AIPS - Einzelabfrage

Vumerity™

Biogen Switzerland AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Diroximelfumarat

Hilfsstoffe

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1: 1) Typ A, Crospovidon, Mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Triethylcitrat, Talkum, Magnesiumstearat, Kapselhülle: Hypromellose, Titandioxid (E171), Kaliumchlorid, Carrageen, Wasser, Drucktinte: Schellack, Propylenglycol, Ammoniak-Lösung konzentriert, schwarzes Eisenoxid (E172), Kaliumhydroxid.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Magensaftresistente Hartkapsel.

Weisse Hartkapseln mit magensaftresistenten Mikrotabletten zu 231 mg Diroximelfumarat mit Aufdruck «DRF 231 mg».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vumerity ist für die Behandlung von Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (MS) zur Reduzierung der Schubhäufigkeit indiziert.

Dosierung/Anwendung

Allgemein

Die Behandlung mit Vumerity muss von einem in der Behandlung von MS-Patienten erfahrenen Neurologen begonnen und überwacht werden.

Art der Anwendung

Vumerity ist zur oralen Anwendung bestimmt.

Vumerity soll ganz und intakt geschluckt werden. Vumerity darf nicht zerkleinert, zerteilt, gelutscht oder gekaut werden.

Übliche Dosierung

Erwachsene

Die Anfangsdosis für Vumerity beträgt 231 mg zweimal täglich oral. Nach 7 Tagen ist die Dosis auf die Erhaltungsdosis von 462 mg (verabreicht als zwei Hartkapseln zu 231 mg) zweimal täglich oral zu erhöhen.

Eine vorübergehende Dosisreduktion auf 231 mg zweimal täglich ist bei Patienten zu erwägen, welche die Erhaltungsdosis aufgrund von unerwünschten Wirkungen nicht vertragen. Die empfohlene Dosis (462 mg zweimal täglich) sollte innerhalb von 4 Wochen wieder aufgenommen werden. Bei Patienten, die eine Rückkehr zur Erhaltungsdosis nicht vertragen, sollte ein Absetzen von Vumerity in Betracht gezogen werden.

Die Einnahme von nicht magensaftresistenter Acetylsalicylsäure 30 Minuten vor der Verabreichung von Vumerity kann das Auftreten und die Intensität von Flushing (Rötung und Hitzegefühl im Gesicht und am Hals) verringern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Vumerity kann mit oder ohne Essen eingenommen werden. Falls Vumerity mit Nahrung verabreicht wird, sollte eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit vermieden werden. Die Mahlzeit sollte nicht mehr als 700 Kilokalorien (kcal) und 30 Gramm Fett enthalten (siehe «Pharmakokinetik», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die gleichzeitige Verabreichung von Vumerity mit Alkohol sollte vermieden werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vumerity wurden bei Patienten über 55 Jahren nicht geprüft.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vumerity wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht geprüft.

Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Vumerity wurde in einer klinischen Studie nach Verabreichung von einer Einzeldosis bei Patienten mit leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Der Schweregrad der Nierenfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Exposition des aktiven primären Metaboliten Monomethylfumarat (MMF). Die Langzeit-Sicherheit von Vumerity ist bei Patienten mit mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht worden. In der 96-wöchigen offenen Studie EVOLVE-MS-1 mit Vumerity zeigte das Nebenwirkungs-Profil bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung keine neuen Sicherheitsbedenken im Vergleich zu Patienten ohne eingeschränkter Nierenfunktion (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Vumerity wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht.

Eine Behandlung von Patienten mit mässigen und schweren Nierenfunktionsstörungen oder milden, moderaten und schweren Leberfunktionsstörungen ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Diroximelfumarat, Dimethylfumarat oder einem der Hilfsstoffe.

Mässig oder schwer eingeschränkte Nierenfunktion und mild, mässig oder schwer eingeschränkte Leberfunktion (unter Verwendung von Child-Pugh Score).

Infektion mit dem Human-Immunodeficiency-Virus (HIV).

Schwere aktive Infektionen, aktive chronische Infektionen (z.B. Tuberkulose, Hepatitis B und C).

Schwere gastrointestinale Erkrankungen wie Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni.

Leukopenie < 3.0 × 10⁹/l.

Lymphopenie < 0.5 × 10⁹/l.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie oder Verdacht auf PML.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahre.

Behandlungsbeginn während der Schwangerschaft.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Vumerity und Dimethylfumarat werden nach oraler Einnahme zu Monomethylfumarat metabolisiert (siehe «Pharmakokinetik»). Es ist zu erwarten, dass die mit Vumerity verbundenen Risiken ähnlich sind wie diejenigen mit Dimethylfumarat, obwohl nicht alle unten aufgeführten Risiken spezifisch mit Vumerity beobachtet wurden.

Während der Behandlung mit Vumerity sollte die gleichzeitige Anwendung von anderen (topischen oder systemischen) Fumarsäurederivaten vermieden werden.

Anaphylaxie und Angioödem

Es wurden Fälle von Anaphylaxie unter der Behandlung mit Dimethylfumarat (was denselben aktiven Metaboliten wie Vumerity hat) berichtet. Diese Reaktionen traten meist nach der ersten Dosis auf, können jedoch zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten und können schwerwiegend und lebensbedrohlich sein. Patienten müssen über die möglichen Symptome wie Atemschwierigkeiten, Urtikaria oder Anschwellen des Rachens/der Zunge informiert sein und angewiesen werden, in diesen Fällen die Therapie zu sistieren und unverzüglich ärztliche Hilfe aufzusuchen. Die Behandlung sollte nicht wiederaufgenommen werden.

Hämatologie

Vor der Einleitung einer Behandlung mit Vumerity muss ein aktuelles Blutbild, einschliesslich Lymphozyten, bestimmt werden. Falls die Lymphozytenzahl unterhalb der unteren Normgrenze liegt, sollte vor Einleitung einer Therapie mit Vumerity eine umfassende Abklärung möglicher Ursachen durchgeführt werden.

Vumerity kann die Lymphozytenzahlen verringern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In den placebo-kontrollierten Studien bei MS sank die Lymphozytenzahl um etwa 30% innerhalb des ersten Behandlungsjahres mit Dimethylfumarat und blieb danach stabil. Eine erniedrigte Lymphozytenzahl < 0.5 × 10⁹/l und eine erniedrigte Leukozytenzahl < 3.0 × 10⁹/l fand sich bei 6%-7% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten. In klinischen Studien hatten 2% der Patienten während mindestens sechs Monaten eine Lymphopenie < 0.5 × 10⁹/l. Bei diesen Patienten blieben beim Weiterführen der Therapie die Lymphozytenzahlen bei der Mehrheit der Kontrollen < 0.5 × 10⁹/l. Dementsprechend scheinen Patienten mit Lymphozytenzahlen < 0.5 × 10⁹/l über mindestens 6 Monate ein erhöhtes Risiko einer schweren, langanhaltenden Lymphopenie zu haben.

In einer gepoolten Subgruppen-Analyse kontrollierter und nicht kontrollierter klinischer Studien wird die mittlere Gesamtdauer bis zur Normalisierung der Lymphozytenzahl nach Absetzen der Dimethylfumarat-Behandlung bei Patienten ohne länger anhaltende, schwere Lymphopenie auf 4.7 Wochen (95% Cl: 0, 16.2) und bei Patienten mit länger anhaltender (sechs Monate oder länger), schwerer (< 0.5 × 10⁹/l) Lymphopenie (2% der Gesamtpopulation) auf 29 Wochen (95% Cl: 0, 61.1) geschätzt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

In der 96-wöchigen offenen klinischen Studie EVOLVE-MS-1 wurde Vumerity bei Patienten mit bestätigten anhaltenden Lymphozytenzahlen < 0.5 × 10⁹/l während ≥4 Wochen abgesetzt. In dieser Studie hatten 14,1% der Patienten (n = 147) Lymphozytenzahlen ≥0.5 × 10⁹/l und < 0.8 × 10⁹/l während mindestens 6 Monaten. 1,8% der Patienten (n = 19) setzten Vumerity wegen Lymphozytenzahlen < 0.5 × 10⁹/l, die ≥4 Wochen andauerten, ab. Weitere 0,6% der Patienten (n = 6), die Vumerity wegen tiefen Lymphozyten- oder Leukozytenzahlen absetzten, hatten mindestens einen Lymphozytenwert < 0.5 × 10⁹/l.

Vumerity wurde in den klinischen Studien nicht bei Patienten mit vorbestehender niedriger Lymphozyten- oder Leukozytenzahl oder bei Patienten mit gleichzeitiger Einnahme von immunmodulierenden Behandlungen untersucht, weshalb bei der Behandlung solcher Patienten Vorsicht geboten ist.

Bei einer Lymphopenie < 0.5 × 10⁹/l bzw. bei einer Leukopenie < 3.0 × 10⁹/l darf eine Therapie nicht begonnen werden. Vor Beginn einer Behandlung mit Vumerity muss ein aktuelles grosses Blutbild mit Differentialblutbild vorliegen. Eine engmaschige Beurteilung des vollständigen Blutbilds wird in den ersten 1.5 Jahren mindestens alle 3 Monate und danach mindestens alle 6 bis 12 Monate sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation empfohlen. In klinischen Studien (sowohl kontrolliert als auch unkontrolliert) wiesen 9% der Patienten mindestens 6 Monate lang eine Lymphozytenzahl ≥0.5 × 10⁹/l und < 0.8 × 10⁹/l auf (anhaltende mässige Lymphopenie).

Falls die Therapie trotz Bestehen einer anhaltenden mässigen bis schweren Lymphopenie fortgesetzt wird, kann das Risiko einer opportunistischen Infektion, einschliesslich einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML), nicht ausgeschlossen werden. Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen, die auf eine PML hindeuten, ist Vumerity abzusetzen und entsprechende diagnostische Untersuchungen sind durchzuführen. Bei Patienten mit Lymphozytenzahlen von ≥0.5 × 10⁹/l und < 0.8 × 10⁹/l während mehr als 6 Monaten, sollte der Nutzen/das Risiko abgewägt werden.

Bei starker Abnahme der Leukozytenzahl – insbesondere bei Werten < 3.0 × 10⁹/l – sowie beim Absinken der Lymphozyten < 0.5 × 10⁹/l ist die Therapie mit Vumerity zu pausieren. Alternative Ursachen für eine Lymphopenie sollten ausgeschlossen werden. Bei schwerer langanhaltender Lymphopenie besteht das Risiko einer opportunistischen Infektion (wie z.B. progressive multifokale Leukoenzephalopathie, PML) und die Therapie darf in diesem Fall nicht weitergeführt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Sofern sich die Blutwerte innerhalb eines Monats nicht wieder normalisieren und die Therapie mit Vumerity nicht wiederaufgenommen werden kann bzw. es im weiteren Verlauf erneut zu einer starken Abnahme der Leuko-/Lymphozytenzahl kommt, ist ein Wechsel auf eine Therapiealternative zu erwägen.

Ein grosses Blutbild ist auch vor dem Wechsel auf eine andere Therapie empfohlen, sofern diese bekanntermassen ebenfalls eine Reduzierung der Lymphozytenzahl zur Folge haben kann.

Aktive Infektionen

Bei Patienten mit Anzeichen oder Symptomen einer schweren aktiven Infektion darf eine Behandlung mit Vumerity nicht begonnen werden.

Aufgrund des potentiellen Risikos einer Infektion unter anhaltender Lymphopenie sollten die Patienten angewiesen werden, Symptome einer Infektion an den behandelnden Arzt/Ärztin zu melden. Im Falle einer schweren Infektion während der Behandlung mit Vumerity ist eine Unterbrechung der Therapie zu erwägen, bis sich die Infektion zurückgebildet hat.

Opportunistische Infektionen/Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

Unter Dimethylfumarat (was denselben aktiven Metaboliten wie Vumerity aufweist) und anderen Fumarat-haltigen Arzneimitteln sind bei Patienten mit Lymphopenie (< 0.91 × 10⁹/l) Fälle von PML aufgetreten. Die Rolle der Lymphopenie in diesen Fällen ist unbekannt, jedoch sind diese Fälle von PML vorwiegend im Zusammenhang mit einer prolongierten mittelschweren bis schweren Lymphopenie (< 0.8 × 10⁹/l über > 6 Monate) aufgetreten.

PML ist eine durch das John-Cunningham-Virus (JCV) hervorgerufene opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die zu schwerer Behinderung oder Tod führen kann. PML kann ähnliche Symptome wie ein MS-Schub hervorrufen. Die typischen Symptome in Zusammenhang mit PML sind unterschiedlicher Art, schreiten über Tage bis Wochen hinweg voran und bestehen beispielsweise aus progressiver Schwäche auf einer Körperseite oder Schwerfälligkeit von Gliedmassen, Sehstörungen und Veränderungen des Denkvermögens, des Gedächtnisses und der Orientierung, was zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen kann. Beim ersten Anzeichen oder Symptom, das eine PML vermuten lässt, muss die Anwendung von Vumerity eingestellt und eine entsprechende diagnostische Abklärung durchgeführt werden.

Zusätzlich gab es PML Fälle in Patienten, welche zuvor mit Natalizumab behandelt wurden (Natalizumab ist mit einem erhöhten Risiko für eine PML assoziiert). Bei einem Wechsel von einer krankheitsmodifizierenden Therapie und/oder Immunsuppressiva auf Vumerity ist daher Vorsicht geboten und es sollten zumindest in den ersten Behandlungsmonaten engmaschige klinische Verlaufsuntersuchungen stattfinden.

Serum Anti-JCV Antikörper Tests sind zur PML-Risikobestimmung bei Vumerity behandelten Patienten nicht validiert. Im Falle einer Testung auf anti-JCV Antikörper ist zu berücksichtigen, dass der Einfluss einer Lymphopenie auf die Aussagekraft des anti-JCV-Antikörpertests nicht bei Patienten, die mit Vumerity behandelt wurden, untersucht wurde. Es sollte auch beachtet werden, dass ein negativer anti-JCV-Antikörpertest (bei normalem Lymphozytenwert) die Möglichkeit einer anschliessenden JCV-Infektion nicht ausschliesst.

Patienten sollten durch den behandelnden Arzt/Ärztin angehalten werden, ihre Vertrauens- oder Betreuungspersonen über ihre Behandlung zu informieren, da diese Symptome wahrnehmen könnten, die vom/von der Patienten/in nicht bemerkt werden.

Impfung

Die Sicherheit von Immunisierungen mit viralen Lebendimpfstoffen während der Behandlung mit Vumerity wurde in den klinischen Studien nicht untersucht. Lebendimpfstoffe haben ein potentielles Risiko einer klinischen Infektion und sind während einer Behandlung mit Vumerity nicht empfohlen.

Leber- und Nierenfunktion

In klinischen Studien sind bei Patienten unter Behandlung mit Dimethylfumarat Veränderungen der Laborwerte für Leber- und Nierenfunktion aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht bekannt.

Nierenfunktion

Vor Beginn der Behandlung, nach 6-monatiger Behandlung und danach alle 6 bis 12 Monate sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation wird eine Überprüfung der Nierenfunktion (Serumkreatinin, Harnstoffkonzentration im Serum sowie eine Urinanalyse inklusive Protein und Harnsediment) empfohlen.

Eine Behandlung von Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung darf nicht erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).

Vumerity sollte bei Patienten mit milder Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.

Eine Behandlung mit Vumerity von Patienten, die eine Langzeittherapie mit Arzneimitteln mit potentiellem nephrotoxischem Risiko erhalten (z.B. Aminoglykoside, Diuretika, nicht-steroidale Antirheumatika, Lithium) wurde nicht untersucht, weshalb eine Behandlung dieser Patienten nur mit Vorsicht erfolgen sollte.

Leberfunktion

Die Behandlung mit Vumerity kann zu einer arzneimittelbedingten Leberschädigung, einschliesslich eines Leberenzymanstiegs (≥3 × ULN) und eines Anstiegs des Gesamtbilirubinspiegels (≥2 × ULN) führen. Die Leberschädigung kann unmittelbar, nach mehreren Wochen oder später eintreten und kann eine Hospitalisierung erfordern. Nach Absetzen der Behandlung wurde eine Rückbildung der unerwünschten Ereignisse beobachtet.

Vor Beginn der Behandlung, nach 6-monatiger Behandlung und danach alle 6 bis 12 Monate sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation wird eine Überprüfung der Leberfunktion (ALT, AST, Gamma-GT, und alkalische Phosphatase und Serumbilirubin) empfohlen.

Eine Behandlung von Patienten mit einer Leberfunktionsstörung jeglichen Schweregrades darf nicht erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).

Funktionsstörungen der Gefässe (Flushing)

Vumerity kann zu einer Flush-Symptomatik führen (z.B. Erröten, Ausschlag, Hitzewallung, Juckreiz und/oder brennende Missempfindungen der Haut) (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen»).

In placebo-kontrollierten Studien in Patienten mit Multipler Sklerose hatten 34% unter der Behandlung mit Dimethylfumarat ein Flushing, verglichen mit 5% unter Placebo. Flushing-Symptome begannen kurz nach Therapiebeginn mit Dimethylfumarat und verbesserten sich oder sistierten im weiteren Verlauf.

Die Einnahme von Vumerity mit Essen kann die Inzidenz von Flushing reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Verabreichung von nicht magensaft-resistenter Acetylsalicylsäure vor der Einnahme von Vumerity kann das Auftreten und den Schweregrad des Flushing verringern (siehe «Interaktionen»). Eine zeitweise Dosisreduktion auf 231 mg zweimal täglich kann man bei Patienten erwägen, welche die Erhaltungsdosis nicht vertragen.

Eine Einnahme von Acetylsalicylsäure über einen längeren Zeitraum wird jedoch nicht empfohlen (siehe auch «Dosierung/Anwendung», «Interaktionen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Karzinogenität

In den Hoden von Ratten, die mit Diroximelfumarat behandelt worden waren, wurde eine höhere Inzidenz von Leydigzell-Adenomen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Die Bedeutung dieses Befundes für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.

Herpes Zoster Infektionen

Bei Dimethylfumarat (was denselben aktiven Metaboliten wie Vumerity hat) traten schwerwiegende Fälle von Herpes Zoster auf, darunter disseminierter Herpes Zoster, Herpes Zoster ophthalmicus, Herpes Zoster-Meningoenzephalitis und Herpes Zoster-Meningomyelitis. Diese Ereignisse können jederzeit während der Behandlung auftreten. Überwachen Sie Vumerity-Patienten auf Anzeichen und Symptome von Herpes Zoster. Wenn Herpes Zoster auftritt, sollte eine geeignete Behandlung für Herpes Zoster angewendet werden. Erwägen Sie, die Behandlung mit Vumerity bei Patienten mit schwerwiegenden Infektionen zu unterbrechen, bis die Infektion abgeklungen ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen / Post-Marketing Erfahrung»).

Interaktionen

Vumerity wurde nicht zusammen mit anti-neoplastischen oder immunsuppressiven Therapien untersucht. Die begleitende Anwendung dieser Substanzen neben Vumerity kann das Risiko für Infektionen, auch für opportunistische Infektionen, erhöhen und sollte daher vermieden werden. Patienten, die bereits mit Immunsuppressiva behandelt wurden, haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Infektionen. Bei diesen Patienten muss dafür gesorgt werden, dass die Immunkompetenz wieder ausreichend hergestellt ist. Bei klinischen Multiple Sklerose-Studien war die gleichzeitige Behandlung von Schüben mittels kurzfristiger Anwendung von intravenösen Kortikosteroiden nicht mit einer klinisch relevanten Erhöhung der Infektionsrate assoziiert.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vumerity in Kombination mit immunmodulierenden Therapien (Beta-Interferone, Glatirameracetat) wurde in klinischen Studien noch nicht abschliessend und in pharmakokinetischen Studien nicht ausreichend untersucht. Bei einer entsprechenden Kombination ist daher Vorsicht geboten.

Vumerity kann am Tag nach Therapieende mit Dimethylfumarat begonnen werden.

Die Metabolisierung von Diroximelfumarat erfolgt ohne Beteiligung von CYP-Enzymen, darum sind bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP-Inhibitoren und -Induktoren keine klinisch relevanten Interaktionen zu erwarten.

In-vitro-Studien ergaben, dass Diroximelfumarat und seine Metaboliten die Enzyme CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 in humanen Lebermikrosomen nicht hemmen und CYP1A2, 2B6 und 3A4/5 in kultivierten humanen Hepatozyten nicht induzieren.

Eine klinische pharmakokinetische (PK) Studie mit Digoxin und Vumerity ergab, dass Diroximelfumarat P-gp in vivo nicht hemmte. Der zirkulierende inaktive Hauptmetabolit von Diroximelfumarat, HES, hemmte P-gp nicht und war weder ein Substrat noch ein Inhibitor von BCRP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 oder OCT2.

Die Verabreichung von Acetylsalicylsäure rund 30 Minuten vor Diroximelfumarat veränderte die Pharmakokinetik von MMF nicht.

Es wurde eine pharmakokinetische Studie mit einem kombinierten oralen Kontrazeptivum und Dimethylfumarat durchgeführt. Dimethylfumarat hatte keine bedeutsamen Auswirkungen auf das pharmakokinetische Profil von Norelgestromin und Ethinylestradiol. Mit oralen Kontrazeptiva, die andere Progestogene enthalten, wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt; ein Einfluss von Vumerity auf deren Exposition ist jedoch nicht zu erwarten.

Die gleichzeitige Gabe der bei Patienten mit Multipler Sklerose angewendeten Arzneimittel, intramuskulär verabreichtes Interferon beta-a und Glatirameracetat subkutan, wurde hinsichtlich möglicher Interaktionen mit Dimethylfumarat in gesunden Probanden in zwei pharmakokinetischen Interaktionsstudien untersucht. Es wurde formal keine Veränderung des pharmakokinetischen Profils von Dimethylfumarat festgestellt. Allerdings wurden in diesen Interaktionsstudien lediglich Einzeldosen der interagierenden Substanzen verabreicht und die Studiendauer war zu kurz, um pharmakodynamische Interaktionen oder eine schlechtere Verträglichkeit bei gemeinsamer Verabreichung beurteilen zu können.

Die Verabreichung von 325 mg (oder einer äquivalenten Menge) nicht magensaftresistentem Acetylsalicylsäure 30 Minuten vor Dimethylfumarat während 4 Tagen veränderte das pharmakokinetische Profil von Monomethylfumarat nicht und reduzierte in einer Studie an gesunden Freiwilligen das Auftreten und die Schwere von Flushing.

In einer klinischen Studie konnten mit Dimethylfumarat behandelte Patienten mit schubförmiger MS eine effektive Immunantwort gegenüber inaktiviertem Neoantigen (Erstimpfung, konjugierter Meningokokken C Polysaccharid-Impfstoff), wiederholter Antigengabe (erneute Exposition mit Tetanus-Diphterie-Impfstoff) oder Polysaccharidantigen (Pneumokokken-Impfstoff) zeigen.

Für die Tetanus- und Pneumokokkenimpfung wurden in der Dimethylfumarat-Gruppe jedoch numerisch geringere Anstiege der Antikörper dokumentiert als in der Vergleichsgruppe der Patienten unter Behandlung mit nicht-pegylierten Interferonen. Mit Dimethylfumarat behandelte Patienten können Totimpfstoffe erhalten. Es wird jedoch empfohlen, Routineimpfungen mit Totimpfstoffen wenn möglich vor einer Behandlung mit Dimethylfumarat durchzuführen.

Es liegen keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von attenuierten Lebendimpfstoffen bei mit Vumerity behandelten Patienten vor. Lebendimpfstoffe sind aufgrund des potentiellen Risikos einer klinischen Infektion während einer Behandlung mit Vumerity nicht empfohlen.

Bei Patienten, die Vumerity anwenden und gleichzeitig mit nephrotoxischen Arzneimitteln behandelt werden, kann sich das Risiko unerwünschter renaler Reaktionen (z.B. Proteinurie) erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine ausreichenden und gut-kontrollierten Daten zur Anwendung von Vumerity bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Die Einleitung der Behandlung während der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter müssen geeignete Massnahmen zur Empfängnisverhütung anwenden. Während der Schwangerschaft wird Vumerity nicht empfohlen. Wenn eine Frau unter der Behandlung mit Vumerity schwanger wird, sollte eine Beendigung der Therapie in Erwägung gezogen werden. Vumerity sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der klinische Befund der Patientin eine Behandlung zwingend erfordert und der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Diroximelfumarat oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss individuell entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Vumerity unterbrochen werden soll. Dabei muss der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Fahrtüchtigkeit oder zur Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Nach oraler Einnahme werden Vumerity und Dimethylfumarat rasch zu Monomethylfumarat metabolisiert, bevor sie den systemischen Kreislauf erreichen. Es ist zu erwarten, dass die unerwünschten Wirkungen von Vumerity und Dimethylfumarat nach ihrer Metabolisierung ähnlich sind.

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Inzidenz ≥10%) bei Patienten, die mit Dimethylfumarat behandelt wurden, waren Flushing und gastrointestinale Ereignisse (d.h. Diarrhö, Übelkeit, Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen). Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die zu einem Abbruch der Behandlung mit Dimethylfumarat führten (Inzidenz > 1%), waren Flushing (3%) und gastrointestinale Ereignisse (4%). Es wurde gezeigt, dass Vumerity weniger schwerwiegende gastrointestinale Nebenwirkungen aufweist als Dimethylfumarat.

Es gibt zwei klinische Phase 3 Studien mit Vumerity bei Patienten mit schubförmig remittierender MS (RRMS): EVOLVE-MS-1, eine offene 2-jährige Sicherheitsstudie und EVOLVE-MS-2, eine randomisierte doppelblinde Studie, in der die gastrointestinale Verträglichkeit von Vumerity mit Dimethylfumarat verglichen wird. In diesen Studien war das mit Vumerity beobachtete Nebenwirkungsprofil ähnlich wie bei der Erfahrung aus klinischen Studien mit Dimethylfumarat.

Insgesamt 2'513 Patienten haben Dimethylfumarat in placebokontrollierten und in unkontrollierten klinischen Studien erhalten und wurden über Zeiträume von bis zu zwölf Jahren beobachtet; die Gesamtexposition entsprach 11'318 Personenjahren. Insgesamt 1'169 Patienten haben mindestens eine fünfjährige Behandlung mit Dimethylfumarat erhalten und 426 Patienten haben mindestens eine zehnjährige Behandlung Dimethylfumarat erhalten. Die Erfahrungen aus unkontrollierten klinischen Studien stimmen mit denen aus den placebokontrollierten Studien überein.

Die unerwünschten Wirkungen, die bei Patienten unter Dimethylfumarat häufiger als bei Patienten unter Placebo berichtet wurden, werden im Folgenden dargestellt. Diese Daten stammen aus zwei placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Phase-3-Studien, in welchen insgesamt 1'529 Patienten mit Dimethylfumarat während bis zu 24 Monaten bei einer Gesamtexposition von 2'371 Personenjahren behandelt wurden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die nachfolgend angegebenen Häufigkeiten beruhen auf Untersuchungen bei 769 Patienten, die mit 240 mg Dimethylfumarat zweimal täglich behandelt wurden, und bei 771 mit Placebo behandelten Patienten.

Die unerwünschten Wirkungen sind mit den entsprechenden Termini nach MedDRA unter der jeweiligen MedDRA Systemorganklasse angegeben. Die Häufigkeiten der untenstehenden unerwünschten Wirkungen sind gemäss den folgenden Kategorien angegeben:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (können aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Gastroenteritis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Lymphopenie, Leukopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Gefühl des Brennens.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Flushing (35%, Placebo: 4%).

Häufig: Hitzewallungen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Sehr häufig: Diarrhö (14%, Placebo: 11%), Übelkeit (12%, Placebo: 9%), Oberbauchschmerzen (10%, Placebo: 6%), Bauchschmerzen (10%, Placebo: 5%).

Häufig: Erbrechen, Dyspepsie, Gastritis, gastrointestinale Störung.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Aspartat-Aminotransferase erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Pruritus, Ausschlag, Erythem.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Proteinurie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Hitzegefühl.

Untersuchungen

Sehr häufig: Präsenz von Ketonen im Harn (63%, Placebo: 26%).

Häufig: Anwesenheit von Albumin im Urin, Leukozytenzahl vermindert.

In Tabelle 1 sind die behandlungsbedürftigen unerwünschten Wirkungen aufgeführt, welche bei ≥1% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten und mit mindestens ≥1% höherer Inzidenz als unter Placebo-Einnahme in den beiden Phase 2 placebokontrollierten Studien auftraten.

In der offenen Phase-3-Studie EVOLVE-MS-1 mit Vumerity erhielten 1'057 Patienten mindestens eine Vumerity-Dosis und bei 912 Patienten war die Exposition > 12 Monate. Gemäss Daten aus dieser Studie waren die unerwünschten Wirkungen ähnlich wie diejenigen mit Dimethylfumarat. Die häufigsten (> 10%) unerwünschten Reaktionen in dieser Studie waren Flushing (27,2%), Lymphopenie (11,7%) und Diarrhö (10,3%). Darüber hinaus schien der renal ausgeschiedene inaktive Vumerity-Metabolit HES keine klinisch relevante Wirkung auf das Sicherheitsprofil von Vumerity zu haben.

In EVOLVE-MS-2 wurden insgesamt 506 Patienten randomisiert; 504 erhielten mindestens eine Dosis der jeweiligen Behandlung und wurden in die Sicherheitspopulation aufgenommen: Vumerity (n = 253) oder Dimethylfumarat (n = 251). Vumerity erfüllte den primären Endpunkt und zeigte eine signifikante Reduktion der Anzahl Tage mit einer Punktezahl (Score) ≥2 auf der Impact-Skala (IGISIS, ein Selbstbeurteilungsinstrument der Patienten für den Schweregrad und die Auswirkungen gastrointestinaler Symptome) in Bezug auf die Exposition (adjustiertes anteilsmässiges Verhältnis [95%-Vertrauensintervall] 0,54 [0,39–0,75], p = 0,0003); dies entspricht einer Reduktion von 46% mit Vumerity im Vergleich zu Dimethylfumarat. In dieser Studie beobachtete man unerwünschte Ereignisse bei insgesamt 34,8% bzw. 49%. Zum Abbruch der Behandlung kam es bei 1,6% bzw. 6%, wobei die Differenz dieser Zahlen bei 0,8% bzw. 4,8% aufgrund einer gastrointestinalen Unverträglichkeit bedingt war. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse mit einer Häufigkeit von ≥5% bei Vumerity bzw. Dimethylfumarat und einer numerischen Differenz von > 2% zwischen beiden Gruppen waren: Flushing (32,8% bzw. 40,2%), Diarrhö (13,8% bzw. 18,7%), Übelkeit (13,4% bzw. 17,9%), Schmerzen im Oberbauch (6,3% bzw. 13,9%), Bauchschmerzen (5,5% bzw. 9,6%) und Erbrechen (3,2% bzw. 7,6%) [siehe Tabelle 2]

Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen von Vumerity und Dimethylfumarat in der 5-wöchigen Studie EVOLVE-MS-2

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Es ist zu erwarten, dass das Nebenwirkungsprofil von Vumerity dem von Dimethylfumarat ähnlich ist.

Flushing

Es wird erwartet, dass das Auftreten von Flushing bei Vumerity gleich ist wie bei Dimethylfumarat. In den placebokontrollierten Studien war die Inzidenz von Flushing (35% vs. 4%) und Hitzewallungen (7% vs. 2%) bei Patienten unter Dimethylfumarat höher als bei Patienten unter Placebo. Flushing wird üblicherweise mit Erröten oder mit Hitzewallung umschrieben, kann jedoch weitere unerwünschte Wirkungen (z.B. Wärme, Rötung, Juckreiz und Gefühl des Brennens) einschliessen. Die Inzidenz von Patienten mit Flushing war in der frühen Phase der Behandlung (insbesondere während des ersten Monats) höher und nahm mit der Zeit ab. Bei Patienten mit Flushing können diese Ereignisse während der Behandlung mit Vumerity intermittierend auftreten. Die Mehrzahl der Patienten mit Flushing hatte Flushing-Ereignisse von leichtem oder mässigem Schweregrad. Insgesamt 3% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Flushing ab. Fälle von schwerwiegendem Flushing, welches durch generalisiertes Erythem, Ausschlag und/oder Pruritus charakterisiert werden kann, wurden bei weniger als 1% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»). In klinischen Studien hatten 2 der Patienten schwerwiegende Flushing Symptome, die einer Überempfindlichkeitsreaktion glichen und auch so behandelt wurden (d.h. die Patienten erhielten Antihistaminika und Kortikosteroide).

In der Studie EVOLVE-MS-1 brachen < 1% der mit Vumerity behandelten Patienten die Behandlung wegen Flushing ab. Die Inzidenz von schwerwiegendem Flushing, unter anderem generalisiertes Erythem, Exanthem und/oder Pruritus, betrug in EVOLVE-MS-1 bei den mit Vumerity behandelten Patienten < 1%. In EVOLVE-MS-2 beobachtete man Flushing bei 32,8% der mit Vumerity und 40,2% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten, wobei es keine Behandlungsabbrüche aufgrund von Flushing gab.

Gastrointestinal

In EVOLVE-MS-2 wurde die gastrointestinale Verträglichkeit bei mit Vumerity behandelten Patienten direkt mit Dimethylfumarat verglichen. Die Inzidenz gastrointestinaler Ereignisse (z.B. Diarrhö [13,8% bzw. 18,7%], Übelkeit [13,4% bzw. 17,9%], Schmerzen im Oberbauch [6,3% bzw. 13,9%], Bauchschmerz [5,5% bzw. 9,6%] und Erbrechen [3,2% bzw. 7,6%]) war in EVOLVE-MS-2 bei den mit Vumerity behandelten Patienten im Vergleich zu Dimethylfumarat geringer. In dieser Studie brachen 0,8% (n = 2) der mit Vumerity behandelten Patienten die Behandlung wegen gastrointestinaler Ereignisse ab, im Vergleich zu 4,8% (n = 12) mit Dimethylfumarat. In dieser Studie gab es weder mit Vumerity noch mit Dimethylfumarat schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse. In EVOLVE-MS-1 brachen < 1% der mit Vumerity behandelten Patienten die Behandlung wegen gastrointestinaler Ereignisse ab und < 1% der Patienten hatten schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse.

Die Inzidenz von gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen (z.B. Diarrhö [14% vs. 11%], Übelkeit [12% vs. 9%], Oberbauchschmerzen [10% vs. 6%], Bauchschmerzen [10% vs. 5%], Erbrechen [9% vs. 5%] und Dyspepsie [5% vs. 3%]) war bei Patienten unter Dimethylfumarat gesamthaft höher als bei Patienten unter Placebo (48% vs. 36%). Die Inzidenz von Patienten mit gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen war in der frühen Phase der Behandlung (insbesondere während des ersten Monats) höher und nahm mit der Zeit ab. Bei Patienten mit gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen können diese Ereignisse während der Behandlung mit Vumerity intermittierend auftreten. Vier Prozent (4%) der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten brachen die Behandlung aufgrund gastrointestinaler unerwünschter Wirkungen ab. Schwerwiegende gastrointestinale unerwünschte Wirkungen einschliesslich Gastroenteritis und Gastritis wurden bei weniger als 1% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten beobachtet.

Leberfunktion

In placebokontrollierten Studien mit Dimethylfumarat wurden Erhöhungen der Lebertransaminasen beobachtet. Die erhöhte Inzidenz von Erhöhungen der Lebertransaminasen bei Patienten unter Dimethylfumarat im Vergleich zu Placebo wurde überwiegend während der ersten sechs Behandlungsmonate beobachtet. Die Mehrzahl der Patienten mit erhöhten Lebertransaminasen hatten Werte unterhalb des Dreifachen des oberen Normalwertes (ULN). Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) bzw. der Aspartat-Aminotransferase (AST) > 1 × ULN und < 3 × ULN trat bei 42% bzw. bei 24% der Patienten unter Dimethylfumarat auf (vs. 31% bzw. 19% unter Placebo). Erhöhungen der ALT bzw. der AST um das Dreifache des ULN oder höher wurden bei 5% bzw. 2% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 6% bzw. 2% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten festgestellt. Es traten keine Erhöhungen der Transaminasen um das Dreifache des ULN oder mehr bei einer gleichzeitigen Erhöhung des Gesamtbilirubins um mehr als das Zweifache des ULN auf. Zu Behandlungsabbrüchen infolge erhöhter Lebertransaminasen kam es bei weniger als 1% der Patienten; sie waren bei Patienten unter Dimethylfumarat und bei Patienten unter Placebo vergleichbar häufig.

In der Post-Marketing Phase wurden nach Einnahme von Dimethylfumarat Leberfunktionsstörungen berichtet (Erhöhungen der Transaminasen ≥3 × ULN mit gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins > 2 × ULN). Die erhöhten Leberwerte erholten sich wieder nach Unterbruch der Therapie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die in EVOLVE-MS-2 beobachteten Erhöhungen der hepatischen Transaminasen waren bei Vumerity ähnlich wie bei Dimethylfumarat und vergleichbar mit früheren Studien mit Dimethylfumarat. Die Mehrheit der Patienten mit erhöhten hepatischen Transaminasen hatten Werte < 3 × oberer Normalwert (ULN, upper limit of normal) und sie benötigten keine Dosisanpassung oder den Abbruch der Behandlung. Eine Erhöhung der hepatischen Transaminasen ≥3 × bzw. ≥5 × oberer Normalwert beobachtete man bei 0,8% (n = 2) bzw. 0,4% (n = 1) der Patienten mit Vumerity und 1,6% (n = 4) bzw. 0,4% (n = 1) derjenigen mit Dimethylfumarat. Eine Unterbrechung der Behandlung wegen erhöhter hepatischer Transaminasen gab es bei 0,8% (n = 2) der mit Vumerity und 0,4% (n = 1) der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten. In EVOLVE-MS-1 brachen < 1% der Patienten die Behandlung wegen erhöhter hepatischer Transaminasen ab. Eine Erhöhung der Transaminasen auf ≥3 ×ULN mit gleichzeitig erhöhtem Gesamtbilirubin > 2 ×ULN wurde mit Vumerity nicht beobachtet.

Renal

In placebokontrollierten Studien mit Dimethylfumarat trat eine Proteinurie bei den mit Dimethylfumarat behandelten Patienten häufiger auf (9%) als in der Placebogruppe (7%). Die Gesamtinzidenz unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit dem Nieren- oder Harnsystem war bei den mit Dimethylfumarat und Placebo behandelten Patienten vergleichbar. Es gab keine Meldungen eines schwerwiegenden Nierenversagens. Proteinwerte in der Harnanalyse von 1+ oder höher traten in der mit Dimethylfumarat behandelten Gruppe und in der Placebogruppe vergleichbar häufig auf (43% bzw. 40%). Die Laborwerte der Proteinurie waren in der Regel nicht progredient. Verglichen mit den Patienten in der Placebogruppe wurde bei den mit Dimethylfumarat behandelten Patienten ein Anstieg der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) beobachtet, auch bei solchen Patienten mit 2 aufeinanderfolgenden Proteinurie-Ereignissen (≥1+).

Hämatologie

In den placebokontrollierten Studien mit Dimethylfumarat hatten die meisten Patienten (>98%) vor Beginn der Behandlung normale Lymphozytenwerte. Unter der Behandlung mit Dimethylfumarat nahmen die mittleren Lymphozytenzahlen im Lauf des ersten Jahres auf ein anschliessendes Plateau ab. Im Durchschnitt sanken die Lymphozytenzahlen um etwa 30% gegenüber dem Ausgangswert. Die mittleren und medianen Lymphozytenzahlen blieben innerhalb des Normbereichs. Lymphozytenzahlen < 0.5 × 10⁹/l wurden bei weniger als 1% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 6% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten beobachtet. Eine Lymphozytenzahl < 0.2 × 10⁹/l wurde bei 1 mit Dimethylfumarat behandelten Patienten und bei keinem der Patienten in der Placebogruppe beobachtet. In klinischen Studien hatten 2% der Patienten während mindestens sechs Monaten eine Lymphopenie < 0.5 × 10⁹/l. Bei diesen Patienten blieben beim Weiterführen der Therapie die Lymphozytenzahlen bei der Mehrheit der Kontrollen < 0.5 × 10⁹/l.

In diesen Studien wurden Patienten, welche die Dimethylfumarat-Therapie mit einer Lymphozytenzahl unterhalb der unteren Normgrenze (LLN) abgebrochen hatten, hinsichtlich des Wiederanstiegs der Lymphozytenzahl bis zur LLN überwacht. Eine gepoolte Analyse von Subgruppen von Patienten mit Lymphozytenzahlen < 0.5 × 10⁹/l über sechs Monate oder länger (2% der Gesamtpopulation) schätzt die mittlere Gesamtdauer bis zur Wiederherstellung einer Lymphozytenzahl bis zur LLN auf 29 Wochen (95% Cl: 0, 61.1). Bei allen anderen Patienten ohne länger anhaltende, schwere Lymphopenie wird die mittlere Dauer bis zur Wiederherstellung auf 4.7 Wochen (95% Cl: 0, 16.2) geschätzt.

Infektionen (58% bzw. 60%) und schwerwiegende Infektionen (2% bzw. 2%) traten bei Patienten unter Placebo und bei Patienten unter Dimethylfumarat vergleichbar häufig auf. Unter den Patienten mit Lymphozytenzahlen < 0.8 × 10⁹/l oder 0.5 × 10⁹/l wurde keine erhöhte Inzidenz von Infektionen und schwerwiegenden Infektionen beobachtet. Eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie trat im Rahmen einer prolongierten schweren Lymphopenie auf. Während der ersten beiden Behandlungsmonate wurde eine vorübergehende Zunahme der mittleren Eosinophilenzahl festgestellt.

In EVOLVE-MS-1 brachen 1,8% der Patienten (n = 19) die Behandlung mit Vumerity infolge einer ≥4 Wochen andauernden Lymphozytenzahl < 0.5 × 10⁹/l ab und weitere 0.6% (n = 6) derjenigen Patienten, die wegen erniedrigter Lymphozyten- oder Leukozytenzahlen die Behandlung mit Vumerity abbrachen, hatten mindestens ein Lymphozytenwert < 0.5 × 10⁹/l. Es gab keine Behandlungsabbrüche wegen Infektionen im Zusammenhang mit der Behandlung mit Vumerity.

Auffälligkeiten der Laborwerte

In den placebokontrollierten Studien mit Dimethylfumarat waren die Werte für Harnketone (1+ oder höher) bei den mit Dimethylfumarat behandelten Patienten höher (45%) als bei den Patienten in der Placebogruppe (10%). In den klinischen Studien wurden keine ungünstigen klinischen Konsequenzen beobachtet.

Bei den mit Dimethylfumarat behandelten Patienten verringerte sich der Spiegel an 1,25-Dihydroxyvitamin D im Vergleich zur Placebogruppe (mediane prozentuale Verringerung nach 2 Jahren um 25% gegenüber dem Baselinewert, verglichen mit 15% in der Placebogruppe), während sich die Werte für Parathormon (PTH) bei den mit Dimethylfumarat behandelten Patienten relativ zur Placebogruppe erhöhten (medianer prozentualer Anstieg nach 2 Jahren um 29% gegenüber dem Baselinewert, verglichen mit 15% in der Placebogruppe). Die mittleren Werte blieben bei beiden Parametern im Normbereich.

Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase

Anaphylaxie und Angioödem

In der Post-Marketing Phase wurden nach Einnahme von Dimethylfumarat allergische Reaktionen wie Anaphylaxie und Angioödem mit Symptomen wie unter anderem Urticaria, Atembeschwerden und Schwellungen des Rachens und der Zunge gemeldet. Da diese Reaktionen freiwillig gemeldet wurden, aus einer unbekannten Populationsgrösse, ist es nicht möglich, die Häufigkeit der Reaktionen exakt zu bestimmen.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

Bei Patienten mit Lymphopenie (bereits < 0.91 × 10⁹/l) nach Verabreichung von Dimethylfumarat kam es zum Auftreten einer PML. Diese Fälle von PML sind vorwiegend im Zusammenhang mit einer prolongierten mittelschweren bis schweren Lymphopenie aufgetreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Herpes zoster

In der Post-Marketing Phase wurden nach Einnahme von Dimethylfumarat Fälle von Herpes Zoster Infektionen gemeldet. Die Mehrzahl der Fälle war nicht schwerwiegend (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Rhinorrhoe und Alopecia

In der Post-Marketing Phase wurden Fälle von Rhinorrhoe und Alopecia nach der Einnahme von Dimethylfumarat gemeldet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden Fälle von Überdosierung berichtet. Die beschriebenen Symptome korrelierten mit dem bekannten Nebenwirkungsprofil von Vumerity. Bei Überdosierung von Vumerity werden Überwachung und unterstützende Behandlung gemäss medizinischer Indikation empfohlen. Es sind weder therapeutische Massnahmen zur Beschleunigung der Elimination noch ein Antidot bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L04AX09

Wirkungsmechanismus

Die Pathophysiologie der MS ist facettenreich und wird durch anhaltende entzündliche und neurodegenerative Stimuli propagiert, die zumindest teilweise durch toxischen oxidativen Stress vermittelt werden. Aufgrund der Ähnlichkeiten zwischen Vumerity und Dimethylfumarat nimmt man an, dass Vumerity auf die Pathophysiologie der MS die gleichen Wirkungen hat wie Dimethylfumarat.

Präklinische Studien deuten darauf hin, dass die pharmakodynamischen Wirkungen von Dimethylfumarat und dessen Metaboliten Monomethylfumarat wahrscheinlich hauptsächlich über eine Aktivierung des Nuclear-Factor-(Erythroid-derived-2)-like-2 (Nrf2)-Transkriptionswegs vermittelt werden, der das zelluläre Abwehrsystem gegenüber einer Vielzahl potentiell toxischer Stimuli, einschliesslich Entzündungen und oxidativem Stress, darstellt. Es wurde gezeigt, dass Dimethylfumarat bei Patienten Nrf2-abhängige antioxidative Gene hochreguliert (z.B. NAD(P)H Dehydrogenase, Quinon 1 [NQO1]), was eine klinische pharmakodynamische Aktivität von Dimethylfumarat beim Menschen bestätigt.

Dimethylfumarat verringert entzündliche Reaktionen sowohl in peripheren als auch zentralen Zellen und fördert die Zytoprotektion von Zellen des zentralen Nervensystems gegen toxische Faktoren, wobei es positive Wirkungen auf Signalwege zeigt, welche die Pathologie der Multiplen Sklerose bekanntermassen negativ beeinflussen. Vumerity und Dimethylfumarat werden vor der systemischen Zirkulation durch Esterasen schnell hydrolysiert und in den primären aktiven Metaboliten Monomethylfumarat umgewandelt. Der Mechanismus, über den Vumerity und Dimethylfumarat therapeutische Wirkungen bei Multipler Sklerose ausüben, ist jedoch nicht vollständig geklärt.

Pharmakodynamik

Aktivierung des Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) Transkriptionswegs

Der Wirkungsmechanismus von Vumerity und Dimethylfumarat wird wahrscheinlich zumindest teilweise durch Aktivierung des antioxidativen Nrf2 Transkriptionswegs vermittelt. Nach 12 oder 48 Wochen oraler Behandlung mit Dimethylfumarat lassen sich im Blut von MS-Patienten erhöhte Konzentrationen biologischer Response-Marker einer Nrf2-Aktivierung nachweisen (z.B. NAD(P)H-Dehydrogenase und Quinon 1 [NQO1]). Diese klinischen Daten scheinen im Einklang zu sein mit präklinischen Studien, bei denen in vielen Gewebsarten eine von Dimethylfumarat abhängige Aufregulierung von Nrf2-antioxidant-response-Genen nachgewiesen wurde. Die Zusammenhänge zwischen NQO1-Blutspiegeln und dem Mechanismus/den Mechanismen, durch den/die Dimethylfumarat seine Wirkungen bei MS entfaltet, sind unbekannt.

Wirkungen auf das Immunsystem

In präklinischen und klinischen Studien zeigte Dimethylfumarat antiinflammatorische und immunmodulierende Eigenschaften. Dimethylfumarat und Monomethylfumarat, der Primärmetabolit von Dimethylfumarat, verringerten in präklinischen Modellen signifikant die Aktivierung von Immunzellen und die anschliessende Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen als Antwort auf inflammatorische Stimuli und beeinflussten darüber hinaus in klinischen Studien über eine Herunterregulation von pro-inflammatorischen Zytokinprofilen (TH1, TH17) die Phänotypen der Lymphozyten in Richtung anti-inflammatorischer Produktion (TH2). Dimethylfumarat zeigt in mehreren Modellen der entzündlichen und neuroinflammatorischen Schädigung eine therapeutische Aktivität und scheint auch die Integrität der Blut-Hirn-Schranke zu fördern.

In Phase-3-Studien verringerten sich die mittleren Lymphozytenwerte nach der Behandlung mit Dimethylfumarat während dem ersten Jahr im Durchschnitt um ungefähr 30% des Ausgangswerts und erreichten ein nachfolgendes Plateau. Die anti-inflammatorischen und immunmodulatorischen Wirkungen erscheinen konsistent mit der signifikanten klinischen Aktivität, mit der Dimethylfumarat Gehirnläsionen und Schübe bei Patienten mit Multipler Sklerose reduziert.

Wirkungen auf das zentrale Nervensystem

In präklinischen Studien konnte Monomethylfumarat in das zentrale Nervensystem eindringen und förderte dort zyto- und neuroprotektive Reaktionen. Dimethylfumarat und Monomethylfumarat verbessern signifikant die Zellviabilität in Primärkulturen von Astrozyten und Neuronen nach oxidativer Belastung, was darauf hindeutet, dass Monomethylfumarat und Dimethylfumarat auf direktem Weg eine Neurodegeneration in Reaktion auf toxischen Stress verhindern. Modelle der akuten neurotoxischen Schädigung und genetische Modelle für neurodegenerative Erkrankungen bestätigen, dass Dimethylfumarat einen therapeutischen Nutzen hinsichtlich der Verringerung neuronaler und funktioneller Schädigung infolge verschiedener Arten toxischer Stimuli und anderer Formen des mit neurodegenerativen Erkrankungszuständen einhergehenden zellulären Stresses bietet. Diese präklinischen Daten in Kombination mit bildgebenden und funktionellen Endpunkten aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass Vumerity und Dimethylfumarat einen neuroprotektiven Nutzen für das zentrale Nervensystem begünstigen kann.

Wirkungen auf das gastrointestinale System

In einer doppelblinden klinischen Studie, welche die gastrointestinale Verträglichkeit von Vumerity und Dimethylfumarat verglich, zeigte sich unter Vumerity eine verminderte Inzidenz unerwünschter gastrointestinaler Ereignisse sowie von zum Behandlungsabbruch führenden unerwünschten gastrointestinalen Ereignissen im Vergleich zu Dimethylfumarat (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Wirkungen auf das kardiovaskuläre System

In einer doppelblinden Placebo- und Verum-kontrollierten gründlichen QT-Studie an gesunden Probanden hatte Vumerity in Dosierungen bis zur zweifachen empfohlenen Dosis (924 mg 2 × tgl.) keine klinisch relevante Wirkung auf das QTc-Intervall.

Wirkungen des Metaboliten HES

2-Hydroxyethyl-Succinimid (HES) ist ein wesentlicher inaktiver Metabolit von Vumerity. In-vitro-Studien zeigten keine biologischen Aktivitäten von HES in Konzentrationen, die ähnlich oder höher waren als die klinisch beobachteten Konzentrationen, und es liess sich keine Interferenz mit der biologischen Aktivität von Monomethylfumarat nachweisen. Um die mögliche Wirkung von HES auf die Wirksamkeit in vivo zu beurteilen, testete man Vumerity im Vergleich mit Dimethylfumarat in einem Standard-Modell der MS bei Ratten und es fand sich eine ähnliche Wirksamkeit von Vumerity und Dimethylfumarat. Dies zeigt, dass HES die Wirksamkeit in vivo nicht beeinträchtigt. In der 96-wöchigen klinischen Studie mit Vumerity bei MS-Patienten (EVOLVE-MS-1) schien HES keine klinisch relevante Auswirkung auf das Sicherheitsprofil von Vumerity zu haben.

Klinische Wirksamkeit

Vumerity und Dimethylfumarat werden nach oraler Einnahme durch Esterasen rasch zum gleichen aktiven Metaboliten Monomethylfumarat metabolisiert, bevor sie den Körperkreislauf erreichen. Die Vergleichbarkeit der Pharmakokinetik (PK) von Vumerity und Dimethylfumarat wurde durch die Analyse der Monomethylfumarat-Exposition nachgewiesen (siehe «Pharmakokinetik»), und es wird erwartet, dass die Wirksamkeitsprofile gleich sind. Die in den folgenden Abschnitten beschriebenen klinischen Studien wurden unter Verwendung von Dimethylfumarat durchgeführt.

Es wurden zwei zweijährige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien [DEFINE, 1'234 Patienten und CONFIRM, 1'417 Patienten] und eine achtjährige Verlängerungsstudie mit 2 Phasen [ENDORSE, 1'736 Patienten] bei Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (Relapsing Remitting MS, RRMS) durchgeführt. An diesen Studien nahmen keine Patienten mit progredienten Formen von MS teil. Wirksamkeit (siehe Tabelle unten) und Sicherheit wurden in zwei der drei Studien (DEFINE und CONFIRM), einschliesslich bei Patienten mit Expanded Disability Status Scale (EDSS)-Werten zwischen 0 und einschliesslich 5 gezeigt, die mindestens einen Schub während des Jahres vor der Randomisierung erlitten hatten, oder bei denen innerhalb 6 Wochen vor Randomisierung eine Magnetresonanztomographie (Magnetic Resonance Imaging, MRI)-Aufnahme des Gehirns mindestens eine Gadolinium anreichernde (Gd+) Läsion zeigte.

In DEFINE und in CONFIRM wurde Dimethylfumarat entweder in der Dosierung von 240 mg zweimal oder 240 mg dreimal täglich untersucht (DEFINE: 410 Patienten zweimal, 416 Patienten dreimal täglich; CONFIRM: 359 Patienten zweimal, 345 Patienten dreimal täglich). Die Wirksamkeit von beiden Dosierungen war vergleichbar: es fand sich keine bessere Wirksamkeit bei schlechterer Verträglichkeit der höheren Dosierung. CONFIRM enthielt das Auswerter-verblindete Vergleichspräparat Glatirameracetat (d.h. der Studienarzt/Prüfer, der das Ansprechen auf die Studienbehandlung beurteilt, ist verblindet, nicht jedoch der Patient oder der behandelnde Studienarzt).

Mediane Werte der Ausgangscharakteristika in DEFINE: Alter 39 Jahre, Anzahl der Jahre seit Diagnose 4.0 Jahre und EDSS-Score zu Beginn der Studie 2.0. Mediane Werte der Ausgangscharakteristika in CONFIRM: Alter 37 Jahre, Anzahl der Jahre seit Diagnose 3.0 Jahre und EDSS-Score zu Beginn der Studie 2.5.

Im Vergleich zu Placebo wiesen die mit Dimethylfumarat behandelten Patienten eine statistisch signifikante Reduktion des primären Endpunkts in DEFINE (Anteil der Patienten, die nach 2 Jahren einen Schub erlitten hatten) sowie des primären Endpunkts in CONFIRM (jährliche Schubrate nach 2 Jahren) auf.

Dimethylfumarat zeigte nur in DEFINE, nicht jedoch in CONFIRM, eine statistisch signifikante Reduktion des Fortschreitens der Behinderung nach 12 Wochen. Bei Betrachtung des Fortschreitens der Behinderung nach 24 Wochen zeigten beide Studien keine statistisch signifikante Reduktion.

Tabelle 3: Klinische Resultate der DEFINE und CONFIRM

^a Alle Analysen der klinischen Endpunkte waren Intent-to-Treat-Analysen;

^b für die MRI-Analysen wurde die MRI-Kohorte verwendet;

* P-Wert <0.05;

** P-Wert <0.01;

*** P-Wert <0.0001;

^# Statistisch nicht signifikant.

Langzeitdaten

In ENDORSE, einer achtjährigen Zwei-Phasen-Verlängerungsstudie, wurden 1'736 geeignete Patienten mit RRMS aus DEFINE und CONFIRM aufgenommen. Die erste Phase war eine Studie mit multizentrischem, randomisiertem Dosisvergleich mit Parallelgruppen und verblindeter Dosisgabe, in der Patienten Dimethylfumarat in einer Dosis von 240 mg zweimal täglich oder 240 mg dreimal täglich erhielten. Die zweite Phase war eine offene Studie, in der alle Patienten zweimal täglich Dimethylfumarat in einer Dosis von 240 mg erhielten. Geeignete Patienten wurden beim Besuch in Woche 96 (Besuch 24) im Rahmen der vorhergehenden DEFINE oder CONFIRM aufgenommen, der als Baseline-Besuch für diese Verlängerungsstudie diente.

Das primäre Ziel von ENDORSE war die Beurteilung der Langzeitsicherheit von Dimethylfumarat. Die sekundären Ziele waren die Beurteilung der Langzeitwirksamkeit von Dimethylfumarat anhand klinischer Endpunkte (einschliesslich Rezidiv und ARR) und des Fortschreitens der Behinderung (EDSS) sowie in Bezug auf MS-Hirnläsionen in MRI-Scans. Das mediane Alter der Patienten betrug 40,0 Jahre. Die meisten Patienten (945 Teilnehmer, 54%) nahmen mindestens 7 Jahre an der Studie teil, und die mediane Dauer der Teilnahme an der Studie (minimal, maximal), betrug 6,759 (0,04; 10,98) Jahre.

Im ersten Jahr der Behandlung mit Dimethylfumarat zweimal täglich in ENDORSE lag die adjustierte ARR (95%-KI) zwischen 0,139 (0,105; 0,184) und 0,178 (0,108; 0,295) und war auch in Jahr 8 niedrig; sie lag zwischen 0,077 (0,039; 0,153) und 0,111 (0,053; 0,233) (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Adjustierte ARR in Jahr 1 und Jahr 8 für zweimal täglich behandelte Patienten in der Studie ENDORSE

^a Aus einem Modell für negative binomiale Regression, adjustiert nach EDSS-Score zum Studienbeginn (≤2,0 vs. > 2,0), Alter zum Studienbeginn (< 40 vs. ≥40), Region und Anzahl der Schübe in dem 1 Jahr vor der Aufnahme in die Studie DEFINE/CONFIRM.

^b Aus einem Poisson-Regressionsmodell, adjustiert nach EDSS-Score zum Studienbeginn (≤2,0 vs. > 2,0), Alter zum Studienbeginn (< 40 vs. ≥40), Region und Anzahl der Schübe in dem 1 Jahr vor der Aufnahme in die Studie DEFINE/CONFIRM.

In der ENDORSE Studie lag der mittlere (mediane) EDSS-Score zur Baseline in der zweimal täglich behandelnden Gruppe zwischen 2,42 (2,00) und 2,64 (2,0). Der geschätzte Anteil der Patienten mit bestätigter Behinderungsprogression (95%-KI) ab Beginn der ENDORSE bis zum achten Jahr der Behandlung mit Dimethylfumarat (zweimal täglich) lag zwischen 0,326 (0,279; 0,380) und 0,343 (0,272; 0,427).

Tabelle 4 zeigt den EDSS zum Studienbeginn und in Woche 384.

Tabelle 4: Mittlerer EDSS-Score zum Studienbeginn und in Woche 384 für zweimal täglich behandelte Patienten in der Studie ENDORSE

In der ENDORSE Studie wurden 752 Patienten (367 in der Gruppe, die jeweils zweimal täglich Dimethylfumarat enthielt) in eine MRI-Kohorte eingeschlossen, zu der auch Patienten gehörten, die zuvor in die MRI-Kohorte von DEFINE oder CONFIRM aufgenommen worden waren. Aufgrund von Einschränkungen der Fallzahl werden die MRI-Ergebnisse nur bis zu Jahr 6 von ENDORSE vorgestellt. Der Anteil der Patienten ohne Gd+-Läsionen im Jahr 6 lag zwischen 90% und 100%. Die mittlere Anzahl neuer T1-hypointenser Läsionen über 6 Jahre, adjustiert nach Region und Baseline-Volumen der T1-Läsionen (basierend auf einer negativen binomialen Regression), lag zwischen 1,060 (1,0) und 3,419 (2,0).

Pharmakokinetik

Nach oraler Verabreichung unterliegt Vumerity (Diroximelfumarat) einer raschen präsystemischen Hydrolyse durch Esterasen und wird in seinen ebenfalls aktiven Primärmetaboliten Monomethylfumarat und einen inaktiven Metaboliten HES umgewandelt. Diroximelfumarat ist nach oraler Verabreichung von Vumerity im Plasma nicht quantitativ bestimmbar. Aus diesem Grund wurden alle pharmakokinetischen Analysen im Zusammenhang mit Diroximelfumarat mittels der Plasmakonzentrationen von Monomethylfumarat durchgeführt.

Die pharmakokinetischen Daten wurden bei Patienten mit Multipler Sklerose und bei gesunden Probanden erhoben.

Absorption

Die mediane T_max von Monomethylfumarat beträgt 2.5 bis 3 Stunden. Nach der Verabreichung von 462 mg Vumerity zweimal täglich an MS-Patienten (A301) betrug die mittlere C_max von Monomethylfumarat 2.11 mg/l. Die mittlere tägliche AUC im Fliessgleichgewicht (steady state, AUC_ss) von Monomethylfumarat wurde bei MS-Patienten auf 8.32 mg*Std./l geschätzt.

Einfluss der Nahrung

Die Verabreichung von Vumerity zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit (bis zu 1050 kcal und 55 g Fett) hatte keinen Einfluss auf die AUC von Monomethylfumarat, führte aber zu einer Reduktion der C_max um ungefähr 44% im Vergleich zum nüchternen Zustand. Die C_max von Monomethylfumarat war bei Verabreichung zusammen mit fettarmen Speisen (bis zu 400 kcal und 15 g Fett) und solchen mit einem mittleren Fettgehalt (bis zu 700 kcal und 30 g Fett) um ungefähr 12% bzw. 25% reduziert.

Einfluss des Alkohols

Die gleichzeitige Verabreichung von Vumerity mit 5 Vol.-% und 40 Vol.-% Ethanol veränderte die Monomethylfumarat-Gesamtexposition im Vergleich zur Verabreichung mit Wasser nicht, was aufzeigt, dass der gleichzeitige Konsum von Ethanol keine vorzeitige Freisetzung grosser Wirkstoffmengen (dose dumping) verursacht. Der mittlere maximale Monomethylfumarat-Plasmaspiegel war für Diroximelfumarat bei gleichzeitigem Konsum von 240 ml 5 Vol.-% bzw. 40 Vol.-% Ethanol um 9% bzw. 21% vermindert.

Distribution

Das apparente Verteilungsvolumen (Vd) von Monomethylfumarat bei gesunden Probanden nach Verabreichung von Vumerity beträgt 72-83 l. Die Plasmaprotein-Bindung von Monomethylfumarat betrug beim Menschen 27-45% und war nicht konzentrationsabhängig.

Metabolismus

Beim Menschen wird Diroximelfumarat vor dem Erreichen des Körperkreislaufs ausgiebig von Esterasen metabolisiert, die überall im Gastrointestinaltrakt, Blut und Gewebe vorhanden sind. Beim Metabolismus von Diroximelfumarat durch Esterasen entstehen sowohl der aktive Metabolit Monomethylfumarat als auch HES, ein inaktiver Metabolit.

Eine weitere Metabolisierung von Monomethylfumarat erfolgt durch Esterasen, gefolgt vom Trikarbonsäure (TCA)-Zyklus ohne Beteiligung des Cytochrom P450 (CYP)-Systems. Fumarsäure, Zitronensäure und Glukose sind die wichtigsten Metaboliten von Monomethylfumarat im Plasma.

Elimination

Monomethylfumarat wird hauptsächlich als Kohlendioxid mit der ausgeatmeten Luft eliminiert, nur Spuren davon finden sich im Urin. Die terminale Halbwertszeit (t_1/2) von Monomethylfumarat beträgt ungefähr 1 Stunde und nach mehrfachen Dosen von Vumerity kam es zu keiner Kumulation der Monomethylfumarat-Plasmaexpositionen. HES wird hauptsächlich über den Urin (58-63% der Dosis) ausgeschieden.

Linearität

Die Vumerity-Exposition nahm im empfohlenen täglichen Dosisbereich (462 mg bis 924 mg) ungefähr proportional zur Dosis zu.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Auf der Grundlage der Ergebnisse der Varianzanalyse (ANOVA) stellt das Körpergewicht bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS)) die wichtigste Kovariate der Exposition (gemäss C_max und AUC) dar, beeinträchtigte jedoch nicht die in den klinischen Studien beurteilten Messwerte der Sicherheit und Wirksamkeit.

Geschlecht und Alter hatten keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Dimethylfumarat. Die Pharmakokinetik bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter wurde nicht untersucht.

Leberfunktionsstörungen

Es wurde keine Studie der Pharmakokinetik bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.

Nierenfunktionsstörungen

In einer klinischen Studie mit Verabreichung einer Einzeldosis von Vumerity wurde die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik der Vumerity-Metaboliten Monomethylfumarat und HES untersucht. In der Studie waren Patientenkollektive mit leichter, mässig schwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung und ein Kollektiv gesunder Probanden eingeschlossen. Es wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Monomethylfumarat-Exposition gefunden. Die HES-Exposition nahm bei leichter, mässig schwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung um den Faktor 1.3, 1.8 bzw. 2.7 zu. In EVOLVE-MS-1 gab es 205 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (GFR ≥60 bis <90ml /min/1,73 m²) und es zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede der Sicherheitskriterien in dieser Gruppe im Vergleich zu Patienten ohne Nierenfunktionsstörung. Zur Langzeitanwendung von Vumerity bei Patienten mit mässig schwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe

Nierentoxizität zeigte sich nach wiederholter oraler Verabreichung von Diroximelfumarat an Ratten und Affen. Befunde an den Nieren waren eine tubuläre Degeneration/Nekrose mit Regeneration, tubuläre Hypertrophie und/oder interstitielle Fibrose, erhöhtes Gewicht der Nieren und funktionelle Veränderungen der klinisch-pathologischen Parameter (Volumen des Urins, spezifisches Gewicht und Biomarker einer Nierenschädigung). In den Studien zur chronischen Toxikologie kam es zu unerwünschten Befunden an der Niere bei Monomethylfumarat-Expositionen bei Ratten bzw. Affen von ungefähr ≥1 × bzw. ≥2.6 × der Exposition der RHD von Diroximelfumarat basierend auf dem AUC.

Die gastrointestinale Toxizität bei Mäusen und Ratten bestand aus einer Hyperplasie der Mucosa und Hyperkeratose im Vormagen und Duodenum in Mäusen bzw. Ratten bei 11-facher bzw. 3-facher Exposition der RHD von Diroximelfumarat basierend auf dem AUC. Zum Vormagen der Mäuse und Ratten gibt es beim Menschen nichts Entsprechendes.

Eine kardiale Toxizität bestehend aus einer Entzündung des Herzens und Nekrose wurde in der 91-tätigen Rattenstudie bei drei männlichen Ratten bei der 4-fachen Exposition des RHD von Diroximelfumarat basierend auf dem AUC beobachtet. In der länger dauernden chronischen Rattenstudie wurden diese Befunde nicht beobachtet.

Knochen-Toxizität bestehend aus teilweise reversiblen Schäden der Epiphysenfuge am proximalen und distalen Femur und an der proximalen Tibia wurde in der 91-tägigen Studie bei Affen bei 15-fachen Expositionen des RHD von Diroximelfumarat basierend auf dem AUC beobachtet. Diese Befunde wurden in der länger dauernden chronischen Affenstudie nicht beobachtet.

Bei der Verabreichung von Diroximelfumarat an Ratten-Jungtiere vom postnatalen Tag (PND) 25 bis zum PND 63 waren eine Verringerung der Länge, Masse und Dichte des Oberschenkelknochens, Veränderungen der Knochengeometrie sowie ein reduziertes Körpergewicht zu beobachten. Unerwünschte Knochentoxizität trat bei Ratten-Jungtieren bei Expositionen auf, die mindestens das 6-fache der Exposition bei der RHD von Diroximelfumarat (AUC) betrug.

Testikuläre Toxizität bestehend aus einer minimalen Degeneration des Keimepithels, einer erhöhten Inzidenz von Riesenspermatiden, einer geringfügigen Abnahme der Spermatiden im tubulären Epithel und einer Abnahme des Hodengewichts wurde in einer 28-tägigen Studie bei CByB6F1-Mäusen (rasH2-Mäusen aus dem gleichen Wurf des Wildtyps) beobachtet. Diese Befunde wurden bei einer 15-fachen Exposition des RHD von Diroximelfumarat basierend auf dem AUC beobachtet.

Mutagenität

Diroximelfumarat war im in vitro Ames Test nicht mutagen. Im in-vitro-Chromosomenaberrations-Test in Lymphozyten aus dem peripheren Blut des Menschen war Diroximelfumarat klastogen, aber im in vivo Mikronukleus-Test und Comet-Assay an Ratten war Diroximelfumarat nicht klastogen/genotoxisch.

Karzinogenität

Die orale Verabreichung von Diroximelfumarat (0, 0, 30, 100, 300 oder 1000 [nur weibliche Tiere] mg/kg/Tag) über 26 Wochen an Tg.rasH2-Mäuse führte zu keinem Tumor in Verbindung mit Arzneimittel. Bei der höchsten untersuchten Dosis entsprach die Plasmaexposition von MMF und HES (der zirkulierenden Hauptverbindung im Zusammenhang mit dem Arzneimittel beim Menschen) dem 3–13-Fachen (MMF) bzw. dem 1–4-Fachen (HES) der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis (RHD) von 924 mg/Tag.

Die orale Verabreichung von Diroximelfumarat (0, 0, 15, 50 oder 150 mg/kg/Tag) an männliche und weibliche Ratten führte bei der höchsten untersuchten Dosis zu einer Zunahme von Tumoren (testikuläre Leydigzell-Adenome) bei männlichen Tieren. Bei der höheren Dosis, die nicht mit Tumoren im Zusammenhang mit dem Arzneimittel assoziiert war (50 mg/kg/Tag), entsprach die Plasmaexposition von MMF der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis (RHD) von 924 mg/Tag und war die Plasmaexposition von HES geringer als die Exposition beim Menschen bei der RHD.

Reproduktionstoxizität

Keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität wurden beobachtet nach der oralen Verabreichung von Diroximelfumarat an männliche Ratten (0, 40, 120 oder 400 mg/kg/Tag) vor und während der Paarung mit unbehandelten Weibchen sowie – in einer weiteren Studie – an weibliche Ratten (0, 40, 120 oder 450 mg/kg/Tag) vor und während der Paarung mit unbehandelten Männchen und anschliessend bis zum Gestationstag 7. Bei den höchsten untersuchten Dosierungen betrug die Plasmaexposition (AUC) von MMF etwa das 7–9-fache der Exposition beim Menschen bei der RHD. Die Plasmakonzentration von HES wurde nicht bestimmt.

Die orale Verabreichung von Diroximelfumarat (0, 40, 100 oder 400 mg/kg/Tag) an trächtige Ratten während der Organogenese führte zu einer Verringerung des fetalen Körpergewichts und einer Zunahme von Skelettvariationen bei der höchsten untersuchten Dosis, die mit maternaler Toxizität einherging. Bei der Dosis, bei der keine unerwünschten Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung auftraten (100 mg/kg/Tag), betrug die Plasmaexposition (AUC) von MMF und HES (der zirkulierenden Hauptverbindung im Zusammenhang mit dem Arzneimittel beim Menschen) etwa das 2-fache der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis (RHD) von 924 mg/Tag.

Die orale Verabreichung von Diroximelfumarat (0, 50, 150 oder 350 mg/kg/Tag) an trächtige Kaninchen während der Organogenese führte bei der mittleren und der hohen Dosis zu einer Zunahme fetaler Skelettfehlbildungen sowie bei der höchsten untersuchten Dosis zu einer Verringerung des fetalen Körpergewichts und zu einer Zunahme der embryofetalen Todesfälle und Skelettvariationen. Die mittlere und hohe Dosis ging mit maternaler Toxizität einher. Bei der Dosis, bei der keine unerwünschten Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung auftraten (50 mg/kg/Tag), entsprach die Plasmaexposition (AUC) von MMF etwa der Exposition beim Menschen bei der RHD, die Plasmaexposition von HES war geringer als die Exposition beim Menschen bei der RHD.

Die orale Verabreichung von Diroximelfumarat (0, 40, 100 oder 400 mg/kg/Tag) an Ratten während der Gestation und Laktation führte bei der höchsten untersuchten Dosis zu einer Verringerung des Körpergewichts, die beim erwachsenen Tier fortbestand, und zu unerwünschten Wirkungen auf die neurobehaviorale Funktion der Jungtiere. Bei der Dosis, bei der keine unerwünschten Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung auftraten (100 mg/kg/Tag), betrug die Plasmaexposition (AUC) von MMF etwa das 3-fache der Exposition beim Menschen bei der RHD, die Plasmaexposition von HES entsprach der Exposition beim Menschen bei der RHD.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht über 25°C lagern und in der Originalverpackung aufbewahren.

Zulassungsnummer

68066 (Swissmedic).

Packungen

120 Hartkapseln und 360 Hartkapseln. (B)

Zulassungsinhaberin

Biogen Switzerland AG, 6340 Baar.

Stand der Information

Januar 2023.