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Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Enhertu ist befristet zugelassen, siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen».

Es liegen Berichte über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) und/oder Pneumonitis unter Enhertu vor, inklusive tödlichen Verläufen. Anzeichen und Symptome wie Husten, Dyspnoe, Fieber und andere neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome müssen umgehend untersucht werden. Enhertu muss bei Patienten mit einer ILD/Pneumonitis mit Grad 2 oder höher dauerhaft abgesetzt werden. Patienten müssen über dieses Risiko informiert werden und ihnen ist zu raten, Symptome sofort zu melden.

ENHERTU® 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Daiichi Sankyo (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Trastuzumabum deruxtecanum besteht aus einem Antikörper (hergestellt in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters mittels rekombinanter DNA-Technologie), der via einen Linker mit dem Topoisomerase I Inhibitor DXd konjugiert ist.

Hilfsstoffe

L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, saccharum, polysorbatum 80.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weisses bis gelblich-weisses lyophilisiertes Pulver.

Eine Durchstechflasche mit lyophilisiertem Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg Trastuzumab-Deruxtecan.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Enhertu wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, die bereits mindestens ein gegen HER2 gerichtetes Behandlungsregime, einschliesslich Trastuzumab und ein Taxan, erhalten haben und progredient waren entweder im metastatischen Stadium oder innerhalb von 6 Monaten nach Ende einer adjuvanten oder neoadjuvanten Therapie (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen).

Dosierung/Anwendung

Enhertu sollte von einem Arzt verordnet und unter der Aufsicht eines Arztes angewendet werden, der Erfahrung mit der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs hat. Zur Vermeidung von Medikationsfehlern ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zu überprüfen und sicherzustellen, dass das zubereitete und angewendete Arzneimittel Enhertu (Trastuzumab-Deruxtecan) ist und nicht Trastuzumab oder Trastuzumab-Emtansin.

Enhertu darf nicht durch Trastuzumab oder Trastuzumab-Emtansin ersetzt werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis Enhertu beträgt 5.4 mg/kg und wird als intravenöse Infusion einmal alle drei Wochen (21-tägiger Zyklus) bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet.

Die Initialdosis soll als 90-minütige intravenöse Infusion gegeben werden. Wenn die vorausgegangene Infusion gut vertragen wurde, können die nachfolgenden Dosen von Enhertu als 30-minütige Infusionen gegeben werden.

Wenn der Patient infusionsbedingte Symptome zeigt, sollte die Infusionsgeschwindigkeit von Enhertu gesenkt oder die Infusion unterbrochen werden. Bei schweren Reaktionen auf die Infusion ist Enhertu dauerhaft abzusetzen.

Antiemetika können entsprechend der lokalen medizinischen Praxis je nach Verträglichkeit zur Prophylaxe oder Behandlung eingesetzt werden (mässige Ematogenizität).

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Dosisanpassungen

Das Management von Nebenwirkungen kann eine vorübergehende Behandlungsunterbrechung, eine Dosisreduktion oder den Abbruch der Behandlung mit Enhertu erfordern, wie es die in Tabelle 1 und 2 zusammengestellten Leitlinien zeigen.

Nach einer Dosisreduktion darf die Dosis von Enhertu nicht wieder erhöht werden.

Tabelle 1: Dosisreduktionsschema

Dosisreduktionsschema

(Die Initialdosis ist 5.4 mg/kg)

Anzuwendende Dosis

Erste Dosisreduktion

4.4 mg/kg

Zweite Dosisreduktion

3.2 mg/kg

Bedarf für eine weitere Dosisreduktion

Behandlungsabbruch

 

Tabelle 2: Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Nebenwirkung

Schweregrad

Anpassung der Behandlung

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis

Asymptomatische ILD/Pneumonitis (Grad 1)

Unterbrechung der Enhertu-Behandlung bis zur Rückbildung zu Grad 0, dann:

·Bei Rückbildung innerhalb von 28 Tagen oder weniger nach dem Datum des erstmaligen Auftretens, Dosis beibehalten.

·Bei Rückbildung innerhalb von mehr als 28 Tagen nach dem Datum des erstmaligen Auftretens, Dosis um eine Stufe reduzieren (siehe Tabelle 1).

·Sobald Verdacht auf eine ILD/Pneumonitis besteht, Kortikosteroid-Behandlung in Erwägung ziehen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Symptomatische ILD/Pneumonitis (Grad 2 oder höher)

·Enhertu dauerhaft absetzen.

·Bei Verdacht auf eine ILD/Pneumonitis umgehend eine Kortikosteroid-Behandlung einleiten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Neutropenie

Grad 3 (weniger als 1.0 - 0.5 × 109/l)

·Enhertu bis zum Abklingen auf Grad 2 oder niedriger absetzen, dann Dosis beibehalten.

Grad 4 (weniger als 0.5 × 109/l)

·Enhertu bis zum Abklingen auf Grad 2 oder niedriger absetzen.

·Dosis um eine Stufe reduzieren (siehe Tabelle 1).

Febrile Neutropenie

Absolute Neutrophilenzahl von weniger als 1.0 × 109/l und Körpertemperatur über 38.3 ºC oder mehr als eine Stunde andauernde, erhöhte Körpertemperatur von 38 ºC oder höher

·Enhertu bis zur Rückbildung absetzen.

·Dosis um eine Stufe reduzieren (siehe Tabelle 1).

Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF)

LVEF über 45% und absolute Abnahme gegenüber dem Ausgangswert von 10% bis 20%

·Fortsetzung der Enhertu-Behandlung.

LVEF 40% bis 45%

Und die absolute Abnahme gegenüber dem Ausgangswert beträgt weniger als 10%

·Fortsetzung der Enhertu-Behandlung.

·Erneute Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen.

Und die absolute Abnahme gegenüber dem Ausgangswert beträgt 10% bis 20%

·Enhertu-Behandlung unterbrechen.

·Erneute Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen.

·Wenn sich die LVEF-Abnahme nicht auf einen Wert, der höchstens von 10% vom Ausgangswert abweicht, erholt, Enhertu dauerhaft absetzen.

·Wenn sich die LVEF-Abnahme auf einen Wert, der höchstens 10% vom Ausgangswert abweicht, erholt, Enhertu-Behandlung mit der gleichen Dosis fortsetzen.

LVEF weniger als 40% oder die absolute Abnahme gegenüber dem Ausgangswert ist grösser als 20%

·Enhertu-Behandlung unterbrechen.

·Erneute Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen.

·Bei Bestätigung einer LVEF von weniger als 40% oder einer absoluten Abnahme gegenüber dem Ausgangswert von mehr als 20%, Enhertu dauerhaft absetzen.

Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (CHF)

·Enhertu dauerhaft absetzen.

 

Toxizitätsgrade gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des National Cancer Institute Version 5.0 (NCI-CTCAE v.5.0).

Verspätet angewendete oder versäumte Dosen

Wenn eine vorgesehene Dosis verspätet angewendet oder versäumt wird, sollte sie sobald wie möglich gegeben werden, ohne den nächsten geplanten Behandlungszyklus abzuwarten. Der Behandlungsplan sollte entsprechend angepasst werden, um einen 3-Wochen-Abstand zwischen den Dosen aufrecht zu erhalten. Die Infusion sollte mit der Dosis und der Infusionsgeschwindigkeit durchgeführt werden, die der Patient bei der letzten Infusion gut vertragen hat.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten von 65 Jahren oder älter ist keine Dosisanpassung von Enhertu erforderlich. Für Patienten ≥75 Jahre liegen nur begrenzte Daten vor.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter (Kreatinin-Clearance [ClCr] ≥60 und < 90 ml/min) oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion (ClCr ≥30 und < 60 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine Daten vor.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ oberer Normwert [ULN, upper limit of normal] und ein beliebiger Aspartat-Transaminase [AST]-Wert > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1.5 × ULN und beliebige AST-Werte) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Empfehlung bezüglich einer Dosisanpassung bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1.5 bis 3 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) aussprechen zu können (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 3 bis 10 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) liegen keine Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht, da es im Anwendungsgebiet Brustkrebs keine relevante Verwendung bei Kindern und Jugendlichen gibt.

Art der Anwendung

Enhertu ist zur intravenösen Anwendung. Es muss von einer Fachperson rekonstituiert und verdünnt und als intravenöse Infusion gegeben werden. Enhertu darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion gegeben werden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Rubrik «Sonstige Hinweise», «Hinweise und besondere Vorsichtsmassnahmen für die Handhabung und Entsorgung».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den/die Wirkstoff(e) oder einen der in Rubrik «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis

Es liegen Berichte über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) und/oder Pneumonitis unter Enhertu vor (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es wurden tödliche Verläufe beobachtet. Den Patienten ist zu raten, Husten, Dyspnoe, Fieber und/oder neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome unverzüglich zu melden. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von ILD/Pneumonitis zu überwachen. Anzeichen von ILD/Pneumonitis sollten umgehend untersucht werden. Bei Patienten mit Verdacht auf ILD/Pneumonitis ist eine weitergehende Untersuchung der Lunge mit bildgebenden Verfahren durchzuführen. Die Konsultation eines Pulmologen sollte in Erwägung gezogen werden. Bei asymptomatischer (Grad 1) ILD/Pneumonitis sollte eine Kortikosteroidbehandlung in Betracht gezogen werden (z.B. ≥0.5 mg/kg/Tag Prednisolon oder eine gleichwertige Behandlung). Enhertu sollte bis zur Erholung auf Grad 0 abgesetzt werden und kann anschliessend gemäss den Anweisungen in Tabelle 2 wieder aufgenommen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Bei symptomatischer ILD/Pneumonitis (Grad 2 oder höher) ist umgehend eine systemische Kortikosteroidbehandlung zu beginnen (z.B. ≥1 mg/kg/Tag Prednisolon oder eine gleichwertige Behandlung) und mindestens 14 Tage fortzusetzen, gefolgt von allmählichem Ausschleichen über mindestens 4 Wochen. Enhertu sollte bei Patienten, bei denen eine symptomatische (Grad 2 oder höher) ILD/Pneumonitis diagnostiziert wird, dauerhaft abgesetzt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit einer Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer ILD/Pneumonitis haben.

Neutropenie

Aus klinischen Studien mit Enhertu liegen Berichte über Fälle von Neutropenie, einschliesslich febriler Neutropenie, vor. Vor Beginn der Behandlung mit Enhertu, vor jeder Dosis und wenn es aus klinischer Sicht angezeigt ist, sollte ein Gesamtblutbild erstellt werden. Je nach Schweregrad der Neutropenie kann eine Behandlungsunterbrechung oder eine Reduktion der Enhertu-Dosis erforderlich sein (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion

Unter Anti-HER2-Therapien wurde eine Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) beobachtet. Die LVEF sollte vor Beginn der Behandlung mit Enhertu und in regelmässigen Abständen während der Behandlung je nach klinischer Indikation beurteilt werden. Bei Abnahme der LVEF sollte eine Unterbrechung der Behandlung erfolgen. Enhertu sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine LVEF von weniger als 40% oder eine absolute Abnahme von mehr als 20% gegenüber dem Ausgangswert bestätigt wird. Enhertu sollte bei Patienten mit symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) dauerhaft abgesetzt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Embryofetale Toxizität

Enhertu kann Schäden bei Feten verursachen, wenn es bei einer schwangeren Frau angewendet wird. Aus Berichten nach der Markteinführung geht hervor, dass die Anwendung von Trastuzumab, einem HER2-Rezeptor-Antagonisten, während der Schwangerschaft zu Fällen von Oligohydramnion führte, die sich als tödliche Lungenhypoplasie, Skelettanomalien und Tod des Neugeborenen manifestierten. Ausgehend von Erkenntnissen bei Tieren und aufgrund des Wirkungsmechanismus kann die Topoisomerase I-Inhibitor-Komponente von Enhertu, DXd, auch zu einer Schädigung des Embryos/Feten führen, wenn sie einer schwangeren Frau gegeben wird (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Vor Beginn der Behandlung mit Enhertu sollte bei gebärfähigen Frauen der Schwangerschaftsstatus überprüft werden. Die Patientin muss über die potenziellen Risiken für den Fetus aufgeklärt werden. Gebärfähigen Frauen sollte empfohlen werden, während der Behandlung und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis Enhertu eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden. Männlichen Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen sollte empfohlen werden, während der Behandlung mit Enhertu und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis Enhertu eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Interaktionen

Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Enhertu

In vitro war DXd ein Substrat für P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 und BCRP. Die gemeinsame Anwendung mit Ritonavir, einem dualen Inhibitor von OATP1B/CYP3A, oder mit Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, führte zu keinem klinisch bedeutsamen Anstieg der Expositionen von Enhertu oder des freigesetzten Topoisomerase I-Inhibitors DXd. Bei gleichzeitiger Anwendung von Enhertu mit Arzneimitteln, die OATP1B- oder CYP3A-Inhibitoren sind, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Es ist keine klinisch bedeutsame Wechselwirkung mit Arzneimitteln zu erwarten, die Inhibitoren von P-Glykoprotein (P-gp)-, MATE2-K-, MRP1- oder BCRP-Transportern sind.

Wirkung von Enhertu auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

In vitro-Studien zeigen, dass DXd die wichtigsten CYP450-Enzyme, einschliesslich CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A, weder hemmt noch induziert. In vitro-Studien weisen darauf hin, dass DXd zu keiner Hemmung von OAT1-, OAT3-, OCT1-, OCT2-, OATP1B3-, MATE1-, MATE2-K-, P-gp-, BCRP- oder BSEP-Transportern führt. Es werden keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln erwartet, die Substrate von OAT1- oder OATP1B1-Transportern sind.

Schwangerschaft, Stillzeit

Gebärfähige Frauen/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Der Schwangerschaftsstatus von gebärfähigen Frauen sollte vor Beginn der Behandlung mit Enhertu überprüft werden.

Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Enhertu und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden.

Männer mit gebärfähigen Partnerinnen sollten während der Behandlung mit Enhertu und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es sind keine Daten über die Anwendung von Enhertu bei schwangeren Frauen verfügbar. Aus Berichten nach der Markteinführung geht jedoch hervor, dass die Anwendung von Trastuzumab, einem HER2-Rezeptor-Antagonisten, während der Schwangerschaft zu Fällen von Oligohydramnion führte, die sich als tödliche Lungenhypoplasie, Skelettanomalien und Tod des Neugeborenen manifestierten. Ausgehend von Erkenntnissen bei Tieren und aufgrund des Wirkungsmechanismus kann die Topoisomerase I-Inhibitor-Komponente von Enhertu, DXd, bei der Anwendung bei einer schwangeren Frau auch zu Schädigungen des Embryos/Feten führen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Enhertu darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Falls Enhertu während der Schwangerschaft verabreicht wird oder eine Frau während der Behandlung oder innerhalb von 7 Monaten nach der letzten Dosis von Enhertu schwanger wird, ist auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fetus hinzuweisen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab-Deruxtecan in die Muttermilch übergeht. Wegen des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen sollten Frauen vor Beginn der Behandlung mit Enhertu abstillen und während der Therapie mit Enhertu nicht stillen. Frauen können 7 Monate nach Abschluss der Behandlung mit dem Stillen beginnen.

Fertilität

Es wurden keine speziellen Studien zur Fertilität mit Enhertu durchgeführt. Aus Ergebnissen von Toxizitätsstudien an Tieren geht hervor, dass Enhertu die männliche Fortpflanzungsfunktion und Fertilität beeinträchtigen kann (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab-Deruxtecan oder seine Metaboliten in die Samenflüssigkeit übergehen. Vor Behandlungsbeginn sollten männliche Patienten über die Möglichkeit einer Spermakonservierung aufgeklärt werden. Männliche Patienten dürfen ihr Sperma während der gesamten Behandlungsphase und mindestens 4 Monate nach der letzten Verabreichung von Enhertu weder einfrieren noch spenden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wird nicht erwartet, dass Enhertu die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit der Patienten, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt. Aufgrund möglicher Nebenwirkungen wie Erschöpfung, Kopfschmerz und Schwindelgefühl (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen») sollte den Patienten geraten werden, beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht walten zu lassen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die gepoolte Sicherheitspopulation wurde für Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien ausgewertet, die mindestens eine Dosis Enhertu 5.4 mg/kg oder höher (n = 1219) erhalten haben. Die mediane Behandlungsdauer in diesem Pool betrug 7.7 Monate (Bereich: 0.7 bis 41.0 Monate).

·Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit (73.7%), Erschöpfung (58.3%), verminderter Appetit (43.8%), Erbrechen (42.5%), Neutropenie (39.0%), Anämie (38.2%), Alopezie (36.8%), Obstipation (33.1%), Diarrhoe (33.1%), Thrombozytopenie (27.2%), Leukopenie (26.7%), Transaminasen erhöht (24.3%) und Muskel-Skelett-Schmerzen (23.5%).

·Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren interstitielle Lungenerkrankung (ILD, 4.9%), Pneumonie (2.7%), verminderter Appetit (2.3%), Erbrechen (1.7%), Übelkeit (1.3%), Anämie (1.3%) und Thrombozytopenie (1.1%).

·Die häufigsten Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 oder 4 gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des National Cancer Institute Version 5.0 (NCI-CTCAE v.5.0) waren Neutropenie (23.0%), Anämie (16.1%), Leukopenie (9.7%), Thrombozytopenie (7.7%), Erschöpfung (7.6%), Übelkeit (6.1%), Lymphopenie (6.1%), verminderter Appetit (4.7%), Hypokaliämie (4.1%), Transaminasen erhöht (3.9%), Erbrechen (2.5%), Pneumonie (2.2%), febrile Neutropenie (2.2%), Diarrhoe (2.1%), Gewichtsabnahme (1.3%), alkalische Phosphatase im Blut erhöht (1.3%), ILD (1.2%) und Dyspnoe (1.2%).
Nebenwirkungen vom Grad 5 traten bei 2.2 % der Patienten auf, darunter auch ILD (1.8 %).

·Dosisunterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 36.9% der mit Enhertu behandelten Patienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Dosisunterbrechungen waren Neutropenie (15.1%), Anämie (5.8%), Erschöpfung (4.8%), Leukopenie (3.9%), Infektionen der oberen Atemwege (3.4%), ILD (3.1%), Pneumonie (3.0%), Thrombozytopenie (3.0%), verminderter Appetit (2.5%) und Übelkeit (2.0%). Dosisreduktionen wurden bei 25.7% der mit Enhertu behandelten Patienten vorgenommen. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Dosisreduktionen waren Erschöpfung (7.5%), Übelkeit (5.7%), Neutropenie (4.6%), verminderter Appetit (3.2%) und Thrombozytopenie (2.1%). Zum Abbruch der Therapie aufgrund einer Nebenwirkung kam es bei 15.1% der mit Enhertu behandelten Patienten. Die häufigste Nebenwirkung im Zusammenhang mit dem dauerhaften Absetzen der Therapie war ILD (11.0%).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von Patienten, die in klinischen Studien mindestens eine Dosis Enhertu erhalten haben, sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) und -Häufigkeitskategorien aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100; < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000; < 1/100); selten (≥1/10'000; < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten mit verschiedenen Tumorarten, die mit Trastuzumab-Deruxtecan behandelt wurden

Systemorganklasse/ «preferred term» oder «grouped term»

Beliebiger Grad (%)

Grad 3-4 (%)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektion der oberen Atemwegea

Sehr häufig

19.9

0.3

Pneumonie

Häufig

8.5

2.2

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenieb

Sehr häufig

39.0

23.0

Anämiec

Sehr häufig

38.2

16.1

Leukopenied

Sehr häufig

26.8

9.7

Lymphopeniee

Sehr häufig

11.9

6.1

Thrombozytopenief

Sehr häufig

27.3

7.7

Febrile Neutropenie

Häufig

2.3

2.2

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hypokaliämieg

Sehr häufig

12.9

4.1

Verminderter Appetit

Sehr häufig

43.8

4.7

Dehydrierung

Häufig

3.9

0.6

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzh

Sehr häufig

14.4

0.2

Periphere Neuropathiei

Sehr häufig

10.7

0.2

Schwindelgefühl

Häufig

9.8

0.3

Dysgeusie

Häufig

8.4

0

Augenerkrankungen

Verschwommenes Sehen

Häufig

2.5

0

Trockenes Auge

Häufig

5.9

0.1

Herzerkrankungen

Auswurffraktion, vermindertj

Sehr häufig

15.3

0.8

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Interstitielle Lungenerkrankungk

Sehr häufig

14.8

1.2

Dyspnoe

Sehr häufig

10.8

1.2

Husten

Sehr häufig

14.5

0.2

Epistaxis

Häufig

9.5

0.1

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit

Sehr häufig

73.7

6.1

Erbrechen

Sehr häufig

42.5

2.5

Diarrhoe

Sehr häufig

33.1

2.1

Abdominalschmerzl

Sehr häufig

16.5

0.9

Obstipation

Sehr häufig

33.1

0.2

Stomatitism

Sehr häufig

15.8

0.7

Dyspepsie

Häufig

8.5

0

Leber- und Gallenerkrankungen

Transaminasen erhöhtn

Sehr häufig

24.4

3.9

Bilirubin im Blut erhöhto

Häufig

6.9

0.7

Alkalische Phosphatase im Blut erhöht

Häufig

9.4

1.3

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Alopezie

Sehr häufig

36.8

0.2

Ausschlagp

Häufig

8.8

0.1

Juckreiz

Häufig

6.1

0

Hyperpigmentierung der Hautq

Häufig

4.6

0

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Muskel-Skelett-Schmerzenr

Sehr häufig

22.5

0.7

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Kreatinin im Blut erhöht

Häufig

3.9

0.1

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Erschöpfungs

Sehr häufig

58.2

7.6

Gewichtsabnahme

Sehr häufig

16.8

1.4

Pyrexie

Sehr häufig

15.6

0.5

Peripheres Ödem

Sehr häufig

10.1

0.2

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Infusionsbedingte Reaktionent

Häufig

2.2

0

a Umfasst Influenza, Influenza-ähnliche Erkrankung, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Sinusitis, Rhinitis und Infektion der oberen Atemwege.

b Umfasst Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt.

c Umfasst Anämie, Hämoglobin erniedrigt, Erythrozytenzahl erniedrig und Hämatokrit erniedrigt.

d Umfasst Leukopenie und Leukozytenzahl erniedrigt.

Umfasst Lymphopenie und Lymphozytenzahl erniedrigt.

f Umfasst Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl erniedrigt.

g Umfasst Hypokaliämie und Kalium im Blut vermindert.

h Umfasst Kopfschmerz, Sinus-Kopfschmerz und Migräne.

i Umfasst periphere Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, und Parästhesie.

j Umfasst Laborparameter zur Abnahme der LVEF (n = 181) und/oder die bevorzugten Begriffe Auswurffraktion vermindert (n = 22), Herzinsuffizienz (n = 1), kongestive Herzinsuffizienz (n = 1) und linksventrikuläre Dysfunktion (n = 2).

k Interstitielle Lungenerkrankung umfasst Ereignisse, die der ILD zugeordnet wurden: Pneumonitis (n = 103), interstitielle Lungenerkrankung (n = 61), organisierende Pneumonie (n = 8), Pneumonie (n = 2), pulmonale Masse (n = 1), akutes Atemversagen (n = 1), Lungeninfiltration (n = 1), Lymphangitis (n = 1), Lungenfibrose (n = 1), Strahlungspneumonitis (n = 1), Atemversagen (n = 9), Lungentrübung (n = 1) und Alveolitis (n = 2).

l Umfasst abdominale Beschwerden, Schmerzen im Gastrointestinaltrakt, Abdominalschmerz, Unterbauchschmerzen und Oberbauchschmerzen.

m Umfasst Stomatitis, Aphthen, Mundulzera, Erosion der Mundschleimhaut, Blasenbildung der Mundschleimhaut und Entzündung der Mundschleimhaut.

Umfasst Transaminasen erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Anomalien beim Leberfunktionstest und Anomalien der Leberfunktion.

o Umfasst Bilirubin im Blut erhöht, Hyperbilirubinämie, konjugiertes Bilirubin erhöht und unkonjugiertes Bilirubin im Blut erhöht.

p Umfasst Ausschlag, pustulöser Ausschlag und makulo-papulöser Ausschlag.

q Umfasst Hyperpigmentierung der Haut, Hautverfärbung und Pigmentierungsstörung.

r Umfasst Rückenschmerzen, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskel-Skelett-Schmerzen, Muskelspasmen, Knochenschmerzen, Nackenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen und Gliederschmerzen.

s Umfasst Asthenie, Erschöpfung, Unwohlsein und Lethargie.

t Fälle von infusionsbedingten Reaktionen umfassen infusionsbedingte Reaktion (n = 17), Überempfindlichkeit (n = 3), Extravasation an der Infusionsstelle (n = 1), Hautausschlag (n = 1), pfeifender Atem (n = 1), Hypotonie (n = 1) und Flush (n = 3).

 

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis

In klinischen Studien zu verschiedenen Tumorarten (n = 1219) trat ILD bei 14.8% der Patienten auf, die mit Enhertu 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden. Die meisten ILD-Fälle waren vom Grad 1 (3.8%) und Grad 2 (8.0%). Von Grad 3 waren 1.1% und von Grad 4 0.1% der Fälle. Ereignisse vom Grad 5 traten bei 1.8% der Patienten auf. Ein Patient litt an einer vorbestehenden ILD, die sich nach der Behandlung verschlimmerte und zu ILD vom Grad 5 entwickelte. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 5.4 Monate (Bereich: -0.5 bis 21.0).

Brustkrebs

In klinischen Studien (n = 491) trat eine ILD bei 12.6% der Patienten auf, die mit Enhertu 5.4 mg/kg behandelt wurden. Die meisten ILD-Fälle waren Grad 1 (2.9%), Grad 2 (7.7%) oder Grad 3 (0.6%). Ereignisse des Grades 5 traten bei 1.4% der Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 5.5 Monate (Bereich: 1.1 bis 20.8) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Neutropenie

In klinischen Studien (n = 1219) zu verschiedenen Tumorarten wurde bei 39.0% der Patienten, die mit Enhertu 5.4 mg/kg und höher behandelt wurden, über eine Abnahme der Neutrophilenzahl berichtet, und 23.0% hatten Ereignisse des Grades 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 22 Tage (Bereich: 1 Tag bis 24.8 Monate), und die mediane Dauer des ersten Ereignisses betrug 14 Tage (Bereich: 2 Tage bis 17.2 Monate). Über febrile Neutropenie wurde bei 2.3% der Patienten berichtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion

In den 1219 Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien, die Enhertu 5.4 mg/kg und höher erhielten, wurde bei 26 Patienten (2.1%) über eine Abnahme der LVEF berichtet, wobei 18 (1.5%) Grad 2 und 5 (0.4%) Grad 3 waren. Die beobachtete Häufigkeit der LVEF-Abnahme auf Basis von Laborparametern (Echokardiogramm oder MUGA [Multigated Acquisition]-Scan) war 173/1123 (15.4%) für Grad 2 und 8 (0.7%) für Grad 3. Die Behandlung mit Enhertu wurde bei Patienten mit einer LVEF von weniger als 50% vor Behandlungsbeginn nicht untersucht.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Die Antikörperbestimmung ist abhängig von der Testsensitivität und -spezifität. Die Rate der festgestellten Antikörperpositivität hängt von einer Reihe von Faktoren ab; daher kann ein Vergleich der Raten mit anderen Therapien irreführend sein. Über alle in klinischen Studien untersuchten Dosen hinweg entwickelten 2.1% (27/1311) der auswertbaren Patienten nach der Behandlung mit Enhertu Antikörper gegen Trastuzumab-Deruxtecan. Die Inzidenz neutralisierender Antikörper gegen Trastuzumab-Deruxtecan lag bei 0.1 % (1/1311). Es bestand kein Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Antikörpern und allergischen Reaktionen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit wurde bei dieser Patientengruppe nicht untersucht.

Ältere Patienten

Von den 1219 Patienten mit verschiedenen Tumorarten in klinischen Studien, die mit 5.4 mg/kg Enhertu und höher behandelt wurden, waren 32.7% 65 Jahre oder älter und 5.7% 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz von Nebenwirkungen vom Grad 3−4 war bei Patienten ab 65 Jahren (56.6 %) und bei jüngeren Patienten (51.3 %) ähnlich.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen keine Informationen über eine Überdosierung mit Trastuzumab-Deruxtecan vor. Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten überwacht werden, und es sollte eine angemessene unterstützende Behandlung erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XC41

Wirkungsmechanismus

Enhertu, Trastuzumab-Deruxtecan, ist ein gegen HER2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC). Der Antikörper ist ein humanisierter Anti-HER2-IgG1-Antikörper, der über einen abspaltbaren Linker auf Tetrapeptidbasis an Deruxtecan, einen Topoisomerase I-Inhibitor (DXd), gebunden ist. Das ADC ist im Plasma stabil. Nach der Bindung an HER2 auf der Tumorzelloberfläche kommt es zu einer Internalisierung von Trastuzumab-Deruxtecan und zur Abspaltung des Linkers in der Zelle durch lysosomale Enzyme, die in Krebszellen hochreguliert werden. Nach der Freisetzung verursacht das membrangängige DXd DNA-Schäden und führt durch Apoptose zum Tod der Tumorzelle. DXd, ein Exatecan-Derivat, ist etwa 10 Mal wirksamer als SN 38, der aktive Metabolit von Irinotecan.

Pharmakodynamik

Die Anwendung mehrerer Dosen Trastuzumab-Deruxtecan (6.4 mg/kg alle 3 Wochen) in einer offenen, einarmigen Studie an 51 Patienten mit HER2-exprimierendem metastasiertem Brustkrebs zeigte keine klinisch bedeutsame Wirkung (d.h. >20 ms) auf das QTc-Intervall.

Klinische Wirksamkeit

Befristete Zulassung

Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel Enhertu befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

DESTINY-Breast03

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurde in DESTINY-Breast03 untersucht, einer multizentrischen, unverblindeten, wirkstoffkontrollierten, randomisierten Studie der Phase III mit zwei Behandlungsarmen, in die Patienten mit HER2-positivem, inoperablem oder metastasiertem Brustkrebs aufgenommen wurden, die zuvor eine Therapie mit Trastuzumab und Taxan gegen metastasierte Erkrankung erhalten hatten oder bei denen innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Therapie ein Rezidiv aufgetreten war.

Archivierte Tumorproben waren zum Nachweis der HER2-Positivität erforderlich, definiert als HER2 IHC 3+ oder ISH-positiv. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit (nicht-infektiöser) ILD/Pneumonitis in der Vorgeschichte, die eine Steroidbehandlung benötigten, oder Patienten mit ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit unbehandelten oder symptomatischen Hirnmetastasen, Patienten mit einer klinisch signifikanten Herzerkrankung in der Vorgeschichte, Patienten mit einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status ≥2 und Patienten, die mit einem gegen HER2 gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat gegen Metastasen behandelt wurden. Die Patienten erhielten im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder Enhertu 5.4 mg/kg (n = 261) oder Trastuzumab-Emtansin 3.6 mg/kg (n = 263), das einmal alle drei Wochen als intravenöse Infusion verabreicht wurde. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Hormonrezeptorstatus, Vorbehandlung mit Pertuzumab und viszeraler Erkrankung in der Vorgeschichte. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, zum Tod, Widerruf der Einwilligungserklärung oder bis zum Eintritt inakzeptabler Toxizität fortgeführt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), festgestellt durch verblindete unabhängige zentrale Befundung (Blinded Independent Central Review, BICR) nach RECIST v1.1. Das Gesamtüberleben (OS) war ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt.

Die demographischen Merkmale der Patienten waren in beiden Behandlungsarmen ausgeglichen. Die 524 randomisierten Patienten wiesen die folgenden demographischen Ausgangsmerkmale und Krankheitsmerkmale auf: medianes Alter 54 Jahre (Bereich: 20 bis 83); 65 Jahre oder älter (20.2%), 75 Jahre oder älter (3.1%); Frauen (99.6%); Asiaten (59.9%), Weisse (27.3%), Schwarze oder Afroamerikaner (3.6%); ECOG Performance Status 0 (62.8%) oder 1 (36.8%); Hormonrezeptorstatus (positiv: 51.9%); Vorliegen einer viszeralen Erkrankung (73.3%); Hirnmetastasen in der Vorgeschichte (21.8%) und Patienten mit einer vorausgehenden systemischen Therapielinie gegen metastasierte Erkrankung (48.3%). Der prozentuale Anteil der Patienten, die mit Pertuzumab vorbehandelt waren, lag bei 61.1%. Der prozentuale Anteil der Patienten, die keine Vorbehandlung gegen metastasierte Erkrankung erhalten hatten, lag bei 9.5%, und 6.7% der Patienten haben exakt ein gegen HER2 gerichtetes Behandlungsregime erhalten, die als neoadjuvante oder adjuvante Behandlung bestimmt war, und waren progredient während oder innerhalb von 6 Monaten nach Ende der Behandlung (12 Monate bei Pertuzumab).

Bei der präspezifizierten Zwischenauswertung zum PFS basierend auf 245 Ereignissen (73% der für die abschliessende Analyse geplanten Gesamtzahl der Ereignisse) wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS laut BICR bei Patienten im Enhertu-Arm im Vergleich zu den Patienten im Trastuzumab-Emtansin-Arm nachgewiesen.

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse in DESTINY-Breast03 (Intent-to-Treat-Analyseset)

Wirksamkeitsparameter

Enhertu

n = 261

Trastuzumab-Emtansin n = 263

Progressionsfreies Überleben (PFS) – Primärer Endpunkt (BICR)

Anzahl der Ereignisse (%)

87 (33.3)

158 (60.1)

Median, Monate (95%-KI)

NE (18.5, NS)

6.8 (5.6, 8.2)

Hazard Ratio (95%-KI)

0.28 (0.22–0.37)

p-Wert

p < 0.0001

 

KI = Konfidenzintervall; NS = nicht schätzbar; NE = nicht erreicht

Ähnliche PFS-Ergebnisse wurden in präspezifizierten Subgruppen festgestellt, darunter vorausgehende Pertuzumab-Therapie, Hormonrezeptorstatus, Vorliegen stabiler Hirnmetastasen und Vorliegen einer viszeralen Erkrankung.

Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht reif. Bis zum Datenstichtag (21.05.2021) hatte es im Enhertu-Arm 33 (12.6 %) und im Trastuzumab-Emtansin-Arm 53 (20.2 %) Todesfälle gegeben. Das mediane OS liess sich in keinem der beiden Behandlungsarme errechnen.

DESTINY-Breast01

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Breast01 nachgewiesen, bei der es sich um eine multizentrische, offene, einarmige klinische Studie der Phase II handelte, in die Patienten mit HER2-positivem, inoperablem und/oder metastasiertem Brustkrebs eingeschlossen wurden, die zuvor mindestens zwei gegen HER2 gerichtete Behandlungsregime erhalten hatten, darunter Trastuzumab-Emtansin (100%), Trastuzumab (100%) und Pertuzumab (65.8%). Es mussten archivierte Proben des Brusttumors vorliegen, die eine HER2-Positivität, definiert als HER2 IHC3+ oder ISH-positiv, belegten. Die Studie schloss Patienten mit einer Vorgeschichte von behandelter ILD oder ILD beim Screening, Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzerkrankungen sowie Patienten mit klinisch instabilen Hirnmetastasen aus. Enhertu wurde als intravenöse Infusion mit 5.4 mg/kg einmal alle drei Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet. Der primäre Endpunkt zur Messung der Wirksamkeit war die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR, objective response rate) gemäss den RECIST-Kriterien v 1.1 (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) in der Intent-to-treat (ITT)-Population, die durch eine unabhängige zentrale Überprüfung bewertet wurde. Sekundäre Endpunkte zur Messung der Wirksamkeit waren die Ansprechdauer (DOR, duration of response) und das progressionsfreie Überleben (PFS, progression-free survival).

Bei den 184 Patienten, die in die Studie DESTINY-Breast01 aufgenommen wurden, lagen zu Studienbeginn folgende demographische Merkmale und Krankheitsmerkmale vor: medianes Alter 55 Jahre (Bereich 28 bis 96 Jahre); weiblich (100%); weisshäutig (54.9%), asiatisch (38.0%), dunkelhäutig oder afroamerikanisch (2.2%); ECOG-Leistungsstatus (ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group) 0 (55.4%) oder 1 (44.0%); Hormonrezeptorstatus (positiv: 52.7%); viszerale Erkrankung (91.8%); mediane Anzahl von Vorbehandlungen bei Metastasierung: 5 (Bereich: 2 bis 17); Vorbehandlung mit Pertuzumab (65.8%); Summe der Durchmesser der Zielläsionen (< 5 cm: 42.4%, ≥5 cm: 50.0%).

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Breast01 (Intent-to-treat-Analyseset)

 

DESTINY-Breast01

N = 184

Bestätigte objektive Ansprechrate (95% KI)

61.4% (54.0, 68.5)

Vollremission (CR)

6.5%

Teilremission (PR)

54.9%

Ansprechdauer

 

Median, Monate (95% KI)

20.8 (15.0, NE)

% mit Ansprechdauer ≥6 Monate (95% KI) §

81.5% (72.2, 88.0)

ORR 95% KI berechnet nach der Clopper-Pearson-Methode

KI = Konfidenzintervall

95% KI berechnet nach der Brookmeyer-Crowley-Methode

‡ Umfasst 73 Patienten mit zensierten Daten.

§ Basiert auf einer Kaplan-Meier-Schätzung

NE = nicht erreicht

 

Eine einheitliche Antitumoraktivität wurde in den Subgruppen beobachtet, die auf Basis einer Vorbehandlung mit Pertuzumab und dem Hormonrezeptorstatus vordefiniert wurden.

Pharmakokinetik

Auf Basis populationspharmakokinetischer Analysen betrug unter der empfohlenen Dosis von Trastuzumab-Deruxtecan das geometrische Mittel (Variationskoeffizient [VK]%) der Cmax von Trastuzumab-Deruxtecan und DXd 131 µg/ml (20%) bzw. 4.4 ng/ml (41%), und die AUC von Trastuzumab-Deruxtecan und DXd 770 µg·Tag/ml (28%) bzw. 27 ng·Tag/ml (40%).

Es wurde eine mässige Akkumulation (etwa 35% in Zyklus 3 im Vergleich zu Zyklus 1) von Trastuzumab-Deruxtecan beobachtet.

Absorption

Trastuzumab-Deruxtecan wird intravenös angewendet. Es wurden keine Studien mit anderen Verabreichungswegen durchgeführt.

Distribution

Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (Vc) von Trastuzumab-Deruxtecan auf 2.71 l und das des Topoisomerase I-Inhibitors DXd auf 27.0 l geschätzt.

In vitro betrug die mittlere Proteinbindung des Topoisomerase I-Inhibitors DXd in Humanplasma etwa 97%.

In vitro lag das Verhältnis von Blut- zu Plasmakonzentration von DXd bei etwa 0.6.

Metabolismus

Trastuzumab-Deruxtecan wird in der Tumorzelle durch lysosomale Enzyme gespalten, wodurch DXd freigesetzt wird.

Es ist zu erwarten, dass der humanisierte monoklonale HER2-IgG1-Antikörper über katabole Vorgänge auf die gleiche Weise wie endogenes IgG zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.

In vitro-Studien zur Metabolisierung an menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass DXd hauptsächlich durch CYP3A4 über oxidative Vorgänge verstoffwechselt wird.

Elimination

Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde die Clearance von Trastuzumab-Deruxtecan nach intravenöser Anwendung bei Patienten mit metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs auf 0.42 l/Tag und die Clearance von DXd auf 19.4 l/Std. geschätzt. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Trastuzumab-Deruxtecan und freigesetztem DXd betrug etwa 5.7 Tage.

Die Ausscheidungswege wurden an Ratten und Affen untersucht.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Exposition von Trastuzumab-Deruxtecan und freigesetztem DXd bei intravenöser Anwendung nahm im Dosisbereich von 3.2 mg/kg bis 8.0 mg/kg (etwa das 0.6- bis 1.5-Fache der empfohlenen Dosis) mit geringer bis mässiger interindividueller Variabilität dosisproportional zu.

Spezielle Patientengruppen

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass Abstammung, ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht und Körpergewicht (27.3-125.4 kg) keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Exposition gegenüber Trastuzumab-Deruxtecan oder freigesetztem DXd hatten.

Ältere Patienten

Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass das Alter (Bereich 20-96 Jahre) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab-Deruxtecan hatte.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Es wurde keine spezielle Studie zur eingeschränkten Nierenfunktion durchgeführt. Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit leicht (Kreatinin-Clearance [ClCr] ≥60 und <90 ml/min) oder mässig (ClCr ≥30 und < 60ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion (Schätzung nach Cockcroft-Gault) wurde die Pharmakokinetik von freigesetztem DXd durch eine leichte oder mässige Einschränkung der Nierenfunktion im Vergleich zu einer normalen Nierenfunktion (ClCr ≥90 ml/min) nicht beeinflusst.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es wurde keine spezielle Studie zur eingeschränkten Leberfunktion durchgeführt. Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse sind die Auswirkungen von Veränderungen auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab-Deruxtecan bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ ULN und ein beliebiger AST-Wert > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1.5 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) oder mässig eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1.5 bis 3 × ULN und ein beliebiger AST-Wert) klinisch nicht bedeutsam.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Trastuzumab-Deruxtecan bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Bei telemetrierten männlichen Cynomolgus-Affen, die eine intravenöse Einzeldosis Trastuzumab-Deruxtecan erhielten, wurden bis zu Dosen von 78.8 mg/kg keine kardiovaskulären, respiratorischen oder ZNS-Wirkungen beobachtet.

Toxizität bei wiederholter Gabe

In einer sechswöchigen Studie zur Toxizität nach wiederholter Gabe wurde Ratten bis zu 197 mg/kg Trastuzumab-Deruxtecan einmal alle drei Wochen verabreicht. Toxizitäten wurden in Darm, lymphatischen/hämatopoetischen Organen (Thymus, Lymphknoten, Knochenmark), Nieren, Haut, Hoden und Schneidezähnen beobachtet. Alle beobachteten Veränderungen, mit Ausnahme der Veränderungen an Nieren, Hoden und Schneidezähnen, waren nach einer neunwöchigen Erholungsphase reversibel. Die bei 10% der Ratten eine starke Toxizität hervorrufende Dosis (STD10) wurde bei >197 mg/kg festgelegt (etwa das 31-fache der klinischen Dosis von 5.4 mg/kg auf Basis der AUC). In einer dreimonatigen Studie zur Toxizität nach wiederholter Gabe wurde Affen 3, 10 und 30 mg/kg Trastuzumab-Deruxtecan einmal alle drei Wochen verabreicht. Es wurden Toxizitäten in Darm, Hoden, Haut, Knochenmark, Nieren und Lunge beobachtet. Unter der höchsten Dosis (30 mg/kg) wurde eine Lungentoxizität beobachtet, die histopathologisch durch eine Aggregation von schaumigen alveolären Makrophagen und fokalen Alveolen und/oder interstitiellen Entzündungen gekennzeichnet war. Sie war nach einer dreimonatigen Erholungsphase reversibel. Als höchste Dosis ohne starke Toxizität wurden 30 mg/kg bestimmt (etwa das 7-fache der klinischen Dosis von 5.4 mg/kg auf Basis der AUC). Die in anderen Organen, mit Ausnahme der Haut und Nieren, beobachteten Veränderungen zeigten ebenfalls Reversibilität oder einen Trend zur Reversibilität am Ende einer dreimonatigen Erholungsphase.

Genotoxizität

Die Topoisomerase I-Inhibitor-Komponente von Trastuzumab-Deruxtecan, DXd, erwies sich sowohl in einem in vivo-Knochenmark-Mikronukleus-Test bei Ratten als auch in einem in vitro-Aberrationstest mit Lungenchromosomen des chinesischen Hamsters als klastogen und war in einem in vitro-Rückmutationstest an Bakterien nicht mutagen.

Karzinogenität

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Trastuzumab-Deruxtecan durchgeführt.

Reproduktiontoxizität

Es wurden keine speziellen Fertilitätsstudien mit Trastuzumab-Deruxtecan durchgeführt. Ausgehend von den Ergebnissen allgemeiner Toxizitätsstudien an Tieren kann Trastuzumab-Deruxtecan die männliche Reproduktionsfunktion und Fertilität beeinträchtigen.

Es wurden keine Studien zur Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität mit Trastuzumab-Deruxtecan an Tieren durchgeführt. Ausgehend von den Ergebnissen allgemeiner Toxizitätsstudien an Tieren waren Trastuzumab-Deruxtecan und DXd toxisch für Zellen mit schneller Zellteilung (lymphatische/hämatopoetische Organe, Darm oder Hoden), und DXd war genotoxisch, was auf ein Potenzial für Embryotoxizität und Teratogenität schliessen lässt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Zur Rekonstitution oder Verdünnung darf keine Natriumchloridlösung für Infusionen verwendet werden, da sie zur Partikelbildung führen kann.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Rekonstituierte Lösung

Die rekonstituierte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Es wird empfohlen, die rekonstituierte Lösung sofort zu verwenden. Wird die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet, kann sie für bis zu 24 Stunden ab dem Zeitpunkt der Rekonstitution im Kühlschrank bei 2-8 °C lichtgeschützt aufbewahrt werden.

Verdünnte Lösung

Es wird empfohlen, die verdünnte Lösung sofort zu verwenden. Wird die verdünnte Lösung nicht sofort verwendet wird, kann sie für bis zu 4 Stunden bei Raumtemperatur oder für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2-8 °C lichtgeschützt aufbewahrt werden. Diese Aufbewahrungsfristen gelten ab dem Zeitpunkt der Rekonstitution.

Besondere Lagerungshinweise

Bis zur Rekonstitution: Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Rubrik «Sonstige Hinweise», «Haltbarkeit nach Anbruch».

Hinweise und besondere Vorsichtsmassnahmen für die Handhabung und Entsorgung

Zur Vermeidung von Arzneimittelfehlern ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zu überprüfen und sicherzustellen, dass das zubereitete und angewendete Arzneimittel Enhertu (Trastuzumab-Deruxtecan) ist und nicht Trastuzumab oder Trastuzumab-Emtansin.

Es sollten geeignete Verfahren für die Zubereitung von chemotherapeutischen Arzneimitteln angewendet werden. Bei den folgenden Rekonstitutions- und Verdünnungsverfahren sollte eine geeignete aseptische Technik angewendet werden.

Rekonstitution

·Unmittelbar vor der Verdünnung rekonstituieren.

·Für eine volle Dosis kann mehr als eine Durchstechflasche erforderlich sein. Berechnen Sie die Dosis (mg), das erforderliche Gesamtvolumen der rekonstituierten Enhertu-Lösung und die benötigte Anzahl Durchstechflaschen mit Enhertu (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

·Rekonstituieren Sie jede 100 mg-Durchstechflasche mithilfe einer sterilen Spritze, indem Sie langsam 5 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in jede Durchstechflasche injizieren, um eine Endkonzentration von 20 mg/ml zu erhalten.

·Schwenken Sie die Durchstechflasche behutsam, bis sich der Inhalt vollständig aufgelöst hat. Nicht schütteln.

·Kontrollieren Sie die rekonstituierte Lösung auf Partikel und Verfärbung. Die Lösung sollte klar und farblos bis hellgelb sein. Nicht verwenden, wenn sichtbare Partikel vorhanden sind oder wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist.

·Wenn die Lösung nicht sofort verwendet wird, können Sie die rekonstituierten Enhertu-Durchstechflaschen ab dem Zeitpunkt der Rekonstitution für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2-8 °C lichtgeschützt aufbewahren. Nicht einfrieren.

·Das Produkt enthält kein Konservierungsmittel. Entsorgen Sie nicht verwendetes Enhertu nach 24 Stunden gekühlter Lagerung.

Verdünnung

·Verdünnen Sie das berechnete Volumen rekonstituiertes Enhertu in einem Infusionsbeutel, der 100 ml 5%ige Glukoselösung enthält. Verwenden Sie keine Natriumchloridlösung (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise», «Inkompatibilitäten»). Ein Infusionsbeutel aus Polyvinylchlorid oder Polyolefin (Copolymer aus Ethylen und Polypropylen) wird empfohlen.

·Den Infusionsbeutel vorsichtig umdrehen, damit sich die Lösung gut mischen kann. Nicht schütteln.

·Den Infusionsbeutel zum Schutz vor Licht abdecken.

·Wenn der Beutel nicht sofort verwendet wird, kann er bei Raumtemperatur für bis zu 4 Stunden, einschliesslich Zubereitung und Infusion, oder für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2-8 °C lichtgeschützt aufbewahrt werden. Nicht einfrieren.

·Alle in der Durchstechflasche verbliebenen, nicht verwendeten Lösungsreste sind zu verwerfen.

Verabreichung

·Wenn die zubereitete Infusionslösung gekühlt (2-8 °C) gelagert wurde, wird empfohlen, die Lösung vor der Verabreichung lichtgeschützt stehen zu lassen, bis sie Raumtemperatur angenommen hat.

·Verabreichen Sie Enhertu als intravenöse Infusion nur über ein Infusionsbesteck mit einem 0.20 oder 0.22 μm In-line-Filter aus Polyethersulfon- (PES) oder Polysulfonfilter (PS). Nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion anwenden.

·Schützen Sie den Infusionsbeutel durch Abdecken vor Licht.

·Mischen Sie Enhertu nicht mit anderen Arzneimitteln oder verabreichen Sie andere Arzneimittel nicht über denselben intravenösen Zugang.

Entsorgung

Das rekonstituierte Produkt enthält kein Konservierungsmittel und ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Alle in der Durchstechflasche verbliebenen, nicht verwendeten Lösungsreste sind zu verwerfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

67967 (Swissmedic)

Packungen

Enhertu wird in 10 ml-Durchstechflaschen aus braunem Borosilikatglas Typ 1 geliefert, die mit einem mit Fluorharz laminierten Butylkautschuk-Stopfen und einer gelben Flip-off-Bördelkappe aus Polypropylen/Aluminium verschlossen sind.

Packung enthält 1 Durchstechflasche à 100 mg Trastuzumab-Deruxtecan (A).

Zulassungsinhaberin

DAIICHI SANKYO (Schweiz) AG, Zürich

Stand der Information

Juni 2022