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Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Ponvory®

Janssen-Cilag AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Ponesimod.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Croscarmellose Natrium*, Lactose-Monohydrat**, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Povidon K30, hochdisperses Siliciumdioxid, Natriumlaurylsulfat*.

Tablettenüberzug: Hypromellose / Hydroxypropylmethylcellulose 2910, Lactose-Monohydrat**, Macrogol / Polyethylenglycol 3350, Titandioxid, Triacetin, Eisenoxidrot (E172) enthalten in 3 mg, 4 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg and 10 mg Filmtablette, Ferrosoferricoxid / Eisenoxidschwarz (E172) enthalten in 4 mg, 5 mg, 8 mg and 9 mg Filmtablette, Eisenoxidgelb (E172) enthalten in 3 mg, 5 mg, 7 mg, 9 mg, 10 mg und 20 mg Filmtablette.

* Ponvory enthält bis zu 1,80 mg Natrium.

** Ponvory enthält bis zu 124,60 mg Lactose-Monohydrat.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten.

Ponvory 2 mg Filmtablette enthält 2 mg Ponesimod (Rund, bikonvex, weiss, Tablettengrösse 5,0 mm, Tablettenprägung «2» auf einer Seite und ein Bogen auf der anderen Seite).

Ponvory 3 mg Filmtablette enthält 3 mg Ponesimod (Rund, bikonvex, rot, Tablettengrösse 5,0 mm, Tablettenprägung «3» auf einer Seite und ein Bogen auf der anderen Seite).

Ponvory 4 mg Filmtablette enthält 4 mg Ponesimod (Rund, bikonvex, violett, Tablettengrösse 5,0 mm, Tablettenprägung «4» auf einer Seite und ein Bogen auf der anderen Seite).

Ponvory 5 mg Filmtablette enthält 5 mg Ponesimod (Rund, bikonvex, grün, Tablettengrösse 8,6 mm, Tablettenprägung «5» auf einer Seite und ein Bogen und ein «A» auf der anderen Seite).

Ponvory 6 mg Filmtablette enthält 6 mg Ponesimod (Rund, bikonvex, weiss, Tablettengrösse 8,6 mm, Tablettenprägung «6» auf einer Seite und ein Bogen und ein «A» auf der anderen Seite).

Ponvory 7 mg Filmtablette enthält 7 mg Ponesimod (Rund, bikonvex, rot, Tablettengrösse 8,6 mm, Tablettenprägung «7» auf einer Seite und ein Bogen und ein «A» auf der anderen Seite).

Ponvory 8 mg Filmtablette enthält 8 mg Ponesimod (Rund, bikonvex, violett, Tablettengrösse 8,6 mm, Tablettenprägung «8» auf einer Seite und ein Bogen und ein «A» auf der anderen Seite).

Ponvory 9 mg Filmtablette enthält 9 mg Ponesimod (Rund, bikonvex, braun, Tablettengrösse 8,6 mm, Tablettenprägung «9» auf einer Seite und ein Bogen und ein «A» auf der anderen Seite).

Ponvory 10 mg Filmtablette enthält 10 mg Ponesimod (Rund, bikonvex, orange, Tablettengrösse 8,6 mm, Tablettenprägung «10» auf einer Seite und ein Bogen und ein «A» auf der anderen Seite).

Ponvory 20 mg Filmtablette enthält 20 mg Ponesimod (Rund, bikonvex, gelb, Tablettengrösse 8,6 mm, Tablettenprägung «20» auf einer Seite und ein Bogen und ein «A» auf der anderen Seite).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ponvory ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig rezidivierenden Formen der multiplen Sklerose (RRMS) mit aktiver Erkrankung, definiert durch klinische oder bildgebende Merkmale.

Dosierung/Anwendung

Beurteilungen vor der ersten Dosis von Ponvory

Vor Beginn der Behandlung mit Ponvory sind folgende Beurteilungen durchzuführen:

Grosses Blutbild

Es sind die Befunde zu einem grossen Blutbild mit Differentialblutbild (Leukozyten) aus den letzten 6 Monaten zu überprüfen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leberfunktionstests

Es sind Transaminase- und Bilirubinwerte aus den letzten 6 Monaten zu überprüfen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaftstest

Vor der Einleitung einer Behandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ein negatives Schwangerschaftstestergebnis vorliegen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Ophthalmologische Beurteilung

Es ist eine Untersuchung des Augenhintergrunds, einschliesslich der Makula, durchzuführen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Beurteilung der Herzfunktion

Anhand eines Elektrokardiogramms (EKG) ist festzustellen, ob vorbestehende Überleitungsstörungen vorliegen. Bei Patienten mit bestimmten vorbestehenden Erkrankungen wird empfohlen, den Rat eines Kardiologen einzuholen und die erste Dosisgabe unter Überwachung durchzuführen (siehe auch «Dosierung/Anwendung» - «Überwachung der ersten Dosisgabe bei Patienten mit bestimmten vorbestehenden Herzerkrankungen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es ist zu prüfen, ob der betreffende Patient Arzneimittel einnimmt, welche die Herzfrequenz oder die atrioventrikuläre (AV) Überleitung verlangsamen können (siehe «Interaktionen»).

Aktuelle oder vorgängige Medikation

Wenn Patienten mit antineoplastischen, immunsupprimierenden oder immunmodulierenden Arzneimitteln behandelt werden oder solche Arzneimittel in der Vergangenheit angewendet haben, sollte vor der Einleitung der Behandlung mit Ponvory berücksichtigt werden, dass unbeabsichtigte, additive, immunsupprimierende Wirkungen auftreten können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Impfungen

Vor der Einleitung einer Behandlung mit Ponvory sollten die Patienten auf Antikörper gegen das Varicella-zoster-Virus (VZV) getestet werden. Antikörper-negative Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Ponvory eine VZV-Impfung erhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Einleitung der Behandlung

Bei Patienten, bei denen eine Behandlung mit Ponvory eingeleitet wird, muss eine Starter-Packung verwendet werden (siehe «Packungen»). Die Behandlung mit Ponvory beginnt mit einer 14-tägigen Titration, d.h. eine 2 mg Tablette oral pro Tag, wobei im weiteren Verlauf nach dem in Tabelle 1 angegebenen Titrationsplan verfahren wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tabelle 1: Dosistitrationsplan

Titrationstag

Tagesdosis

Tag 1 und 2

2 mg

Tag 3 und 4

3 mg

Tag 5 und 6

4 mg

Tag 7

5 mg

Tag 8

6 mg

Tag 9

7 mg

Tag 10

8 mg

Tag 11

9 mg

Tag 12, 13 und 14

10 mg

 

Bei einer Unterbrechung der Dosistitration sind die Anweisungen für den Fall des Auslassens von Dosen zu befolgen (siehe Verspätete Dosisgabe nachstehend).

Erhaltungsdosierung

Nach Abschluss der Dosistitration (siehe Einleitung der Behandlung obenstehend) besteht die empfohlene Erhaltungsdosierung von Ponvory aus der Einnahme einer 20 mg Tablette pro Tag.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Basierend auf klinischen Studien zur Pharmakologie bei erwachsenen Teilnehmern mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung war der AUC0-∞-Wert von Ponesimod verglichen mit dem von gesunden Probanden um das 2,0- bzw. 3,1-Fache erhöht. Ponvory ist bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B bzw. C) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Basierend auf klinischen Studien zur Pharmakologie ist bei Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Ponvory wurde bei Patienten ab 65 Jahren nicht untersucht. In klinischen MS-Studien nahmen Patienten bis zu einem Alter von 55 Jahren teil. Bei älteren Patienten sollte Ponvory mit Vorsicht angewendet werden, da keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ponvory bei Kindern < 18 Jahren ist nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.

Verspätete Dosisgabe

Eine Unterbrechung der Behandlung, insbesondere während der Titration, ist nach Möglichkeit zu vermeiden, jedoch gelten folgende Regeln:

·Wenn weniger als 4 aufeinanderfolgende Dosen versäumt werden, ist die Behandlung mit der ersten versäumten Dosis fortzusetzen.

·Wenn 4 oder mehr aufeinanderfolgende Dosen versäumt werden, muss die Behandlung ab Tag 1 des Titrationsplans neu begonnen werden (neue Starter-Packung verwenden).

Wenn die Behandlung während der Einleitungs- oder Erhaltungsphase ab Tag 1 des Titrationsplans wieder aufgenommen werden muss, ist die Gabe der ersten Dosis bei Patienten, für die eine entsprechende Empfehlung gilt, erneut zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Art der Anwendung

Ponvory sollte einmal täglich oral verabreicht werden. Die Tablette sollte im Ganzen geschluckt werden. Ponvory kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Kontraindikationen

Ponvory ist kontraindiziert

·bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen Hilfsstoff gemäss Zusammensetzung.

·bei Patienten, bei denen in den letzten 6 Monaten ein Myokardinfarkt, eine instabile Angina pectoris, ein Schlaganfall, eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte Herzinsuffizienz, die eine stationäre Behandlung erforderte, oder eine Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV auftrat.

·bei Patienten mit AV-Block zweiten (Mobitz-Block) oder dritten Grades oder Sick-Sinus-Syndrom, es sei denn, der Patient hat einen funktionierenden Schrittmacher (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

·bei Patienten mit moderat oder schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh B oder C).

·bei Patienten mit immundefizientem Zustand (siehe «Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen»).

·bei Patienten mit schweren aktiven Infektionen oder aktiven chronischen Infektionen.

·bei Patienten mit aktiven malignen Erkrankungen.

·während einer Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bradyarrhythmie und atrioventrikuläre Überleitungsstörungen

Einleitung der Behandlung mit Ponvory

Bevor eine Behandlung mit Ponvory eingeleitet wird, sollte bei allen Patienten mithilfe eines Elektrokardiogramms (EKG) ermittelt werden, ob vorbestehende Überleitungsstörungen festzustellen sind. Bei Patienten mit bestimmten vorbestehenden Erkrankungen wird eine Überwachung bei Gabe der ersten Dosis empfohlen (siehe unten).

Da die Einleitung einer Behandlung mit Ponvory zu einer vorübergehenden Verringerung der Herzfrequenz und zu atrioventrikulären (AV) Überleitungsstörungen führt (siehe «Unerwünschte Wirkungen und Klinische Wirksamkeit»), muss die Dosierung einem Titrationsplan entsprechend stufenweise erhöht werden, bis die Erhaltungsdosierung von Ponvory (20 mg) erreicht ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Nach der ersten Dosis von Ponvory beginnt die Verringerung der Herzfrequenz normalerweise innerhalb einer Stunde und erreicht innerhalb von 2-4 Stunden ihren Nadir. In der Regel steigt die Herzfrequenz dann 4-5 Stunden nach der Verabreichung wieder bis auf den Anfangswert an. Die mittlere Verringerung der Herzfrequenz an Tag 1 der Dosierung betrug 6 Schlägen pro Minute (bpm). Im Rahmen der Dosistitration nach Tag 1 ist die Verringerung der Herzfrequenz weniger ausgeprägt.

Wenn Ponvory bei Patienten eingeleitet wird, die eine Behandlung mit einem Betablocker erhalten, ist aufgrund der additiven Wirkungen bezüglich der Senkung der Herzfrequenz Vorsicht geboten. Vor der Einleitung der Anwendung von Ponvory ist eventuell eine vorübergehende Unterbrechung der Betablocker-Gabe erforderlich (siehe unten und «Interaktionen»).

Bei Patienten, die eine stabile Dosis eines Betablockers erhalten, sollte vor der Einleitung der Behandlung mit Ponvory die Ruheherzfrequenz berücksichtigt werden. Wenn die Ruheherzfrequenz unter Langzeitbehandlung mit Betablockern über 55 bpm liegt, kann mit der Gabe von Ponvory begonnen werden. Bei einer Ruheherzfrequenz kleiner oder gleich 55 bpm sollte die Behandlung mit Betablockern unterbrochen werden, bis die Baseline-Herzfrequenz bei über 55 bpm liegt. Dann kann die Behandlung mit Ponvory eingeleitet werden. Nachdem Ponvory auf die angestrebte Erhaltungsdosis hochtitriert worden ist, kann auch die Behandlung mit dem Betablocker wieder fortgesetzt werden (siehe «Interkationen»). Bei Patienten, die Ponvory in stabiler Dosierung erhalten, kann eine Behandlung mit einem Betablocker eingeleitet werden.

Überwachung der ersten Dosisgabe bei Patienten mit bestimmten vorbestehenden Herzerkrankungen

Die Einleitung einer Behandlung mit Ponvory führt zu einer Verringerung der Herzfrequenz (HF). Daher sollten Patienten mit Sinusbradykardie [HF unter 55 bpm], einem AV-Block ersten oder zweiten Grades [Wenckebach-Block] oder solche mit Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz, welche mehr als 6 Monate vor Beginn der Behandlung aufgetreten ist und die sich in einem stabilen Zustand befinden, nach der Gabe der ersten Dosis 4 Stunden unter Beobachtung bleiben (siehe «Pharmakodynamik»).

4-stündige Überwachung bei Gabe der ersten Dosis

Die Gabe der ersten Dosis von Ponvory sollte in einem Setting stattfinden, in dem Ressourcen zur angemessenen Behandlung einer symptomatischen Bradykardie bereitstehen. Die Patienten sind nach der ersten Dosis 4 Stunden lang auf Anzeichen und Symptome einer Bradykardie zu kontrollieren, wobei Puls und Blutdruck mindestens einmal stündlich zu messen sind. Am Ende des 4-stündigen Beobachtungszeitraums ist bei diesen Patienten ein EKG aufzuzeichnen.

Zusätzliche Überwachung nach der 4-stündigen Überwachung

Wenn nach 4 Stunden eine der folgenden Anomalien vorliegt (auch wenn keine Symptome festzustellen sind), ist der Patient weiter unter Beobachtung zu halten, bis die Anomalie reversibel ist:

·Die Herzfrequenz liegt 4 Stunden nach der Dosisgabe bei unter 45 bpm.

·Die Herzfrequenz liegt 4 Stunden nach der Dosisgabe auf dem niedrigsten Wert seit Einnahme der Dosis, was darauf hindeutet, dass möglicherweise keine maximale pharmakodynamische Wirkung auf das Herz erzielt wurde.

·Das 4 Stunden nach der Dosisgabe erstellte EKG zeigt einen neu aufgetretenen AV-Block zweiten Grades oder höher.

Bei Auftreten einer symptomatischen Bradykardie, einer Bradyarrhythmie oder von überleitungsbedingten Symptomen nach der Einnahme der Dosis, oder wenn das EKG 4 Stunden nach der Einnahme der Dosis einen neu aufgetretenen AV-Block zweiten Grades oder höher oder einen QTc-Wert grösser oder gleich 500 ms zeigt, ist eine angemessene Behandlung einzuleiten. Ausserdem sollte eine kontinuierliche EKG-Überwachung erfolgen und solange fortgesetzt werden, bis die Symptome abgeklungen sind, wenn keine medikamentöse Behandlung erforderlich ist. Wenn eine medikamentöse Behandlung erforderlich ist, ist die Überwachung über Nacht fortzusetzen und den Patienten nach der zweiten Dosis erneut 4 Stunden unter Beobachtung zu halten.

Bevor eine Ponvory-Behandlung bei den folgenden Patienten eingeleitet wird, sollte zur allgemeinen Nutzen-Risiko-Abwägung und Festlegung der am besten geeigneten Überwachungsstrategie ein Kardiologe bzw. eine Kardiologin hinzugezogen werden:

·Patienten mit signifikanter QT-Intervall-Verlängerung (QTc über 500 ms) oder Patienten, die bereits mit QT-verlängernden Arzneimitteln mit bekanntem arrhythmogenem Potenzial behandelt werden (Torsade-de-Pointes-Risiko).

·Patienten mit Vorhofflattern oder -flimmern oder Herzrhythmusstörungen, die mit einem Antiarrhythmikum der Klasse Ia (etwa Chinidin, Procainamid) oder der Klasse III (etwa Amiodaron, Sotalol) behandelt werden (siehe «Interaktionen»).

·Patienten mit instabiler ischämischer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die mehr als 6 Monate vor Einleitung der Behandlung aufgetreten ist, anamnestisch bekanntem Herzstillstand, zerebrovaskulärer Erkrankung (TIA, Schlaganfall mehr als 6 Monate vor Einleitung der Behandlung) oder unkontrolliertem Bluthochdruck; da diese Patienten eine signifikante Bradykardie möglicherweise schlecht vertragen, wird die Behandlung nicht empfohlen.

·Patienten mit anamnestisch bekanntem AV-Block zweiten Grades Typ Mobitz II oder höher, Sick-Sinus-Syndrom oder sinuatrialem Block (siehe «Kontraindikationen»).

·Patienten mit anamnestisch bekannten rezidivierenden Synkopen oder symptomatischer Bradykardie.

·Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, welche die Herzfrequenz verlangsamen (z.B. mit Betablockern, nicht zu den Dihydropyridinen zählenden Kalziumkanalblockern [Diltiazem oder Verapamil] oder anderen Arzneimitteln, welche die Herzfrequenz verlangsamen können [etwa Digoxin]) (siehe oben und «Interaktionen»); in diesen Fällen sollte erwogen werden, ob auf Arzneimittel umgestellt werden sollte, welche die Herzfrequenz nicht verlangsamen. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel während der Einleitung der Ponvory-Behandlung ist möglicherweise mit starker Bradykardie und einem Herzblock assoziiert.

Infektionen

Infektionsrisiko

Ponvory bewirkt aufgrund einer reversiblen Sequestrierung von Lymphozyten in lymphoiden Geweben eine dosisabhängige Verringerung der peripheren Lymphozytenzahl auf 30 bis 40 % der Anfangswerte. Daher kann Ponvory das Infektionsrisiko erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Rahmen des Entwicklungsprogramms wurden keine Fälle von tödlichen Infektionen bei mit Ponvory behandelten Patienten gemeldet. In Verbindung mit anderen Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptor-Modulatoren sind jedoch lebensbedrohliche Infektionen, in seltenen Fällen auch mit tödlichem Verlauf, bekannt.

Vor der Einleitung einer Behandlung mit Ponvory sollten die Befunde für ein kürzlich (d.h. innerhalb der vorgängigen 6 Monate oder nach Absetzen der vorgängigen Therapie) erstelltes grosses Blutbild mit Differentialblutbild (inklusive Anzahl Lymphozyten) überprüft werden.

Bei Patienten mit schwerer aktiver Infektion sollte die Einleitung der Behandlung mit Ponvory verschoben werden, bis die Infektion abgeklungen ist.

Im Entwicklungsprogramm wurde bei pharmakodynamischen Effekten, wie z.B. einer Verringerung der peripheren Lymphozytenzahl, innerhalb von 1 Woche nach dem Absetzen von Ponvory eine Normalisierung festgestellt. In der Phase-III-Studie OPTIMUM hatten sich die peripheren Lymphozytenzahlen innerhalb von 2 Wochen nach dem Absetzen von Ponvory, dem ersten ausgewerteten Zeitpunkt, wieder normalisiert. Nach dem Absetzen von Ponvory sollte 1-2 Wochen lang auf das Auftreten von Anzeichen und Symptomen einer Infektion geachtet werden (siehe unten und «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten mit Symptomen einer Infektion während der Therapie sollten wirksame diagnostische und therapeutische Strategien angewendet werden. Bei Auftreten einer schwerwiegenden Infektion ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Ponvory zu erwägen.

Herpesvirus-Infektionen

Im Entwicklungsprogramm für Ponvory wurde über Fälle von Herpesvirus-Infektionen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten ohne Varicella (Windpocken) in einer von einer medizinischen Fachperson erhobenen Anamnese oder ohne Dokumentation einer vollständiger Grundimmunisierung gegen Varicella Zoster Virus (VZV) sollten vor Beginn der Behandlung mit Ponvory auf Antikörper gegen VZV getestet werden. Bei Antikörper-negativen Patienten wird vor der Einleitung einer Behandlung mit Ponvory eine vollständige Grundimmunisierung mit einem Varicella-Impfstoff empfohlen. Die Behandlung mit Ponvory sollte um 4 Wochen nach der Impfung verschoben werden, damit die Impfung ihre volle Wirksamkeit entfalten kann. (siehe «Impfungen» nachstehend).

Kryptokokkose

Im Zusammenhang mit anderen S1P-Rezeptor-Modulatoren sind Fälle einer tödlichen Kryptokokken-Meningitis (KM) und einer disseminierten Kryptokokkose berichtet worden. Im Entwicklungsprogramm wurden bei Patienten unter Behandlung mit Ponvory keine Fälle von KM berichtet. Ärzte sollten auf klinische Symptome oder Anzeichen von KM achten. Bei Patienten mit Symptomen oder Anzeichen einer Kryptokokkose sollte unverzüglich eine diagnostische Abklärung stattfinden und eine Behandlung durchgeführt werden. Die Behandlung mit Ponvory sollte ausgesetzt werden, bis eine Kryptokokkose ausgeschlossen worden ist. Im Falle der Diagnose einer KM ist eine geeignete Behandlung einzuleiten.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie

Eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) ist eine opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die durch das JC-Virus (JCV) verursacht wird. Sie tritt typischerweise nur bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem auf und führt in der Regel zum Tod oder zu schwerer Behinderung. Die typischen Symptome im Zusammenhang mit PML sind vielfältig, entwickeln sich über Tage bis Wochen und umfassen eine fortschreitende Schwäche auf einer Körperseite oder motorische Störungen in den Gliedmassen, Sehstörungen sowie Veränderungen des Denkens, des Gedächtnisses und der Orientierung, die zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen.

Im Entwicklungsprogramm wurden bei Patienten unter Behandlung mit Ponvory keine Fälle von PML berichtet. Es liegen jedoch Meldungen über das Auftreten von PML bei Patienten vor, die mit einem S1P-Rezeptor-Modulator und anderen Therapien gegen multiple Sklerose (MS) behandelt wurden. PML wurde ausserdem mit bestimmten Risikofaktoren in Verbindung gebracht (wie z.B. Patienten mit Schwächung des Immunsystems, Polytherapie mit Immunsuppressiva). Ärzte sollten auf klinische Symptome oder Magnetresonanztomographie (MRT)-Befunde achten, die auf PML hindeuten könnten. Im MRT sind unter Umständen bereits vor dem Auftreten klinischer Anzeichen oder Symptome Auffälligkeiten erkennbar. Bei Verdacht auf PML ist die Behandlung mit Ponvory auszusetzen, bis PML ausgeschlossen worden ist.

Vorgängige und gleichzeitige Behandlung mit antineoplastischen, immunmodulierenden oder immunsupprimierenden Therapien

Wenn Patienten mit antineoplastischen, immunsupprimierenden oder immunmodulierenden Arzneimitteln (Kortikosteroide eingeschlossen) behandelt werden oder solche Arzneimittel in der Vergangenheit angewendet haben, sollte vor der Einleitung der Behandlung mit Ponvory berücksichtigt werden, dass unbeabsichtigte, additive, immunsupprimierende Wirkungen auftreten können (siehe «Interaktionen»).

Bei der Umstellung von Arzneimitteln mit verlängerter Wirkung auf das Immunsystem müssen bei der Einleitung von Ponvory die Halbwertszeit und die Wirkungsweise dieser Arzneimittel berücksichtigt werden, um unbeabsichtigte additive Wirkungen auf das Immunsystem zu vermeiden und gleichzeitig das Risiko eines erneuten Krankheitsschubs zu minimieren.

Aus pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Modellen geht hervor, dass die Lymphozytenzahl bei > 90 % der gesunden Probanden innerhalb von 1 Woche nach Absetzen der Therapie wieder im Normalbereich lag (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Im Entwicklungsprogramm wurde bei pharmakodynamischen Effekten, wie z.B. einer Verringerung der peripheren Lymphozytenzahl, innerhalb von 1 Woche nach der letzten Dosis eine Normalisierung festgestellt.

Die Anwendung von Immunsuppressiva kann zu einer additiven Wirkung auf das Immunsystem führen. Daher ist bis zu 1 Woche nach der letzten Dosis von Ponvory Vorsicht geboten (siehe «Interaktionen»).

Impfungen

Zur Wirksamkeit und Sicherheit von Impfungen bei Patienten, die mit Ponvory behandelt werden, liegen keine klinischen Daten vor.

Impfungen können weniger wirksam sein, wenn sie während der Behandlung mit Ponvory verabreicht werden. Die Anwendung attenuierter Lebendimpfstoffe ist während der Behandlung mit Ponvory zu vermeiden. Falls die Immunisierung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff nötig ist, sollte die Behandlung mit Ponvory 1 Woche vor der geplanten Impfung unterbrochen und erst 4 Wochen nach der Impfung wiederaufgenommen werden (siehe «Interaktionen»).

Makulaödem

Ponvory erhöht das Risiko für ein Makulaödem (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei allen Patienten wird vor Beginn der Behandlung sowie immer dann, wenn ein Patient während der Behandlung mit Ponvory über eine Visusveränderung berichtet, eine ophthalmologische Untersuchung des Augenhintergrunds, einschliesslich der Makula, empfohlen.

In der klinischen Prüfung mit allen Ponesimod-Dosen betrug die Häufigkeit des Auftretens eines Makulaödems 0,7 %. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten 6 Monate der Therapie auf.

Die Fortsetzung der Therapie mit Ponvory bei Patienten mit Makulaödem wurde nicht untersucht. Bei der Entscheidung, ob Ponvory abgesetzt werden soll, sollten die potenziellen Vorteile und Risiken für den jeweiligen Patienten berücksichtigt werden.

Makulaödem bei Patienten mit Uveitis oder Diabetes mellitus in der Vorgeschichte

Bei Patienten mit Uveitis in der Vorgeschichte und bei Patienten mit Diabetes mellitus besteht während einer Therapie mit S1P-Rezeptor-Modulatoren ein erhöhtes Risiko für ein Makulaödem. Daher sollten bei diesen Patienten während der Behandlung mit Ponvory regelmässige Nachuntersuchungen des Augenhintergrunds, einschliesslich der Makula, stattfinden.

Respiratorische Auswirkungen

Bei mit Ponvory behandelten Patienten wurden dosisabhängige Verringerungen der Einsekundenkapazität (FEV1) und Verringerungen der Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität (DLCO) festgestellt, die meist in den ersten Monaten nach Einleitung der Behandlung auftraten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In der klinischen Studie war die Beeinträchtigung der Atemfunktion nicht in jedem Fall vollständig reversibel. Die respiratorischen Symptome, die mit der Ponvory-Behandlung einhergehen können, sind durch Verabreichung eines schnell wirksamen Beta-2-Sympathomimetikums reversibel.

Ponvory sollte bei Patienten mit schwerer respiratorischer Erkrankung, Lungenfibrose und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung mit Vorsicht angewendet werden. Bei entsprechender klinischer Indikation sollte während der Therapie mit Ponvory eine spirometrische Beurteilung der respiratorischen Funktion durchgeführt werden.

Leberschädigung

Bei Patienten unter Behandlung mit Ponvory können Erhöhungen der Transaminasen auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vor der Einleitung einer Therapie mit Ponvory sollten zuletzt (d.h. innerhalb der letzten 6 Monate) gemessene Transaminase- und Bilirubinspiegel überprüft werden.

Patienten, bei denen Symptome auftreten, die auf eine Leberfunktionsstörung hinweisen, zum Beispiel nicht erklärbare Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Müdigkeit, Anorexie, Hautausschlag mit Eosinophilie oder Ikterus und/oder dunkler Urin während der Behandlung, sollten hinsichtlich einer Hepatotoxizität überwacht werden. Wenn eine erhebliche Leberschädigung bestätigt wird, sollte Ponvory abgesetzt werden.

Es liegen keine Belegdaten dafür vor, dass bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung bei der Einnahme von Ponvory ein erhöhtes Risiko für einen Anstieg der Leberfunktionswerte besteht. Dennoch ist bei der Anwendung von Ponvory bei Patienten mit erheblicher Lebererkrankung in der Vorgeschichte Vorsicht geboten (siehe «Kontraindikationen»).

Erhöhter Blutdruck

Bei Patienten, die mit Ponvory behandelt werden, wurde ein leichter, reversibler Anstieg des Blutdrucks beobachtet (durchschnittliche Veränderung unter 3,0 mmHg) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der Blutdruck sollte während der Behandlung mit Ponvory überwacht und angemessen behandelt werden.

Risiko für das ungeborene Kind

Tierexperimentelle Untersuchungen lassen den Schluss zu, dass Ponvory für das ungeborene Kind schädlich sein kann. Aufgrund des Risikos für das ungeborene Kind ist Ponvory während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»). Da es ungefähr 1 Woche dauert, bis Ponvory aus dem Körper eliminiert ist, sollten Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Ponvory und 1 Woche lang nach Beendigung der Behandlung zur Vermeidung einer Schwangerschaft eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden.

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom

Bei Patienten unter Behandlung mit einem S1P-Rezeptor-Modulator sind seltene Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathiesyndrom (PRES) bekannt. Aus dem Entwicklungsprogramm liegen keine Berichte über solche Fälle unter Behandlung mit Ponvory vor. Falls ein mit Ponvory behandelter Patient jedoch unerwartete neurologische oder psychiatrische Symptome/Anzeichen (z.B. kognitive Defizite, Verhaltensänderungen, kortikale Sehstörungen oder andere allfällige neurologische kortikale Symptome/Anzeichen) oder jegliche Symptome/Anzeichen für einen Anstieg des Hirndrucks entwickelt oder eine beschleunigte neurologische Verschlechterung festgestellt wird, sollte umgehend eine vollständige körperliche und neurologische Untersuchung eingeplant und eine MRT in Betracht gezogen werden. Die Symptome eines PRES sind normalerweise reversibel, können jedoch zu einem ischämischen Schlaganfall oder einer Gehirnblutung führen. Verzögerungen bei der Diagnose und der Behandlung können dauerhafte neurologische Folgen nach sich ziehen. Bei Verdacht auf PRES sollte Ponvory abgesetzt werden.

Schwere Exazerbation der Krankheit nach Absetzen von Ponvory

Fälle einer schweren Exazerbation der Krankheit, einschliesslich eines Rebound-Effekts, wurden nach dem Absetzen eines S1P-Rezeptor-Modulators selten berichtet. Nach Beendigung der Behandlung mit Ponvory ist die Möglichkeit einer schweren Exazerbation der Krankheit zu berücksichtigen. Die Patienten sollten nach Absetzen von Ponvory hinsichtlich einer erheblichen Verstärkung der Behinderung beobachtet werden, und bei Bedarf sollte eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Die Tabletten enthalten Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Antineoplastische, immunmodulierende oder immunsupprimierende Therapien

Ponvory wurde nicht in Kombination mit antineoplastischen, immunmodulierenden oder immunsupprimierenden Therapien untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten, da während einer solchen Therapie und in den Wochen nach der Verabreichung das Risiko einer additiven Wirkung auf das Immunsystem besteht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Antiarrhythmika, QT verlängernde Arzneimittel, Arzneimittel mit verlangsamender Wirkung auf die Herzfrequenz

Ponvory wurde bei Patienten, die QT-verlängernde Arzneimittel einnehmen, nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Betablocker

Der negative chronotrope Effekt der gleichzeitigen Anwendung von Ponesimod und Propranolol wurde in einer speziellen pharmakodynamischen Sicherheitsstudie untersucht. Die ergänzende Gabe von Ponesimod zu Propranolol im Steady-State wirkt sich additiv auf die HF-Wirkung aus (siehe «Interaktionen»).

In einer Studie zu Arzneimittelinteraktionen wurde der Titrationsplan zur Dosiserhöhung von Ponesimod (siehe «Dosierung/Anwendung») bei Teilnehmern angewendet, die einmal täglich Propranolol (80 mg) im Steady-State erhielten. Es wurden keine wesentlichen Änderungen der Pharmakokinetik von Ponesimod oder Propranolol beobachtet. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Ponesimod hatte die Kombination mit Propranolol nach der ersten Dosis von Ponesimod (2 mg) eine Verringerung der mittleren stündlichen Herzfrequenz um 12,4 bpm (90%-KI: -15,6 bis -9,1) und bei der ersten Dosis von Ponesimod nach der Dosiserhöhung (20 mg) eine Verringerung der mittleren stündlichen Herzfrequenz um 7,4 bpm (90%-KI: -10,9 bis -3,9) zur Folge.

Impfstoffe

Während einer Behandlung mit Ponvory und bis zu 1 Woche danach kann die Wirksamkeit von Impfstoffen beeinträchtigt sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Verwendung von lebend-attenuierten Impfstoffen kann mit einem Infektionsrisiko einhergehen und sollte daher während der Behandlung mit Ponvory und bis zu 1 Woche lang nach Absetzen der Behandlung mit Ponvory vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wirkung von Ponvory auf andere Arzneimittel

In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Ponesimod und sein Metabolit M13 bei der therapeutischen Dosis von 20 mg einmal täglich kein Potential für klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen in Bezug auf CYP- oder UGT-Enzyme oder Transporter aufweisen. Auf der Grundlage von In-vitro-Daten kann jedoch eine Hemmung von BCRP durch Ponesimod auf intestinaler Ebene nicht ausgeschlossen werden. Daher kann es bei Arzneimitteln, die durch BCRP transportiert werden, zu einer erhöhten Exposition kommen. Diese Wechselwirkung wurde in klinischen Studien nicht untersucht und daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Ponesimod und Arzneimitteln, die durch BCRP transportiert werden, Vorsicht geboten.

Orale Kontrazeptiva

Die gleichzeitige Anwendung von Ponesimod mit einem oralen hormonellen Kontrazeptivum (mit 1 mg Norethisteron/Norethindron und 35 µg Ethinylestradiol) liess keine klinisch relevante pharmakokinetische Interaktion mit Ponesimod erkennen. Daher ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Ponesimod die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringert. Es wurden keine Interaktionsstudien mit oralen Kontrazeptiva durchgeführt, die andere Gestagene enthalten. Ein Effekt von Ponesimod auf die Exposition gegenüber solchen Substanzen ist jedoch nicht zu erwarten.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Ponvory

In-vitro-Studien mit menschlichen Leberpräparaten zeigen, dass der Metabolismus von Ponesimod über mehrere unterschiedliche Enzymsysteme verläuft, beispielsweise über mehrere CYP450-Enzyme (CYP2J2, CYP3A4, CYP3A5, CYP4F3A und CYP4F12), über UGT (in erster Linie UGT1A1 und UGT2B7) und über andere oxidative Enzyme als CYP450, ohne dass ein bestimmtes Enzym dominierend wäre.

Es ist unwahrscheinlich, dass Arzneimittel, die Inhibitoren oder Induktoren wichtiger CYP- oder UGT-Enzyme sind, die Pharmakokinetik von Ponesimod beeinflussen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Ponvory mit starken -Induktoren mehrerer in den Abbau von Ponesimod involvierter Enzyme kann die systemische Exposition von Ponesimod verringern. Es ist unklar, ob diese Verringerung der systemischen Exposition von Ponesimod als klinisch relevant angesehen werden kann.

Ponesimod ist kein Substrat von P-gp-, BCRP-, OATP1B1- oder OATP1B3-Transportern. Es ist nicht davon auszugehen, dass Arzneimittel, die Inhibitoren dieser Transporter sind, die PK von Ponesimod beeinflussen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen

Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, ist Ponvory kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Vor der Einleitung einer Behandlung mit Ponvory bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ein negatives Schwangerschaftstestergebnis vorliegen, und die Frauen sollten auf ein mögliches gravierendes Risiko für das ungeborene Kind und die Notwendigkeit der Anwendung einer zuverlässigen Verhütungsmethode während der Behandlung mit Ponvory hingewiesen werden (siehe «Schwangerschaft» nachstehend). Da es ungefähr 1 Woche dauert, bis die Verbindung nach Beendigung der Behandlung aus dem Körper eliminiert worden ist, kann das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind in dieser Zeit bestehen bleiben, sodass die Frauen weiterhin eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden müssen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft

Ponvory ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Wenn eine Frau während der Behandlung schwanger wird, muss Ponvory unverzüglich abgesetzt werden.

Daten zur Anwendung eines anderen S1P-Rezeptor-Modulators nach dem Inverkehrbringen lassen darauf schliessen, dass der betreffende Wirkstoff beim Menschen mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende angeborene Fehlbildungen verbunden ist.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Ponesimod bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien traten Embryo- und Fetotoxizität bei Ratten und Kaninchen sowie teratogene Wirkungen bei Ratten auf (siehe «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ponesimod oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. In einer Studie bei laktierenden Ratten ging Ponesimod in die Milch über (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Ponvory sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Die Auswirkungen von Ponesimod auf die menschliche Fertilität wurden nicht untersucht. Daten aus präklinischen Studien deuten nicht darauf hin, dass Ponesimod mit einem erhöhten Risiko einer verminderten Fertilität verbunden wäre (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Ponvory hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Es wurden jedoch keine Studien zur Fahrtüchtigkeit oder zur Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei der Einleitung der Behandlung mit Ponvory können gelegentlich symptomatische Bradyarrhythmien auftreten. Darum sollten die Patienten am ersten Tag der Ponvory-Behandlung kein Fahrzeug lenken und keine Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Insgesamt 1'438 MS-Patienten haben Ponvory in Dosen von mindestens 2 mg täglich erhalten. Diese Patienten wurden in die Phase-III-Studie OPTIMUM (2-jährige Dauer, aktiv kontrolliert vs. 14 mg Teriflunomid) (siehe «Klinische Wirksamkeit») und in eine Phase-II-Studie (6-monatige Dauer, placebokontrolliert) bei Patienten mit MS und in die jeweiligen nicht-kontrollierten Verlängerungsstudien aufgenommen.

Tabellarische Aufstellung unerwünschter Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen, die im Zusammenhang mit Ponvory in kontrollierten klinischen Studien und nichtkontrollierten Verlängerungsstudien berichtet wurden, werden nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Wirkungen zuerst genannt werden. Häufigkeiten sind nach folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Nasopharyngitis (19,7%), Infektion der oberen Atemwege (11%).

Häufig: Harnwegsinfektion, Bronchitis, Influenza, Rhinitis, Infektion der Atemwege, Virusinfektion der Atemwege, Pharyngitis, Sinusitis, Virusinfektion, Herpes zoster, Laryngitis, Pneumonie.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Lymphopenie, Lymphozytenzahl verringert.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression, Insomnie, Angststörung.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Hypästhesie, Schläfrigkeit, Migräne.

Augenerkrankungen

Häufig: Makulaödem.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Drehschwindel.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Bradykardie.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe, Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Dyspepsie.

Gelegentlich: Mundtrockenheit.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen, Arthralgie, Schmerzen in einer Extremität, Bänderdehnung.

Gelegentlich: Gelenkschwellung.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit, Pyrexie, peripheres Ödem, Beschwerden im Brustkorb.

Untersuchungen

Sehr häufig: Alaninaminotransferase erhöht (17,9%).

Häufig: Aspartataminotransferase erhöht, Hypercholesterinämie, Leberenzym erhöht, C-reaktives Protein erhöht, Transaminasen erhöht, Cholesterin im Blut erhöht.

Gelegentlich: Hyperkaliämie.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bradyarrhythmie und atrioventrikuläre Überleitungsstörungen

In der Phase-III-Studie OPTIMUM (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») trat bei 5,8 % der mit Ponvory behandelten Patienten gegenüber 1,6 % der Patienten, die 14 mg Teriflunomid erhielten, bei der Einleitung der Behandlung eine Bradykardie (Sinusbradykardie/Herzfrequenz weniger als 50 bpm im EKG am Tag 1) auf. Die Patienten mit Bradykardie waren im Allgemeinen asymptomatisch. Die Bradykardie war ohne Intervention reversibel und erforderte keinen Abbruch der Behandlung mit Ponvory. An Tag 1 wiesen 3 Patienten, die mit Ponvory behandelt wurden, nach der Verabreichung asymptomatisch eine Herzfrequenz von 40 bpm oder darunter auf; die Baseline-Herzfrequenz lag bei allen 3 Patienten unter 55 bpm.

Die Einleitung einer Behandlung mit Ponvory wurde mit vorübergehenden atrioventrikulären Überleitungsstörungen in Zusammenhang gebracht, die einem ähnlichen zeitlichen Muster folgen, wie die während der Dosistitration beobachtete Verringerung der Herzfrequenz. Die AV-Überleitungsstörungen manifestierten sich als AV-Block ersten Grades (verlängertes PR-Intervall im EKG), der in der Phase-III-Studie OPTIMUM bei 3,4 % der mit Ponvory behandelten Patienten und bei 1,2 % der Patienten, die 14 mg Teriflunomid erhielten, auftrat. In der Phase-III-Studie OPTIMUM wurde kein AV-Block Typ Mobitz I (Wenckebach-Block) beobachtet. Typischerweise waren die Überleitungsstörungen vorübergehend und asymptomatisch und klangen innert 24 Stunden ab, sie waren selbstlimitierend und erforderten keinen Abbruch der Ponvory-Behandlung.

Infektionen

In der Phase-III-Studie OPTIMUM war die Gesamtinfektionsrate bei den mit Ponvory behandelten Patienten und denen, die 14 mg Teriflunomid erhielten, vergleichbar (54,2 % vs. 52,1 %). Bei den mit Ponvory behandelten Patienten traten Nasopharyngitis und Virusinfektionen häufiger auf. Schwerwiegende oder schwere Infektionen traten bei 1,6 % der mit Ponvory behandelten Patienten und bei 0,9 % der Patienten auf, die 14 mg Teriflunomid erhielten.

In der Phase-III-Studie OPTIMUM gab es zwischen den mit Ponvory behandelten Patienten und denen, die 14 mg Teriflunomid erhielten, keinen Unterschied bezüglich der Rate der Herpesinfektionen (4,8 %).

Makulaödem

In der Phase-III-Studie OPTIMUM wurde bei 1,1 % der mit Ponvory behandelten Patienten und bei keinem der Patienten, die 14 mg Teriflunomid erhielten, ein Makulaödem festgestellt.

Erhöhung der Leberenzyme

In der Phase-III-Studie OPTIMUM erhöhte sich die ALT-Konzentration bei 17,3 % der mit Ponvory behandelten Patienten auf das Dreifache und bei 4,6 % auf das Fünffache der Obergrenze des Normalwerts (upper limit of normal, ULN), verglichen mit 8,3 % bzw. 2,5 % der Patienten, die 14 mg Teriflunomid erhielten. Bei 0,7 % der mit Ponvory behandelten Patienten und bei 2,1 % bei Patienten, die 14 mg Teriflunomid erhielten, erhöhte sich der ALT-Wert auf das Achtfache der ULN. Die meisten Erhöhungen traten innerhalb von 6 oder 12 Monaten nach Behandlungsbeginn auf. Nach Absetzen von Ponvory gingen die ALT-Werte wieder bis in den Normalbereich zurück. Die meisten Fälle der ALT-Erhöhungen ≥3 × ULN waren im Lauf der Weiterbehandlung mit Ponvory reversibel, die übrigen Fälle nach Absetzen der Behandlung. In den klinischen Studien wurde Ponvory abgesetzt, wenn die Werte um mehr als das 3-Fache stiegen und der Patient Symptome im Zusammenhang mit einer Leberfunktionsstörung aufwies.

Krämpfe

In der Phase-III-Studie OPTIMUM wurden bei 1,4 % der mit Ponvory behandelten Patienten über Krämpfe berichtet, verglichen mit 0,2 % bei Patienten, die 14 mg Teriflunomid erhielten. Es ist nicht bekannt, ob diese Ereignisse mit den Auswirkungen der MS, mit Ponvory oder mit einer Kombination aus beiden im Zusammenhang standen.

Respiratorische Auswirkungen

Bei Patienten unter Behandlung mit Ponvory wurden dosisabhängige Verringerungen der Einsekundenkapazität (FEV1) festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In der Phase-III-Studie OPTIMUM betrug die Verringerung des FEV1-Werts in Bezug auf den Sollwert in Prozent gegenüber dem Baseline-Wert nach 2 Jahren bei den mit Ponvory behandelten Patienten 8,3 % im Vergleich zu 4,4 % bei den Patienten, die 14 mg Teriflunomid erhielten. Die Veränderungen von FEV1 und DLCO scheinen nach Absetzen der Behandlung teilweise reversibel zu sein. In der Phase-III-Studie OPTIMUM setzten 7 Patienten Ponvory wegen unerwünschter pulmonaler Ereignisse ab. Ponvory wurde bei MS-Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Asthma oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung geprüft. In dieser Teilgruppe waren die Veränderungen der FEV1 mit denen in der Teilgruppe von Patienten ohne Lungenerkrankungen zum Baseline-Zeitpunkt vergleichbar.

Erhöhter Blutdruck

In der Phase-III-Studie OPTIMUM wiesen Patienten unter Behandlung mit Ponvory einen durchschnittlichen Anstieg des systolischen Blutdrucks um 2,9 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um 2,8 mmHg auf, verglichen mit 2,8 mmHg und 3,1 mmHg bei Patienten, die 14 mg Teriflunomid erhielten. Ein Anstieg des Blutdrucks bei Anwendung von Ponvory wurde erstmals etwa 1 Monat nach Einleitung der Behandlung festgestellt und blieb bei fortgesetzter Behandlung bestehen. Die Blutdruckwerte nach Absetzen der Behandlung mit Ponvory lassen auf Reversibilität schliessen. Hypertonie wurde bei 10,1 % der mit Ponvory behandelten Patienten und bei 9,0 % der Patienten, die 14 mg Teriflunomid erhielten, als unerwünschte Wirkung gemeldet.

Maligne Erkrankungen

In der Phase-III-Studie OPTIMUM wurden bei mit Ponvory behandelten Patienten ein Fall eines malignen Melanoms und zwei Fälle eines Basalioms (0,4 %) berichtet, verglichen mit einem Fall eines Basalioms (0,2 %) bei den Patienten, die 14 mg Teriflunomid erhielten. In Verbindung mit einem anderen S1P-Rezeptormodulator wurde über ein erhöhtes Hautkrebsrisiko berichtet. Ärzte und Patienten sollten auf die allfällige Entwicklung maligner Hauterkrankungen achten. Die Patienten sollten vor ungeschützter Sonnenexposition gewarnt werden und keine gleichzeitige Fototherapie mit UV-B-Strahlung oder PUVA-Fotochemotherapie erhalten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Bei Patienten mit einer Überdosierung von Ponvory, insbesondere bei der Einleitung/Wiederaufnahme der Behandlung, ist es wichtig, auf Anzeichen und Symptome einer Bradykardie sowie auf AV-Überleitungsblockaden zu achten. Dies kann eine Überwachung des Patienten über Nacht einschliessen. Es sind regelmässige Messungen der Pulsfrequenz und des Blutdrucks erforderlich, und es sollten EKGs durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakodynamik»).

Behandlung

Es gibt kein spezielles Antidot gegen Ponesimod. Weder eine Dialyse noch ein Plasmaaustausch würden Ponesimod in relevantem Umfang aus dem Körper entfernen. Die durch Ponvory induzierte Verringerung der Herzfrequenz kann mit Atropin rückgängig gemacht werden.

Im Falle einer Überdosierung sollte Ponvory abgesetzt und eine allgemeine unterstützende Behandlung durchgeführt werden, bis die klinische Toxizität zurückgegangen oder abgeklungen ist. Es ist ratsam, sich an ein Giftinformationszentrum zu wenden, um die neuesten Empfehlungen für die Behandlung einer Überdosierung zu erhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L04AA50

Wirkungsmechanismus

Ponesimod ist ein Modulator des Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptors 1. Es bindet mit hoher Affinität an den S1P-Rezeptor 1 auf Lymphozyten und hindert diese am Verlassen der Lymphknoten, wodurch sich die Anzahl der Lymphozyten im peripheren Blut verringert. Der Mechanismus, durch den Ponesimod bei multipler Sklerose therapeutisch wirksam ist, kann eine Verringerung der Lymphozytenmigration in das Zentralnervensystem einschliessen.

Pharmakodynamik

Immunsystem

Bei gesunden Probanden induziert Ponesimod ab einer Einzeldosis von 5 mg eine dosisabhängige Verringerung der Lymphozytenzahl im peripheren Blut. Die grösste Verringerung ist 6 Stunden nach der Dosisgabe festzustellen und auf eine reversible Sequestrierung von Lymphozyten in lymphoiden Geweben zurückzuführen. Nach 7 täglichen 20 mg Dosen wurde 6 Stunden nach der Dosisgabe eine maximale Verringerung der absoluten mittleren Lymphozytenzahl auf 26 % des Anfangswerts (650 Zellen/µl) gemessen. Im peripheren Blut sind sowohl B-Zellen [CD19+] als auch T-Zellen [CD3+] mit den Untergruppen der T-Helfer-Zellen [CD3+CD4+] und der zytotoxischen T-Zellen [CD3+CD8+] betroffen, wohingegen NK-Zellen nicht betroffen sind. T-Helfer-Zellen waren gegenüber den Wirkungen von Ponesimod empfindlicher als zytotoxische T-Zellen.

Ausgehend von dem PK/PD-Modell lag die Lymphozytenzahl bei > 90 % der gesunden Probanden innerhalb von 1 Woche nach Beendigung der Therapie wieder im Normalbereich. Im Entwicklungsprogramm hatten sich die peripheren Lymphozytenzahlen innerhalb von 1 Woche nach Beendigung der Gabe von Ponvory wieder bis in den Normalbereich erhöht.

Herzfrequenz und Herzrhythmus

Ponesimod verursacht bei der Einleitung der Behandlung eine vorübergehende dosisabhängige Verringerung der Herzfrequenz (HF) und AV-Überleitungsstörungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Dosen von 40 mg und höher verringert sich die Herzfrequenz, bis ein Plateau erreicht war, und unter Behandlung mit Ponvory wurden im Vergleich zu Placebo häufiger Bradyarrhythmie-Ereignisse (AV-Blöcke) festgestellt. Dieser Effekt beginnt innerhalb der ersten Stunde nach der Dosierung und ist 2 bis 4 Stunden danach am stärksten ausgeprägt. Im Allgemeinen erhöht sich die HF dann innerhalb von 4-5 Stunden nach der Dosierung an Tag 1 wieder bis auf die Werte vor der Dosierung. Der Effekt schwächt sich bei wiederholter Verabreichung ab, was auf Toleranzentwicklung hinweist.

Bei der allmählichen Erhöhung der Ponesimoddosis im Rahmen des Titrationsplans ist die Verringerung der HF schwächer ausgeprägt, und es wurden keine AV-Blöcke zweiten Grades (Mobitz-Block) oder höher beobachtet.

Die durch Ponesimod induzierte Abnahme der Herzfrequenz kann mit Atropin umgekehrt werden.

Wirkung auf das QT/QTc-Intervall und die kardiale Elektrophysiologie

In einer Studie zur eingehenden Untersuchung der Wirkung auf das QT-Intervall mit supra-therapeutischen Dosen von 40 mg und 100 mg (entsprechend dem 2- bzw. 5-Fachen der empfohlenen Erhaltungsdosis) Ponesimod im Steady-State führte die Ponesimod-Behandlung zu einer Verlängerung des individuell korrigierten QT-Intervalls (QTcI), wobei die Obergrenze des zweiseitigen 90%-Konfidenzintervalls (KI) bei 11,3 ms (40 mg) und 14,0 ms (100 mg) lag. Es gab kein einheitliches Signal einer erhöhten Inzidenz von QTcI-Ausreissern im Zusammenhang mit der Ponesimod-Behandlung, weder als absolute Werte noch als Veränderung gegenüber dem Anfangswert. Aufgrund der Konzentrations-Wirkungs-Beziehung ist bei Anwendung der therapeutischen Dosis von 20 mg nicht von einer klinisch relevanten Wirkung auf das QTc-Intervall auszugehen.

Pulmonale Funktion

Bei mit Ponesimod behandelten Patienten wurden dosisabhängige Abnahmen der absoluten Einsekundenkapazität festgestellt, die grösser waren als bei Patienten in der Placebogruppe (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Ponvory wurde in der Phase-III-Studie OPTIMUM gezeigt, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Überlegenheitsstudie mit Parallelgruppen bei Patienten mit rezidivierender MS (RMS), die 108 Wochen lang behandelt wurden. Die Studienteilnehmer waren Patienten mit von Anfang an rezidivierendem Verlauf der MS (schubförmig remittierende MS bzw. RRMS oder sekundär progrediente MS bzw. SPMS mit überlagerten Schüben) und einem Wert auf der erweiterten Skala für den Behinderungsstatus (Expanded Disability Status Scale, EDSS) von 0 bis 5,5, bei denen im Vorjahr mindestens ein Rezidiv oder innerhalb der beiden Vorjahre zwei Rezidive aufgetreten waren oder die mindestens eine Gadolinium-verstärkende (Gd+) Läsion in einer Hirn-MRT innerhalb der letzten 6 Monate oder zu Studienbeginn aufwiesen.

Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder einmal täglich Ponvory oder 14 mg Teriflunomid, beginnend mit einer 14-tägigen Dosistitration (siehe «Dosierung/Anwendung»). Alle 12 Wochen sowie zum Zeitpunkt eines vermuteten Rezidivs wurden neurologische Untersuchungen durchgeführt. Hirn-MRTs wurden zu Studienbeginn und in den Wochen 60 und 108 durchgeführt.

Der primäre Endpunkt der Studie war die annualisierte Rezidivrate (ARR) vom Beginn bis zum Ende der Studie (EOS). Die vorab festgelegte hierarchische Rückfall-Testsequenz umfasste den primären Endpunkt und die folgenden sekundäre Endpunkte: die kumulative Anzahl kombinierter einzigartiger aktiver Läsionen (CUAL, definiert als neue Gd+ T1-Läsionen zuzüglich neuer oder sich vergrössernder T2-Läsionen [ohne Doppelzählung von Läsionen]) zwischen Studienbeginn und Woche 108, die Zeit bis zu einer über 12 Wochen bestätigten Invaliditätsakkumulation (CDA) vom Beginn bis zum Ende der Studie und die Zeit bis zu einer CDA über 24 Wochen vom Beginn bis zum Ende der Studie.

Eine CDA über 12 Wochen war definiert als eine Erhöhung des EDSS um mindestens 1,5 bei Studienteilnehmern mit einem EDSS-Anfangswert von 0 oder als Erhöhung des EDSS um mindestens 1,0 bei Studienteilnehmern mit einem EDSS-Anfangswert von 1,0 bis 5,0 oder als Erhöhung des EDSS um mindestens 0,5 bei Studienteilnehmern mit einem EDSS-Anfangswert ≥5,5, die nach 12 Wochen bestätigt wurde.

In der Phase-III-Studie OPTIMUM wurden 1'133 Patienten randomisiert, um entweder Ponvory (N = 567) oder 14 mg Teriflunomid (N = 566) zu erhalten; 86,4 % der mit Ponvory behandelten Patienten und 87,5 % der mit 14 mg Teriflunomid behandelten Patienten beendeten die Studie gemäss Prüfplan. Die demografischen und krankheitsbezogenen Daten in den Behandlungsgruppen waren zu Studienbeginn ausgewogen. Zu Studienbeginn betrug das mittlere Alter der Patienten 37 Jahre, 97 % waren weiss und 65 % waren weiblich. Die mittlere Krankheitsdauer betrug 7,6 Jahre, die mittlere Anzahl der Schübe im Vorjahr betrug 1,3 und der mittlere EDSS-Wert betrug 2,6. 57 % der Patienten hatten zuvor keine krankheitsmodifizierende MS-Therapie erhalten. Zu Studienbeginn wiesen 40 % der mit Ponvory behandelten Patienten eine oder mehrere Gd+ T1-Läsionen in der Hirn-MRT auf (Mittelwert 1,9).

Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 angezeigt. Die Analyse von Patientengruppen mit unterschiedlichem Grad der Krankheitsaktivität zum Studienbeginn, einschliesslich solcher mit aktiver und hochaktiver Krankheit, ergab, dass die Wirksamkeit von Ponvory im Hinblick auf den primären Endpunkt und die sekundären Endpunkte mit der im Gesamtkollektiv übereinstimmte.

Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse aus der Phase-III-Studie OPTIMUM

 

20 mg Ponvory

14 mg Teriflunomid

Klinischer Endpunkt

N=567

N=566

Mittlere annualisierte Rezidivratea

0,202

0,290

Relative Reduzierung der ARR

30,5 % (p=0,0003)*

Patienten mit mindestens einem bestätigten Rezidiv

29,3 %

39,4 %

MRT-Endpunkte

 

 

Kumulative Anzahl an kombinierten einzigartigen aktiven Läsionen (Cumulative number of Combined Unique Active Lesions, CUALs)

N=539

N=536

Mittlere Anzahl an CUALs pro Jahrb

1,41

3,16

Relative Reduzierung

56 % (p<0,0001)*

Hirnvolumen

N=436

N=434

Mittlere % Veränderung des Hirnvolumens bis Woche 108 gegenüber dem Anfangswertd

-0,91 %

-1,25 %

Mittlere Differenz

0,34 % (p<0,0001)*

Bestätigte Invaliditätsakkumulation (Confirmed Disability Accumulation, CDA) bis zu Woche 108c

N=567

N=566

Patientenc mit erster CDA über 12 Wochen

10,8 %

13,2 %

Relative Risikoreduzierungd

17 % (p = NS)

Patientenc mit erster CDA über 24 Wochen

8,7 %

10,5 %

Relative Risikoreduzierungd

16 % (p = NS)

 

a Definiert als bestätigte Schübe pro Jahr bis EOS

b Definiert als neue Gd+ T1-Läsionen zuzüglich neuer oder sich vergrössernder T2-Läsionen pro Jahr von Studienbeginn bis Woche 108

c Basierend auf der Zeit bis zum ersten CDA-Ereignis über 12 Wochen/24 Wochen bis Woche 108 (Kaplan-Meier-Schätzungen)

d Zwei zuvor geplante, indirekte Vergleichsmethoden zeigten eine konsistente, klinisch relevante Wirkung von Ponesimod gegenüber dem Placebo auf die Zeit bis zur ersten CDA über 12 Wochen. Die MAIC-Methode (Matching Adjusted Indirect Comparison) zeigte, dass Ponesimod CDA-Ereignisse über 12 Wochen gegenüber dem Placebo um 40 % verringerte (Hazard Ratio: 0,60 [95-%-KI: 0,34; 1,05]), die modellbasierte Metaanalyse (MBMA) zeigte, dass Ponesimod das Risiko einer CDA über 12 Wochen gegenüber dem Placebo um 39 % verringerte (Hazard Ratio: 0,61 [95-%-KI: 0,47; 0.80]).

* statistisch signifikant (p < 0,05), NS: nicht statistisch signifikant, Behandlungsvergleiche: relative Rate/relatives Risiko (Ponvory vs. 14 mg Teriflunomid) und mittlere Differenz (Ponvory - 14 mg Teriflunomid).

Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Profil von Ponesimod ist durch eine geringe Variabilität zwischen Anwendern gekennzeichnet, die studienübergreifend etwa 25 % betrug.

Die Pharmakokinetik von Ponesimod ist bei gesunden Probanden und bei Patienten mit multipler Sklerose ähnlich.

Absorption

Die maximale Plasmakonzentration von Ponesimod wird 2-4 Stunden nach Dosiseinnahme erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit einer 10-mg-Dosis beträgt 83,8 %.

Auswirkung von Nahrung

Nahrung hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ponesimod, daher kann Ponvory mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Distribution

Nach intravenöser Gabe an gesunde Probanden beträgt das Distributionsvolumen von Ponesimod im Steady-State 160 l.

Ponesimod ist zum grössten Teil an Plasmaproteine gebunden (> 99 %) und hauptsächlich (78,5 %) in der Plasmafraktion von Vollblut verteilt. Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Ponesimod ohne Weiteres die Blut-Hirn-Schranke passiert.

Metabolismus

Ponesimod wird vor der Ausscheidung beim Menschen umfangreich metabolisiert, wenngleich es als Plasmakomponente hauptsächlich unverändert zirkuliert. In Humanplasma wurden auch zwei inaktive zirkulierende Metaboliten, M12 und M13, identifiziert. M13 macht ungefähr 20 % und M12 6 % der gesamten arzneimittelbedingten Exposition aus. Beide Metaboliten sind in Konzentrationen, die mit therapeutischen Dosen von Ponesimod erreicht werden, an S1P-Rezeptoren inaktiv.

In-vitro-Untersuchungen mit humanen Leberpräparaten deuten darauf hin, dass die Metabolisierung von Ponesimod über mehrere, unterschiedliche Enzymsysteme erfolgt, darunter mehrere CYP450 (CYP2J2, CYP3A4, CYP3A5, CYP4F3A und CYP4F12), UGT (hauptsächlich UGT1A1 und UGT2B7) und oxidative Enzyme, die nicht zu CYP450 gehören, ohne dass ein einzelnes Enzym einen wesentlichen Beitrag leistet.

Elimination

Nach einmaliger intravenöser Gabe beträgt die Gesamtclearance von Ponesimod 3,8 l/h. Die Eliminationshalbwertszeit nach oraler Gabe beträgt ungefähr 33 Stunden.

Nach einmaliger oraler Gabe von 14C-Ponesimod wurden 57 % bis 80 % der Dosis in den Fäzes (16 % als unverändertes Ponesimod) und 10 % bis 18 % im Urin (kein unverändertes Ponesimod) wiedergefunden.

Linearität/Nicht Linearität

Nach oraler Gabe von Ponesimod stiegen Cmax und AUC im untersuchten Dosisbereich (1-75 mg) ungefähr dosisproportional an. Die Steady-State-Werte sind etwa 2,0 bis 2,6 Mal höher als bei einer Einzeldosis und werden nach 4-tägiger Gabe der Erhaltungsdosis von Ponesimod erreicht.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Erwachsenen mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, B bzw. C) wurde keine Veränderung der Ponesimod-Cmax festgestellt, aber der AUC0-∞-Wert von Ponesimod war im Vergleich zu Gesunden um das 1,3-, 2,0- und 3,1-Fache erhöht.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Erwachsenen mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance [CrCl], bestimmt mittels Cockroft-Gault, zwischen 30 und 59 ml/min bzw. < 30 ml/min) ergaben sich keine signifikanten Veränderungen der Cmax und AUC von Ponesimod im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion (CrCl > 90 ml/min). Die Auswirkungen einer Dialyse auf die PK von Ponesimod wurden nicht untersucht. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung (mehr als 99 %) von Ponesimod ist nicht davon auszugehen, dass sich durch eine Dialyse die Gesamtkonzentration von Ponesimod und die Konzentration von ungebundenem Ponesimod verändern, und aus diesem Grund sind voraussichtlich keine Dosierungsanpassungen erforderlich.

Ältere Patienten

Die Ergebnisse zur Populationspharmakokinetik von Ponesimod zeigten, dass das Alter (Bereich: 17 bis 65 Jahre) keinen signifikanten Einfluss auf die PK von Ponesimod hat. Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) wurde Ponesimod nicht untersucht.

Geschlecht

Das Geschlecht hat keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ponesimod.

Ethnische Zugehörigkeit

Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen japanischen und kaukasischen Patienten festgestellt.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie / Langzeittoxizität

Das präklinische Sicherheitsprofil von Ponesimod wurde in Sicherheitspharmakologiestudien untersucht, die das Atmungssystem und Herz als Zielorgane identifiziert haben. Sowie Toxizitätsstudien mit Einzel- und Mehrfachdose an Mäusen (bis zu 13 Wochen), Ratten (bis zu 26 Wochen) und Hunden (bis zu 52 Wochen). Dosislimitierende, unerwünschte Toxizität bei Tieren umfasste Wirkungen auf die Leber bei Mäusen, Wirkungen auf die Gewichtszunahme bei Ratten und unerwünschte Wirkungen auf ZNS, Haut und kardiovaskuläres System bei Hunden. Zu den Organen, die histopathologisch identifiziert wurden und von den toxischen Wirkungen am stärksten betroffen waren, zählten die Lunge (Maus, Ratte, Hund), das Herz (Hund), die Haut (Hund) und die Nebennieren (Ratte).

Bei Mäusen, Ratten und Hunden wurden nach subakuter Behandlung mit Ponesimod eine transiente adaptive pulmonale Histiozytose und eine Zunahme des Lungengewichts beobachtet, die jedoch nach längerer Behandlung nicht mehr vorhanden oder weniger ausgeprägt waren. Diese Befunde werden als Folge einer erhöhten Gefässpermeabilität, die durch die Modulation des S1P1-Rezeptors verursacht wird, betrachtet. Die NOAELs (no-observed-adverse-effect levels) für Lungenbefunde wurden in 4-wöchigen Toxizitätsstudien bei Ratten und Hunden bestimmt und waren mit Cmax- und AUC0-24 -Werten assoziiert, die ähnlich oder niedriger waren als die systemische Gesamt- und Spitzenexposition beim Menschen nach Einnahme der beim Menschen empfohlenen Dosis (recommended human dose, RHD) von 20 mg/Tag.

Beim Hund wurden nach 13-, 26- und 52-wöchiger Behandlung mit ≥ 5 mg/kg/Tag arterielle Läsionen im Musculus papillaris posterior ventriculi sinistri als Folge hämodynamischer Veränderungen festgestellt. Hunde sind bekanntermassen besonders empfindlich gegenüber hämodynamischen Veränderungen im Herzen und der damit einhergehenden Toxizität.Im Vergleich zur systemischen Exposition des Menschen bei Anwendung der RHD von 20 mg/Tag war der NOAEL beim Hund 4,3 bzw. 6,2 Mal höher (basierend auf der AUC0–24 bzw. der Cmax).

Mutagenität

Ponesimod war in einer Reihe von In-vitro-Tests (Ames-Test, Chromosomenaberrationstest mit Säugetierzellen) und In-vivo-Tests (Mikrokerntest bei Ratten) negativ.

Kanzerogenität

An Mäusen und Ratten wurden orale Karzinogenitätsstudien mit Ponesimod durchgeführt. Ratten erhielten Ponesimod bis zu 2 Jahre lang oral in Dosen von 3, 10 und 30 mg/kg/Tag (männliche Tiere) und von 100 mg/kg/Tag (weibliche Tiere). Ponesimod induzierte keine neoplastischen Läsionen.

Die höchsten getesteten Dosen (30/100 mg/kg/Tag) entsprechen dem 3,6- bzw. 18,7-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei Anwendung der RHD von 20 mg, basierend auf klinischen AUC0-24-Wert im Steady-State.

Mäuse erhielten Ponesimod bis zu 2 Jahre lang oral in Dosen von 50, 150 und 400 mg/kg/Tag (männliche Tiere) und von 30, 100 und 300 mg/kg/Tag (weibliche Tiere). Bei Mäusen erhöhte Ponesimod bei allen behandelten männlichen und bei mit hoher Dosis behandelten weiblichen Tieren die kombinierte Gesamtinzidenz von Hämangiosarkom und Hämangiom. Die niedrigste bei weiblichen Tieren getestete Dosis wird als NOEL-Konzentration (No Observed Effect Level) für Karzinogenese erachtet, und der AUC0–24-Wert entspricht dem 2,4-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei Anwendung der RHD von 20 mg. Diese Tumorbefunde wurden als mausspezifisch erachtet. Die klinische Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.

Reproduktionstoxizität

In den Fertilitätsstudien bei männlichen und weiblichen Ratten wurden Paarung und Fertilität durch die Behandlung mit Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag nicht beeinflusst. Es gab keine Auswirkung auf die Frühphase der Trächtigkeit und keine Auswirkung auf Spermienparameter. Die Plasmaexposition (AUC) bei der Ratte beim NOAEL entsprach ungefähr dem 18- bzw. 31-Fachen (männliche bzw. weibliche Tiere) beim Menschen bei Anwendung einer RHD von 20 mg/Tag.

Bei der histopathologischen Bewertung der Fortpflanzungsorgane von männlichen Ratten oder Hunden im Rahmen von Studien zur Toxikologie nach wiederholter Gabe über eine Dauer von bis zu 26 bzw. 52 Wochen wurden keine Auswirkungen festgestellt.

Bei oraler Gabe von Ponesimod an trächtige Ratten während der Phase der Organogenese (1, 10, 40 mg/kg/Tag) waren das Überleben, das Wachstum und die morphologische Entwicklung des Embryos/Fötus bei 40 mg/kg/Tag stark beeinträchtigt. Bei Dosen von ≥ 10 mg/kg/Tag waren teratogene Wirkungen mit schwerwiegenden Skelett- und Viszeralanomalien festzustellen. Ein NOAEL für embryo-fötale Entwicklungstoxizität bei Ratten wurde bei 1 mg/kg/Tag festgelegt. Bei oraler Verabreichung von Ponesimod (0,25, 1, 4 mg/kg/Tag) an trächtige Kaninchen während der Phase der Organogenese wurde bei 4 mg/kg/Tag ein leichter Anstieg der Postimplantationsverluste und der fötalen Befunde (viszeral und im Skelett) festgestellt. Der embryo-fötale NOAEL bei Kaninchen betrug 1 mg/kg/Tag. Die AUC0-24-Werte bei Ratten und Kaninchen beim NOAEL (1 mg/kg/Tag bei beiden Spezies) sind niedriger als die systemische Exposition beim Menschen bei Anwendung der RHD von 20 mg/Tag.

Bei oraler Verabreichung von Ponesimod (5, 10 oder 20 mg/kg) an weibliche Ratten während der Trächtigkeit und Laktation wurden nur bei 20 mg/kg bei den Nachkommen eine verringerte Überlebensrate und Gewichtszunahme der Jungtiere sowie eine verringerte Fertilität (nur bei weiblichen Tieren) festgestellt. Bei allen F1-Jungtieren nach Ponesimodgabe an das Muttertier war die Geschlechtsreife verzögert. Die AUC0-24 bei einem NOAEL von 10 mg/kg/Tag entspricht dem 1,2- bis 1,5-Fachen des entsprechenden Werts beim Menschen bei Anwendung einer RHD von 20 mg/Tag. Ponesimod war im Plasma von F1-Jungtieren nachweisbar, was auf eine Exposition über die Milch des Muttertiers während der Laktation hinweist.

Phototoxizität

Ponesimod wies kein Potenzial zur Induktion von Phototoxizität bei kultivierten Säugetierzellen auf.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68114 (Swissmedic).

Packungen

Der Blister aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) besteht aus einer laminierten Alu-Kaltform-Folie mit integriertem Trockenmittel und einer laminierten Alu-Deckelfolie zum Durchdrücken.

Starter-Packung

Jede Schachtel Ponvory (Blisterpackung) mit 14 Filmtabletten enthält:

2 Filmtabletten mit je 2 mg Ponesimod

2 Filmtabletten mit je 3 mg Ponesimod

2 Filmtabletten mit je 4 mg Ponesimod

1 Filmtablette mit 5 mg Ponesimod

1 Filmtablette mit 6 mg Ponesimod

1 Filmtablette mit 7 mg Ponesimod

1 Filmtablette mit 8 mg Ponesimod

1 Filmtablette mit 9 mg Ponesimod

3 Filmtabletten mit je 10 mg Ponesimod

Ponvory 20 mg Schachtel: 28 Filmtabletten (Packung zur Erhaltungstherapie).

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

November 2021