AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

DOPTELET

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Avatrombopag ut Avatrombopagmaleate

Hilfsstoffe

Tablettenkern:
Lactose-Monohydrat 120,8 mg

Mikrokristalline Cellulose (E460)
Crospovidon (E1202)
Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)
Magnesiumstearat (E470b)

Filmüberzug:
Poly(vinylalkohol) (E1203)
Talkum (E553b)
Macrogol 3350 (E1521)
Titandioxid (E171)
Gelbes Eisenoxid (E172)

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette

Filmtabletten zu 20 mg enthalten Avatrombopagmaleat entsprechend 20 mg Avatrombopag.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Doptelet wird angewendet zur Behandlung einer schweren Thrombozytopenie bei erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung, bei denen ein invasiver Eingriff geplant ist.

Doptelet ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie (ITP) indiziert, die unzureichend auf mindestens eine vorherige Behandlung angesprochen haben (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Die Behandlung sollte von einem mit hämatologischen Erkrankungen erfahrenen Arzt iniziiert und überwacht werden. Doptelet sollte zur gleichen Tageszeit (z. B. morgens oder abends) zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, auch wenn die Dosis weniger häufig als einmal täglich eingenommen wird.

Chronische Lebererkrankung

Vor der Einnahme von Doptelet und am Tag eines Eingriffs müssen die Thrombozytenwerte bestimmt werden, damit sichergestellt ist, dass es bei den in den Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen» genannten Patientenpopulationen zu einer angemessenen Erhöhung der Thrombozytenwerte kommt und nicht zu einer unerwartet hohen Erhöhung der Thrombozytenwerte.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Tagesdosis von Avatrombopag basiert auf den Thrombozytenwerten des Patienten (siehe Tabelle 1). Die Einnahme sollte 10 bis 13 Tage vor dem geplanten Eingriff begonnen werden. Der Patient sollte sich dem Eingriff 5 bis 8 Tage nach der letzten Einnahme von Avatrombopag unterziehen.

Tabelle 1: Empfohlene Tagesdosis bei Avatrombopag

Therapiedauer

Aufgrund begrenzter Informationen sollte Avatrombopag nicht länger als 5 Tage eingenommen werden.

Verspätete Dosisgabe

Wenn eine Dosis ausgelassen wird, muss diese eingenommen werden, sobald daran gedacht wird. Es sollten allerdings nicht zwei Dosen gleichzeitig als Ausgleich für eine ausgelassene Dosis eingenommen werden. Die nächste Dosis sollte am nächsten Tag zur üblichen Zeit eingenommen werden.

Chronische Immunthrombozytopenie

Um das Blutungsrisiko zu reduzieren, ist die niedrigste Doptelet-Dosis zu verwenden, die zur Erreichung und Aufrechterhaltung einer Thrombozytenzahl von ≥ 50 x 10⁹/l erforderlich ist. Avatrombopag darf nicht zur Normalisierung der Thrombozytenzahl angewendet werden. In klinischen Studien stiegen die Thrombozytenzahlen im Allgemeinen innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung mit Avatrombopag an und fielen innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Absetzen ab.

Anfängliche Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis von Doptelet beträgt 20 mg (1 Tablette) einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit. Für Patienten die mittelstarke oder starke duale Induktoren bzw. mittelstarke oder starke duale Hemmer von CYP2C9 und CYP3A4/5, oder mittelstarke oder starke Hemmer von CYP2C9 einnehmen muss die Anfangsdosis angepasst werden (SieheTabelle 4 und Rubrik «Interaktionen»).

Überwachung und Dosierungsanpassung

Nach Einleitung der Therapie ist der Thrombozytenwert wöchentlich mindestens einmal zu beurteilen, bis ein stabiler Wert zwischen ≥ 50 × 10⁹/l und ≤ 150 × 10⁹/l erreicht wurde. Bei Patienten, die Avatrombopag nur ein- oder zweimal wöchentlich erhalten, sind in den ersten Therapiewochen die Thrombozytenwerte zweimal pro Woche zu überprüfen. Eine zweimal wöchentliche Kontrolle ist auch nach Dosisanpassungen im Verlauf der Therapie erforderlich.

Aufgrund des möglichen Risikos für Thrombozytenwerte über 400 × 10⁹/l in den ersten Therapiewochen sollten die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome einer Thrombozytose überwacht werden. Nach Erreichen stabiler Thrombozytenwerte sind diese mindestens einmal im Monat zu überprüfen. Nach Absetzen von Avatrombopag sollten die Thrombozytenwerte für mindestens 4 Wochen einmal wöchentlich bestimmt werden.

Die Dosisanpassungen (siehe Tabelle 2 und Tabelle 3) basieren auf dem Ansprechen der Thrombozytenzahl. Eine Tagesdosis von 40 mg (2 Filmabletten) darf nicht überschritten werden.

Tabelle 2: Anpassung der Avatrombopag-Dosis bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie

Tabelle 3: Dosisstufen von Avatrombopag zur Dosisanpassung bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie

*Anfängliches Dosisschema für alle Patienten mit Ausnahme derjenigen Patienten, die mittelstarke oder starke duale Induktoren bzw. mittelstarke oder starke duale Hemmer von CYP2C9 und CYP3A4/5 oder CYP2C9 alleine einnehmen (SieheTabelle 4 und Rubrik «Interaktion»).

≠ Patienten, welche Avatrombopag seltener als einmal täglich einnehmen, sollten einem konsistenten Wochenmodel folgen:

Dosisstufe 3: Drei nicht aufeinanderfolgende Tage pro Woche, z.B. Montag, Mittwoch, Freitag

Dosisstufe 2: Zwei nicht aufeinanderfolgende Tage pro Woche, z. Montag und Freitag

Dosisstufe 1: Jede Woche am selben Tag, z. Montag

Verspätete Dosisgabe

Wenn eine Dosis ausgelassen wird, muss diese eingenommen werden, sobald daran gedacht wird. Es sollten allerdings nicht zwei Dosen gleichzeitig als Ausgleich für eine ausgelassene Dosis eingenommen werden. Die nächste Dosis sollte am nächsten Tag zur üblichen Zeit eingenommen werden.

Avatrombopag kann zusätzlich zu anderen ITP-Arzneimitteln verabreicht werden. Die Thrombozytenzahl sollte überwacht werden, wenn Avatrombopag mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von primärem ITP kombiniert wird, um Thrombozytenzahlen ausserhalb des empfohlenen Bereichs zu vermeiden, und eine Dosisreduktion eines Medikamentes in Betracht ziehen zu können.

Behandlungsabbruch

Wenn die Thrombozytenzahl nach 4 wöchiger Behandlung mit der Höchstdosis von 40 mg einmal täglich nicht auf ≥ 50 x 10⁹/l ansteigt, ist Avatrombopag abzusetzen. Wenn die Thrombozytenzahl nach 2 wöchiger Behandlung mit 20 mg einmal wöchentlich mehr als 250 x 10⁹/l beträgt, ist Doptelet abzusetzen.

Empfohlene Dosierung bei gleichzeitiger Anwendung von mittelstarken oder starken dualen Induktoren bzw. Hemmer von CYP2C9 und CYP3A4/5 oder CYP2C9 alleine bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie

Die empfohlenen Anfangsdosen von Avatrombopag bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie unter Begleitmedikation sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: Empfohlene Anfangsdosis von Doptelet für Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie auf Basis der Begleitmedikation

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Eingeschränkter Nierenfunktion

Avatrombopag wird nicht über die Nieren ausgeschieden, daher ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion erforderlich. Avatrombopag wurde nicht an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»), eine Dosisanpassung jedoch nicht empfohlen.

Eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Stadium A) bis mittelschwerer (Child-Pugh-Stadium B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Aufgrund begrenzter verfügbarer Informationen ist die Sicherheit und Wirksamkeit von Avatrombopag bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C, MELD-Score > 24) nicht erwiesen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei diesen Patienten ist nicht zu erwarten, dass eine Dosisanpassung erforderlich ist. Die Behandlung mit Avatrombopag sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nur durchgeführt werden, wenn der erwartete Nutzen die zu erwartenden Risiken überwiegt (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik» ).

Begleiterkrankungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Avatrombopag in erwachsened Patienten mit ITP mit folgenden Begleiterkrankungen ist auf Grund begrenzter oder nicht vorliegender Daten nicht erwiesen:  Patienten mit humanem Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis C-Virus (HCV) oder Patienten mit bekanntem systemischem Lupus erythematodes, akuter Hepatitis, aktiver chronischer Hepatitis, Zirrhose Lymphoproliferative Erkrankungen, myeloproliferative Erkrankungen, Leukämie, Myelodysplasie (MDS), gleichzeitige maligne Erkrankungen und signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen (z. B. Herzinsuffizienz Grad III / IV, Vorhofflimmern, Status nach Bypass der Koronararterie oder Platzierung des Stents).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Avatrombopag bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

CYP2C9 Funktionsverlustpolymophismen

Die Avatrombopag-Exposition kann bei Patienten mit CYP2C9*2- und CYP2C9*3-Funktionsverlustpolymorphismen zunehmen. Gesunde Probanden (n = 2), die für diese Mutationen homozygot waren (schlechte Metabolisierer), hatten im Vergleich zu Probanden mit Wildtyp-CYP2C9 eine etwa zweifach höhere Exposition.

Art der Anwendung

Doptelet ist zum Einnehmen, und die Filmtabletten sollten zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Avatrombopag oder einen der sonstigen genannten Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Thrombotische/thromboembolische Ereignisse

Bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung besteht ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse. Bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung mit Thrombozytenwerten von > 200 x 10⁹/l, die einen Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten erhielten, wurde eine erhöhte Häufigkeit von Pfortaderthrombosen gemeldet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie traten thromboembolische Ereignisse (arteriell oder venös) bei 7% der Patienten (9/128) unter Avatrombopag auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Doptelet wurde nicht an Patienten, bei denen früher thromboembolische Ereignisse aufgetreten waren, untersucht. Das potenziell erhöhte thrombotische Risiko muss bei der Verabreichung von Doptelet an Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Thromboembolien, einschliesslich aber nicht beschränkt auf genetisch bedingte prothrombotische Erkrankungen (Faktor-V-Leiden, Prothrombin 20210A, Antithrombinmangel oder Protein C- oder S-Mangel), fortgeschrittenem Alter, Patienten mit längeren Immobilisierungsperioden, bösartigen Erkrankungen, Verhütungsmitteln und Hormonersatztherapie, Operation / Trauma, Fettleibigkeit und rauchen, berücksichtigt werden. Doptelet sollte Patienten mit chronischer Lebererkrankung oder chronischer Immunthrombozytopenie nicht zur Normalisierung der Thrombozytenwerte verabreicht werden.

QTc-Verlängerung mit Begleitmedikamenten

In einer gründlichen QT-Studie wurden die Auswirkungen einer einzelnen Dosis von 100 mg Avatrombopag auf das QTc-Intervall bewertet. Die Ergebnisse bestätigten, dass eine einzelne Dosis von 100 mg Avatrombopag keinen Einfluss auf das QTc-Intervall hatte. Bei Expositionen ähnlich denen, die bei Dosen von 40 mg und 60 mg erreicht wurden, verlängerte Doptelet das QT-Intervall nicht in klinisch relevantem Ausmass. Mittlere QTc-Verlängerungseffekte >20 ms werden, basierend auf der Analyse von Daten aus den gepoolten klinischen Studien bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung, mit dem höchsten empfohlenen therapeutischen Dosierungsschema nicht erwartet. Dennoch ist bei gleichzeitiger Anwendung von Doptelet mit moderaten oder starken dualen CYP3A4/5- und CYP2C9-Hemmern sowie moderaten oder starken CYP2C9-Hemmern Vorsicht geboten, da diese Medikamente die Avatrombopag-Exposition erhöhen können. Des Weiteren ist auch Vorsicht bei Patienten mit Funktionsverlust-Polymorphismen von CYP2C9 geboten, da diese die Avatrombopag-Exposition erhöhen können.

Erneutes Auftreten einer Thrombozytopenie und Blutung nach Absetzen der Therapie bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie

Bei ITP-Patienten ist die Wahrscheinlichkeit einer erneuten Thrombozytopenie nach Absetzen von Avatrombopag vorhanden. Nach dem Absetzen von Avatrombopag kehren die Thrombozytenzahlen bei den meisten Patienten innerhalb von 2 Wochen auf die Ausgangswerte zurück; dadurch erhöht sich das Blutungsrisiko und es kann in einigen Fällen zu Blutungen kommen. Wird Avatrombopag in Gegenwart von Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmern abgesetzt, besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko. Die Patienten sind engmaschig auf ein Absinken der Thrombozytenzahl zu überwachen und medizinisch zu betreuen, um Blutungen nach dem Absetzen von Avatrombopag zu vermeiden. Falls Avatrombopag abgesetzt wurde, wird empfohlen, die ITP-Behandlung nach den aktuellen Behandlungsleitlinien wieder aufzunehmen. Zusätzliche medizinische Interventionen können im Absetzen der Antikoagulanzien und/oder Thrombozytenaggregationshemmer, einer Aufhebung der Antikoagulation oder in Thrombozyteninfusionen bestehen.

Erhöhtes Knochenmark-Retikulin

Es wird angenommen, dass ein erhöhtes Knochenmarkretikulin ein Ergebnis der TPO-Rezeptorstimulation ist, was zu einer erhöhten Anzahl von Megakaryozyten im Knochenmark führt, die anschliessend Zytokine freisetzen können. Erhöhtes Retikulin kann durch morphologische Veränderungen in den peripheren Blutzellen vermutet und durch Knochenmarkbiopsie nachgewiesen werden. Daher werden Untersuchungen auf zelluläre morphologische Anomalien unter Verwendung eines peripheren Blutausstrichs und eines vollständigen Blutbildes (CBC) vor und während der Behandlung mit Avatrombopag empfohlen.

Wenn bei Patienten ein Wirksamkeitsverlust und ein abnormaler peripherer Blutausstrich beobachtet werden, sollte die Verabreichung von Avatrombopag abgebrochen, eine Untersuchung durchgeführt und eine Knochenmarkbiopsie mit einer geeigneten Färbung für Retikulin in Betracht gezogen werden. Falls verfügbar, sollte ein Vergleich mit einer früheren Knochenmarkbiopsie durchgeführt werden. Wenn die Wirksamkeit erhalten bleibt und bei Patienten ein abnormaler peripherer Blutausstrich beobachtet wird, sollte der Arzt eine angemessene klinische Beurteilung vornehmen, einschliesslich der Berücksichtigung einer Knochenmarkbiopsie und dem Risiko-Nutzen-Verhältnis von Avatrombopag sowie der Bewertung alternativer ITP-Behandlungsoptionen.

Progression eines bestehenden myelodysplastischen Syndroms (MDS)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Doptelet für die Behandlung von Thrombozytopenie aufgrund von MDS wurde nicht nachgewiesen. Doptelet sollte nicht ausserhalb klinischer Studien zur Behandlung von Thrombozytopenie aufgrund von MDS verwendet werden.

Es gibt theoretische Bedenken, dass TPO-R-Agonisten das Fortschreiten bestehender hämatologischer Malignitäten wie MDS stimulieren könnten. TPO-R-Agonisten sind Wachstumsfaktoren, die zur Expansion, Differenzierung thrombopoetischer Vorläuferzellen und Thrombozytenproduktion führen. Das TPO-R wird überwiegend auf der Oberfläche von Zellen der myeloischen Linie exprimiert. Bei TPO-R-Agonisten besteht die Sorge, dass sie das Fortschreiten bestehender hämatopoetischer Malignome wie MDS stimulieren könnten.

Die Diagnose von ITP bei Erwachsenen und älteren Patienten sollte durch den Ausschluss Erkrankungen mit Thrombozytopenie bestätigt worden sein. Insbesondere muss die Diagnose von MDS ausgeschlossen werden. Eine Knochenmarkaspiration und -biopsie sollte im Verlauf der Krankheit insbesondere bei Patienten über 60 Jahren, bei Patienten mit systemischen Symptomen oder abnormalen Anzeichen wie erhöhten peripheren Blasten in Betracht gezogen werden.

Schwere Leberfunktionsstörung

Es liegen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Avatrombopag bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C, MELD-Score >24) vor. Die Behandlung mit Avatrombopag sollte bei diesen Patienten nur durchgeführt werden, wenn der erwartete Nutzen die zu erwartenden Risiken überwiegt (siehe Rubrik «Dosis/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sollten entsprechend der klinischen Praxis durch engmaschige Überwachung auf frühe Anzeichen einer Verschlechterung oder eines neuen Auftretens von hepatischer Enzephalopathie, Aszites und Neigung zu Thrombose bzw. Blutungen anhand von Leberfunktionsuntersuchungen, Untersuchungen zur Beurteilung des Gerinnungsstatus sowie ggf. durch bildgebende Verfahren des Portalgefässsystems unterstützt werden.

Patienten mit einer Lebererkrankung im Child-Pugh-Stadium C, die Avatrombopag vor einem invasiven Eingriff einnehmen, sollten am Tag des Eingriffs auf einen unerwartet hohen Anstieg der Thrombozytenwerte untersucht werden.

Anwendung bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung, die sich einem invasiven Eingriff unterziehen müssen

Das Ziel der Behandlung mit Doptelet ist die Erhöhung der Thrombozytenwerte. Auch wenn das Nutzen-Risiko-Profil bei anderen Eingriffen, die nicht speziell in den klinischen Studien untersucht wurden, wahrscheinlich ähnlich ist, wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Avatrombopag bei grossen operativen Eingriffen, wie Laparotomie, Thorakotomie, Operation am offenen Herzen, Kraniotomie oder Organexzisionen, nicht nachgewiesen.

Wiederbehandlung für Patienten mit chronischer Lebererkrankung, die sich einem invasiven Eingriff unterziehen

Es gibt nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Avatrombopag bei Patienten, die zuvor bereits Avatrombopag erhalten hatten.

Gleichzeitige Verabreichung von Interferon-Präparaten

Es ist bekannt, dass Interferon-Präparate die Thrombozytenwerte verringern, dies sollte bei der gleichzeitigen Verabreichung von Avatrombopag mit Interferon-Präparaten berücksichtigt werden.

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Avatrombopag bewirkt in vitro keine Inhibition von CYP1A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A, keine Induktion von CYP1A, CYP2B6, CYP2C oder CYP3A und eine schwache Induktion von CYP2C8 und CYP2A.

Avatrombopag hemmt in vitro den organischen Anionen-Transporter (OAT) 1 und 3 sowie das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), nicht jedoch die organischen Anionen-Transporter-Polypeptide (OATP) 1B1 oder 1B3 oder den organischen Kationen-Transporter (OCT) 2.

Avatrombopag ist ein Substrat für den durch P-Glycoprotein (P-gp) vermittelten Transport. Avatrombopag ist kein Substrat für OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 oder OAT3.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Avatrombopag

Tabelle 5 zeigt die geometrischen Mittelwert-Ratios (GMR) der pharmakokinetischen Parameter mit/ohne gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, jeweils mit 90-%-Konfidenzintervall (KI). Bei Patienten mit Thrombozytopenie infolge von chronischer Lebererkrankung ist keine Begleitmedikation kontraindiziert, und es sind keine Dosisanpassungen erforderlich.

Tabelle 5: Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten: Veränderungen in der Pharmakokinetik von Avatrombopag bei gleichzeitiger Anwendung anderer Medikamente

CYP3A4/5- und CYP2C9-Hemmer

Die gleichzeitige Anwendung von Avatrombopag mit mittleren oder starken CYP3A4/5- und CYP2C9-Dual-Hemmern wie z.B. Fluconazol erhöht die Exposition gegenüber Avatrombopag. Eine erhöhte Exposition gegenüber Avatrombopag ist bei gleichzeitiger Anwendung von Avatrombopag mit mittleren oder starken CYP2C9-Hemmern zu erwarten. Bei der Behandlung von ITP-Patienten wird die Anpassung der Anfangsdosis empfohlen (siehe Tabelle 4).

CYP3A4/5- und CYP2C9-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung moderater oder starker CYP3A4/5- und CYP2C9-Dual-Induktoren wie z.B. Rifampicin, Enzalutamid verringert die Exposition gegenüber Avatrombopag und kann zu einer verminderten Wirkung auf die Thrombozytenwerte führen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Eine reduzierte Exposition gegenüber Avatrombopag ist bei gleichzeitiger Anwendung von Avatrombopag mit mittleren oder starken CYP2C9-Induktoren zu erwarten. Bei der Behandlung von ITP-Patienten wird die Anpassung der Anfangsdosis empfohlen (siehe Tabelle 4).

P-gp-Hemmer

Die gleichzeitige Anwendung von Avatrombopag mit P-gp-Hemmern führte zu nicht klinisch signifikanten Veränderungen in der Exposition. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Chronische Lebererkrankung

Es ist nicht zu erwarten, dass der Anstieg der Exposition gegenüber Avatrombopag aufgrund der 5-tägigen Behandlungsdauer eine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Thrombozytenwerte hat, und es wird keine Dosisanpassung empfohlen. Diese Patienten sollten jedoch am Tag des Eingriffs auf einen unerwartet hohen Anstieg der Thrombozytenwerte untersucht werden (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Chronische Immunthrombozytopenie

Bei Anwendung zusammen mit einem moderaten oder starken dualen Hemmer von CYP2C9 und CYP3A4/5 ist die Anfangsdosis von Avatrombopag zu verringern (siehe Tabelle 4 und und Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Eine Senkung der Anfangsdosis ist auch bei Patienten zu erwägen, die einen moderaten oder starken CYP2C9-Hemmer erhalten. Bei Patienten, die während der Therapie mit Avatrombopag eine Behandlung mit moderaten oder starken dualen Hemmern von CYP2C9 und CYP3A4/5 oder moderaten oder starken Hemmern von CYP2C9 neu beginnen, ist der Thrombozytenwert zu überwachen und die Avatrombopag-Dosis gegebenenfalls anzupassen (siehe Tabelle 2, Tabelle 3 und Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von ITP

Zu den Arzneimitteln, die bei der Behandlung von ITP in Kombination mit Avatrombopag in klinischen Studien verwendet wurden, gehörten Corticosteroide, Danazol, Dapson und intravenöses Immunglobulin (IVIg). Die Thrombozytenzahl sollte überwacht werden, wenn Avatrombopag mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von ITP kombiniert wird, um Thrombozytenzahlen ausserhalb des empfohlenen Bereichs zu vermeiden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Die Anwendung von Doptelet während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es gibt keine klinischen Daten darüber, ob Avatrombopag in der Muttermilch vorhanden ist, ob Avatrombopag Auswirkungen auf das gestillte Kind hat oder ob und ggf welche Auswirkungen es auf die Milchproduktion hat. Es ist nicht bekannt ob Avatrombopag bzw. dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Avatrombopag konnte in der Milch laktierender Ratten nachgewiesen werden, siehe «Präklinische Daten». Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Doptelet verzichtet werden soll/die Behandlung mit Doptelet zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Die Auswirkungen von Avatrombopag auf die menschliche Fruchtbarkeit wurden nicht ermittelt und Risiken können nicht ausgeschlossen werden. In tierexperimentellen Studien hatte Avatrombopag keinen Einfluss auf die männliche und weibliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Doptelet hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Chronische Lebererkrankung

Die Sicherheit von Avatrombopag wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien, Studie 1 und Studie 2, in denen 430 Patienten mit chronischer Lebererkrankung und Thrombozytopenie entweder Avatrombopag (n = 274) oder ein Placebo (n = 156) erhielten, bewertet, wobei eine Sicherheitsbewertung nach der Einnahme durchgeführt wurde.

Chronische Immunthrombozytopenie

Die Sicherheit von Avatrombopag wurde in drei kontrollierten Studien und einer unkontrollierten Studie an 161 Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie beurteilt. Die gepoolten Sicherheitsdaten aus diesen vier Studien stammen von 128 Patienten mit Avatrombopag-Exposition über eine mediane Dauer von 29 Wochen.

Tabellarische Liste der ungewünschten Wirkungen

Die ungewünschten Wirkungen sind nach bevorzugtem Begriff, Systemorganklasse sowie nach Häufigkeit klassifiziert. Die Häufigkeitskategorien sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Studienpopulation mit chronischer Lebererkrankung

* Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) Version 19.1.

Studienpopulation mit chronischer Immunthrombozytopenie

^*nach MedDRA-Version 19.1.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Thromboembolische Ereignisse

In beiden klinischen Studien mit Patienten mit chronischer Lebererkrankung und Thrombozytopenie trat bei einem Patienten (n = 1/274) eine Pfortaderthrombose als behandlungsbedingtes Ereignis auf, das 14 Tage nach der Beendigung der Behandlung mit Doptelet gemeldet wurde. Diese Nebenwirkung wurde als nicht schwerwiegend eingestuft.

In den vier gepoolten klinischen Studien an Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie wurden bei 7% der Patienten (9/128) thromboembolische Ereignisse verzeichnet. Das einzige thromboembolische Ereignis, das bei mehr als 1 Patienten auftrat, war Schlaganfall bei 1,6% der Patienten (2/128).

Thrombozytopenie und Blutung nach Absetzen der Therapie bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie

In den 4 gepoolten klinischen Studien an Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie wurde bei 8,6% der Patienten (11/128) unter Avatrombopag nach Absetzen des Arzneimittels ein vorübergehender Abfall der Thrombozytenzahlen unter den Ausgangswert beobachtet.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Pruritus, Ausschlag, geschwollenes Gesicht und geschwollene Zunge.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Avatrombopag. Im Falle einer Überdosierung oder bei Verdacht auf eine Überdosierung sollte die Verabreichung von Doptelet abgebrochen und die Thrombozytenwerte sollten sorgfältig überwacht werden, da Avatrombopag die Thrombozytenwerte dosisabhängig erhöht.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

B02BX08

Wirkungsmechanismus

Avatrombopag ist ein oral wirksamer, kleinmolekularer Thrombopoietin (TPO)-Rezeptor-Agonist, der die Proliferation und Differenzierung von Megakaryozyten aus Knochenmarkvorläuferzellen stimuliert, was die Thrombozytenbildung erhöht. Avatrombopag konkurriert nicht mit TPO um die Bindung an den TPO-Rezeptor und hat mit TPO einen additiven Effekt auf die Thrombozytenbildung. Ein Anstieg der Thrombozytenzahl wurde innerhalb von 3 bis 5 Tagen nach Beginn der Behandlung beobachtet. Der Peak-effekt wurde nach 10 bis 13 Tagen beobachtet. Nach der Behandlung nahmen die Thrombozytenzahlen allmählich ab und kehrten zu Werten nahe dem Ausgangswert zurück.

Pharmakodynamik

Klinische Wirksamkeit

Studien zu chronischer Lebererkrankung

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Avatrombopag zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung und Thrombozytenwerten von ˂ 50 x 10⁹/l, die sich einem Eingriff unterziehen müssen, wurde in zwei identisch aufgebauten, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien untersucht (Studie-1 und Studie-2). In jeder Studie wurden die Patienten entsprechend ihren Thrombozytenwerten zu Studienbeginn der Kohorte mit den niedrigen Thrombozytenwerten (˂ 40 x 10⁹/l) oder der Kohorte mit den höheren Thrombozytenwerten (≥ 40 bis ˂ 50 x 10⁹/l) zugeordnet. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 entweder auf Avatrombopag oder Placebo randomisiert.

Die Patienten in der Kohorte mit dem niedrigeren Thrombozytenausgangswert erhielten 5 Tage lang einmal täglich 60 mg Avatrombopag oder ein entsprechendes Placebo, und die Patienten in der Kohorte mit dem höheren Thrombozytenausgangswert erhielten 5 Tage lang einmal täglich 40 mg Avatrombopag oder ein entsprechendes Placebo. Bei den für die Studie in Frage kommenden Patienten war 5 bis 8 Tage nach der letzten Einnahme des Arzneimittels ein Eingriff (Eingriffe mit niedrigem Blutungsrisiko, wie Endoskopie und Koloskopie (60,8 %), mit mässigem Blutungsrisiko, wie Leberbiopsie und Chemoembolisierung bei HCC (17,2 %) oder mit hohem Blutungsrisiko, wie zahnmedizinische Behandlungen und Hochfrequenzablation (22,1 %)) geplant. Die Patientenpopulationen der Kohorten mit dem niedrigerem und dem höherem Thrombozytenausgangswert waren ähnlich und bestanden zu 66 % aus Männern und zu 35 % aus Frauen; Medianwert des Alters 58 Jahre, davon 61 % Weisse, 34 % Asiaten und 3 % Schwarze.

Insgesamt waren 24,8 % der Patienten ≥ 65 Jahre, 4,6 % ≥ 75 Jahre und nur 1 (0,2 %) ≥ 85 Jahre alt. Die MELD-Werte der Patienten reichten von < 10 (37,5 %) über 10 bis 14 (46,3 %) und bis zu > 14 bis < 24 (16,2 %), dazu gehörten Patienten mit CTP Stadium A (56,4 %), Stadium B (38,1 %) und Stadium C (5,6 %).

In Studie-1, wurden insgesamt 231 Patienten randomisiert; 149 Patienten in die Avatrombopag-Gruppe und 82 Patienten in die Placebo-Gruppe. In der Kohorte mit dem niedrigeren Thrombozytenausgangswert betrug der mittlere Thrombozytenwert zum Ausgangszeitpunkt bei der mit Avatrombopag behandelten Gruppe 31,1 x 10⁹l und lag bei den mit Placebo behandelten Patienten bei 30,7 x 10⁹l. In der Kohorte mit dem niedrigeren Thrombozytenausgangswert betrug der mittlere Thrombozytenwert zum Ausgangszeitpunkt bei der mit Avatrombopag behandelten Gruppe 44,3 x 10⁹l und lag bei den mit Placebo behandelten Patienten bei 44,9 x 10⁹l.

In Studie-2 wurden insgesamt 204 Patienten randomisiert; 128 Patienten in die Avatrombopag-Gruppe und 76 Patienten in die Placebo-Gruppe. In der Kohorte mit dem niedrigeren Thrombozytenausgangswert betrug der mittlere Thrombozytenwert zum Ausgangszeitpunkt bei der mit Avatrombopag behandelten Gruppe 32,7 x 10⁹l und lag bei den mit Placebo behandelten Patienten bei 32,5 x 10⁹l. In der Kohorte mit dem höheren Thrombozytenausgangswert betrug der mittlere Thrombozytenwert im Ausgangszustand bei der mit Avatrombopag behandelten Gruppe 44,3 x 10⁹/l und lag bei den mit Placebo behandelten Patienten bei 44,5 x 10⁹/l.

Responder wurden als diejenigen Patienten definiert, welche nach der Randomisierung und bis zu 7 Tage nach einem geplanten Eingriff weder eine Thrombozytentransfusion noch Rettungsmassnahmen aufgrund von Blutungen benötigten.

In der Kohorte mit dem niedrigeren Thrombozytenausgangswert (<40 × 10⁹/l) war der Anteil der Patienten, die weder eine Thrombozytentransfusion noch Rettungsmassnahmen aufgrund von Blutungen benötigten, in der mit 60 mg Avatrombopag behandelten Gruppe mit 65,6 % (59/90) höher als in der Gruppe, die Placebo erhielt, mit nur 22,9 % (11/48). Der Behandlungsunterschied (60 mg Avatrombopag minus Placebo) betrug 42,6 % (95-%-KI [27,2, 58,1]) und war statistisch signifikant; P < 0,0001 laut Cochran-Mantel-Haenszel-Test (adjustiert für Blutungsrisiko).

In ähnlicher Weise war in der Kohorte mit dem höheren Thrombozytenausgangswert (≥40 bis <50 × 10⁹/l) der Anteil der Patienten, die weder eine Thrombozytentransfusion noch Rettungsmassnahmen aufgrund von Blutungen benötigten, in der mit 40 mg Avatrombopag behandelten Gruppe mit 88,1 % (52/59) höher als in der Gruppe, die Placebo erhielt, mit nur 38,2 % (13/34). Der Behandlungsunterschied (40 mg Avatrombopag minus Placebo) betrug 49,9 % (95-%-KI [31,6, 68,2]) und war statistisch signifikant mit P < 0,0001 laut Cochran-Mantel-Haenszel-Test (adjustiert für Blutungsrisiko).

Der erste sekundäre Endpunkt für die Wirksamkeit war der Anteil der Patienten, deren Thrombozytenwert den Zielbereich von 50 × 10⁹/l oder mehr am Tag des Eingriffs (Tag 10 bis Tag 13) erreichte. In der Kohorte mit dem niedrigeren Thrombozytenausgangswert (<40×10⁹/l) war der Anteil der Patienten, deren Thrombozytenwert am Tag des Eingriffs 50 × 10⁹/l oder mehr betrug, in der mit 60 mg Avatrombopag behandelten Gruppe mit 68,9 % (62/90) höher als in der Gruppe, die Placebo erhielt, mit nur 4,2 % (2/48) Respondern. Der Behandlungsunterschied (60 mg Avatrombopag minus Placebo) betrug 64,7 % (95-%-KI [53,6, 75,8]) und war statistisch signifikant mit P < 0,0001 laut Cochran-Mantel-Haenszel-Test (adjustiert für das Blutungsrisiko beim Eingriff).

In ähnlicher Weise war in der Kohorte mit dem höheren Thrombozytenausgangswert (≥40 bis <50 × 10⁹/l) der Anteil der Responder in der mit 40 mg Avatrombopag behandelten Gruppe mit 88,1 % (52/59) höher als in der Gruppe, die Placebo erhielt, mit nur 20,6 % (7/34) Respondern. Der Behandlungsunterschied (40 mg Avatrombopag minus Placebo) betrug 67,5 % (95-%-KI [51,6, 83,4]) und war statistisch signifikant mit P < 0,0001 laut Cochran-Mantel-Haenszel-Test (adjustiert für das Blutungsrisiko beim Eingriff).

Der zweite sekundäre Endpunkt für die Wirksamkeit war die Veränderung des Thrombozytenwerts am Tag des Eingriffs (Tag 10 bis Tag 13) gegenüber dem Ausgangswert. In der Kohorte mit dem niedrigeren Thrombozytenausgangswert (<40×10⁹/l) war die mittlere (SD) Veränderung des Thrombozytenwerts vom Ausgangswert bis zum Wert am Tag des Eingriffs in der mit 60 mg Avatrombopag behandelten Gruppe mit 32,0 × 10⁹/l (25,53) grösser als in der Gruppe, die Placebo erhielt, mit nur 0,8 × 10⁹/l (6,36). Der Behandlungsunterschied (60 mg Avatrombopag minus Placebo) betrug 27,5 × 10⁹/l (95-%-KI [22,5, 32,5]) und war statistisch signifikant mit P < 0,0001 laut Wilcoxon-Rangsummentest.

In der Kohorte mit dem höheren Thrombozytenausgangswert (≥40 bis <50 × 10⁹/l) betrug die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der mit Avatrombopag behandelten Gruppe 37,1 × 10⁹/l (27,41) und in der Gruppe, die Placebo erhielt, 1,0 × 10⁹/l (9,30). Der Behandlungsunterschied (40 mg Avatrombopag minus Placebo) betrug 33,0 × 10⁹/l (95-%-KI [25,5, 41,5]) und war statistisch signifikant mit P < 0,0001 laut Wilcoxon-Rangsummentest.

Ein gemessener Anstieg der Thrombozytenwerte als Funktion der Zeit wurde in beiden Avatrombopag-Behandlungsgruppen beobachtet, beginnend am 4. Tag nach der Einnahme, der am 10. - 13. Tag seinen Höhepunkt erreichte und dann bis zum 35. Tag auf Werte in der Nähe der Ausgangswerte zurückkehrte der mittlere Thrombozytenwert am 17. Tag (5. Besuch) war grösser oder gleich 50 x 10⁹/l.

Die Wirksamkeit von Avatrombopag war in verschiedenen Untergruppen für die gepoolte Phase-III-Studienpopulation (Studie-1 and Studie-2) ähnlich. Der Anteil der Studienteilnehmer, die weder eine Thrombozytentransfusion noch Rettungsmassnahmen aufgrund von Blutungen benötigten, war in den jeweiligen Untergruppen im Allgemeinen ähnlich.

Studien zur chronischen Immunthrombozytopenie

Die Wirksamkeit von Doptelet bei erwachsenen Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase III-Studie (Studie 302) beurteilt. Die Patienten hatten zuvor eine oder mehrere Therapien gegen chronische Immunthrombozytopenie (inkl. Kortikosteroide, Danazol, Dapson und intravenöses Immunglobulin) erhalten und beim Screening und zu Baseline durchschnittliche Thrombozytenzahlen von < 30 x 10⁹/l. Die Patienten wurden zentral nach Splenektomiestatus, Thrombozytenzahl zu Baseline (≤ 15 oder > 15 x 10⁹/l) und Anwendung von Begleitmedikation gegen chronische Immunthrombozytopenie stratifiziert, danach im Verhältnis 2:1 randomisiert, und erhielten über einen Zeitraum von 6 Monaten entweder Avatrombopag oder Placebo. Die Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 20 mg einmal täglich, anschliessend wurde die Dosis auf Basis des Thrombozytenansprechens titriert.

Es wurden 49 Patienten (32 für Avatrombopag und 17 für Placebo) randomisiert. Die mittleren [SD] Thrombozytenzahlen zu Baseline waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (14,1 [8,6 x 10⁹/l bzw. 12,7 [7,8 x 10⁹/l). Das mediane Alter betrug 44 Jahre 63% waren weiblich, 94% waren kaukasischer, 4% asiatischer Abstammung und 2% waren schwarz. Insgesamt waren 8,2% der Patienten ≥ 65 Jahre und kein Patient war ≥ 75 Jahre. Die mediane Dauer der Exposition betrug 26 Wochen für Patienten unter Avatrombopag und 6 Wochen für Patienten, die Placebo erhielten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in dieser Studie war die kumulative Anzahl der Wochen während der 6 monatigen Behandlungsphase, in denen die Thrombozytenzahl ohne Bedarfstherapie ≥ 50 x 10⁹/l betrug. Bei Patienten unter Avatrombopag betrug die Thrombozytenzahl ohne Bedarfstherapie über einen längeren Zeitraum ≥ 50 x 10⁹/l als bei den Patienten, die Placebo erhielten (Median 12,4 [0,25] versus 0 [0,2] Wochen, p < 0,0001) Zudem wies ein grösserer Anteil der Patienten in der Avatrombopag-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe an Tag 8 Thrombozytenzahlen ≥ 50 x 10⁹/l auf (21/32; 66% versus 0/17; 0,0%; p < 0,0001).

Obwohl nur wenige Probanden zu Studienbeginn begleitende ITP-Medikamente erhielten, konnten jedoch mehr Patienten die Anwendung der ITP-Begleitmedikation in der Avatrombopag-Behandlungsgruppe im Vergleich zur Baseline reduzieren, als dies unter Placebo der Fall war (5/15; 33% gegenüber 0/7; 0,0%). jeweils 95% KI (12, 62); p = 0,1348).

Pharmakokinetik

Absorption

Die Plasmakonzentrationszeitprofile nach der Einnahme von Avatrombopag waren durch eine kurze Verzögerungszeit (0,5 bis 0,75 Stunden) gekennzeichnet, wobei die maximale Exposition 6 bis 8 Stunden nach der Einnahme auftrat. In einer pharmakokinetischen Studie mit wiederholter Verabreichung an gesunde Freiwillige wurde der stationäre Zustand am 5. Tag der Einnahme erreicht. Offene, randomisierte klinische Studien mit repliziertem Crossover-Design wurden an gesunden Studienteilnehmern zur Bewertung der Auswirkungen von Nahrung mit hohem und niedrigem Fettgehalt auf die Bioverfügbarkeit und die pharmakokinetische Variabilität von Avatrombopag durchgeführt. Die Einnahme der jeweiligen Lebensmittel hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Höhe (C_max) oder das Ausmass (AUC) der Exposition gegenüber Avatrombopag. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Avatrombopag mit Nahrung gab es jedoch eine signifikante Verringerung (um etwa 50 %) der interindividuellen und intraindividuellen Variabilität von AUC und C_max (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Arzneimittel-Nahrungs-Wechselwirkung

Die gleichzeitige Verabreichung von Avatrombopag mit einer fettreichen oder fettarmen Mahlzeit führte zu keinen klinisch massgeblichen Änderungen der Geschwindigkeit oder des Ausmasses der Resorption von Avatrombopag. Die Verabreichung von Avatrombopag mit einer fettreichen oder fettarmen Mahlzeit verringerte jedoch sowohl die interindividuelle als auch die intraindividuelle pharmakokinetische Variabilität von Avatrombopag um etwa 50 %. Daher wird empfohlen, Avatrombpag zusammen mit Nahrung einzunehmen (Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

In-vitro-Studien legen nahe, dass Avatrombopag stark an humane Plasmaproteine gebunden ist ( >96%). Das scheinbare Verteilungsvolumen von Avatrombopag bei Patienten mit Thrombozytopenie und chronischer Lebererkrankung, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse, liegt bei etwa 180 l und das scheinbare Verteilungsvolumen bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie beträgt ungefähr 235 l, was darauf hindeutet, dass Avatrombopag weiträumig verteilt wird.

Metabolismus

Die oxidative Verstoffwechselung von Avatrombopag wird hauptsächlich von CYP2C9 und CYP3A4 vermittelt. Avatrombopag ist ein Substrat für den P-Glycoprotein (P-gp)-vermittelten Transport, wobei bei gleichzeitiger Verabreichung von Avatrombopag und einem starken P-gp-Hemmer keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Erhöhung der Thrombozytenwerte zu erwarten sind.

Elimination

Avatrombopag wird vorwiegend im Stuhl ausgeschieden. Nach der Verabreichung einer 20 mg-Einzeldosis von ¹⁴C-Avatrombopag an gesunde männliche Studienteilnehmer wurden 88 % der Dosis im Stuhl und 6 % im Urin festgestellt. Von den 88 % des wirkstoffbezogenen Materials im Stuhl wurden 77 % als Ausgangswirkstoff (34 %) und als 4-Hydroxymetabolit (44 %) identifiziert. Im Plasma konnten keine Metabolite von Avatrombopag nachgewiesen werden.

Die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit (% CV) von Avatrombopag beträgt ungefähr 19 Stunden (19 %). Der Mittelwert (% CV) der Clearance von Avatrombopag wird auf 6,9 l/h (29 %) geschätzt.

Linearität/Nicht Linearität

Avatrombopag zeigte eine dosisproportionale Pharmakokinetik nach Einzeldosen von 10 mg (dem 0,5-Fachen der niedrigsten zugelassene Dosis) bis 80 mg (dem 1,3-Fachen der höchsten empfohlenen Dosis).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter (18-86 Jahre), Körpergewicht (39-175 kg), Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit [Weiss, Afroamerikaner und Ostasiaten (d.h. Japaner, Chinesen und Koreaner)] hatten keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Avatrombopag.

Leberfunktionsstörungen

In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden Avatrombopag-Plasmaexpositionen bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung anhand der MELD-Scores (Model for End Stage Liver Disease) und der Child-Turcotte-Pugh-Scores bewertet. Zwischen Patienten mit Child-Turcotte-Pugh-Scores (Bereich = 5 bis 12) oder MELD-Scores (Bereich = 4 bis 23) und gesunden Studienteilnehmern wurde kein klinisch bedeutsamer Unterschied in der Exposition gegenüber Avatrombopag beobachtet. Die Avatrombopag-Plasmaexposition war bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung infolge einer Virushepatitis (n = 242), einer nichtalkoholbedingten Steatohepatitis (n = 45) und einer alkoholbedingten Lebererkrankung (n = 49) in den zulassungsrelevanten Phase-III-Studien vergleichbar mit jener gesunder Studienteilnehmer (n = 391). Aufgrund der begrenzten verfügbaren Informationen sollte Avatrombopag bei Patienten mit Child-Pugh-Stadium C nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen die zu erwartenden Risiken überwiegt.

Nierenfunktionsstörungen

Studien am Menschen haben gezeigt, dass die Ausscheidung über die Nieren weder für den Ausgangsstoff Avatrombopag noch für die Ausscheidung seines Metaboliten von Bedeutung ist. Aufgrund des bekannten Stoffwechselprofils von Avatrombopag und der Tatsache, dass nur 6 % der Dosis im Urin ausgeschieden werden, wird die Wahrscheinlichkeit von Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Avatrombopag als sehr gering angesehen (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Die populationspharmakokinetische Analyse von Avatrombopag bei gesunden Studienteilnehmer und Studienteilnehmer mit Thrombozytopenie aufgrund einer chronischen Lebererkrankung zeigte ähnliche Expositionen bei gesunden Studienteilnehmer und Studienteilnehmer mit leichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL ≥ 30 ml/min, Cockcroft-Gault).

Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Avatrombopag wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL<30 ml/min, Cockcroft-Gault) einschliesslich Patienten, die eine Hämodialyse benötigen, nicht untersucht.

Ältere Patienten

Eine populationspharmakokinetische Analyse der Avatrombopag-Plasmakonzentrationen aus klinischen Studien an gesunden Studienteilnehmern und Patienten mit Thrombozytopenie aufgrund einer chronischen Lebererkrankung oder gesunde Probanden und Patienten mit ITP, die 11 % (84/787) respektive 4% (24/577) der Studienpopulation ≥ 65 Jahre umfasste, zeigte, dass das Alter keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Avatrombopag hat (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Kinder und Jugendliche

Pharmakokinetische Auswirkungen von Avatrombopag auf Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren sind nicht bekannt.

Ethnische Zugehörigkeit

Eine populationspharmakokinetische Analyse der Avatrombopag-Plasmakonzentrationen aus den klinischen Studien an gesunden Studienteilnehmern und Patienten mit Thrombozytopenie aufgrund einer chronischen Lebererkrankung zeigte, dass die Exposition gegenüber Avatrombopag in den verschiedenen untersuchten Ethnien (Weiss, Afroamerikaner, Ostasiaten) ähnlich waren.

Genetische Polymorphismen

Die Funktionsverlustpolymorphismen CYP2C9 * 2 und CYP2C9 * 3 führen zu einer verringerten enzymatischen Aktivität von CYP2C9. In einer gepoolten pharmakogenomischen Analyse von Avatrombopag-Studien hatten Probanden, die heterozygot für CYP2C9-Funktionsverlustpolymorphismen waren (mittlere Metabolisierer [n = 24]), eine ungefähr 1,4-fach höhere Exposition und Probanden, die homozygot für CYP2C9-Funktionsverlustpolymorphismen waren (schlechte Metabolisierer [n = 2]), hatten eine ungefähr 2-fach höhere Exposition im Vergleich zu Wildtyp-Probanden für CYP2C9 (normale Metabolisierer [n = 94]).

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

In 4-wöchigen oder längeren Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung wurden behandlungsbedingte Magenläsionen bei Mäusen, Ratten und Javaneraffen beobachtet. Bei diesen Arten ging Avatrombopag mit histopathologischen Veränderungen in der Fundusschleimhaut des Drüsenmagens einher, die durch eine Degeneration des Drüsenepithels mit einer Abnahme ausgereifter Parietalzellen gekennzeichnet waren. Dieser Effekt war nicht mit einer Entzündungsreaktion oder Anzeichen von Erosion oder Geschwürbildung verbunden. Der Schweregrad der Magenläsionen war von der Dosis und der Dauer der Avatrombopag-Verabreichung abhängig und zeigte während der Erholungsphase einen deutlichen Trend zur Reversibilität. Die Expositionen (AUC) bei Dosen, bei denen keine gastrischen Läsionen auftraten, lagen bei Mäusen (33-), Ratten (9-) und Javaneraffen (3-mal) so hoch wie die Expositionen beim Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis (MRHD). Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

Mutagenität

Avatrombopag erwies sich in einer in-vitro-Revertantenuntersuchung an Bakterien (Ames-Test) als nicht mutagen, in einem in-vitro-Chromosomenaberrationsassay an menschlichen Lymphozyten bzw. in einem in vivo-Mikrokerntest an Knochenmark von Ratten als nicht klastogen.

Karzinogenität

In zweijährigen Kanzerogenitätsstudien an Mäusen (20, 60, 160 mg/kg/Tag) und Ratten (20, 50, 160 mg/kg/Tag) traten bei hohen Dosen im Magen Tumore (Karzinoide) des neuroendokrinen Zellsystems (enterochromaffine Zellen, ECL-Zellen) auf. Die Exposition bei 160 mg/kg/day betrug das 117-fache der Exposition beim Menschen auf Basis der AUC für die maximale Tagesdosis von 60 mg. Eine verlängerte Hypergastrinämie, die in Toxizitätsstudien beobachtet wurde, wurde als wahrscheinliche Ursache der Karzinoide im Magen angesehen. Hypergastrinämie-bezogene Magenkarzinoide bei Nagetieren gelten im Allgemeinen als geringes Risiko bzw. wenig relevant für den Menschen.

Reproduktionstoxizität

Avatrombopag hatte bei der 22-fachen Exposition gegenüber der AUC bei Patienten, die mit der empfohlenen Dosis von 60 mg einmal täglich behandelt wurden, keinen Einfluss auf die Fertilität oder die frühe embryonale Entwicklung bei männlichen Ratten, ebensowenig wie bei weiblichen Ratten bei 114-facher Exposition. Die orale Verabreichung von Avatrombopag während der Organogenese bei Kaninchen (100, 300 und 600 mg/kg) und während der Organogenese und der Laktationsperiode bei Ratten (5 bis 600 mg/kg) führte jedoch in diesen Dosisbereiche zu unerwünschte Entwicklungsergebnisse (maternale und fötale Toxizität).

Ausscheidung in die Milch

Avatrombopag war in der Milch laktierender Ratten nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Avatrombopag vorhanden. Die pharmakokinetischen Parameter von Avatrombopag in Milch waren denen im Plasma mit einem Expositionsverhältnis von Avatrombopag-bezogener Radioaktivität (Milch zu Plasma) von 0,94 ähnlich.

Studien an Jungtieren

In der pivotalen Studie zur Toxizität bei jungen Ratten wurde Avatrombopag in Dosen von 20 bis 300 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von 10 Wochen verabreicht. In Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag wurden keine mit dem Prüfpräparat zusammenhängende Mortalität oder klinischen Anzeichen beobachtet. Bei 100 und 300 mg/kg/Tag trat, wie bei erwachsenen Ratte, im Magen eine dosisabhängige Degeneration, regenerative Hyperplasie und Atrophie des Drüsenepithels auf; die Expositionen von 100 mg/kg/Tag bei männlichen Ratten betrugen das 14-fache der AUC von Patienten unter der empfohlenen Dosis von 60 mg einmal täglich. In den Nieren von Weibchen wurde bei 300 mg/kg/Tag eine erhöhte Inzidenz von zugrundeliegender fokaler Mineralisation beobachtet (die Exposition der Rattenweibchen betrug das 50-fache der Exposition beim Menschen auf Basis der AUC für die Tagesdosis von 60 mg). Der NOAEL von 20 mg/kg/Tag, ähnlich wie bei Erwachsenen, betrug das 7-fache der maximalen Tagesdosis.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Zulassungsnummer

67893 (Swissmedic)

Packungen

10 Filmtabletten à 20 mg (A)

15 Filmtabletten à 20 mg (A)

30 Filmtabletten à 20 mg (A)

Zulassungsinhaberin

Swedish Orphan Biovitrum AG, Basel

Stand der Information

März 2022