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Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

PEMAZYRE ist befristet zugelassen, siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen».

PEMAZYRE

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Pemigatinib

Hilfsstoffe

Mikrokristalline Cellulose (E 460), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.), Magnesiumstearat (E 572)

Jede 4,5 mg Tablette, 9 mg Tablette bzw. 13,5 mg Tablette enthält 0,176 mg, 0,352 mg bzw. 0,528 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

4,5 mg, 9 mg und 13,5 mg Tabletten

4,5 mg: Runde (5,8 mm), weisse bis cremefarbene Tablette mit «I»-Prägung auf der einen Seite und «4.5»-Prägung auf der anderen Seite.

9 mg: Ovale (10 x 5 mm), weisse bis cremefarbene Tablette mit «I»-Prägung auf der einen Seite und «9»-Prägung auf der anderen Seite.

13,5 mg: Runde (8,5 mm), weisse bis cremefarbene Tablette mit «I»-Prägung auf der einen Seite und «13.5»-Prägung auf der anderen Seite.

 

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

PEMAZYRE wird als Monotherapie angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem Cholangiokarzinom mit einer Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (FGFR2)-Fusion oder einem FGFR2-Rearrangement, das nach mindestens einer vorgängigen systemischen Therapielinie fortgeschritten ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von einer/einem in der Diagnose und Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Gallengangkarzinom erfahrenen Ärztin/Arzt eingeleitet werden.

Der Status der FGFR2-Fusionspositivität muss vor der Einleitung der PEMAZYRE-Therapie bekannt sein. Die Beurteilung auf FGFR2-Fusionspositivität in Tumorproben muss mit einem validierten diagnostischen Test erfolgen.

 

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 13,5 mg Pemigatinib einmal täglich für 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen ohne Therapie.

 

Wenn eine Dosis von Pemigatinib um 4 oder mehr Stunden versäumt wird oder Erbrechen nach der Einnahme einer Dosis auftritt, sollte keine weitere Dosis verabreicht werden und die Dosierung mit der nächsten geplanten Dosis wieder aufgenommen werden.

 

Bei allen Patienten sollte eine phosphatarme Diät eingeleitet werden, wenn der Serumphosphatspiegel über 5,5 mg/dl liegt, und eine zusätzliche phosphatsenkende Therapie sollte in Betracht gezogen werden, wenn der Spiegel über 7 mg/dl ist. Die Dosis der phosphatsenkenden Therapie sollte angepasst werden, bis der Serumphosphatspiegel wieder unter 7 mg/dl fällt. Eine anhaltende Hyperphosphatämie kann zur Ausfällung von Calcium-Phosphat-Kristallen führen, die zu Hypokalzämie, Weichteilmineralisation, Muskelkrämpfen, Krampfanfällen, QT-Intervall-Verlängerung und Arrhythmien führen können (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Während den Behandlungspausen mit PEMAZYRE oder wenn der Serumphosphatspiegel unter den Normalbereich fällt, sollte ein Abbruch der phosphatsenkenden Therapie und Diät erwogen werden. Schwere Hypophosphatämie kann möglicherweise mit Verwirrtheit, Krampfanfällen, fokalen neurologischen Befunden, Herzinsuffizienz, Ateminsuffizienz, Muskelschwäche, Rhabdomyolyse und hämolytischer Anämie einhergehen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Therapiedauer

Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie die Patientin oder der Patient keine Anzeichen für eine Krankheitsprogression und keine inakzeptable Toxizität zeigt.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Für das Management von Toxizitäten sollten Dosisänderungen oder ein Behandlungsunterbruch in Betracht gezogen werden.

 

Die Dosisreduktionen von Pemigatinib sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

 

Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktionsstufen von Pemigatinib

Dosis

Dosisreduktionsstufen

Zum ersten Mal

Zum zweiten Mal

13,5 mg einmal täglich oral über 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen Therapiepause

9 mg einmal täglich oral über 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen Therapiepause

4,5 mg einmal täglich oral über 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen Therapiepause

 

Die Behandlung sollte permanent abgebrochen werden, wenn die Patientin oder der Patient 4,5 mg Pemigatinib einmal täglich nicht verträgt.

 

Dosisänderungen bei Hyperphosphatämie sind in Tabelle 2 aufgeführt.

 

Tabelle 2: Dosisänderungen bei Hyperphosphatämie

Nebenwirkung

Pemigatinib Dosisänderung

> 5,5 mg/dl bis ≤ 7 mg/dl

·Pemigatinib sollte in der aktuellen Dosis fortgesetzt werden.

> 7 mg/dl bis ≤ 10 mg/dl

·Pemigatinib sollte in der aktuellen Dosis fortgesetzt werden, eine phosphatsenkende Therapie sollte eingeleitet werden, das Phosphat im Serum sollte wöchentlich überwacht werden. Die Dosis der phosphatsenkenden Therapie sollte bei Bedarf angepasst werden, bis der Spiegel wieder auf unter 7 mg/dl fällt.

·Pemigatinib sollte ausgesetzt werden, falls der Spiegel nicht innerhalb von 2 Wochen nach Beginn einer phosphatsenkenden Therapie auf unter 7 mg/dl fällt. Pemigatinib und die phosphatsenkende Therapie sollten in der gleichen Dosis wieder fortgesetzt werden, wenn der Spiegel auf unter 7 mg/dl fällt.

·Bei Wiederauftreten eines Serumphosphatpiegels von über 7 mg/dl unter phosphatsenkender Therapie sollte Pemigatinib um eine Dosisstufe reduziert werden.

> 10 mg/dl

·Pemigatinib sollte in der aktuellen Dosis fortgesetzt werden, eine phosphatsenkende Therapie sollte eingeleitet werden, das Phosphat im Serum sollte wöchentlich überwacht werden. Die Dosis der phosphatsenkenden Therapie sollte bei Bedarf angepasst werden, bis der Spiegel wieder unter 7 mg/dl beträgt.

·Pemigatinib sollte ausgesetzt werden, wenn der Spiegel 1 Woche lang über 10 mg/dl bleibt. Pemigatinib und die phosphatsenkende Therapie sollten 1 Dosisstufe niedriger wieder fortgesetzt werden, wenn das Phosphat im Serum unter 7 mg/dl fällt.

·Wenn es nach 2 Dosisreduktionen erneut zu einem Serumphosphatspiegel über 10 mg/dl kommt, sollte Pemigatinib permanent abgesetzt werden.

 

Dosisänderungen bei seröser Netzhautablösung sind in Tabelle 3 aufgeführt.

 

Tabelle 3: Dosisänderungen bei seröser Netzhautablösung

Nebenwirkung

Pemigatinib Dosisänderung

Asymptomatisch

·Pemigatinib sollte in der aktuellen Dosis fortgesetzt werden. Eine Überwachung sollte wie in Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben erfolgen.

Mässige Abnahme der Sehschärfe (bestkorrigierte Sehschärfe 20/40 oder besser oder bis um 3 Linien vermindertes Sehvermögen ab Baseline); Einschränkung der instrumentellen Alltagsaktivitäten

·Pemigatinib sollte bis zur Abheilung ausgesetzt werden. Bei einer Verbesserung bei der nachfolgenden Untersuchung sollte Pemigatinib in der nächst niedrigeren Dosisstufe wieder aufgenommen werden.

·Bei Wiederauftreten, Fortbestehen der Symptome oder ausbleibender Besserung bei der Untersuchung sollte je nach klinischem Zustand ein permanentes Absetzen von Pemigatinib erwogen werden.

Deutliche Abnahme der Sehschärfe (bestkorrigierte Sehschärfe schlechter als 20/40 oder um mehr als 3 Linien vermindertes Sehvermögen ab Baseline bis auf 20/200); Einschränkung der Alltagsaktivitäten

·Pemigatinib sollte bis zur Abheilung ausgesetzt werden. Bei einer Verbesserung bei der nachfolgenden Untersuchung kann Pemigatinib in einer um 2 Dosisstufen niedrigeren Dosierung wieder aufgenommen werden.

·Bei Wiederauftreten, Fortbestehen der Symptome oder ausbleibender Besserung bei der Untersuchung sollte ein permanentes Absetzen von Pemigatinib erwogen werden.

Sehschärfe schlechter als 20/200 im betroffenen Auge; Einschränkung der Alltagsaktivitäten

·Pemigatinib sollte bis zur Abheilung ausgesetzt werden. Bei einer Verbesserung bei der nachfolgenden Untersuchung kann Pemigatinib in einer um 2 Dosisstufen niedrigeren Dosierung wieder aufgenommen werden.

·Bei Wiederauftreten, Fortbestehen der Symptome oder ausbleibender Besserung bei der Untersuchung sollte ein permanentes Absetzen von Pemigatinib erwogen werden.

 

Dosisänderungen bei anderen Nebenwirkungen sind in Tabelle 4 aufgeführt.

 

Tabelle 4: Dosisänderungen bei anderen Nebenwirkungen

Nebenwirkung

Pemigatinib Dosisänderung

Nebenwirkung Grad 3

·Pemigatinib sollte abgesetzt werden, bis ein Rückgang auf Grad 1 oder die Abheilung der Nebenwirkung erreicht ist.

·Bei einer Verbesserung kann Pemigatinib in einer niedrigeren Dosierung wieder aufgenommen werden, wenn die Nebenwirkung innerhalb von 2 Wochen abheilt.

·Wenn die Nebenwirkung nicht innerhalb von 2 Wochen abheilt, sollte ein permanentes Absetzen von Pemigatinib erwogen werden.

·Wenn es nach 2 Dosisreduktionen zu einem Wiederauftreten von Grad 3 kommt, sollte ein permanentes Absetzen von Pemigatinib erwogen werden.

Nebenwirkung Grad 4

·Ein permanentes Absetzen von Pemigatinib sollte erwogen werden.

 

Gleichzeitige Anwendung von Pemigatinib mit starken CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren, einschliesslich Grapefruitsaft, sollte während der Behandlung mit Pemigatinib vermieden werden. Falls die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Inhibitors erforderlich ist, sollte die Dosis von Patienten, die einmal täglich 13,5 mg Pemigatinib einnehmen, auf 9 mg einmal täglich und die Dosis von Patienten, die einmal täglich 9 mg Pemigatinib einnehmen, auf 4,5 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte die Dosis von Patienten, die einmal täglich 13,5 mg Pemigatinib einnehmen, auf 9 mg einmal täglich und die Dosis von Patienten, die einmal täglich 9 mg Pemigatinib einnehmen, auf 4,5 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung und bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung unter Hämodialyse ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Dosis von Patienten, die einmal täglich 13,5 mg Pemigatinib einnehmen, auf 9 mg einmal täglich und die Dosis von Patienten, die einmal täglich 9 mg Pemigatinib einnehmen, auf 4,5 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Die Dosis von Pemigatinib ist bei älteren Patienten die gleiche wie bei jüngeren erwachsenen Patienten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von PEMAZYRE bei Patienten unter 18 Jahren ist bisher nicht gezeigt. Es liegen dazu keine Daten vor.

Art der Anwendung

PEMAZYRE ist zum Einnehmen bestimmt. Die Tabletten sollten jeden Tag etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Patientinnen und Patienten sollten die Tabletten nicht zerdrücken, kauen, teilen oder auflösen. Pemigatinib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Rubrik «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.

Gleichzeitige Anwendung mit Johanniskraut (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hyperphosphatämie

Hyperphosphatämie ist eine pharmakodynamische Wirkung, die bei der Verabreichung von Pemigatinib zu erwarten ist (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine anhaltende Hyperphosphatämie kann zur Ausfällung von Calcium-Phosphat-Kristallen führen, die zu Hypokalzämie, Weichteilmineralisation, sekundärem Hyperparathyreoidismus, Muskelkrämpfen, Krampfanfällen, QT-Intervall-Verlängerung und Arrhythmien führen können (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Weichteilmineralisation, einschliesslich kutaner Kalzifizierung und Kalzinose, wurde unter der Behandlung mit Pemigatinib beobachtet.

 

Die Empfehlungen für das Management einer Hyperphosphatämie umfassen eine diätetische Phosphatrestriktion, die Verabreichung einer phosphatsenkenden Therapie und, falls erforderlich, eine Dosisanpassung (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Eine phosphatsenkende Therapie wurde von 28,5 % der Patienten während der Behandlung mit Pemigatinib angewendet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

 

Hypophosphatämie

Während den Behandlungspausen mit Pemigatinib oder wenn der Serumphosphatspiegel unter den Normalbereich fällt, sollte ein Abbruch der phosphatsenkenden Therapie und Diät erwogen werden. Schwere Hypophosphatämie kann möglicherweise mit Verwirrtheit, Krampfanfällen, fokalen neurologischen Befunden, Herzinsuffizienz, Ateminsuffizienz, Muskelschwäche, Rhabdomyolyse und hämolytischer Anämie einhergehen (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

 

Bei Patienten mit Hyperphosphatämie oder Hypophosphatämie wird eine zusätzliche engmaschige Überwachung und Nachkontrolle hinsichtlich einer Dysregulation der Knochenmineralisation empfohlen.

 

Seröse Netzhautablösung

Pemigatinib kann Reaktionen einer serösen Netzhautablösung verursachen, die möglicherweise mit Symptomen wie verschwommenem Sehen, Glaskörperflusen oder Photopsie auftreten können (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Dies kann die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen mässig beeinflussen (siehe Rubrik «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).

 

Ophthalmologische Untersuchung, einschliesslich optische Kohärenztomografie (OCT), sollte vor Beginn der Therapie und alle 2 Monate während den ersten 6 Monaten der Behandlung, danach alle 3 Monate und bei visuellen Symptomen jederzeit dringend durchgeführt werden. Bei Reaktionen einer serösen Netzhautablösung sollten die Richtlinien für Dosisänderungen beachtet werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

 

Während der Durchführung der klinischen Studie gab es keine routinemässige Überwachung, einschliesslich OCT, um asymptomatische seröse Netzhautablösungen zu erkennen; daher ist die Inzidenz asymptomatischer seröser Netzhautablösungen unter Pemigatinib nicht bekannt.

Bei Patienten mit klinisch bedeutsamen medizinischen Augenerkrankungen, wie z. B. Erkrankungen der Retina, unter anderem zentrale seröse Retinopathie, Makula-/Netzhautdegeneration, diabetische Retinopathie und frühere Netzhautablösung, sollte eine sorgfältige Abwägung erfolgen.

 

Trockenes Auge

Pemigatinib kann trockene Augen verursachen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten je nach Bedarf okuläre Demulzenzien als Vorbeugung oder Behandlung von trockenen Augen verwenden.

 

Erhöhter Kreatininwert im Blut

Pemigatinib kann möglicherweise das Kreatinin im Serum erhöhen, indem es die renale tubuläre Sekretion von Kreatinin vermindert; dies könnte aufgrund einer Hemmung der renalen Transporter OCT2 und MATE1 auftreten und hat möglicherweise keinen Einfluss auf die glomeruläre Funktion. Innerhalb des ersten Zyklus stieg das Kreatinin im Serum an (mittlerer Anstieg von 0,2 mg/dl) und erreichte am 8. Tag den Steady-State, um dann während der 7 therapiefreien Tage zu sinken (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Alternative Marker der Nierenfunktion sollten in Betracht gezogen werden, wenn anhaltende Erhöhungen des Kreatinins im Serum beobachtet werden.

 

ZNS-Metastasen

Da unbehandelte oder fortgeschrittene Hirn-/ZNS-Metastasen in der Studie nicht zugelassen waren, wurde die Wirksamkeit in dieser Population nicht untersucht und es können keine Dosisempfehlungen gegeben werden, jedoch wird erwartet, dass die Penetration der Blut-Hirn-Schranke von Pemigatinib gering ist (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

 

Embryofetale Toxizität

Basierend auf dem Wirkmechanismus und den Ergebnissen einer tierexperimentellen Reproduktionsstudie (siehe Rubrik «Präklinische Daten») kann Pemigatinib, wenn es von schwangeren Frauen eingenommen wird, Föten schädigen. Schwangere sollten hinsichtlich des potenziellen Risikos für den Fötus beraten werden. (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).

 

Empfängnisverhütung

PEMAZYRE kann den Fötus schädigen, wenn es von einer schwangeren Frau eingenommen wird. Gebärfähigen Frauen, die mit PEMAZYRE behandelt werden, sollte daher geraten werden, nicht schwanger zu werden, und Männern, die mit PEMAZYRE behandelt werden, sollte geraten werden, während der Behandlung kein Kind zu zeugen. Während der Behandlung mit PEMAZYRE und für 1 Woche nach Abschluss der Behandlung muss eine wirksame Verhütungsmethode angewendet werden (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).

 

Schwangerschaftstest

Vor Beginn der Behandlung muss ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden, um eine Schwangerschaft auszuschliessen.

 

Kombination mit Protonenpumpenhemmern

Die gleichzeitige Anwendung von Pemigatinib mit Protonenpumpenhemmern sollte vermieden werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).

 

Kombination mit starken CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Pemigatinib mit starken CYP3A4-Inhibitoren erfordert eine Dosisanpassung (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

 

Kombination mit starken oder mittelstarken CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Pemigatinib mit starken oder mittelstarken CYP3A4-Induktoren wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Interaktionen»).

 

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist praktisch natriumfrei.

Interaktionen

Starke CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Pemigatinib mit starken CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden und erfordert eine Dosisanpassung (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Patienten sind darauf hinzuweisen, während der Behandlung mit Pemigatinib weder Grapefruitsaft noch Grapefruits zu sich zu nehmen.

Ein starker CYP3A4-Inhibitor (Itraconazol 200 mg einmal täglich) erhöhte den geometrischen Mittelwert der AUC von Pemigatinib um 88 % (90%-KI: 75 %, 103 %), was möglicherweise die Inzidenz und den Schweregrad von Nebenwirkungen von Pemigatinib erhöhen kann. Bei Patienten, die einmal täglich 13,5 mg Pemigatinib einnehmen, sollte die Dosis auf einmal täglich 9 mg und bei Patienten, die einmal täglich 9 mg Pemigatinib einnehmen, auf einmal täglich 4,5 mg reduziert werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

 

CYP3A4-Induktoren

Ein starker CYP3A4-Induktor (Rifampin 600 mg einmal täglich) verringerte den geometrischen Mittelwert der AUC von Pemigatinib um 85 % (90%-KI: 84 %, 86 %), was möglicherweise die Wirksamkeit von Pemigatinib verringern kann. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin) sollte während der Behandlung mit Pemigatinib vermieden werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung von Pemigatinib mit Johanniskraut ist kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Falls erforderlich, sollten andere Enzyminduktoren (z. B. Efavirenz) unter engmaschiger Überwachung eingesetzt werden.

 

Protonenpumpenhemmer

Die geometrischen Mittelwerte (90%-KI) für Cmax und AUC von Pemigatinib betrugen 65,3 % (54,7; 78,0) bzw. 92,1 % (88,6; 95,8), wenn es bei gesunden Probanden zusammen mit Esomeprazol (einem Protonenpumpenhemmer) verabreicht wurde, im Vergleich zu Pemigatinib allein. Die gleichzeitige Verabreichung eines Protonenpumpenhemmers (Esomeprazol) führte nicht zu einer klinisch bedeutsamen Veränderung der Pemigatinib-Exposition.

Allerdings wurde bei mehr als einem Drittel der Patienten, die Protonenpumpenhemmer erhielten, eine signifikante Verringerung der Exposition von Pemigatinib beobachtet. Protonenpumpenhemmer sollten bei Patienten, die Pemigatinib erhalten, vermieden werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

 

H2-Rezeptor-Antagonisten

Die gleichzeitige Verabreichung von Ranitidin führte zu keiner klinisch bedeutsamen Veränderung der Pemigatinib-Exposition.

 

Wirkung von Pemigatinib auf CYP2B6-Substrate

In-vitro-Studien zeigen, dass Pemigatinib CYP2B6 induziert. Die gleichzeitige Verabreichung von Pemigatinib mit CYP2B6-Substraten (z. B. Cyclophosphamid, Ifosfamid, Methadon, Efavirenz) kann deren Exposition möglicherweise verringern. Eine engmaschige klinische Überwachung wird empfohlen, wenn Pemigatinib zusammen mit diesen Arzneimitteln verabreicht wird.

 

Wirkung von Pemigatinib auf P-gp-Substrate

In vitro ist Pemigatinib ein P-gp-Inhibitor. Die gleichzeitige Verabreichung von Pemigatinib mit P-gp-Substraten (z. B. Digoxin, Dabigatran, Colchicin) kann deren Exposition und damit deren Toxizität möglicherweise erhöhen. Die Verabreichung von Pemigatinib sollte mindestens 6 Stunden vor oder nach der Verabreichung von P-gp-Substraten mit einem engen therapeutischen Index erfolgen.

 

CYP-Substrate

Pemigatinib ist in klinisch relevanten Konzentrationen weder ein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4 noch ein Induktor von CYP1A2 und CYP3A4.

 

Transporter

Pemigatinib ist ein Substrat von P-gp und BCRP. Es wird nicht erwartet, dass P-gp- oder BCRP-Inhibitoren die Exposition von Pemigatinib bei klinisch relevanten Konzentrationen beeinflussen.

 

In vitro ist Pemigatinib ein Inhibitor von OATP1B3, OCT2 und MATE1. Die Hemmung von OCT2 kann das Kreatinin im Serum erhöhen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Empfängnisverhütung bei zeugungsfähigen Männern und gebärfähigen Frauen

Basierend auf den Ergebnissen einer tierexperimentellen Studie und seinem Wirkmechanismus kann Pemigatinib, wenn es von einer schwangeren Frau eingenommen wird, den Fötus schädigen. Gebärfähigen Frauen, die mit Pemigatinib behandelt werden, sollte geraten werden, nicht schwanger zu werden, und Männern, die mit Pemigatinib behandelt werden, sollte geraten werden, während der Behandlung kein Kind zu zeugen. Gebärfähige Frauen und Männer mit gebärfähigen Partnerinnen müssen während der Behandlung mit Pemigatinib und für 1 Woche nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Da die Wirkung von Pemigatinib auf den Metabolismus und die Wirksamkeit von systemischen Verhütungsmitteln nicht untersucht wurde, sollten mechanische Methoden als zusätzliche Verhütung angewendet werden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Pemigatinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). PEMAZYRE sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Pemigatinib. Vor Beginn der Behandlung muss ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden, um eine Schwangerschaft auszuschliessen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Pemigatinib bzw. dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung mit PEMAZYRE und für 1 Woche nach Abschluss der Behandlung unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Pemigatinib auf die menschliche Fertilität vor. Es wurden keine tierexperimentellen Fertilitätsstudien mit Pemigatinib durchgeführt In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe führte die orale Verabreichung von Pemigatinib zu keinen dosisabhängigen unerwünschten Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane.Basierend auf der Pharmakologie von Pemigatinib kann eine Beeinträchtigung der männlichen und weiblichen Fertilität nicht ausgeschlossen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Pemigatinib hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Nebenwirkungen wie Ermüdung oder Sehstörungen wurden mit Pemigatinib in Verbindung gebracht. Deswegen ist beim Fahren eines Fahrzeugs und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei den 147 Patienten, dia an der FIGHT-202-Studie teilnahmen, beobachtet wurde, die mindestens eine Dosis Pemigatinib erhalten hatten, waren Hyperphosphatämie (60,5 %), Alopezie (49,7 %), Diarrhoe (46,9 %), Nageltoxizität (44,9 %), Ermüdung (43,5 %), Übelkeit (41,5 %), Dysgeusie (40,8 %), Stomatitis (37,4 %), Obstipation (36,7 %), Mundtrockenheit (34,0 %), trockenes Auge (27,9 %), Arthralgie (25,9 %), Hypophosphatämie (23,1 %), trockene Haut (21,8 %) und palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (16,3 %).

 

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Hyponatriämie (2,0 %) und ein Anstieg des Kreatinins im Blut (1,4 %). Keine schwerwiegende Nebenwirkung führte zu einer Dosisreduktion von Pemigatinib. Eine schwerwiegende Nebenwirkung in Form von Hyponatriämie (0,7 %) führte zu einem Dosisunterbruch. Eine schwerwiegende Nebenwirkung in Form eines Anstiegs des Kreatinins im Blut (0,7 %) führte zum Absetzen der Behandlung.

 

Schwerwiegende Nebenwirkungen in Form von Augenerkrankungen waren Netzhautablösung (0,7 %), nicht-arteriitische ischämische Optikusneuropathie (0,7 %) und Verschluss einer Netzhautarterie (0,7 %).

 

Liste der unerwünschten Wirkungen

Nachfolgend werden die in der FIGHT-202-Studie beobachteten unerwünschten Wirkungen aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind «sehr häufig» (≥ 1/10) und «häufig» (≥ 1/100, < 1/10). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit angegeben.

 

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperphosphatämiea (60,5 %), Hypophosphatämieb (23,1 %), Hyponatriämie (10,9 %)

 

Erkrankungen des Nervensystems 

Sehr häufig: Dysgeusie (40,8 %)

 

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Trockenes Auge (27,9 %)

Häufig: Trichiasis, Keratitis punctata, seröse Netzhautablösungc, verschwommenes Sehen

 

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (46,9 %), Übelkeit (41,5 %), Stomatitis (37,4 %), Obstipation (36,7 %), Mundtrockenheit (34 %)

 

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes 

Sehr häufig: Alopezie (49,7 %), Nageltoxizitätd (44,9 %), trockene Haut (21,8 %), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (16,3 %)

Häufig: Anomales Haarwachstum

 

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (25,9 %)

 

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (11,6 %)

 

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort 

Sehr häufig: Ermüdung (43,5 %)

 

a Beinhaltet Hyperphosphatämie und Phosphor im Blut erhöht.

b Beinhaltet Hypophosphatämie und Phosphor im Blut vermindert.

c Beinhaltet seröse Netzhautablösung, Netzhautablösung, Abhebung des retinalen Pigmentepithels, Netzhautverdickung, subretinale Flüssigkeit, chorioretinale Falten, chorioretinale Narbe und Makulopathie. Siehe unten unter «Seröse Netzhautablösung».

d Beinhaltet Nageltoxizität, Nagelstörung, Nagelverfärbung, Nageldystrophie, Nagelhypertrophie, Nagelfurchung, Nagelinfektion, Onychalgie, Onychoklasie, Onycholyse, Onychomadesis, Onychomykose und Paronychie.

 

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Hyperphosphatämie

Hyperphosphatämie wurde bei 60,5 % aller mit Pemigatinib behandelten Patienten berichtet. Eine Hyperphosphatämie über 7 mg/dl und 10 mg/dl wurde bei 27 % bzw. 0 % der Patienten festgestellt. Eine Hyperphosphatämie entwickelt sich normalerweise innerhalb der ersten 15 Tage.

Keine der Reaktionen war vom Schweregrad 3 oder höher, schwerwiegend oder führte zum Absetzen von Pemigatinib. Ein Dosisunterbruch trat bei 1,4 % der Patienten und eine Dosisreduktion bei 0,7 % der Patienten auf. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die diätetische Phosphatrestriktion und/oder die Verabreichung einer phosphatsenkenden Therapie zusammen mit der einwöchigen Dosispause wirksame Strategien zur Steuerung dieses On-Target-Effekts von Pemigatinib waren.

 

Empfehlungen zum Management einer Hyperphosphatämie finden Sie in den Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

 

Hypophosphatämie

Reaktionen einer Hypophosphatämie vom Grad 3 oder höher trat bei 12,3 % der Teilnehmenden auf. Keines der Ereignisse war schwerwiegend, führte zum Absetzen der Behandlung oder zu einer Dosisreduktion. Einen Dosisunterbruch gab es bei 1,4 % der Teilnehmenden.

 

Seröse Netzhautablösung

Eine seröse Netzhautablösung trat bei 4,8 % aller mit Pemigatinib behandelten Patienten auf. Die Reaktionen waren im Allgemeinen vom Schweregrad 1 oder 2 (3,4 %); Reaktionen vom Grad 3 oder höher und schwerwiegende Reaktionen beinhalteten eine Netzhautablösung bei 1 Patient (0,7 %). Zwei Nebenwirkungen in Form von Netzhautablösung (0,7 %) und Abhebung des retinalen Pigmentepithels (0,7 %) führten zu Dosisunterbrüchen. Keine der Reaktionen führte zu einer Dosisreduktion oder zum Abbrechen der Behandlung.

 

Empfehlungen zum Management der serösen Netzhautablösung finden Sie in den Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

 

Erhöhter Kreatininwert im Blut

An Tag 8 und 15 des 1. Zyklus wurde eine Erhöhung des mittleren Kreatininwerts im Blut von ca. 16 μmol/l gegenüber Baseline beobachtet. Diese erhöhten Werte sanken bis Tag 1 in Zyklus 2 im Allgemeinen wieder bis nahe an den Baseline-Wert. Zu Beginn hatten 13 % der Patienten Kreatininwerte über dem Normalwert. An Tag 15 in Zyklus 1 stieg dies auf 33,6 % der Patienten an und an Tag 1 der nächsten Zyklen wurde dies bei etwa 20 % bis 30 % der Patienten beobachtet.

Die Reaktionen waren vom Schweregrad 1 oder 2; nur bei 2 Patienten (1,4 %) waren sie vom Grad 3. In allen Fällen gingen sie ohne Folgen wieder zurück.

Nach einwöchiger Therapiepause wurden normale Kreatininwerte beobachtet.

 

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle einer Überdosierung berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01EX20

Wirkungsmechanismus

Pemigatinib ist ein Kinaseinhibitor von FGFR1, 2 und 3, der die FGFR-Phosphorylierung und -Signalübertragung hemmt und die Zellviabilität in Zellen verringert, die genetische Veränderungen von FGFR exprimieren und FGFR Punktmutationen, Amplifikationen und Fusionen oder Rearrangements aufweisen. FGFR2-Fusionen/-Rearrangements sind starke onkogene Treiber und stellen die häufigste FGFR-Veränderung dar, die fast ausschliesslich bei 10 bis 16 % der intrahepatischen Cholangiokarzinome (ICC) auftritt.

Pharmakodynamik

Serumphosphat

Pemigatinib erhöhte den Serumphosphatspiegel als Folge der FGFR-Inhibition. In klinischen Studien mit Pemigatinib waren eine phosphatsenkende Therapie und Dosisänderungen zur Behandlung der Hyperphosphatämie erlaubt (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).

 

Klinische Wirksamkeit

FIGHT-202 war eine multizentrische, offene, einarmige Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von PEMAZYRE bei vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem/metastasiertem oder inoperablem Cholangiokarzinom. Die Wirksamkeitspopulation bestand aus 108 Patienten (105 Patienten mit intrahepatischer Erkrankung), die nach mindestens einer vorangegangenen Therapie fortgeschritten waren und bei denen eine FGFR2-Fusion oder ein -Rearrangement vorlag, wie durch den in einem Zentrallabor durchgeführten Test festgestellt wurde.

 

Die Patienten erhielten PEMAZYRE in 21-tägigen Zyklen, bestehend aus einer einmal täglichen oralen Gabe von 13,5 mg über 14 Tage, gefolgt von 7 therapiefreien Tagen. PEMAZYRE wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zur inakzeptablen Toxizität verabreicht. Die wichtigsten Ergebnismessungen zur Wirksamkeit umfassten die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) und die Dauer des Ansprechens (Duration Of Response, DOR) gemäss Beurteilung durch eine unabhängige Prüfkommission (Independent Review Commitee, IRC) nach RECIST V. 1.1.

 

Das mediane Alter betrug 56 Jahre (Bereich: 26 bis 77 Jahre), 31,5 % waren mind. 65 Jahre alt, 60,7 % waren weiblich und 73,8 % waren hellhäutig (Kaukasier). Achtundneunzig Prozent (98 %) der Patienten hatten ein intrahepatisches Cholangiokarzinom. Sechsundachtzig Prozent (86 %) der Patienten wiesen eine FGFR2-Genfusion auf und in den meisten Fällen wurde diese FGFR2-Fusion als FGFR2-BICC1 (34 %) identifiziert. Vierzehn Prozent (14 %) der Patienten wiesen andere FGFR2-Rearrangements auf, für die die FGFR2-Fusion nicht mit Sicherheit vorhergesagt werden kann. Die meisten Patienten (95,4 %) hatten einen Leistungsstatus nach der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 (42,1 %) oder 1 (53,3 %). Alle Patienten hatten mindestens eine vorgängige systemische Therapielinie, 27,1 % hatten zwei und 12,1 % hatten drei oder mehr vorgängige Therapielinien erhalten. Sechsundneunzig Prozent (96 %) der Patienten hatten eine vorgängige platinbasierte Therapie erhalten, davon 76 % mit Gemcitabin/Cisplatin.

 

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

 

Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 2,7 Monate (Bereich: 0,7–6,9 Monate).

 

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse (7. April 2020)

 

Kohorte A (FGFR2-Fusion oder -Rearrangement)
Hinsichtlich Wirksamkeit auswertbare Population
(n = 108)

ORR (95 %-KI)

37,0 % (27,94; 46,86)

 Vollständiges Ansprechen (n)

3,7 % (4)

 Teilweises Ansprechen (n)

33,3 % (36)

Mediane Dauer des Ansprechens (Monate) (95 %-KI)a

8,08 (5,65; 13,14)

Kaplan-Meier-Schätzungen der Dauer des Ansprechens (95 %-KI)

 

 3 Monate

100,0 (100,0; 100,0)

 6 Monate

66,0 (48,0; 79,1)

 9 Monate

47,6 (30,2; 63,1)

 12 Monate

37,5 (21,3; 53,7)

Medianes PFS (Monate) (95 %-KI)

7,03 (6,08; 10,48)

Medianes OS (Monate) (95 %-KI)

17,48 (14,42; 22,93)

ORR: CR + PR

KI = Konfidenzintervall

Hinweise: Die Daten stammen vom IRC und wurden gemäss RECIST V. 1.1 beurteilt; alle Fälle von vollständigem und partiellem Ansprechen wurden bestätigt.

a Das 95 %-KI wurde nach der Methode von Brookmeyer und Crowley berechnet.

 

 

Ältere Patienten

In der klinischen Studie mit Pemigatinib waren 31,5 % der Patienten 65 Jahre alt und älter und 7,5 % der Patienten waren 75 Jahre alt und älter. Es wurde kein Unterschied in Bezug auf das Ansprechen zwischen diesen Patienten und Patienten unter 65 Jahren festgestellt.

 

Befristete Zulassung

Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel PEMAZYRE befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

 

Pharmakokinetik

Absorption

Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) betrug 1,13 (0,5–6) Stunden. Der geometrische Mittelwert (% CV) von Cmax bzw. AUC(0–24h) im Steady-State betrug für 13,5 mg Pemigatinib einmal täglich 236 nM (56 % CV) bzw. 2.620 nM h (54 % CV).

Die Steady-State-Konzentration von Pemigatinib erhöhte sich proportional im Dosisbereich von 1 bis 20 mg (das 0,07- bis 1,5-Fache der empfohlenen Dosis). Nach wiederholter oraler Verabreichung einmal täglich wurde der Steady-State nach 4 Tagen erreicht. Bei wiederholter oraler Verabreichung einmal täglich reicherte sich Pemigatinib mit einer medianen Akkumulationsrate von 1,63 (Bereich 0,63 bis 3,28) an.

 

Bei Krebspatienten wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Pemigatinib nach Verabreichung einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit (800 bis 1.000 Kalorien mit etwa 50 % des gesamten Kaloriengehalts der Mahlzeit aus Fett) beobachtet.

Distribution

Pemigatinib ist zu 90,6 % an menschliche Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Albumin. Das geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen betrug 235 l (60,8 %) nach einer oralen Dosis von 13,5 mg bei Krebspatienten.

Metabolismus

Pemigatinib wird in vitro überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert. Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 13,5 mg radioaktiv-markiertem Pemigatinib war unverändertes Pemigatinib der grösste arzneimittelbezogene Anteil im Plasma, und es wurden keine Metaboliten über 10 % der gesamten zirkulierenden Radioaktivität beobachtet.

Elimination

Nach oraler Verabreichung von Pemigatinib 13,5 mg einmal täglich bei Krebspatienten betrug die geometrische mittlere Eliminationshalbwertszeit (t½) 15,4 (51,6 % CV) Stunden und die geometrische mittlere scheinbare Clearance (CL/F) 10,6 l/h (54 % CV).

Exkretion

Nach einer oralen Einzeldosis von radioaktiv-markiertem Pemigatinib wurden 82,4 % der Dosis in den Fäzes (1,4 % in unveränderter Form) und 12,6 % im Urin (1 % in unveränderter Form) wiedergefunden.

Leberfunktionsstörungen

Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Pemigatinib wurde in einer Studie zur Leberfunktionsstörung bei Teilnehmenden mit normaler Leberfunktion, mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung untersucht. Bei Teilnehmenden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung betrugen die geometrischen Mittelwerte (90 %-KI) im Vergleich zu normalen Kontrollen 96,7 % (59,4 %; 157 %) für Cmax und 146 % (100 %, 212 %) für AUC0–∞. Bei Teilnehmenden mit schwerer Leberfunktionsstörung betrugen die geometrischen Mittelwerte (90 %-KI) 94,2 % (68,9 %; 129 %) für Cmax und 174 % (116 %, 261 %) für AUC0–∞. Basierend auf diesen Ergebnissen wird keine Dosisanpassung für Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung empfohlen. Die Dosis von Pemigatinib sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung dennoch reduziert werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Nierenfunktionsstörungen

Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Pemigatinib wurde in einer Studie zur Niereninsuffizienz bei Teilnehmenden mit normaler Nierenfunktion (GFR ≥ 90 ml/min), schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 ml/min, keine Hämodialyse) und terminaler Nierenerkrankung (end-stage renal disease, ESRD) (GFR < 30 ml/min, Hämodialyse) untersucht. Bei Teilnehmenden mit schwerer Nierenfunktionsstörung betrugen die geometrischen Mittelwerte (90 %-KI) im Vergleich zu normalen Kontrollpatienten 64,6 % (44,1 %; 94,4 %) für Cmax und 159 % (95,4 %; 264 %) für AUC0–∞. Bei den Patienten mit ESRD vor Hämodialyse betrugen die geometrischen Mittelwerte (90 %-KI) 77,5 % (51,2 %; 118 %) für Cmax und 76,8 % (54,0 %; 109 %) für AUC0–∞. Ausserdem betrugen bei Teilnehmenden mit ESRD nach Hämodialyse die geometrischen Mittelwerte (90 %-KI) 90,0 % (59,3 %; 137 %) für Cmax und 91,3 % (64,1 %, 130 %) für AUC0–∞. Aufgrund dieser Ergebnisse sollte die Dosis von Pemigatinib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung reduziert werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

 

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

In-vitro zeigte Pemigatinib eine IC50 für die hERG-Hemmung über 8 μM (die höchste machbare Konzentration basierend auf der Löslichkeit), die über 360-fach höher ist als die klinische ungebundene Cmax im Steady-State bei einer Dosis von 13,5 mg. In-vivo gab es keine unerwünschten Befunde in den sicherheitspharmakologischen Untersuchungen von Pemigatinib, einschliesslich In-vivo-Studien zur Funktion der Atemwege und des Zentralnervensystems bei Ratten und einer kardiovaskulären Studie bei Affen.

Systemische Toxizität

Die auffälligsten Befunde nach wiederholter Verabreichung von Pemigatinib sowohl bei Ratten als auch bei Affen wurden der vorhersehbaren Pharmakologie von Pemigatinib (FGFR1-, FGFR2- und FGFR3-Hemmung) zugeschrieben, einschliesslich Hyperphosphatämie, physärer Dysplasie und Weichteilmineralisation; einige dieser Befunde wurden bei Expositionen (AUC) unterhalb der therapeutischen Dosis beobachtet. Eine Mineralisation wurde in zahlreichen Geweben beobachtet, einschliesslich Nieren, Magen, Arterien, Ovarien (nur bei Affen) und Augen (Hornhaut, nur bei Ratten). Die Weichteilmineralisation war nicht reversibel, während die physären Befunde und Knorpelbefunde reversibel waren. Darüber hinaus wurden Veränderungen des Knochenmarks (Ratten) und Nierenläsionen beobachtet.

Genotoxizität

Pemigatinib war weder mutagen in einem bakteriellen Mutagenitätstest noch klastogen in einem In-vitro-Chromosomenaberrationstest und führte in einem In-vivo-Mikronukleustest bei Ratten nicht zur Induktion von Knochenmark-Mikronuklei.

Kanzerogenität

Mit Pemigatinib wurden keine Studien zur Kanzerogenität durchgeführt.

Toxische Wirkung auf die Entwicklung

Bei Ratten führte die Verabreichung von Pemigatinib in einer Dosierung von 0,3 mg/kg/Tag oder höher im Zeitraum der Organogenese zu einem 100%igen Verlust nach Implantation. Bei einer Dosierung von 0,1 mg/kg/Tag wurde eine Zunahme von fetalen Skelettfehlbildungen und Veränderungen der grossen Blutgefässe, eine verminderte Verknöcherung und eine Abnahme des fetalen Körpergewichts beobachtet. Die Exposition bei dieser Dosis entspricht etwa 20 % der klinischen Exposition bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis von 13,5 mg, basierend auf der AUC.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68143 (Swissmedic)

Packungen

4,5 mg Tabletten: 14 oder 28 (Blister). [A]

9 mg Tabletten: 14 oder 28 (Blister). [A]

13,5 mg Tabletten: 14 oder 28 (Blister). [A]

 

Zulassungsinhaberin

Incyte Biosciences International Sàrl, Morges

 

Stand der Information

Juni 2021