Abbruch der Behandlung erwägen, es sei denn, der Nutzen für den jeweiligen Patienten wird höher eingeschätzt als die Risiken. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.

Die Sicherheit der Fortführung oder Wiederaufnahme von Trastuzumab bei Patienten, bei denen eine Herzfunktionsstörung auftrat, ist nicht prospektiv untersucht worden. Falls während der Herzuma-Therapie eine symptomatische Herzinsuffizienz auftritt, sollte diese mit der Standardmedikation für Herzinsuffizienz behandelt werden. In den pivotalen Studien verbesserte sich der Zustand der meisten Patienten, die eine Herzinsuffizienz oder eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickelt hatten, unter Therapie mit Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmern, Angiotensin-Rezeptorblockern und Betablockern.

Adjuvante and Neoadjuvante Behandlung

Patienten mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Angina pectoris, welche eine medikamentöse Behandlung erfordert, mit einer Vorgeschichte von oder mit bestehender kongestiver Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II-IV), anderen Kardiomyopathien, kardialen Arrhythmien, welche eine medikamentöse Behandlung erfordern, klinisch signifikanten Herzklappenerkrankungen, ungenügend eingestellter Hypertonie (mit Standardmedikation eingestellte Hypertonie ausgenommen) und hämodynamisch wirksamem Perikarderguss wurden von den adjuvanten Mammakarzinom-Studien mit Trastuzumab ausgeschlossen.

Bei Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium wurde ein Anstieg der Inzidenz von symptomatischen und asymptomatischen kardialen Ereignissen beobachtet, wenn Trastuzumab nach einer Anthracyclin-haltigen Chemotherapie verabreicht wurde, im Vergleich zu einer nicht-Anthracyclin-haltigen Behandlung wie Docetaxel oder Carboplatin. Die Inzidenz war grösser, wenn Trastuzumab gleichzeitig mit Taxanen verabreicht wurde, als bei sequenzieller Gabe nach Taxanen. Unabhängig vom verwendeten Behandlungsschema traten die meisten symptomatischen kardialen Nebenwirkungen innerhalb der ersten 18 Monate auf.

Die Risikofaktoren für kardiale Nebenwirkungen waren fortgeschrittenes Alter (>50 Jahre), ein tiefer Ausgangswert und abnehmende LVEF (<55%), eine tiefe LVEF vor oder nach Beginn der Behandlung mit Paclitaxel, eine Trastuzumab-Behandlung und vorangegangene oder gleichzeitige Einnahme von antihypertensiven Arzneimitteln. Bei Patienten, die Trastuzumab nach Beendigung der adjuvanten Chemotherapie erhielten, stand das Risiko für Herzfunktionsstörungen in Zusammenhang mit einer höheren, vor Beginn der Trastuzumab-Behandlung verabreichten kumulativen Dosis von Anthracyclinen und einem höheren Body Mass Index (BMI >25 kg/m²).

Pulmonale Reaktionen

Über schwerwiegende unerwünschte Wirkungen der Lunge während der Behandlung mit Trastuzumab in der Post-Marketing Phase wurde berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Fälle hatten gelegentlich einen fatalen Ausgang und können als Teil einer infusionsbedingten Reaktion oder als verspätete Reaktion auftreten. Zusätzlich wurde über interstitielle Lungenerkrankung einschliesslich Lungeninfiltrationen, akutes Atemnot Syndrom, Pneumonie, Pneumonitis, pleurale Effusionen, Atembeschwerden, akute pulmonale Ödeme und Atemversagen berichtet.

Risikofaktoren im Zusammenhang mit interstitiellen Lungenerkrankungen schliessen frühere oder gleichzeitig durchgeführte andere anti-neoplastische Therapien ein, bei denen ein Zusammenhang mit interstitiellen Lungenerkrankungen bekannt ist, wie beispielsweise Taxane, Gemcitabin, Vinorelbin und Strahlentherapie. Bei Patienten, die aufgrund von Komplikationen einer fortgeschrittenen malignen Erkrankung und Komorbiditäten an einer Ruhedyspnoe leiden, kann ein erhöhtes Risiko für pulmonale Ereignisse bestehen. Daher sollten diese Patienten nicht mit Herzuma behandelt werden.

Interaktionen

Es wurden keine formalen Interaktionsstudien mit Trastuzumab beim Menschen durchgeführt. Klinisch relevante Wechselwirkungen zwischen Trastuzumab und den Begleitmedikationen, die in klinischen Prüfungen eingesetzt wurden, sind nicht beobachtet worden.

Pharmakokinetische Interaktionen

In-vivo Daten

In Studien, in welchen Trastuzumab in therapeutischen Dosen in Kombination mit Docetaxel, Carboplatin oder Anastrozol verabreicht wurde, wurde weder die Pharmakokinetik dieser Arzneimittel noch diejenige von Trastuzumab verändert.

Die Konzentrationen von Paclitaxel und Doxorubicin [sowie von deren Hauptmetaboliten 6-α-Hydroxyl-Paclitaxel (POH) und Doxorubicinol (DOL)] waren in Anwesenheit von Trastuzumab unverändert. Trastuzumab kann jedoch die Gesamtexposition gegenüber einem Doxorubicin-Metaboliten [7-Desoxy-13-Dihydro-Doxorubicinon (D7D)] erhöhen. Die Bioaktivität von D7D und die klinische Auswirkung der Erhöhung dieses Metaboliten sind ungewiss. In Anwesenheit von Paclitaxel und Doxorubicin wurden keine Veränderungen der Trastuzumab-Konzentrationen beobachtet.

Die Ergebnisse einer Arzneimittelinteraktions-Substudie zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Capecitabin und Cisplatin bei Anwendung mit oder ohne Trastuzumab legen nahe, dass die Exposition gegenüber den bioaktiven Metaboliten (z.B. 5-FU) von Capecitabin durch die gleichzeitige Anwendung von Cisplatin bzw. Cisplatin plus Trastuzumab nicht beeinflusst wurde. Capecitabin selbst zeigte jedoch bei Kombination mit Trastuzumab höhere Konzentrationen und eine längere Halbwertszeit. Die Daten legen ebenfalls nahe, dass die Pharmakokinetik von Cisplatin durch die gleichzeitige Anwendung von Capecitabin bzw. Capecitabin plus Trastuzumab nicht beeinflusst wurde.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Herzuma und 7 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung durchführen (siehe «Pharmakokinetik»).

Das Arzneimittel hat schädliche pharmakologische Wirkungen auf die Schwangerschaft und/oder den Föten bzw. das Neugeborene.

Herzuma sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich d.h. der potentielle Nutzen für die Mutter überwiegt gegenüber dem potentiellen Risiko für den Fetus.

Nach der Markteinführung des Arzneimittels sind bei schwangeren Frauen, die mit Trastuzumab behandelt worden waren, Fälle von Beeinträchtigungen des fetalen Nierenwachstums (z.B. renale Hypoplasie) und/oder der fetalen Nierenfunktion in Verbindung mit Oligohydramnie gemeldet worden, von denen einige mit einer tödlich verlaufenen pulmonalen Hypoplasie des Fetus einhergingen. Frauen, die schwanger werden, sollten auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fetus hingewiesen werden. Wenn eine schwangere Frau mit Herzuma behandelt wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit Herzuma oder innerhalb von 7 Monaten nach Verabreichung der letzten Dosis Herzuma schwanger wird, ist eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team angezeigt.

Stillzeit

In einer Studie, in der Cynomolgus-Affen von Tag 120 bis 150 der Trächtigkeit Dosen erhielten, die dem 25-Fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Trastuzumab i.v. entsprachen, zeigte sich, dass Trastuzumab postpartal in die Milch abgegeben wird. Die Trastuzumab-Exposition in utero und das Vorhandensein von Trastuzumab im Serum gesäugter Jungaffen war nicht mit unerwünschten Auswirkungen auf deren Wachstum oder Entwicklung zwischen der Geburt und dem Lebensalter von 1 Monat verbunden.

Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab beim Menschen in die Milch übertritt. Da menschliches IgG jedoch vom Serum in die Muttermilch übertritt und das Gefährdungspotential für den Säugling nicht bekannt ist, sollte während einer Therapie mit Herzuma nicht gestillt werden.

Fertilität

Ob Herzuma bei Verabreichung an schwangere Frauen die Reproduktionsfähigkeit beeinträchtigen kann, ist nicht bekannt.

Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25-fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Trastuzumab durchgeführt. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fetalen Entwicklung als plazentagängig. Die Studien ergaben jedoch keinen Hinweis auf eine Schädigung der Feten oder eine Beeinträchtigung der Fertilität.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Trastuzumab hat geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Während der Behandlung mit Herzuma können Schwindel und Schläfrigkeit auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit infusionsbedingten Symptomen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sollten angewiesen werden, sich nicht ans Steuer eines Fahrzeuges zu setzen sowie keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten und/oder häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei der Behandlung mit Trastuzumab sind Kardiotoxizität, Reaktionen auf die Infusion, Hämatotoxizität (vor allem Neutropenie), Infektionen und pulmonale unerwünschte Ereignisse.

Kardiotoxizität (Herzinsuffizienz) NYHA Klasse II - IV ist eine häufige unerwünschte Wirkung unter Behandlung mit Trastuzumab und kann unter Umständen einen letalen Ausgang haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schätzungsweise 49-54% (MBC) und 18-54% (EBC) der mit Trastuzumab behandelten Patienten werden infusionsbedingten Reaktionen jeglicher Art erfahren. Die meisten dieser infusionsbedingten unerwünschten Wirkungen sind jedoch schwacher bis mässiger Intensität (nach NCI-CTC Kriterien) und kommen vor allem in den ersten Behandlungen vor, insbesondere während den ersten drei Infusionen mit abnehmender Häufigkeit in den folgenden Infusionen. Reaktionen beinhalten unter anderem Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Urtikaria, Exanthem, Dyspnoe, Bronchospasmus, Tachykardie und Hypotonie (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen, welche eine sofortige zusätzliche Intervention bedingen, kommen sehr selten und normalerweise während der ersten oder zweiten Infusion von Trastuzumab vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leukopenie, febrile Neutropenie Anämie und Thrombozytopenie kommen sehr häufig vor. Häufig vorkommende unerwünschte Ereignisse beinhalten Neutropenie. Die Häufigkeit, mit der Hypoprothrombinämie vorkommt, ist nicht bekannt.

Schwerwiegende pulmonale unerwünschte Wirkungen unter Behandlung mit Trastuzumab kommen selten vor, wurden aber gelegentlich mit einem letalen Ausgang in Verbindung gebracht. Diese beinhalten unter anderem Lungeninfiltrationen, akutes Atemnotsyndrom, Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, akutes pulmonales Ödem und respiratorische Insuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Die Auflistung der Häufigkeitskategorien erfolgt unter Berücksichtigung der MedDRA Terminologie: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Nachfolgend sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen und unerwünschte Ereignisse aufgeführt, die mit der Anwendung von intravenösem Trastuzumab allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie in zulassungsrelevanten klinischen Studien und nach der Markteinführung berichtet wurden.

Die Häufigkeitsangaben beziehen sich auf die maximalen prozentualen Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen, die in zulassungsrelevanten klinischen Studien beobachtet wurden.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektion (24%), Nasopharyngitis (17%).

Häufig: Zystitis, Influenza, Pharyngitis, Hautinfektion, Sinusitis, Rhinitis, Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion, neutropenische Sepsis.

Häufigkeit nicht bekannt: Meningitis, Bronchitis.

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufigkeit nicht bekannt: fortschreitende maligne Neoplasie, fortschreitende Neoplasie.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (47%), Anämie (28%), febrile Neutropenie (23%), Thrombozytopenie (16%), Leukopenie (15%).

Häufigkeit nicht bekannt: Hypoprothrombinämie, Leukämie, Immunthrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Hypersensitivität.

Selten: anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (46%), Gewichtsabnahme (23%), verringerter Appetit (20%), Gewichtszunahme (15%).

Häufigkeit nicht bekannt: Hyperkaliämie, Tumorlysesyndrom.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Insomnie (11%).

Häufig: Depression, Angst.

Häufigkeit nicht bekannt: Lethargie, paraneoplastische Kleinhirndegeneration.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Parästhesie (50%), Kopfschmerzen (25%), Schwindel (21%), Dysgeusie (19%), Hypoästhesie (11%), ^$Tremor.

Häufig: Geschmacksbeeinträchtigung, erhöhter Muskeltonus (Muskelhypertonie), periphere Neuropathie, Benommenheit, Schläfrigkeit.

Häufigkeit nicht bekannt: Lethargie, Koma, zerebrovaskuläre Störungen.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Konjunktivitis (38%), verstärkter Tränenfluss (21%).

Häufig: trockenes Auge.

Häufigkeit nicht bekannt: Papillenödem, retinale Blutungen, Madarosis.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Taubheit.

Herzerkrankungen *

Sehr häufig: Ejektionsfraktion verkleinert (11%), ^$Herzflattern, ^$unregelmässiger Herzschlag.

Häufig: ^$supraventrikuläre Tachyarrhythmie, (kongestive) Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, ^$Herzklopfen

Gelegentlich: Perikarderguss.

Häufigkeit nicht bekannt: kardiogener Schock, Galopprhythmus vorhanden, Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hitzewallungen (17%), Lymphödem (11%).

Häufig: ^$Hypotension, ^$Hypertension, Vasodilatation.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Epistaxis (18%), Rhinorrhoe (18%), Husten (16%), oropharyngeale Schmerzen (15%), Dyspnoe (14%).

Häufig: Asthma, Lungenerkrankung, Pleuraerguss, Pneumonie.

Gelegentlich: Pneumonitis, ^$Keuchen.

Häufigkeit nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich Lungeninfiltration, pulmonale Fibrose, respiratorische Insuffizienz, Atemstillstand, akutes pulmonales Ödem, akute Atemnot, Bronchospasmus, Kehlkopfödem, Orthopnoe, Belastungsdyspnoe, Schluckauf, akutes Atemnotsyndrom, Atemnotsyndrom, verminderte Sauerstoffsättigung, Hypoxie, Cheyne-Stokes-Atmung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (78%), Diarrhoe (50%), Erbrechen (50%), Stomatitis (40%), Obstipation (27%), abdominale Schmerzen (20%), Dyspepsie (14%), ^$Lippenschwellung.

Häufig: trockener Mund, Hämorrhoiden.

Gelegentlich: Pankreatitis.

Häufigkeit nicht bekannt: Gastritis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Leberzellschädigung, Hepatitis, Leberempfindlichkeit.

Rares: Gelbsucht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Alopezie (94%), palmar-plantare Erythrodysästhesie (26%), Ausschlag (24%), Erythem (23%), Nagelstörungen (17%), Nageltoxizität (11%), ^$Gesichtsödem.

Häufig: Akne, Dermatitis, trockene Haut, subkutane Blutung, Hyperhidrose, makulopapulöser Ausschlag, Pruritus, Onychoklasie.

Gelegentlich: Urtikaria.

Häufigkeit nicht bekannt: Angioödem, Onychorrhexis, Stevens-Johnson Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Myalgie (35%), Arthralgie (28%), ^$Muskelverspannung.

Häufig: Arthritis, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Muskelkrämpfe, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen im Muskelskelett.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: renale Störung.

Häufigkeit nicht bekannt: membranöse Glomerulonephritis, Glomerulonephropathie, Nierenversagen, Dysurie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Brustentzündung/Mastitis, Brustschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: infusionsbedingte Reaktionen (74%), Fatigue (53%), Asthenie (51%), grippeartige Erkrankung (23%), Schleimhautentzündung (23%), peripheres Ödem (17%), Schüttelfrost (15%), Schmerzen (12%), Fieber (12%), Thoraxschmerzen (11%).

Häufig: Ödem, Unwohlsein.

^$ Bedeutet, dass es sich bei der gezeigten Inzidenz um eine Summe der Inzidenzen mehrerer Terme handelt. Prozentangaben zu einzelnen unerwünschten Wirkungen sind nicht verfügbar.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Nach der Markteinführung wurden seltene Fälle einer schweren Immunthrombozytopenie mit Hämorrhagie beobachtet, die innerhalb weniger Stunden nach der Infusion auftreten kann.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Immunogenität

In einer neoadjuvant-adjuvanten Studie (BO22227) sind im Rahmen der Nachbeobachtung mit einer medianen Dauer von mehr als 70 Monaten, bei 10,1% (30/296) der Patienten Antikörper gegen Trastuzumab festgestellt worden (behandlungsbedingte als auch durch die Behandlung vermehrt auftretende Antikörper). Bei 2 von 30 Trastuzumab-Patienten sind in Proben, die nach Studienbeginn entnommen wurden, neutralisierende Antikörper gefunden worden. Die klinische Relevanz dieser Antikörper ist nicht bekannt. Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit [bestimmt durch pathologisches Gesamtansprechen (pCR)] oder Sicherheit [bestimmt anhand der Häufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen] von Trastuzumab schien dennoch nicht nachteilig durch diese Antikörper gegen Trastuzumab beeinflusst zu sein.

* Kardiologische Langzeitnachbeobachtung bei Mammakarzinom im Frühstadium

Nach einer einjährigen Behandlung mit Trastuzumab und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren betrug in Studie BO16348, die Häufigkeit schwerer chronischer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III & IV) 0,8% und die Quote milder symptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion 4,6%.

Die Reversibilität schwerer chronischer Herzinsuffizienz (definiert als die Folge von mindestens zwei aufeinanderfolgenden linksventrikulären Ejektionsfraktionen mit Werten ≥50% nach dem Ereignis) war für 71,4% der betroffenen Patienten offensichtlich. Reversibilität milder symptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion konnte bei 79,5% der betroffenen Patienten nachgewiesen werden. Ungefähr 17% der durch eine kardiale Dysfunktion bedingten Ereignisse traten nach Abschluss der Behandlung mit Trastuzumab ein.

Nachbeobachtung von 2,0 Jahren durchgeführten Auswertung in der AC→PH-Gruppe unverändert: bei 18,5% der AC→PH-Patienten war eine Abnahme der LVEF um ≥10% auf unter 50% zu beobachten. Eine Reversibilität der linksventrikulären Dysfunktion wurde bei 64,5% der Patienten in der AC→PH-Gruppe beobachtet, die eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz erlitten hatten und bei der letzten Nachuntersuchung asymptomatisch waren, sowie bei 90,3% der Patienten, die eine komplette oder partielle Erholung der LVEF aufwiesen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Aus klinischen Prüfungen liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung beim Menschen vor. Einzelgaben von mehr als 10 mg/kg Körpergewicht wurden nicht geprüft.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01FD01

Herzuma ist ein Biosimilar.

Wirkungsmechanismus

Trastuzumab ist ein in CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen produzierter, rekombinanter, humanisierter monoklonaler IgG1 kappa Antikörper mit murinen hypervariablen Bereichen der variablen Region. Der Antikörper bindet spezifisch an die extrazelluläre Domäne des Human Epidermal Growth Factor Rezeptors 2 (HER2).

Das HER2 Protoonkogen (oder c-erbB2) codiert für ein rezeptorähnliches transmembranes 185 kDa grosses Einzelstrangprotein, das strukturell mit dem Epidermal Growth Factor Rezeptor verwandt ist. Eine Überexpression von HER2 ist bei 15% bis 20% aller primären Mammakarzinome zu beobachten. Die im Rahmen des Screenings für die Studie BO18255 beobachtete Gesamtrate der HER2-Positivität bei fortgeschrittenem Magenkarzinom bezogen auf IHC3+ oder IHC2+/FISH+ beträgt 15%. Bei Anwendung der weiter gefassten Definition bei der IHC3+ oder FISH+ für eine HER2-Positivität beträgt sie 22,1%. Durch die HER2 Genamplifikation steigt die HER2-Proteinexpression auf der Zelloberfläche dieser Tumorzellen, welche mit einer starken Aktivierung des HER2-Proteins einhergeht.

Pharmakodynamik

Wie aus Studien hervorgeht, haben Mammakarzinom-Patienten mit Tumoren, die HER2 überexprimieren, gegenüber Patienten ohne HER2-überexprimierende Tumoren eine kürzere krankheitsfreie Überlebenszeit.

Sowohl in vitro als auch in Tieren wurde gezeigt, dass Trastuzumab die Proliferation menschlicher Tumorzellen, die HER2 überexprimieren, hemmt. Trastuzumab ist ein Mediator für die Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC). In vitro Daten zeigen eine Trastuzumab-vermittelte ADCC vorzugsweise an HER2-überexprimierenden Krebszellen.

Detektion der HER2-Überexpression oder HER2-Genamplifikation beim Mammakarzinom

Herzuma sollte nur zur Behandlung von Patienten angewendet werden, deren Tumoren eine HER2-Überexpression oder eine HER2-Genamplifikation aufweisen. Eine HER2-Überexpression sollte durch eine immunhistochemische Untersuchung (IHC) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine HER2-Genamplifikation sollte mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder chromogener In-situ-Hybridisierung (CISH) fixierter Tumorblöcke nachgewiesen werden. Patienten sind dann für eine Therapie mit Herzuma geeignet, wenn sie eine starke HER2-Überexpression aufweisen, wie unter der 3+-Einstufung für IHC beschrieben ist oder bei einem positiven FISH- oder CISH-Resultat.

Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss die Testung in spezialisierten Laboratorien durchgeführt werden, die eine Validierung der Testmethoden sicherstellen können.

Das folgende Bewertungssystem wird für die Beurteilung der IHC-Färbungsmuster empfohlen:

Das Resultat des FISH-Tests wird im Allgemeinen als positiv eingestuft, wenn das Verhältnis zwischen der Zahl der HER2-Genkopien pro Tumorzellen und der Anzahl Kopien von Chromosom 17 grösser oder gleich 2 ist, oder - falls Chromosom 17 nicht als Kontrolle mitgeführt wird - wenn mehr als 4 Kopien des HER2-Gens pro Tumorzelle vorhanden sind.

Das Resultat des CISH-Tests wird im Allgemeinen als positiv eingestuft, wenn bei über 50% der Tumorzellen mehr als 5 Kopien des HER2-Gens pro Zellkern vorhanden sind.

Vollständige Angaben über die Leistung und Interpretation dieser Tests finden Sie in den Packungsprospekten validierter FISH- und CISH-Assays.

Detektion der HER2-Überexpression oder HER2-Genamplifikation beim metastasierten Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs

Für die Bestimmung einer HER2-Überexpression oder einer HER2-Genamplifikation darf nur ein zuverlässiger und validierter Test eingesetzt werden. IHC wird als erste Testmodalität empfohlen. In Fällen, in denen ein zusätzlicher HER2 Gen-Amplifikationsstatus benötigt wird, muss entweder eine Silber-in-situ-Hybridisierungs- (SISH-) oder FISH-Methode angewendet werden. Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss die Testung in spezialisierten Laboratorien durchgeführt werden, die eine Validierung der Testmethoden sicherstellen können. Vollständige Angaben über die Leistung und Interpretation dieser Tests finden Sie in den Produktinformationen validierter FISH- und SISH-Assays.

In der ToGA-Studie wurden Patienten mit entweder IHC3+ oder FISH-positiven Tumoren als HER2-positiv definiert und in die Studie eingeschlossen. Basierend auf den klinischen Studienergebnissen waren die positiven Effekte auf Patienten mit den höchsten Werten an HER2-Protein-Überexpression begrenzt, definiert durch IHC3+ oder IHC2+ und einen positiven FISH-Befund.

In einer Methodenvergleichsstudie (Studie D008548) von SISH- und FISH-Methoden zur Feststellung der HER2-Genamplifikation bei Patienten mit Magenkarzinom wurde eine hohe Übereinstimmungsrate (>95%) beobachtet.

Herzuma sollte nur bei Patienten eingesetzt werden, deren Tumor eine starke HER2-Überexpression aufweist, d.h. IHC3+ oder IHC2+ plus ein positives FISH- oder SISH-Resultat.

Die Amplifikation des HER2-Gens ist mittels in situ Hybridisierung z.B. FISH oder SISH fixierter Tumorblöcke nachzuweisen.

Das folgende Bewertungssystem wird für die Beurteilung der IHC-Färbungsmuster empfohlen:

Im Allgemeinen wird das Resultat des FISH- respektive SISH-Testes als positiv eingestuft, wenn das Verhältnis zwischen der Zahl der HER2-Genkopien pro Tumorzellen und der Anzahl Kopien von Chromosom 17 grösser oder gleich 2 ist.

Überwiegend findet sich eine HER2 Expression beim intestinalen histologischen Subtyp. Im Unterschied zu Mammakarzinom ist die Anfärbung in der Immunhistochemie bei Magenkarzinom meist inkomplett.

HER2 kann als freies Molekül im Plasma nachgewiesen werden (Shedding). Das Ausmass der HER2 Expression im Plasma korreliert aber nicht mit dem klinischen Verlauf. Angaben zum Shedding bei Magenkarzinom liegen nicht vor.

Klinische Wirksamkeit

Metastasiertes Mammakarzinom

Trastuzumab wurde in klinischen Prüfungen als Monotherapeutikum an Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom verabreicht, deren Tumoren HER2 überexprimierten und die auf eine oder mehrere Chemotherapien ihrer metastasierten Erkrankung nicht angesprochen hatten (Trastuzumab allein). Trastuzumab wurde auch in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel zur Behandlung von Patienten eingesetzt, die vorher noch keine Chemotherapie gegen ihr metastasiertes Mammakarzinom erhalten hatten. Patienten, die vorher eine adjuvante Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis erhalten hatten, erhielten Paclitaxel (175 mg/m², Infusionsdauer 3 Stunden) mit oder ohne Trastuzumab. In der Pivotal-Studie von Docetaxel (100 mg/m² infundiert über 1 Stunde) mit oder ohne Trastuzumab, erhielten 60% der Patienten vorher eine adjuvante Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis. Die Patienten wurden bis zur Progredienz der Erkrankung mit Trastuzumab behandelt.

Die Wirksamkeit von Trastuzumab in Kombination mit Paclitaxel bei Patienten, die keine adjuvante Chemotherapie mit Anthracyclinen erhalten haben, ist nicht untersucht worden. Dennoch war Trastuzumab plus Docetaxel bei allen Patienten wirksam - ob sie adjuvantes Anthracyclin erhalten haben oder nicht.

Die Testmethode auf HER2-Überexpression, die in der Pivotal-Studie (Trastuzumab Monotherapie und Trastuzumab plus Paclitaxel) eingesetzt wurde, um die Eignung der Patienten zu bestimmen, basierte auf immunhistochemischer Färbung des HER2 an fixiertem Material von Brustkrebstumoren unter Verwendung der monoklonalen Mausantikörper CB11 und 4D5. Diese Gewebe wurden in Formalin oder Bouin's Lösung fixiert. Dieser Assay der klinischen Prüfung wurde in einem zentralen Laboratorium durchgeführt, wobei eine Skala von 0 bis 3+ verwendet wurde. Patienten, deren Anfärbung als 2+ und 3+ eingestuft wurde, wurden eingeschlossen, während diejenigen mit einer Anfärbung von 0 oder 1+ ausgeschlossen wurden. Mehr als 70% der aufgenommenen Patienten zeigten eine Überexpression von 3+. Die Daten legen nahe, dass die positiven Effekte bei Patienten mit stärkerer Überexpression von HER2 (3+) ausgeprägter waren.

In der Pivotal-Studie von Docetaxel mit oder ohne Trastuzumab war die Immunohistochemie die wesentliche Testmethode zur Bestimmung der HER2-Überexpression. Eine Minderheit der Patienten wurde mittels FISH getestet. In dieser Studie hatten 87% der eingeschlossenen Patienten eine IHC3+-Überexpression und 95% der Patienten waren IHC3+- und/oder FISH-positiv.

Kombinationstherapie mit Trastuzumab und Paclitaxel oder Docetaxel:

Die Wirksamkeitsdaten der Studien zur Monotherapie und zur Kombinationstherapie (mit Paclitaxel oder Docetaxel) sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

TTP = time to progression (Zeitspanne bis zur Progredienz); «n.b.» bedeutet, dass der Wert nicht bestimmt werden konnte oder noch nicht erreicht war.

¹ IHC3+ Patienten-Subgruppe

² «Full Analysis»-Population (intent-to-treat)

Kombinationsbehandlung mit Trastuzumab und Anastrozol:

Trastuzumab wurde in Kombination mit Anastrozol zur Erstlinientherapie bei HER2-überexprimierenden und Hormonrezeptor-positiven (z.B. Östrogenrezeptor (ER)-positiven und/oder Progesteronrezeptor (PR)-positiven) postmenopausalen Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom untersucht, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. Ausgeschlossen waren auch Patienten mit Hirnmetastasen. Das progressionsfreie Überleben wurde in der Gruppe mit Trastuzumab plus Anastrozol im Vergleich zu Anastrozol allein signifikant verbessert (4,8 Monate versus 2,4 Monate, p=0.0016). Zudem wurden die folgenden Parameter durch die Zugabe von Trastuzumab verbessert: Gesamtansprechrate (16,5% versus 6,7%), Clinical-Benefit-Rate (42,7% versus 27,9%) und Zeitdauer bis zum Fortschreiten der Krankheit (4,8 Monate versus 2,4 Monate). Bezüglich der Zeit bis zum Ansprechen sowie der Dauer des Ansprechens konnte zwischen den beiden Gruppen kein Unterschied festgestellt werden. Die mittlere Gesamtüberlebenszeit wurde bei den Patienten mit der Kombinationstherapie um 4,6 Monate verlängert. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Dabei ist zu berücksichtigen, dass über die Hälfte der Patienten aus der Gruppe mit Anastrozol als Monotherapeutikum nach dem Fortschreiten der Krankheit auf eine Trastuzumab-haltige Therapie wechselten (Crossover). 52% der Patienten, welche Trastuzumab plus Anastrozol erhielten, überlebten mindestens 2 Jahre im Vergleich zu 45% der Patienten, welche lediglich zu Beginn der Therapie Anastrozol erhielten (Unterschied nicht statistisch signifikant).

Mammakarzinom im Frühstadium

Für die adjuvante Therapie wurde Trastuzumab im Rahmen von vier randomisierten, multizentrischen Phase III-Studien geprüft:

Ziel der Studie BO16348 (HERA) war der Vergleich einer 3-wöchentlichen Therapie mit Trastuzumab (über 1 und 2 Jahre) versus Beobachtung bei Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium. Die Patienten erhielten vorgängig eine Operation, eine etablierte Chemotherapie und (falls anwendbar) eine Strahlentherapie. Zusätzlich wurde die 2-jährige Behandlung mit Trastuzumab mit der entsprechenden einjährigen Behandlung verglichen. Patienten, die der Behandlung mit Trastuzumab zugeteilt worden waren, erhielten eine Initialdosis von 8 mg/kg Körpergewicht und anschliessend alle drei Wochen 6 mg/kg Körpergewicht während einem oder zwei Jahren.

In der Studie BO16348 (HERA) waren die HER2-positiven Mammakarzinome im Frühstadium auf primäre operable invasive Adenokarzinome der Brust mit positiven axillären Lymphknoten oder negativen axillären Lymphknoten bei Tumoren mit einem Durchmesser von mindestens 1 cm beschränkt.

Die Resultate zur Wirksamkeit in der Studie BO16348 (HERA) sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst:

Resultate der Wirksamkeit (Studie BO16348/HERA) von Trastuzumab (Behandlung für 1 Jahr) versus Nicht-Behandlung: Resultate der medianen Nachbeobachtung nach 12 Monaten* und 8 Jahren**

* Der co-primäre Endpunkt krankheitsfreies Überleben nach einem Jahr versus Beobachtung lag innerhalb der vordefinierten statistischen Grenzen.

** Abschliessende Analyse (einschliesslich 52% der Patienten aus dem Beobachtungs-Arm, die zum Trastuzumab-Arm wechselten).

*** Es besteht eine Diskrepanz bezüglich der Gesamtprobengrösse, die darauf zurückzuführen ist, dass eine kleine Patientengruppe nach dem Stichtag der 12-monatigen medianen Nachbeobachtung randomisiert wurde.

In der Zwischenanalyse überschritten die Resultate bezüglich der Wirksamkeit die im Protokoll vordefinierten statistischen Grenzen für den Vergleich der einjährigen Therapie mit Trastuzumab versus Beobachtung. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten betrug die Hazard Ratio (HR) für das krankheitsfreie Überleben 0,54 (95% KI 0,44. 0,67), was ein absoluter Nutzen von 7,6 Prozentpunkten (85,8% vs. 78,2%) krankheitsfreies Überleben nach zwei Jahren zugunsten des Trastuzumab-Arms.

Eine nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren durchgeführte abschliessende Analyse zeigte, dass die Behandlung mit Trastuzumab über ein Jahr das Risiko verglichen mit der reinen Observationsgruppe (HR=0,76, 95% KI 0,67, 0,86) um 24% verringert. Dies kommt einem absoluten Nutzen von 6,4 Prozentpunkten krankheitsfreien Überlebens nach 8 Jahren zugunsten des Trastuzumab-Arms (einjährige Behandlung) gleich.

In dieser abschliessenden Analyse zeigte die Verlängerung der Trastuzumab-Behandlung auf zwei Jahre keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber der einjährigen Behandlung [HR krankheitsfreies Überleben mit der Absicht (intent to treat, ITT), die Population 2 Jahre vs. 1 Jahr zu behandeln = 0,99 (95% KI: 0,87, 1,13), p-Wert = 0,90 und HR Gesamtüberleben = 0,98 (0,83, 1,15); p-Wert = 0,78]. Die Rate asymptomatischer kardialer Dysfunktion war im 2-Jahres-Behandlungs-Arm erhöht (8,1% versus 4,6% im 1-Jahres-Behandlungsarm). Im 2-Jahres-Behandlungsarm erlebten mehr Patienten mindestens ein unerwünschtes Ereignis von Grad 3 oder Grad 4 (20,4%) als im 1-Jahres-Behandlungsarm (16,3%).

Die Studien NCCTG N9831 und NSAPB B-31, welche gemeinsam ausgewertet wurden, waren zur Untersuchung des klinischen Nutzens der Kombination einer Trastuzumab (H)-Behandlung mit Paclitaxel (P) im Anschluss an eine AC- (Doxorubicin plus Cyclophosphamid) Chemotherapie konzipiert. Die Studie NCCTG N9831 untersuchte zusätzlich die sequentielle Gabe von Trastuzumab zu einer Chemotherapie mit AC/Paclitaxel bei Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium im Anschluss an eine Operation.

In der gemeinsamen Auswertung der Studien NCCTG N9831 und NSAPB B-31 waren die Mammakarzinome im Frühstadium beschränkt auf Frauen mit operablen Tumoren mit hohem Risiko, definiert als HER2-positiv mit positiven axillären Lymphknoten oder HER2-positiv mit negativen axillären Lymphknoten bei Vorliegen von Hochrisikomerkmalen (Tumorgrösse >1 cm und ER-negativ oder Tumorgrösse >2 cm unabhängig vom hormonellen Zustand).

Trastuzumab wurde in Kombination mit Paclitaxel im Anschluss an eine AC-Chemotherapie verabreicht. Paclitaxel wurden wie folgt verabreicht:

·Paclitaxel intravenös - 80 mg/m² in Form einer i.v. Dauerinfusion, verabreicht jede Woche während 12 Wochen

oder

·Paclitaxel intravenös - 175 mg/m² in Form einer i.v. Dauerinfusion, verabreicht alle 3 Wochen über 4 Zyklen (Tag 1 jedes Zyklus).

Trastuzumab i.v. wurde in den Studien NCCTG 9831 und NSABP B-31 wöchentlich zusammen mit der Chemotherapie verabreicht: Initialdosis 4 mg/kg Körpergewicht als 90-minütige Infusion, gefolgt von 2 mg/kg Körpergewicht als 30-minütige Infusion. Die Behandlung mit Trastuzumab wurde über eine Dauer von 1 Jahr ab dem Zeitpunkt der ersten Gabe fortgesetzt.

Zum Zeitpunkt der Interimsanalyse betrug die mediane Dauer der Nachbeobachtung 1,8 Jahre für den AC→P Arm und 2,0 Jahre für den AC→PH Arm.

Zusammenfassung der Wirksamkeitsresultate der gemeinsamen Auswertung der Studien NCCTG 9831 und NSABP B-31 zum Zeitpunkt der endgültigen Auswertung des krankheitsfreien Überlebens*:

* bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 1,8 Jahren bei den Patienten im AC→P-Arm und 2,0 Jahren bei den Patienten im AC→PH-Arm.

** p-Wert für das Gesamtüberleben überschritt die im Voraus festgelegte statistische Grenze für den Vergleich zwischen AC→PH und AC→P nicht.

Hinsichtlich des primären Endpunkts, des krankheitsfreien Überlebens, resultierte der Zusatz von Trastuzumab zu einer Chemotherapie mit Paclitaxel in einer Verminderung des Risikos für Krankheitsrezidive um 52%. Bezüglich der Rate des krankheitsfreien 3-Jahresüberlebens widerspiegelt die Hazard Ratio einen absoluten Vorteil von 11,8 Prozentpunkten (87,2% vs. 75,4%) zugunsten des AC→PH (Trastuzumab)-Arms.

Die im Voraus geplante abschliessende Analyse des Gesamtüberlebens im Rahmen der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 wurde nach Eintreten von 707 Todesfällen durchgeführt (mediane Nachbeobachtungsdauer 8,3 Jahre in der AC→PH-Gruppe). Die Behandlung mit AC→PH bewirkte eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens im Vergleich zur Behandlung mit AC→P (stratifizierte HR=0,64; 95% KI [0,55, 0,74]; Log-Rank-p-Wert <0,0001). Nach 8 Jahren wurde die Überlebensrate auf 86,9% im AC→PH-Arm und 79,4% im AC→P-Arm geschätzt; dies entspricht einem absoluten Nutzen von 7,4% (95% KI 4,9%, 10,0%).

Die BCIRG 006 Studie untersuchte die Kombination von Trastuzumab und Docetaxel entweder im Anschluss an eine AC-Chemotherapie oder von Trastuzumab in Kombination mit Docetaxel und Carboplatin bei Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium im Anschluss an eine Operation.

In der Studie BCIRG 006 waren die HER2-positiven Mammakarzinome im Frühstadium entweder beschränkt auf Patienten mit positiven Lymphknoten oder auf Patienten mit negativen Lymphknoten bei hohem Risiko, definiert als negative (pN0) Lymphknotenbeteiligung und mindestens 1 der folgenden Faktoren: Tumorgrösse >2 cm, Östrogenrezeptor- und Progesteronrezeptor-negativ, histologischer und/oder nukleärer Grad 2-3 oder Alter <35 Jahre.

In der BCIRG 006 Studie wurde Trastuzumab entweder in Kombination mit Docetaxel im Anschluss an eine AC-Chemotherapie (AC-DH) oder in Kombination mit Docetaxel und Carboplatin (DCarbH) verabreicht.

Docetaxel wurde wie folgt verabreicht:

·intravenös - 100 mg/m² in Form einer i.v. Infusion über 1 Stunde, verabreicht alle 3 Wochen über 4 Zyklen (Tag 2 des Docetaxel-Zyklus 1, dann Tag 1 jedes weiteren Zyklus)

oder

·intravenös - 75 mg/m² in Form einer i.v. Infusion über 1 Stunde, verabreicht alle 3 Wochen über 6 Zyklen (Tag 2 des Zyklus 1, dann Tag 1 jedes weiteren Zyklus),

gefolgt von Carboplatin - bei einer Ziel-AUC von 6 mg/ml/min in Form einer i.v. Infusion über 30-60 Minuten, verabreicht alle 3 Wochen über insgesamt 6 Zyklen.

Trastuzumab i.v. wurde wöchentlich zusammen mit der Chemotherapie verabreicht: Initialdosis 4 mg/kg Körpergewicht als 90-minütige Infusion, gefolgt von 2 mg/kg Körpergewicht als 30-minütige Infusion. Nach Beendigung der Therapie mit Chemotherapie wurde Trastuzumab alle 3 Wochen verabreicht (Initialdosis 8 mg/kg Körpergewicht als 90-minütige Infusion, gefolgt von 6 mg/kg Körpergewicht als 30-minütige Infusion). Die Behandlung mit Trastuzumab wurde über eine Dauer von 1 Jahr ab dem Zeitpunkt der ersten Gabe fortgesetzt.

Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug im AC→D Arm 2,9 Jahre und im AC→DH Arm sowie im DCarbH Arm jeweils 3,0 Jahre.

Die Wirksamkeitsresultate der Studie BCIRG 006 sind in den folgenden Tabellen zusammengefasst:

Übersicht Wirksamkeitsanalysen AC→D versus AC→DH (Studie BCIRG 006)

AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; AC→DH = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel plus Trastuzumab; KI = Konfidenzintervall

Übersicht Wirksamkeitsanalysen AC→D versus DCarbH (Studie BCIRG 006)

AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; DCarbH = Docetaxel, Carboplatin und Trastuzumab; KI = Konfidenzintervall

Hinsichtlich des primären Endpunktes, des krankheitsfreien Überlebens, widerspiegelt die Hazard Ratio in der BCIRG 006 Studie einen absoluten Vorteil im krankheitsfreien 3-Jahresüberleben von 5,8 Prozentpunkten (86,7 vs. 80,9%) zugunsten des AC→DH (Trastuzumab)-Arms und von 4,6 Prozentpunkten (85,5 vs. 80,9%) zugunsten des DCarbH (Trastuzumab)-Arms verglichen mit AC→D.

Hinsichtlich des sekundären Endpunkts, des Gesamtüberlebens, verminderte die Behandlung mit AC→DH das Sterberisiko um 42% im Vergleich zu AC→D; bei den Patienten, die mit DCarbH behandelt wurden, war das Sterberisiko im Vergleich zu AC→D um 34% reduziert.

In der Studie BCIRG 006 hatten 213/1075 Patienten im DCarbH Arm, 221/1074 Patienten im AC→DH Arm und 217/1073 im AC→D Arm einen Karnofsky-Index von ≤90 (entweder 80 oder 90). Es wurde kein Vorteil für krankheitsfreies Überleben in dieser Patientensubgruppe festgestellt (Hazard Ratio = 1,16, 95% KI [0,73, 1,83] für DCarbH vs. AC→D; Hazard Ratio 0,97, 95% KI [0,60, 1,55] für AC→DH vs. AC→D).

Neoadjuvante/adjuvante Behandlung

In Studie MO16432 (NOAH) wurde die Verabreichung von Trastuzumab zusammen mit insgesamt 10 Zyklen einer neoadjuvanten Chemotherapie, die sowohl ein Anthracyclin als auch ein Taxan beinhaltete (Doxorubicin (A) und Paclitaxel (P) plus Trastuzumab (H), gefolgt von P+H, gefolgt von Cyclophosphamid/Methotrexat/Fluorouracil (CMF) plus H, gefolgt von adjuvantem Trastuzumab bis zu einer Gesamtbehandlungsdauer von 1 Jahr) bei Patienten mit neu diagnostiziertem lokal fortgeschrittenem (Stadium III) oder entzündlichem HER-2 positivem Mammakarzinom untersucht.

Die mediane Dauer der Nachbeobachtung im Trastuzumab-Arm betrug 3,8 Jahre. Pathologische Komplettremission ist definiert als Abwesenheit von invasivem Tumor sowohl in der Brust als auch in den axillären Lymphknoten.

Hinsichtlich des primären Endpunktes, des ereignisfreien Überlebens, resultierte die Zugabe von Trastuzumab zu der neoadjuvanten Chemotherapie gefolgt von adjuvantem Trastuzumab während einer Gesamtdauer von 52 Wochen in einer Verminderung des Risikos für ein Rezidiv/Progression der Erkrankung um 35% (Hazard Ratio: 0,65 [95% KI: 0,44-0,96]; p<0,0275). Nach 3 Jahren waren 65% der Patienten im Trastuzumab-Arm und 52% im Kontrollarm ohne Ereignis. Dies spiegelt eine Verbesserung von 13% zugunsten des Trastuzumab-Arms wider.

ZNS Metastasen

In der HERA-Studie wurde bezüglich der Lokalisation von Erstrezidiven in der Gruppe Trastuzumab ein Unterschied von 0.3% in Bezug auf ZNS-Metastasen festgestellt (1,2% der Patienten verglichen mit 0,9% der Patienten der Kontrollgruppe). Insgesamt war jedoch die Inzidenz von ZNS-Metastasen (Erst-und Folgerezidive) in den zwei Therapiegruppen ähnlich (23 Patienten in der Beobachtungsgruppe gegenüber 25 in der Gruppe Trastuzumab). Dies weist auf die Wahrscheinlichkeit hin, dass am Ende der adjuvanten Chemotherapie in den zwei Behandlungsgruppen etwa gleich häufig Mikrometastasen im ZNS vorhanden waren.

Laut der gemeinsamen Auswertung der Studien NCCTG N9831 und NSAPB B-31 kamen isolierte Hirnmetastasen als Erstereignis in der Gruppe Trastuzumab häufiger vor als in der Kontrollgruppe (21 gegenüber 11 in der Studie B-31 und 12 gegenüber 4 in der Studie N9831). Die Patienten der Studie B-31 wurden nach Auftreten der ersten Fernmetastasen bezüglich weiterer Rezidive nachbeobachtet. Insgesamt wurden in dieser Studie Hirnmetastasen als Erst- oder Folgeereignis bei 28 Patienten der Gruppe Trastuzumab und 35 Patienten der Kontrollgruppe diagnostiziert (Hazard Ratio 0,79, p=0,35).

Somit war die Inzidenz der Hirnmetastasen in der Trastuzumab Gruppe nicht höher als in der Kontrollgruppe. Die unterschiedliche Häufigkeit des Auftretens von Hirnmetastasen als Erstereignis bei Patienten in der Kontrollgruppe kann wahrscheinlich auf einen früheren Rückfall in einem anderen Organsystem zurückgeführt werden.

Metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs:

Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie BO18255 sind in der nachfolgenden Tabelle im Überblick dargestellt. An der Studie nahmen Patienten teil, die noch keine Behandlung gegen ein metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs erhalten hatten. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Zum Zeitpunkt der Analyse waren insgesamt 349 der randomisierten Patienten verstorben: 182 Patienten (62,8%) im Kontrollarm und 167 Patienten (56,8%) im Behandlungsarm. Die Ursachen der meisten Todesfälle standen in Zusammenhang mit der zugrundeliegenden Krebserkrankung.

Im Trastuzumab + Capecitabin/5-FU und Cisplatin Arm war das Gesamtüberleben signifikant besser als im Arm mit Capecitabin/5-FU und Cisplatin (p = 0,0046, Log-Rank-Test). Die mittlere Überlebensdauer ag bei 11,1 Monaten, wenn mit Capecitabin/5-FU und Cisplatin behandelt wurde, und bei 13,8 Monaten unter Trastuzumab + Capecitabin/5-FU und Cisplatin. Das Sterberisiko der Patienten im Trastuzumab Arm verringerte sich gegenüber den Patienten im Capecitabin/5-FU Arm um 26% (Hazard Ratio [HR] 0,74 95% KI [0,60-0,91]).

Post-hoc-Analysen der Untergruppen ergaben, dass die Behandlung von Tumoren mit höheren Konzentrationen an HER2-Protein (IHC 2+/FISH+ und IHC 3+/unabhängig vom FISH-Status) zu einem ausgeprägteren Behandlungseffekt führte. Das mittlere Gesamtüberleben der Gruppe mit stärkerer Expression von HER2 betrug 11,8 Monate gegenüber 16 Monaten, HR 0,65 (95% KI 0,51-0,83) und das mittlere progressionsfreie Überleben betrug 5,5 Monate gegenüber 7,6 Monaten, HR 0,64 (95% KI 0,51-0,79) für Capecitabin/5-FU und Cisplatin respektive für Trastuzumab + Capecitabin/5-FU und Cisplatin.

Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten (Studie BO18255):

FP: Fluoropyrimidin/Cisplatin.

H+FP: Fluoropyrimidin/Cisplatin+ Trastuzumab.

^a Odds-Ratio.

^b p-Werte für Subgruppen werden nicht aufgeführt, da die Power nicht ausreichend ist, um Unterschiede zwischen den Studienarmen aufzuzeigen.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Trastuzumab wurde in einer Modellanalyse der Populationspharmakokinetik beurteilt, für die gepoolte Daten von 1'582 Probanden aus 18 Studien der Phase I, II und III, die intravenöses Trastuzumab erhalten hatten, herangezogen wurden.

Absorption

Nicht zutreffend.

Distribution

In den folgenden Tabellen sind die populationsbezogenen PK-Expositionsprognosen (mit dem 5. - 95. Perzentil) und die PK-Parameterwerte bei klinisch relevanten Konzentrationen (C_max und C_min) bei Brustkrebs- und bei AGC-Patienten gezeigt, die mit den zugelassenen Dosierungsregimes q1w und q3w behandelt wurden.

Populationsbezogene PK-Expositionsprognosen in Zyklus 1 (mit dem median 5. - 95. Perzentil) für intravenöse Regimes bei Brustkrebs- und AGC-Patienten

Populationsbezogene PK-Expositionsprognosen im Steady-State (mit dem 5. - 95. Perzentil) für intravenöse Regimes bei Brustkrebs- und AGC-Patienten

Metabolismus

Nicht zutreffend.

Elimination

Auswaschen von Trastuzumab: Der Zeitraum des Auswaschens von Trastuzumab wurde unter Verwendung der jeweiligen Populations-PK-Modelle nach intravenöser und subkutaner Verabreichung beurteilt. Die Ergebnisse dieser Simulationen deuten darauf hin, dass mindestens 95% der Patienten 7 Monate nach der letzten Dosis Trastuzumab-Serumkonzentrationen <1 µg/ml erreicht haben (ca. 3% der populationsbezogenen prognostizierten C_min,ss bzw. etwa 97% Auswaschung).

Zirkulierendes HER2-Antigen

Brustkrebs: Messbare Konzentrationen der zirkulierenden extrazellulären Domäne des HER2-Rezeptors («shed antigen») wurden im Serum von 64% der Patienten mit HER2-überexprimierenden Brusttumoren nachgewiesen (bis zu 1880 ng/ml; median = 11 ng/ml). Patienten mit höheren Ausgangswerten von zirkulierendem HER2-Antigen hatten eher niedrigere minimale Serumkonzentrationen von Trastuzumab. Die meisten Patienten mit erhöhten zirkulierenden Antigen-Werten erreichten im Zuge der wöchentlichen Dosierung die angestrebten Serumkonzentrationen für Trastuzumab bis zur Woche 6. Es konnte keine signifikante Beziehung zwischen dem Ausgangswert des zirkulierenden Antigens und der klinischen Wirkung beobachtet werden.

Bei Patienten mit Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs liegen keine Daten zu den Mengen an zirkulierendem HER2-Antigen vor.

Linearität/Nicht Linearität

Ein Zwei-Kompartiment-Modell mit paralleler linearer und nicht-linearer Elimination aus dem zentralen Kompartiment beschrieb das Konzentrations-Zeit-Profil von Trastuzumab. Aufgrund der nicht-linearen Elimination erhöhte sich die Gesamtclearance mit abnehmenden Konzentrationen. Die lineare Clearance betrugt bei Brustkrebs (MBC/EBC) 0,127 l/Tag und bei AGC 0,176 l/Tag. Die maximale Eliminationsrate (Vmax) betrug bei nicht-linearer Elimination 8,81 mg/Tag und die Michaelis-Menten-Konstante (Km) betrug 8,92 mg/l. Das Volumen im zentralen Kompartiment belief sich bei Patienten mit Brustkrebs auf 2,62 l und bei Patienten mit AGC auf 3,63 l.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine detaillierten pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine detaillierten pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. In einer Populationspharmakokinetischen Analyse wurde gezeigt, dass sich eine Nierenfunktionsstörung nicht auf die Disposition von Trastuzumab auswirkt.

Es wurde kein Einfluss von Serum-Kreatinin auf die pharmakologische Disposition von Trastuzumab gefunden.

Ältere Patienten

Es wurden keine detaillierten pharmakokinetischen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Das Alter der Patienten hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie/Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Trastuzumab wurde von Mäusen (nicht bindende Spezies) und Cynomolgus-Affen (bindende Spezies) in Einzeldosis-Toxizitätsstudien bzw. Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen mit einer Dauer von bis zu 6 Monaten gut vertragen. Es wurden keine Anzeichen für eine akute oder chronische Toxizität identifiziert.

Zwei nicht-klinische Toxizitätsstudien zur Abklärung zu kardiotoxischen Wirkungen von Trastuzumab wurden mit Javaneraffen (Cynomolgus-Affen) durchgeführt.

Die Wirkungen von Trastuzumab wurden bei Tieren untersucht, die an einer durch die Vorbehandlung mit Doxorubicin verursachten manifesten Herzschädigung litten. Nach Abschluss der Behandlung mit Trastuzumab traten keine Veränderungen von Parametern auf, die auf eine Herzmuskelzellnekrose hinweisen. Die Ergebnisse zeigten Veränderungen bei einem Parameter, Abstand E-Punkt der Mitralklappenbewegung zum Septum (EPSS), nicht aber bei zwei weiteren Parametern – Verkürzungsfraktion (FS) und zirkumferentiale Faserverkürzung (Vcf) – auf, die auf eine Beeinträchtigung der Herzfunktion hingewiesen hätten.

In einer Studie wurden die Nebenwirkungen der Kombinationstherapie mit Doxorubicin und Trastuzumab auf die Herzfunktion sowie auf Erythrozyten und Leukozyten mit den entsprechenden Nebenwirkungen der Monotherapie mit den jeweiligen Arzneimitteln verglichen. Die Nebenwirkungen der Kombinationstherapie hatten einen etwas höheren Schweregrad und eine längere Dauer als die Nebenwirkungen der Monotherapie mit Doxorubicin. Die Monotherapie mit Trastuzumab zeigte keinerlei unerwünschte Wirkungen.

Karzinogenität

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt, um das karzinogene Potential von Trastuzumab zu untersuchen.

Reproduktionstoxizität

Reproduktionsstudien, die bei Cynomolgus-Affen mit Dosen von bis zu dem 25-fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Trastuzumab durchgeführt wurden, ergaben keine Anzeichen für eine Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität. Der Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Tiere wurde nicht geprüft. Studien zur Teratogenität und Toxizität am Ende der Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine Reproduktionstoxizität.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Es wurde keine Inkompatibilität zwischen Herzuma und Beuteln aus Polyvinylchlorid, Polyethylen oder Polypropylen beobachtet.

Glucoselösung (5%) darf nicht verwendet werden, da sie eine Proteinaggregation auslöst.

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf Herzuma nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder verdünnt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit des rekonstituierten Konzentrats und der Infusionslösung

Alle verbleibenden Mengen der rekonstituierten Lösung und Infusionslösung, die nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen hergestellt wurden, sollten verworfen werden.

Hinweise zur Entsorgung

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Hinweise für die Handhabung von Herzuma 150 mg zur Einfachdosierung

Zubereitung zur Anwendung:

Die Durchstechflasche mit Herzuma wird mit 7,4 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke (nicht mitgeliefert) rekonstituiert. Andere Rekonstitutionsmittel dürfen nicht verwendet werden. Daraus ergeben sich eine Lösung, die 21 mg/ml Trastuzumab enthält und einen pH-Wert von ca. 6,0 aufweist, aus der 7,15 ml für eine Einfachdosierung entnommen werden können. Aufgrund der leichten Überfüllung ist ein Rückstand im Fläschchen möglich.

Während der Rekonstitution von Herzuma und der Verdünnung zur Infusionslösung ist Schütteln und übermässige Schaumbildung zu vermeiden, um eventuelles Ausfällen und damit verbunden die Verringerung der gelösten Menge Herzumas zu verhindern. Ebenso ist rasches Herauspressen aus einer Spritze zu unterlassen.

Anleitung zur Rekonstitution:

1.Mit Hilfe einer sterilen Spritze langsam 7,4 ml steriles Wasser für Injektionszwecke auf das in der Durchstechflasche befindliche Herzuma Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats injizieren.

2.Durchstechflasche vorsichtig schwenken. NICHT SCHÜTTELN!

Eine leichte Schaumbildung während des Rekonstitutionsprozesses ist nicht ungewöhnlich. Die Durchstechflasche nach der Rekonstitution ungefähr 5 Minuten lang stehen lassen. Die Lösung sollte danach im Wesentlichen keine sichtbaren Partikel enthalten.

Das rekonstituierte Präparat ist eine farblose bis schwachgelbe durchsichtige Lösung.

Hinweise für die Handhabung von Herzuma 440 mg zur Mehrfachdosierung

Zubereitung zur Anwendung:

Es sollte ein geeignetes aseptisches Verfahren angewendet werden. Jede Durchstechflasche mit Herzuma wird mit 20 ml des beigefügten bakteriostatischen Wassers für Injektionszwecke enthaltend 1,1% Benzylalkohol rekonstituiert. Daraus ergibt sich eine Lösung zur Mehrfachdosierung von 21 mg/ml Trastuzumab mit einem pH von ca. 6,0. Der Gebrauch anderer Lösungen für die Rekonstitution sollte vermieden werden.

Zur Zubereitung einer Einzeldosis kann bei Überempfindlichkeit gegen Benzylalkohol auch Wasser für Injektionszwecke (nicht mitgeliefert) verwendet werden. Solche Zubereitungen müssen sofort verwendet werden und Rückstände verworfen werden. Der Gebrauch anderer Lösungsmittel ist zu vermeiden.

Während der Rekonstitution von Herzuma und der Verdünnung zur Infusionslösung ist Schütteln und übermässige Schaumbildung zu vermeiden, um eventuelles Ausfällen und damit verbunden die Verringerung der gelösten Menge Herzumas zu verhindern. Ebenso ist rasches Herauspressen aus einer Spritze zu unterlassen.

Anleitung zur Rekonstitution:

1.Mit Hilfe einer sterilen Spritze langsam 20 ml des bakteriostatischen Wassers auf das in der Durchstechflasche befindliche Herzuma Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats injizieren.

2.Durchstechflasche vorsichtig schwenken. NICHT SCHÜTTELN!

Eine leichte Schaumbildung während des Rekonstitutionsprozesses ist nicht ungewöhnlich. Die Durchstechflasche nach der Rekonstitution ungefähr 5 Minuten lang stehen lassen. Die Lösung sollte danach im Wesentlichen keine sichtbaren Partikel enthalten.

Das rekonstituierte Präparat ist eine farblose bis schwachgelbe durchsichtige Lösung.

Hinweise für die Handhabung der Herzuma-Durchstechflaschen zur Einfach- und Mehrfachdosierung

Verdünnen der rekonstituierten Lösung

Das für die Behandlung des betroffenen Patienten erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung wird folgendermassen bestimmt:

·auf der Basis der Initialdosis von 4 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht bzw. der wöchentlich verabreichten Dosen von 2 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht:

·auf der Basis einer Initialdosis von 8 mg Trastuzumab pro kg Körpergewicht bzw. der alle drei Wochen verabreichten weiteren Dosen von 6 mg Trastuzumab pro kg Körpergewicht:

Es sollte eine entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche (entweder aus 150 mg Einzeldosisbehältnis oder 440 mg Mehrfachdosenbehältnis) mittels einer sterilen Nadel und Spritze entnommen und einem Infusionsbeutel mit 250 ml einer 0,9 %igen Natriumchloridlösung zugefügt werden.

Keine Glucoselösung (5%) verwenden (siehe «Inkompatibilitäten»). Der Beutel sollte vorsichtig gedreht werden, um die Lösung ohne Schaumbildung zu vermischen.

Bei der Zubereitung des Konzentrats sowie der fertigen zubereiteten Infusionslösung ist jeweils darauf zu achten, die Sterilität der Lösungen sicherzustellen.

Parenterale Arzneimittel sind vor Verabreichung durch Sichtprüfung auf Schwebepartikel und Verfärbung zu untersuchen.

Nach Zubereitung sollte die Infusion umgehend verwendet werden. Bei Verdünnung unter aseptischen Bedingungen kann sie für 24 Stunden gekühlt bei 2-8 °C aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

67892 (Swissmedic)

Packungen

150 mg Einzeldosierung:

1 Durchstechflasche mit Herzuma (Trastuzumab) [A]

440 mg Mehrfachdosierung:

Packung zu 1 Durchstechflasche mit Herzuma (Trastuzumab) und 1 Durchstechflasche mit Lösungsmittel [A]

Zulassungsinhaberin

iQone Healthcare Switzerland SA

Route de Suisse 162
1290 Versoix

Stand der Information

Mai 2022