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Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Brukinsa 80 mg Hartkapseln

BeiGene Switzerland GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Zanubrutinib

Hilfsstoffe

Kapselinhalt

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Croscarmellose-Natrium (E468)

Natriumlaurylsulfat

Kieselsäure, kolloidal wasserfrei (E551)

Magnesiumstearat (E470b)

Kapselhülle

Gelatine

Titandioxid (E171)

Drucktinte

Schellackglasur (E904)

Eisenoxid schwarz (E172)

Propylenglykol (E1520)

Ammoniumhydroxid (E527)

1 Hartkapsel enthält 1.17 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Hartkapsel enthält 80 mg Zanubrutinib.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

BRUKINSA (Zanubrutinib) wird als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Morbus Waldenström (WM) angewendet, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben oder zur Erstlinien-Therapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten, welche für eine Chemo-Immuntherapie nicht in Frage kommen.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit BRUKINSA sollte von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt verordnet und überwacht werden.

In klinischen Studien wurde die Behandlung mit BRUKINSA bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.

Übliche Dosierung

Die übliche Dosis beträgt 320 mg täglich zur Einnahme, entweder einmal (4 Kapseln) oder zweimal täglich (je zwei Kapseln morgens und abends).

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Wechselwirkungen

Empfohlene Dosisanpassungen von BRUKINSA bei Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher werden in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassung bei Nebenwirkungen

Ereignis

Auftreten von Nebenwirkungen

Dosisanpassung

(Anfangsdosis: 320 mg einmal oder 160 mg zweimal täglich)

Nicht-hämatologische Toxizitäten Grad 3 oder höher

Fiebrige Neutropenie Grad 3

Thrombozytopenie Grad 3 mit signifikanter Blutung

Neutropenie Grad 4 (länger als 10 aufeinanderfolgende Tage anhaltend)

Thrombozytopenie Grad 4 (länger als 10 aufeinanderfolgende Tage anhaltend)

einmal

BRUKINSA unterbrechen.

Sobald die Toxizität auf Grad 1 oder weniger bzw. den Ausgangswert abgeklungen ist: Wiederaufnahme der Behandlung mit 160 mg zweimal täglich bzw. 320 mg einmal täglich.

zweimal

BRUKINSA unterbrechen.

Sobald die Toxizität auf Grad 1 oder weniger bzw. den Ausgangswert abgeklungen ist: Fortsetzen mit 80 mg zweimal täglich bzw. 160 mg einmal täglich.

dreimal

BRUKINSA unterbrechen.

Sobald die Toxizität auf Grad 1 oder weniger bzw. den Ausgangswert abgeklungen ist: Mit 80 mg einmal täglich fortfahren.

viermal

BRUKINSA definitiv absetzen.

 

Eine asymptomatische Lymphozytose wird nicht als Nebenwirkung angesehen; diese Patienten können weiterhin Zanubrutinib einnehmen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Empfohlene Dosisanpassungen für die Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren werden in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren

CYP3A

Gleichzeitig verabreichtes Medikament

Empfohlene Dosis

Inhibition

Starker CYP3A-Inhibitor

80 mg einmal täglich

Behandlungsunterbrechung gemäss Empfehlungen bei Nebenwirkungen.

Milder CYP3A-Inhibitor

80 mg zweimal täglich

Dosisanpassung gemäss Empfehlungen bei Nebenwirkungen.

Induktion

Starker CYP3A-Induktor

Gleichzeitige Anwendung vermeiden; alternative Wirkstoffe mit geringerer CYP3A-Induktion erwägen.

 

Nach Absetzen eines CYP3A-Inhibitors ist die vorgängige BRUKINSA-Dosierung wieder aufnehmen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird keine Dosierungsanpassung empfohlen.

Die empfohlene BRUKINSA-Dosis für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung beträgt 80 mg zweimal täglich. Die Sicherheit von BRUKINSA wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Diese Patienten sind engmaschig auf Nebenwirkungen von BRUKINSA zu überwachen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥30 ml/min, geschätzt nach Cockcroft-Gault) wird keine Dosierungsanpassung empfohlen. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) oder unter Dialyse sind auf BRUKINSA-Nebenwirkungen zu überwachen.

Ältere Patienten

Es ist keine altersabhängige Dosierungsanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zanubrutinib bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.

Art der Anwendung

BRUKINSA-Hartkapseln sollten ganz mit Wasser geschluckt werden. BRUKINSA kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Kapseln dürfen nicht zerkaut, aufgelöst oder geöffnet werden. BRUKINSA darf nicht mit Grapefruitsaft, Grapefruit oder Bitterorangen eingenommen werden (siehe «Interaktionen»).

Kontraindikationen

BRUKINSA ist kontraindiziert bei Patienten, die überempfindlich gegen Zanubrutinib oder einen Hilfsstoff des Arzneimittels sind. Vollständige Auflistung siehe Abschnitt «Hilfsstoffe».

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Blutungen

Schwerwiegende und tödliche hämorrhagische Ereignisse traten bei Patienten mit hämatologischen Malignitäten auf, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden. Blutungsereignisse vom Grad 3 oder höher, einschliesslich intrakranialer und gastrointestinaler Blutungen, Hämaturie und Hämothorax, wurden bei 4 % der mit BRUKINSA-Monotherapie behandelten Patienten beobachtet. Blutungsereignisse aller Grade, einschliesslich Purpura und Petechien, traten bei 53 % der Patienten mit hämatologischen Malignitäten auf, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden.

BRUKINSA kann das Blutungsrisiko bei Patienten, die Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulanzien erhalten, erhöhen. Patienten, die kürzlich einen Schlaganfall oder eine intrakranielle Blutung hatten oder Warfarin oder andere Vitamin-K-Antagonisten benötigten, wurden aus den klinischen BRUKINSA-Studien ausgeschlossen.

Die Patienten sollten auf Anzeichen von Blutungen überwacht werden. Blutungsereignisse sollten mit unterstützenden Massnahmen, einschliesslich Transfusionen, und bei Bedarf mit spezialisierter Versorgung behandelt werden. Die Dosierung sollte reduziert oder die Behandlung bei Bedarf unterbrochen oder abgesetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung). Bei jeder intrakranialen Blutung sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Berücksichtigung bei Operationen

Je nach Art einer Operation und dem Blutungsrisiko des Patienten sollte erwogen werden, die Verabreichung von BRUKINSA im Zeitraum von 3 bis 7 Tagen vor und nach einer Operation auszusetzen.

Infektionen

Bei Patienten mit hämatologischen Malignitäten, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden, traten tödliche und nicht tödliche bakterielle, virale oder mykotische Infektionen auf. Infektionen vom Grad 3 oder höher traten bei 26,3 % der mit BRUKINSA-Monotherapie behandelten Patienten auf. Die häufigste Infektion vom Grad 3 oder höher war Pneumonie. Es sind auch Infektionen durch eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) aufgetreten.

Bei Patienten mit erhöhtem Infektionsrisiko ist eine Prophylaxe gemäss Versorgungsstandard in Betracht zu ziehen. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden.

Zweite primäre Malignitäten

Bei 12,1 % der Patienten mit hämatologischen Malignitäten, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden, traten zweite primäre Malignitäten auf, einschliesslich andere Karzinome als Hautkarzinome. Die häufigste zweite primäre Malignität war Hautkrebs (Basalzell- und Plattenepithelkarzinom der Haut), der bei 8,1 % der Patienten auftrat. Die Patienten sollten angewiesen werden, Sonnenschutz zu verwenden.

Vorhofflimmern und -flattern

Vorhofflimmern und -flattern traten bei 2,2 % der Patienten mit hämatologischen Malignitäten auf, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden, insbesondere bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren, Hypertonie und akuten Infektionen. Die Anzeichen und Symptome von Vorhofflimmern und -flattern sind zu überwachen und bei Bedarf zu behandeln.

Zytopenien

Zytopenie Grad 3 oder 4 einschliesslich Neutropenie (27,0 %), Thrombozytopenie (10,1 %) und Anämie (6,6 %) basierend auf Labormessungen traten Patienten mit hämatologischen Malignitäten auf, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden (siehe Unerwünschte Wirkungen). Während der Behandlung ist das grosse Blutbild regelmässig zu überwachen (siehe «Überwachung und Laboruntersuchungen»).

Interstitielle Lungenerkrankung

Bei 0.8% der Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, die mit BRUKINSA Monotherapie behandelt wurden, traten Verdachtsfällen von interstitieller Lungenerkrankungen auf, die jedoch nicht durch Biopsien bestätigt wurden. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome interstitieller Lungenerkrankungen überwacht werden. Sollte der Verdacht einer interstitiellen Lungenerkrankung auftreten, sollte die Behandlung mit BRUKINSA unterbrochen werden. Sollte sich der Verdachtsfall bestätigen, sollte die Behandlung mit BRUKINSA abgebrochen werden.

Teratogenes Risiko

BRUKINA kann den Fötus schädigen oder zum Abbruch der Schwangerschaft führen. Frauen müssen auf das potentielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden und sie sollten während einer Woche nach Absetzen von BRUKINSA nicht schwanger werden. Vor Beginn einer Behandlung mit BRUKINSA sollten Frauen im gebärfähigen Alter einen Schwangerschaftstest machen.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter respektive Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sollen eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist «nahezu natriumfrei».

Interaktionen

Zanubrutinib wird hauptsächlich durch das Cytochrom-P450-Enzym 3A (CYP3A) metabolisiert.

Wirkstoffe, die die Zanubrutinib-Plasmakonzentration erhöhen können

Die gleichzeitige Anwendung von BRUKINSA und Arzneimitteln, die CYP3A stark oder mässig hemmen, kann die Zanubrutinib-Exposition erhöhen.

Starke CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Itraconazol (ein starker CYP3A-Inhibitor) erhöhte bei gesunden Probanden die Cmax von Zanubrutinib um das 2,6-Fache und die AUC um das 3,8-Fache.

Wenn ein starker CYP3A-Inhibitor (z.B. Posaconazol, Voriconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Telaprevir) angewendet werden muss, ist die Dosis von BRUKINSA für den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 80 mg (eine Kapsel) zu reduzieren. Patienten sollen engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten (siehe Abschnitt 4.2).

Mässige CYP3A-Inhibitoren

Simulationen der physiologisch basierten PK (PBPK) deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen eines mässigen CYP3A-Inhibitors zu einer Erhöhung der Cmax und der AUC von Zanubrutinib um etwa das 2-Fache führen kann. Wenn ein mässiger CYP3A-Inhibitor (z.B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Dronedaron, Fluconazol, Verapamil, Aprepitant, Imatinib, Grapefruitsaft, Bitterorangen) angewendet werden muss, ist die Dosis von BRUKINSA für den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 160 mg (zwei Kapseln) zu reduzieren. Die Patienten sollen engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten (siehe Abschnitt 4.2).

Schwache CYP3A-Inhibitoren

Simulationen unter nüchternen Bedingungen wiesen darauf hin, dass die schwachen CYP3A-Inhibitoren (z.B. Cyclosporin und Fluvoxamin) die AUC von Zanubrutinib um das < 1,5-Fache erhöhen können. In Kombination mit schwachen Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Patienten sollen engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten.

Während der Behandlung mit BRUKINSA sollen Grapefruits und Bitterorangen mit Vorsicht verwendet werden, da diese mässige CYP3A4-Inhibitoren enthalten (siehe Abschnitt 4.2).

Wirkstoffe, die die Zanubrutinib-Plasmakonzentration verringern können

Die gleichzeitige Anwendung von Zanubrutinib mit starken oder mässigen CYP3A-Induktoren kann die Plasmakonzentration von Zanubrutinib verringern.

CYP3-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Rifampin (ein starker CYP3A-Induktor) verringerte bei gesunden Probanden die Cmax von Zanubrutinib um 92 % und die AUC um 93 %. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren (Carbamazepin, Phenytoin, Rifampin, Johanniskraut) und mässigen CYP3A-Induktoren (z.B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.2). Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von Rifabutin (mässiger CYP3A-Induktor) verringerte bei gesunden Probanden die Cmax um 48 % und die AUC um 44 %. Schwache CYP3A-Induktoren können mit Vorsicht während der Behandlung mit BUKINSA angewendet werden.

Magensäurereduzierende Wirkstoffe

Bei gleichzeitiger Anwendung mit magensäurereduzierenden Wirkstoffen (Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptor-Antagonisten) wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Zanubrutinib beobachtet.

Wirkstoffe, deren Plasmakonzentration durch Zanubrutinib verändert werden kann.

Zanubrutinib ist ein schwacher Induktor von CYP3A und CYP2C19. Die gleichzeitige Anwendung von Zanubrutinib kann die Plasmakonzentration dieser Substrate verringern.

CYP3A-Substrate

Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Zanubrutinib verringerte die Cmax von Midazolam (ein CYP3A-Substrat) um 30 % und die AUC von Midazolam um 47 %. Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite, die durch CYP3A metabolisiert werden (z.B. Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Quinidin, Sirolimus und Tacrolimus), sollten mit Vorsicht angewendet werden, da Zanubrutinib die Plasmaexposition dieser Arzneimittel verringern kann.

CYP2C19-Substrate

Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Zanubrutinib verringerte die Cmax von Omeprazol (ein CYP2C19-Substrat) um 20 % und die AUC von Omeprazol um 36 %. Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite, die durch CYP2C19 metabolisiert werden (z.B. S-Mephenytoin), sollten mit Vorsicht angewendet werden, da Zanubrutinib die Plasmaexposition dieser Arzneimittel verringern kann.

Andere CYP-Substrate

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Zanubrutinib wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von S-Warfarin (ein CYP2C9-Substrat) beobachtet.

Gleichzeitige Anwendung mit Transporter-Substraten/Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von Zanubrutinib erhöhte die Cmax von Digoxin (ein P-gp-Substrat) um 34 % und die AUC von Digoxin um 11 %. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Zanubrutinib wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rosuvastatin (ein BCRP-Substrat) beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung mit oralen P-gp-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z.B. Digoxin) sollte mit Vorsicht erfolgen, da Zanubrutinib deren Konzentrationen erhöhen kann.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine klinischen Studien mit BRUKINSA bei Schwangeren. Beobachtungen aus tierexperimentellen Studien lassen darauf schliessen, dass BRUKINSA bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen kann. In Reproduktionsstudien an Tieren war die orale Verabreichung von Zanubrutinib an trächtige Ratten während des Zeitraums der Organogenese mit einer fötalen Herzfehlbildung verbunden (siehe «Präklinische Daten»).

BRUKINSA sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Während der Einnahme und für mindestens eine Woche nach Absetzen von BRUKINSA müssen Frauen im gebärfähigen Alter wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Bei der Anwendung hormoneller Methoden zur Empfängnisverhütung muss zusätzlich eine Barrieremethode angewendet werden.

Männliche Patienten sollten während der Behandlung mit BRUKINSA und für mindestens 3 Monate nach der letzten Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, wenn ihre Partnerin schwanger werden kann.

Wenn die Patientin während der Einnahme schwanger wird, muss sie über die mögliche Gefährdung des Fötus informiert werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob BRUKINSA in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden, sowie aufgrund des möglichen Risikos für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse durch Zanubrutinib bei gestillten Säuglingen, sollte das Stillen während der Behandlung mit BRUKINSA beendet werden und für 2 Wochen nach der letzten Behandlung sollte das Stillen vermieden werden

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von BRUKINSA auf die Fertilität beim Menschen vor. Bei männlichen oder weiblichen Ratten wurden keine Auswirkungen von Zanubrutinib auf die Fertilität oder die Fortpflanzungsfähigkeit beobachtet, bei der höchsten getesteten Dosis wurden morphologische Anomalien der Spermien und ein erhöhter Postimplantationsverlust festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine spezifischen Studien zur Beurteilung des Einflusses der Behandlung mit BRUKINSA auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen schwerer Maschinen durchgeführt. Müdigkeit, Schwindel und Asthenie wurden von einigen Patienten berichtet, die BRUKINSA einnahmen, und sollten bei der Beurteilung der Fahrtüchtigkeit bzw. der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Das Gesamtsicherheitsprofil von BRUKINSA basiert auf gepoolten Daten von 779 Patienten mit B-Zell-Malignitäten, die in klinischen Studien mit BRUKINSA behandelt wurden.

Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥10 %) waren Neutropenie, Thrombozytopenie, Infektion der oberen Atemwege, Hautausschlag, Blutergüsse inkl. Prellungen, Blutungen/Hämatome inkl. Hämaturie, Anämie, Schmerzen im Bewegungsapparat inkl. Rückenschmerzen und Arthralgie, Durchfall, Lungenentzündung, Husten, Erschöpfung, Harnwegsinfektion, Verstopfung undSchwindel.

Insgesamt ereigneten sich bei 22.8% der Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Pneumonie (11.8 %), Neutropenie (3.1%) und Blutungen (2.8%).

Von den 779 mit BRUKINSA behandelten Patienten brachen 3.6% die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Abbruch der Behandlung führte, war Pneumonie (1,8 %). Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten bei 4.9% und zu einer Unterbrechung der Dosierung bei 24.3% der Patienten auf. 1.4% der Patienten verstarben aufgrund von Nebenwirkungen.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen bei Patienten, die wegen B-Zell-Malignitäten mit BRUKINSA behandelt wurden, sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.

Tabelle 3: Nebenwirkungen, die bei Patienten mit B-Zell-Malignomen in klinischen Studien berichtet wurden°

Systemorganklassen gemäss MedDRA

MedDRA-Begriffe

Alle Grade* (%)

Grad 3 oder höher (%)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektion der oberen Atemwege§

Sehr häufig (44,3)

2,6

Pneumonie§ #

Sehr häufig (22,1)

11,6

Pneumonie

Sehr häufig (16,3)

10,1

Infektion der unteren Atemwege

Häufig (6,2)

0.8

Harnwegsinfektion

Sehr häufig (15,5)

2,3

Hepatitis-B-Reaktivierung

Häufig (1,2)

0.8

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl Zystem und Polypen

Nicht-melanomatöser Hautkrebs

Häufig (7,1)

1,0

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie

Sehr häufig (56,2)

28,0

Thrombozytopenie

Sehr häufig (45,1)

11,4

Anämie

Sehr häufig (28,9)

6,9

Erkrankungen des Immunsystems

Interstitielle Lungenkrankheit

Gelegentlich (0,8)

0,8

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel§

Sehr häufig (11,7)

0,4

Herzerkrankungen

Vorhofflimmern

Häufig (3,2)

1,0

Gefässerkrankungen

Blutergüsse§

Sehr häufig (29,1)

0,1

Prellung

Sehr häufig (21.1)

0,0

Petechien

Häufig (5,6)

0.0

Ekchymose

Häufig (2,3)

0.1

Blutungen/Hämatome§ #

Sehr häufig (32,2)

3,1

Hämaturie

Sehr häufig (14,5)

0,6

Epistaxis

Häufig (8,5)

0,1

Gastrointestinale Blutungen

Gelegentlich (0,5)

0,3

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Husten

Sehr häufig (21,7)

0,1

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Durchfall

Sehr häufig (23,6)

1,8

Verstopfung

Sehr häufig (15,0)

0,4

Leber- und Gallenerkrankungen&

Alaninaminotransferase erhöht

Sehr häufig (13,0)

1,0

Aspartataminotransferase erhöht

Sehr häufig (11,0)

0

Bilirubin im Blut erhöht

Sehr häufig (11,0)

1,0

Erkrankungen der Nieren und Harnwege&

Kreatinin im Blut erhöht

Sehr häufig (31,0)

1,0

Urat im Blut erhöht

Sehr häufig (14,0)

3,0

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Hautausschlag§

Sehr häufig (29,8)

0,4

toxische epidermale Nekrolyse#

Gelegentlich (0,1)

0.1

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems§

Sehr häufig (24,3)

2,4

Rückenschmerzen

Sehr häufig (11,7)

1,0

Arthralgie

Sehr häufig (10,9)

1,0

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Erschöpfung§

Sehr häufig (19,8)

1,5

Erschöpfung

Sehr häufig (15,3)

1,2

Asthenie

Häufig (3,6)

0,3

 

° schliesst alle Patienten ein (N=779)

& Laborabweichungen (>10%) bei Patienten aus Kohorte 1 der Studie BGB-3111-302 (N=101)

* Die Bewertung des Grades erfolgte gemäss der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institutes (NCI) (NCI-CTCAE) Version 4.03.

Anhand von Laborwerten

‡ Kausalzusammenhang unklar

§ Schliesst mehrere Begriffe für diese Nebenwirkungen ein.

# Schliesst Ereignisse mit tödlichem Ausgang ein.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt keine spezifische Behandlung für eine BRUKINSA-Überdosierung. Patienten, bei denen eine Überdosierung auftritt, sollten engmaschig überwacht werden und eine angemessene unterstützende Behandlung erhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01EL03

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren

Wirkungsmechanismus

Zanubrutinib ist ein BTK-Inhibitor. Es bildet eine kovalente Bindung mit einem Cysteinrest im aktiven Zentrum der BTK, was zu einer Hemmung der BTK-Aktivität führt. Die BTK ist ein Signalmolekül des B-Zell-Antigenrezeptors (BCR) und der Zytokinrezeptor-Signalwege. In B-Zellen führt die BTK-Signaltransduktion zur Aktivierung von Signalwegen, die für die B-Zell-Proliferation, Trafficking, Chemotaxis und Adhäsion erforderlich sind.

In nicht-klinischen Studien hemmte Zanubrutinib die maligne B-Zell-Proliferation und reduzierte das Tumorwachstum.

Pharmakodynamik

BTK-Besetzung in mononukleären Zellen des peripheren Blutes und Lymphknotenbiopsien

Die mediane Steady-State-BTK-Besetzung in mononukleären Zellen des peripheren Blutes wurde bei einer täglichen Gesamtdosis von 320 mg BRUKINSA bei Patienten mit B-Zell-Lymphomen über 24 Stunden bei 100 % gehalten. Die mediane Steady-State-BTK-Besetzung in den Lymphknoten betrug 94 und 100 % nach der empfohlenen Dosierung von 320 mg einmal täglich bzw. 160 mg zweimal täglich.

Kardiale Elektrophysiologie

Bei den empfohlenen Dosen (320 mg einmal täglich oder 160 mg zweimal täglich) gab es keine klinisch relevanten Auswirkungen auf das QTc-Intervall. Bei einer Einzeldosis, die das 1,5-fache der maximal empfohlenen Dosis (480 mg) betrug, verlängerte Zanubrutinib das QT-Intervall in keinem klinisch relevanten Ausmass (≥10 ms). Die maximale Plasmaexposition von Zanubrutinib in dieser Studie lag nahe an der maximalen Plasmaexposition, die bei Patienten nach der empfohlenen Dosis von 320 mg einmal täglich beobachtet wurde.

Die Wirkung von BRUKINSA auf das QTc-Intervall über der therapeutischen Exposition wurde nicht untersucht.

Klinische Wirksamkeit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BRUKINSA wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Vergleichsstudie mit Ibrutinib an 201 Patienten mit Morbus Waldenström (MW), die eine MYD88-Mutation (MYD88MUT) trugen, untersucht (Kohorte 1). Darüber hinaus wurde eine Gruppe MW Patienten mit dem unmutierten MYD88-Gen (MYD88WT) mittels Gensequenzierung (N=26) bzw. mit fehlendem oder nicht eindeutigem Mutationsstatus (N=2) in einen dritten, nicht randomisierten Studienarm (Kohorte 2) aufgenommen.

Geeignete Patienten waren mindestens 18 Jahre alt mit einer klinischen und definitiven histologischen Diagnose von rezidiviertem/refraktärem (R/R) Morbus Waldenström MW oder erstdiagnostizierte, bei denen die Standard-Chemoimmuntherapie als nicht geeignet erachtet wurde. Die Patienten mussten mindestens ein Therapiekriterium nach Konsensus-Panel-Kriterien des 7. International Workshop on Waldenström's Macroglobulinemia (IWWM-7) erfüllen und eine messbare Erkrankung aufweisen, definiert durch einen Serum-IgM-Spiegel über 0,5 g/dl. Patienten mit MYD88-Mutation (MYD88MUT) wurden Kohorte 1 (N = 201) zugewiesen und im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder BRUKINSA 160 mg zweimal täglich (Arm A) oder Ibrutinib 420 mg einmal täglich (Arm B) bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Patienten mit einem MYD88-Wildtyp Gen (MYD88WT) laut zentral bestätigter Gensequenzierung (geschätztes Vorhandensein bei etwa 10 % der aufgenommenen Patienten) wurden in Kohorte 2 (N = 26) aufgenommen und erhielten BRUKINSA 160 mg zweimal täglich in einem dritten, nicht randomisierten Studienarm (Arm C). Darüber hinaus wurden diejenigen Patienten, deren MYD88-Mutationsstatus fehlte oder nicht schlüssig war (N = 2), ebenfalls der Kohorte 2, Arm C zugewiesen.

In Kohorte 1 betrug das mediane Alter 70 Jahre (Bereich: 38 bis 90 Jahre), 28 % waren über 75 Jahre alt (22 % im Ibrutinib-Arm, 33 % im BRUKINSA-Arm), 67 % waren männlich und 91 % waren von kaukasischer Abstammung. Bei Studieneintritt wiesen die Patienten einen hohen Wert im International Prognostic Scoring System (IPSS) auf, abgeleitet mittels M-Protein in der Serumproteinelektrophorese (SPEP) wie folgt: 44 % der Patienten im Ibrutinib-Arm und 46 % der Patienten im BRUKINSA-Arm. 94 % der Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 bei Baseline und 6 % hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 2 bei Baseline. Die mediane Zeit ab der Erstdiagnose betrug 4,6 Jahre. Gesamthaft hatten 74 Patienten (37 %) IgM-Spiegel von mindestens 40 g/l. 164 Patienten (82 %) wiesen R/R MW auf. Die mediane Anzahl der vorgängigen Therapien betrug 1 (Bereich: 1 bis 8) und die mediane Zeit ab der Erstdiagnose betrug 5,6 Jahre. Die Patientendisposition und demografischen Daten von Patienten mit R/R MW in Kohorte 1 waren mit Ausnahme des Alters im Allgemeinen zwischen den BRUKINSA- und Ibrutinib-Armen vergleichbar. Im Vergleich zum Ibrutinib-Behandlungsarm hatte der BRUKINSA-Behandlungsarm einen höheren Anteil von Patienten im Alter von mindestens 75 Jahren (32,5 % gegenüber 19,8 %) und unter 65 Jahren (43,4 % gegenüber 32,1 %).

In Kohorte 2 betrug das mediane Alter 72 Jahre (Bereich: 39 bis 87), 43 % waren über 75 Jahre, 50 % waren männlich und 96 % waren von kaukasischer Abstammung. Bei Studieneintritt hatten 43 % der Patienten einen hohen IPSS-Wert (abgeleitet mittels M-Protein in der SPEP). Der ECOG-Leistungsstatus-Score bei Baseline betrug bei 86 % der Patienten 0 oder 1 und 14 % der Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 2 bei Baseline. Die medianen Zeiten ab der Erstdiagnose waren etwas kürzer als in Kohorte 1 (Median 3,7 Jahre vs. 4,6 Jahre). 8 Patienten (29 %) in Kohorte 2 hatten IgM-Spiegel von mindestens 40 g/l. 23 der 28 Patienten (82 %) in Kohorte 2 hatten eine R/R-Erkrankung, mit einer medianen Anzahl vorgängiger Therapien von 1 (Bereich: 1 bis 5). Die Patientendisposition und die demografischen Daten der R/R MW MYD88WT-Patienten waren mit denen der R/R MW MYD88MUT-Patienten in Kohorte 1 vergleichbar; lediglich wiesen die Wildtyp-Patienten (R/R MW MYD88WT) einen Median von 4,0 Jahren ab der Erstdiagnose auf während der Median der Erstdiagnose bei den mutierten Patienten in Kohorte 1 (R/R MW MYD88MUT) 5,6 Jahre betrug.

Der Primärendpunkt war die Rate des vollständigen Ansprechens (complete response, CR) oder des sehr guten partiellen Ansprechens (very good partial response, VGPR) bei R/R MYD88MUT MW-Patienten, beurteilt durch ein unabhängiges Gremium (Independent Review Committee, IRC) mit Anpassung der Ansprechkriterien, die beim 6. IWWM aktualisiert wurden. Die sekundären Endpunkte für Kohorte 1 umfassten die vom Prüfarzt beurteilte Hauptansprechrate (major response rate, MRR), Ansprechdauer, CR- oder VGPR-Rate und progressionsfreie Überlebenszeit (progression-free survival, PFS).

Studienergebnisse

Die primäre Wirksamkeitsanalyse für Patienten mit R/R MW mit MYD88-Mutation (MYD88MUT), Kohorte 1, wurde bei einem medianen Behandlungsdauer von 18,8 Monaten in der ASPEN-Studie durchgeführt. Gemäss IRC-Bewertung erreichten die primären Studienergebnisse keine statistische Signifikanz im R/R-Analyseset (zweiseitig, p = 0,12), sodass die Studie den primären Wirksamkeitsendpunkt nicht erreichte (

Tabelle 4). Folglich gelten alle anderen Endpunkte als deskriptiv. Die von den Prüfärzten beurteilten Wirksamkeitsergebnisse stimmten mit der primären Wirksamkeitsanalyse überein.

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse basierend auf IRC bei Patienten mit Waldenström-Makroglobulinämie (ASPEN-Studie; Kohorte 1)

Kategorie des Ansprechens

Erstbehandelt

Rezidiviert/refraktär

Gesamthaft (ITT)

BRUKINSA
(N = 19)

Ibrutinib
(N = 18)

BRUKINSA
(N = 83)

Ibrutinib
(N = 81)

BRUKINSA
(N = 102)

Ibrutinib
(N = 99)

VGPR- oder CR-Rate, n (%)

5 (26,3)

3 (16,7)

24 (28,9)

16 (19,8)

29 (28,4)

19 (19,2)

95%-KIc

(9, 51)

(4, 41)

(20, 40)

(12, 30)

(20, 38)

(12, 28)

Risikodifferenz, %d

-

 

10,7

 

10,2

 

95%-KI

(-, -)

 

(-3, 24)

 

(-2, 22)

 

P-Werte

-

 

0,12

 

 

 

 

Abkürzungen: CR: vollständiges Ansprechen, IRT: interaktive Response-Technologie, ITT: Intent-to-Treat, MR: geringes Ansprechen, MRR: grössere Ansprechrate, NE: nicht auswertbar, ORR: Gesamtansprechrate, PD: progressive Erkrankung, PR: teilweises Ansprechen, SD: stabile Erkrankung, VGPR: sehr gutes partielles Ansprechen

Kohorte 1 umfasst Patienten mit aktivierenden Mutationen in MYD88.

Die Prozentsätze basieren auf N.

a Das 95%-KI wurde mit der Clopper-Pearson-Methode berechnet.

b Die gemeinsame Risikodifferenz gemäss Mantel-Haenszel-Methode mit dem 95%-KI wurde berechnet mittels Normal-Approximation und Sato-Standardfehler stratifiziert nach den Stratifizierungsfaktoren pro IRT (Strata CXCR4 WT und unbekannt werden kombiniert) und Altersgruppe ( bis und über 65 Jahre). Ibrutinib ist die Referenzgruppe.

c Basierend auf dem Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach den Stratifizierungsfaktoren pro IRT (Strata CXCR4 WT und unbekannt werden kombiniert) und Altersgruppe ( bis und über 65 Jahre). Der P-Wert ist zweiseitig.

Die MRRs betrugen 78 % (95%-KI: 68, 87) bzw. 80 % (95%-KI: 70, 88) im BRUKINSA- bzw. Ibrutinib-Arm des primären Wirksamkeits-Sets (R/R WM MYD88MUT-Patienten). Die MRRs für erstbehandelte Patienten betrugen 74 % (95%-KI: 49, 91) und 67 % (95%-KI: 41, 87) im BRUKINSA- bzw. Ibrutinib-Arm.

Die mediane Ansprechdauer (DoR) von CR oder VGPR und PFS wurden in keinem Arm des primären Wirksamkeitssets von R/R MYD88MUT MW-Patienten erreicht.

In der nicht randomisierten explorativen Untergruppe der mit BRUKINSA behandelten MYD88WT MW-Patienten (Kohorte 2) betrugen die VGPR- oder CR-Raten gemäss IRC 20 % (95%-KI: 1, 72) für nicht vorbehandelte Patienten (n = 5) und 29 % (95%-KI: 11, 52) für R/R-Patienten (n = 21). Es wurden keine CRs beobachtet.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik (PK) von Zanubrutinib wurde bei gesunden Studienteilnehmenden und Patienten mit B-Zell-Lymphomen untersucht. Die maximale Zanubrutinib-Plasmakonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Plasma-Medikamentenkonzentrationskurve über Zeit (AUC) steigen proportional über einen Dosierungsbereich von 40 mg bis 320 mg (0,13- bis 1-faches der empfohlenen Tagesgesamtdosis). Nach wiederholter Anwendung wurde eine begrenzte systemische Akkumulation von Zanubrutinib beobachtet.

Der geometrische Mittelwert (% CV) der täglichen AUC für Zanubrutinib im Steady State beträgt 2099 (42 %) ng·Std./ml nach einer Dosis von 160 mg zweimal täglich und 1917 (59 %) ng·Std./ml nach einer Dosis von 320 mg einmal täglich. Der geometrische Mittelwert (% CV) der Cmax für Zanubrutinib im Steady State beträgt 299 (56 %) ng/ml nach einer Dosis von 160 mg zweimal täglich und 533 (55 %) ng/ml nach einer Dosis von 320 mg einmal täglich.

Absorption

Nahrungseffekt: Bei gesunden Teilnehmenden wurden nach einer fettreichen Mahlzeit (ca. 1000 Kalorien mit 50 % des gesamten Kaloriengehalts aus Fett) keine klinisch signifikanten Unterschiede bei der AUC oder Cmax von Zanubrutinib beobachtet.

Distribution

Das geometrische Mittel (% CV) des scheinbaren Verteilungsvolumens von Zanubrutinib im Steady State während der terminalen Phase (Vz/F) betrug 537 l ( 73 %) nach einer Dosis von 160 mg zweimal täglich. Die Plasmaproteinbindung von Zanubrutinib beträgt etwa 94 % und das Blut-Plasma-Verhältnis 0,7 bis 0,8.

Metabolismus

In vitro wird Zanubrutinib primär durch Cytochrom P450(CYP)3A metabolisiert.

Elimination

Die mittlere Halbwertszeit (t1⁄2) von Zanubrutinib beträgt etwa 2 bis 4 Stunden nach einer einzelnen oralen Zanubrutinib-Dosis von 160 mg und 320 mg. Das geometrische Mittel (% CV) der scheinbaren oralen Clearance (CL/F) von Zanubrutinib betrug 128 ( 58 %) l/Std.

Nach einer einzelnen radioaktiv markierten Zanubrutinib-Dosis von 320 mg an gesunde Teilnehmende wurden ca. 87 % der Dosis im Stuhl (38 % unverändert) und 8 % im Urin (weniger als 1 % unverändert) nachgewiesen.

Leberfunktionsstörungen

Die Gesamt-AUC von Zanubrutinib erhöhte sich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) um 11 %, bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) um 21 % und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) um 60 % im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Die ungebundene AUC von Zanubrutinib erhöhte sich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) um 23 %, bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) um 43 % und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) um 194 % im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion.

Nierenfunktionsstörungen

Zanubrutinib wird nur minimal renal eliminiert. Basierend auf der Populations-PK-Analyse hatte eine leichte oder mässige Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥30 ml/min, geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Formel) keinen Einfluss auf die Exposition von Zanubrutinib. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) oder bei Patienten, die eine Dialyse benötigen, liegen nur begrenzte PK-Daten vor.

Ältere Patienten

Basierend auf der pharmakokinetischen Analyse der Population hatte das Alter (19 bis 90 Jahre) keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die PK von Zanubrutinib.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Zanubrutinib bei Patienten unter 18 Jahren durchgeführt.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Die allgemeinen toxikologischen Profile von Zanubrutinib wurden durch orale Behandlung bei Sprague-Dawley-Ratten für bis zu 6 Monaten und bei Beagle-Hunden für bis zu 9 Monaten charakterisiert.

In der 6-monatigen Studie erhielten Ratten eine Dosis von 30, 100 oder 300 mg/kg/Tag für 182 Tage oder 1000 mg/kg/Tag für bis zu 8 Tage. Die mit dem Testartikel verbundene Mortalität wurde nur bei einer Dosis von 1000 mg/kg/Tag nach einer 5-tägigen Behandlung festgestellt, und die wichtigsten toxikologischen Befunde waren Toxizitäten des Gastrointestinaltrakts im Zusammenhang mit histopathologischen Veränderungen. Die histopathologischen Veränderungen im Zusammenhang mit dem Testartikel wurden in Pankreas, Lungen und Skelettmuskulatur festgestellt, die meisten waren vollständig oder teilweise reversibel. Als NOAEL wurden 300 mg/kg/Tag angenommen, wobei die systemische Exposition (AUC) bei Männchen etwa dem 25-fachen und bei Weibchen dem 42-fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis entsprach.

In der 9-monatigen Studie erhielten Hunde 273 Tage lang 10, 30 oder 100 mg/kg/Tag. Während der gesamten Studie traten keine Mortalitäten auf. Die toxikologischen Befunde oder Veränderungen waren minimal oder mild und klangen während der Erholungsphase ab, einschliesslich abnormaler Stuhl, Bindehauthyperämie, lymphoider Depletion oder Erythrophagozytose im Darm-assoziierten lymphatischen Gewebe. Als NOAEL wurden 100 mg/kg/Tag angenommen, wobei die systemische Exposition (AUC) bei Männchen etwa dem 20-fachen und bei Weibchen dem 18-fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis entsprach.

GenotoxizitätZanubrutinib war in einem bakteriellen Mutagenitätstest (Ames) nicht mutagen, in einem Chromosomenaberrationstest in Säugetierzellen (CHO) nicht klastogen und in einem in vivo-Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten nicht klastogen.

Karzinogenität

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Zanubrutinib durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Eine kombinierte Studie zur männlichen und weiblichen Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung wurde mit Ratten mit oralen Zanubrutinib-Dosen von 30 bis 300 mg/kg/Tag durchgeführt. Männliche Ratten wurden 4 Wochen vor der Paarung und während der Paarungszeit dosiert und weibliche Ratten 2 Wochen vor der Paarung und bis zu Gestationstag 7. Es wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt, aber bei der hohen Dosis von 300 mg/kg/Tag wurden morphologische Anomalien in den Spermien und ein erhöhter Postimplantationsverlust festgestellt. Die Dosis von 300 mg/kg/Tag entspricht etwa dem 9-fachen der bei Menschen empfohlenen Dosis, basierend auf der Körperoberfläche.

Toxizitätsstudien zur embryofötalen Entwicklung wurden sowohl mit Ratten als auch mit Kaninchen durchgeführt. Zanubrutinib wurde trächtigen Ratten im Zeitraum der Organogenese mit Dosisstärken von 30, 75 und 150 mg/kg/Tag oral verabreicht. Fehlbildungen im Herzen (2- oder 3-Kammerherzen) wurden bei allen Dosisstärken (Inzidenz zwischen 0,3 und 1,5 %) ohne maternale Toxizität festgestellt. Die niedrigste Dosis von 30 mg/kg/Tag entspricht ungefähr dem 5-fachen der Exposition (AUC) bei Patienten, welche die empfohlene Dosis erhalten.

Die Verabreichung von Zanubrutinib an trächtige Kaninchen im Zeitraum der Organogenese bei 30, 70 und 150 mg/kg/Tag führte zu einem Verlust nach der Implantation und zu maternaler Toxizität bei der höchsten Dosis. Die Dosis von 70 mg/kg/Tag entspricht ungefähr dem 25-fachen der Exposition (AUC) von Patienten bei der empfohlenen Dosis.

In einer Toxizitätsstudie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde Zanubrutinib oral in einer Dosis von 30, 75 und 150 mg/kg/Tag ab der Implantation bis zur Entwöhnung verabreicht. Die Nachkommen aus den Gruppen mit 75 mg/kg/Tag und 150 mg/kg/Tag wiesen ein verringertes Körpergewicht vor der Entwöhnung auf und alle Dosisgruppen zeigten unerwünschte okulare Befunde (Katarakt, hervorstehendes Auge, usw.). Die Dosis von 30 mg/kg/Tag entspricht ungefähr dem 4-fachen der Exposition (AUC) bei Patienten, die die empfohlene Dosis erhalten.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

36 Monate.

Besondere Lagerungshinweise

Zwischen 15°C und 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Den Behälter fest verschlossen halten.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67998 (Swissmedic).

Packungen

Weisse Kunststoffflasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem kindersicheren Polypropylenverschluss.

Packungsgrösse

Flasche mit 120 Hartkapseln (A)

Zulassungsinhaberin

BeiGene Switzerland GmbH

Aeschengraben 27

4051 Basel

Stand der Information

Februar 2022