Information for healthcare professionals Print


 

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

EXKIVITY ist befristet zugelassen - siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen».

 

EXKIVITY®

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Mobocertinib (als Mobocertinibsuccinat).

Hilfsstoffe

Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171).

Drucktinte: Schellack, Propylenglykol, schwarzes Eisenoxid (E172), Kaliumhydroxid.

 

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Hartkapsel enthält 40 mg Mobocertinib (als 48,06 mg Mobocertinibsuccinat)

Weisse Hartgelatinekapsel der Grösse 2 (Länge 17.7 - 18.3 mm), mit schwarzem Aufdruck «MB 788» auf dem Oberteil und «40 mg» auf dem Unterteil.

 

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

EXKIVITY ist indiziert als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit Exon 20-Insertionsmutation des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR), bei denen die Krankheit während oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie fortgeschritten ist.

 

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit EXKIVITY sollte durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien verfügt.

 

Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem NSCLC sollten für die Behandlung mit EXKIVITY auf der Grundlage des Vorliegens einer EGFR-Exon 20-Insertionsmutation ausgewählt werden. Der EGFR-Mutationsstatus ist vor Einleitung der Therapie mit EXKIVITY mittels eines validierten Tests zu ermitteln.

 

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt 160 mg (4 Hartkapseln) EXKIVITY einmal täglich. Die Behandlung mit EXKIVITY sollte bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität weitergeführt werden.

 

Wenn ein Patient die Einnahme der Tagesdosis um mehr als 6 Stunden verpasst, sollte die Dosis ausgelassen und die nächste Dosis am darauffolgenden Tag zum regulären Zeitpunkt eingenommen werden.

 

Wenn ein Patient sich nach Einnahme einer Dosis erbricht, sollte die Dosis nicht erneut eingenommen, sondern die Einnahme wie verschrieben am darauffolgenden Tag fortgesetzt werden.

 

Dosisanpassung

Ein Aussetzen der Einnahme und/oder eine Dosisreduktion kann je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich sein.

 

Die empfohlenen Dosisreduktions-Stufen von EXKIVITY aufgrund von unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

 

Tabelle 1. Empfohlene Dosisreduktions-Stufen für EXKIVITY

Dosisreduktions-Stufe

Dosismenge

Erste Dosisreduktion

120 mg einmal täglich

Zweite Dosisreduktion

80 mg einmal täglich

 

Empfohlene Dosisanpassungen von EXKIVITY und Behandlung von unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 2 aufgeführt.

 

Tabelle 2. Empfohlene Dosisanpassungen von EXKIVITY und Behandlung von unerwünschten Wirkungen

Unerwünschte Wirkung

Schweregrad*

Dosisanpassung

Verlängerung des QTc-Intervalls

(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

 

Grad 2 (QTc-Intervall 481-500 ms)

Erstes Auftreten

·EXKIVITY aussetzen, bis ≤ Grad 1 oder Ausgangswert erreicht wird.

·Bei Verbesserung EXKIVITY mit der gleichen Dosis wiederaufnehmen.

Erneutes Auftreten

·EXKIVITY aussetzen, bis ≤ Grad 1 oder Ausgangswert erreicht wird.

·Bei Verbesserung EXKIVITY mit der nächst niedrigeren Dosis wiederaufnehmen oder EXKIVITY permanent absetzen.

Grad 3 (QTc-Intervall  501 ms oder QTc-Intervallanstieg um > 60 ms gegenüber Ausgangswert)

 

Erstes Auftreten

·EXKIVITY aussetzen, bis ≤ Grad 1 oder Ausgangswert erreicht wird.

·Bei Verbesserung EXKIVITY mit der nächst niedrigeren Dosis wiederaufnehmen oder EXKIVITY permanent absetzen.

Erneutes Auftreten

·EXKIVITY permanent absetzen.

Grad 4 (Torsades de pointes; polymorphe ventrikuläre Tachykardie; Anzeichen/ Symptome einer schwerwiegenden Arrhythmie)

 

EXKIVITY permanent absetzen.

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis

(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

 

Alle Grade

·Bei Verdacht auf ILD/Pneumonitis EXKIVITY aussetzen.

·Bei bestätigter ILD/Pneumonitis EXKIVITY permanent absetzen.

Verringerte linksventrikuläre Auswurffraktion oder Herzinsuffizienz

(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

 

Verringerte Auswurffraktion vom Grad 2

·EXKIVITY aussetzen, bis ≤ Grad 1 oder Ausgangswert erreicht wird.

·Bei Verbesserung auf ≤ Grad 1 oder Ausgangswert innerhalb von 2 Wochen EXKIVITY mit der gleichen Dosis oder der nächst niedrigeren Dosis wiederaufnehmen.

·Bei ausbleibender Verbesserung auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangwert innerhalb von 2 Wochen, EXKIVITY permanent absetzen.

 

Verringerte Auswurffraktion vom Grad 3 oder 4

·EXKIVITY permanent absetzen.

Herzinsuffizienz vom Grad ≥ 2

·EXKIVITY permanent absetzen.

Diarrhoe

(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

 

Grad 1, erstes Auftreten oder erträglicher Grad 2

·Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Beim ersten Einsetzen von Diarrhoe, Behandlung mit Antidiarrhoika einleiten (z. B. Loperamid).

 

Inakzeptabler oder wiederkehrender Grad 2 oder Grad 3

·EXKIVITY aussetzen bis zur Besserung auf ≤ Grad 1

·EXKIVITY mit der gleichen Dosis oder der nächst niedrigeren Dosis wiederaufnehmen.

 

Grad 4

Erstes Auftreten

·EXKIVITY aussetzen bis zur Besserung auf Grad 1

·Bei Verbesserung innerhalb von 2 Wochen EXKIVITY mit der nächst niedrigeren Dosis wiederaufnehmen.

·Bei ausbleibender Verbesserung auf ≤ Grad 1 innerhalb von 2 Wochen EXKIVITY permanent absetzen.

Erneutes Auftreten

·EXKIVITY permanent absetzen.

Anstieg von Amylase/Lipase

(siehe «Unerwünschte Wirkungen»)

 

Grad 2 (> 2,0-5,0 × ONG und asymptomatisch)

·Die gleiche Dosis von EXKIVITY beibehalten oder mir der nächst niedrigeren Dosis weiterfahren.

Asymptomatisch Grad 3 (> 5,0 × ONG)

 

·EXKIVITY aussetzen bis zur Besserung auf Grad 1.

·Bei Verbesserung innerhalb von 2 Wochen EXKIVITY mit der gleichen Dosis oder der nächst niedrigeren Dosis wiederaufnehmen.

·Bei ausbleibender Verbesserung auf ≤ Grad 1 innerhalb von 2 Wochen EXKIVITY permanent absetzen.

 

Symptomatisch Grad 3 oder Grad 4

·EXKIVITY aussetzen bis zur Besserung auf ≤ Grad 1.

·Bei Verbesserung innerhalb von 2 Wochen EXKIVITY mit der nächst niedrigeren Dosis wiederaufnehmen.

·Bei ausbleibender Verbesserung auf ≤ Grad 1 innerhalb von 2 Wochen EXKIVITY permanent absetzen.

Andere nicht-hämatologische Toxizität

(siehe «Unerwünschte Wirkungen»)

 

Inakzeptabler oder rezidivierender Grad 2 oder Grad 3

·EXKIVITY aussetzen bis zur Besserung auf ≤ Grad 1.

·EXKIVITY mit der nächst niedrigeren Dosis wiederaufnehmen.

Grad 4

·EXKIVITY aussetzen bis zur Besserung auf ≤ Grad 1.

·EXKIVITY mit der nächst niedrigeren Dosis wiederaufnehmen oder permanentes Absetzen von EXKIVITY erwägen.

Hämatologische Toxizität

(siehe «Unerwünschte Wirkungen»)

 

Grad 3

·EXKIVITY aussetzen bis zur Besserung auf  Grad 2

·EXKIVITY mit der gleichen Dosis oder der nächst niedrigeren Dosis wiederaufnehmen.

Grad 4

·EXKIVITY aussetzen bis zur Besserung auf ≤ Grad 1.

·EXKIVITY mit der nächst niedrigeren Dosis wiederaufnehmen oder permanentes Absetzen von EXKIVITY erwägen.

ONG = obere Normgrenze

* Einstufung gemäss National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 5.0 (NCI CTCAE v5).

 

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter (Gesamtbilirubin ≤ obere Normgrenze [ONG] und Aspartataminotransferase [AST] > ONG oder Gesamtbilirubin > 1- bis 1,5-Faches der ONG und jegliche AST) oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3-Faches der ONG und jegliche AST) wird keine Dosisanpassung von EXKIVITY empfohlen. Die empfohlene Dosierung von EXKIVITY bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht festgelegt (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von EXKIVITY bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.

 

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥ 30 mL/min) wird keine Dosisanpassung für EXKIVITY empfohlen. Die empfohlene Dosierung von EXKIVITY bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 30 mL/min) wurde nicht festgelegt (siehe «Pharmakokinetik»).

 

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahren wird keine Dosisanpassung von EXKIVITY empfohlen.

In Studien zu Mobocertinib wurden zwischen Patienten unter 65 Jahren und Patienten ab 65 Jahren keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die Wirksamkeit beobachtet.

 

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von EXKIVITY bei Kindern oder Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

 

Art der Anwendung

EXKIVITY ist zur oralen Einnahme bestimmt. EXKIVITY kann unabhängig von den Mahlzeiten mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. EXKIVITY sollte jeden Tag etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die EXKIVITY-Hartkapseln müssen im Ganzen geschluckt werden. Die Hartkapseln dürfen nicht geöffnet oder zerkaut werden, und der Inhalt der Hartkapseln darf nicht aufgelöst werden.

 

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

 

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Verlängerung des QTc-Intervalls

Bei Patienten, die mit EXKIVITY behandelt wurden, sind Verlängerungen des herzfrequenzkorrigierten QT-(QTc-)Intervalls, einschliesslich ventrikulärer Arrhythmien wie Torsades de pointes, die tödlich verlaufen können, aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Patienten mit einem QTc-Ausgangswert von > 470 ms wurden nicht in klinische Studien zu EXKIVITY aufgenommen.

Zu Beginn sind die QTc- und Elektrolytwerte zu bestimmen und Abweichungen der Natrium-, Kalium-, Kalzium- und Magnesiumwerte vor Einleitung der Behandlung mit EXKIVITY zu korrigieren. Während der Behandlung sind die QTc- und Elektrolytwerte regelmässig zu überwachen. Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QTc-Verlängerung, wie etwa Patienten mit kongenitalem Long-QTc-Syndrom, Herzinsuffizienz oder Elektrolytanomalien, ist eine häufigere Überwachung durchzuführen. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern, ist zu vermeiden. Die gleichzeitige Anwendung starker oder moderater CYP3A-Inhibitoren mit EXKIVITY ist zu vermeiden, da das QTc-Intervall weiter verlängert werden kann (siehe «Interaktionen»). Bei Patienten, die eine Verlängerung des QTc-Intervalls mit Anzeichen oder Symptomen einer lebensbedrohlichen Arrhythmie entwickeln, ist EXKIVITY permanent abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

 

Interstitielle Lungenerkrankung/ Pneumonitis

Bei mit EXKIVITY behandelten Patienten traten Fälle von schwerer, lebensbedrohlicher und tödlich verlaufender interstitieller Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei akutem Einsetzen von neu auftretenden oder progressiven, unerklärlichen pulmonalen Symptomen wie Dyspnoe, Husten und Fieber ist die Behandlung mit EXKIVITY bis zur diagnostischen Bewertung und Bestätigung auszusetzen. Bei Bestätigung einer ILD/Pneumonitis ist EXKIVITY permanent abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

 

Herzinsuffizienz

Bei mit EXKIVITY behandelten Patienten traten Fälle von schwerer, lebensbedrohlicher und tödlich verlaufender Herzinsuffizienz (einschliesslich kongestive Herzinsuffizienz, verringerte Auswurffraktion und Kardiomyopathie) auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Eine Überwachung der kardialen Funktionen, einschliesslich Bewertung der linksventrikulären Ejektionsfraktion, ist zu Behandlungsbeginn und während der Behandlung durchzuführen. Patienten, die Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz entwickeln, sollten wie klinisch angezeigt behandelt werden. Die Behandlung der Herzinsuffizienz kann ein permanentes Absetzen von EXKIVITY erfordern (siehe «Dosierung/Anwendung»).

 

Diarrhoe

In klinischen Studien trat bei den meisten Patienten eine leichte bis mittelschwere Diarrhoe auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die mediane Zeit bis zum ersten Einsetzen der Diarrhoe lag bei 5 Tagen, jedoch konnte die Diarrhoe bereits 24 Stunden nach Anwendung von EXKIVITY auftreten. Die Diarrhoe ist normalerweise vorübergehender Natur und klang nach einer medianen Dauer von 3 Tagen wieder ab. Eine länger anhaltende Diarrhoe kann zu Dehydrierung oder Elektrolytungleichgewicht mit oder ohne Nierenfunktionsstörung führen. Die Diarrhoe kann schwer oder lebensbedrohlich sein.

Ein frühes und adhärentes Diarrhoe-Management, wie die Verschreibung von Antidiarrhoika (z. B. Loperamid), spezielle Ernährung, adäquate Flüssigkeitsaufnahme (etwa 2 L klare Flüssigkeit pro Tag), sowie die Aufklärung der Patienten werden empfohlen. Die Patienten sind anzuweisen, Antidiarrhoika (z. B. Loperamid) stets vorrätig zu haben. Die Behandlung mit Antidiarrhoika ist beim ersten Auftreten von ungeformtem oder weichem Stuhl oder bei häufiger als normal auftretendem Stuhlgang einzuleiten. In klinischen Studien mit EXKIVITY, in denen Loperamid als Antidiarrhoikum eingesetzt wurde, betrug das Behandlungsschema mit Loperamid beim ersten Auftreten von Diarrhoe 4 mg und danach 2 mg alle 2 Stunden, bis der Patient mindestens 12 Stunden lang durchfallfrei war. Die Tagesdosis von Loperamid war nie höher als 16 mg. Wird Loperamid zur Behandlung von Diarrhoe angewendet, ist für weitere Informationen die Produktinformation von Loperamid heranzuziehen.

Falls sich die Diarrhoe nicht bessert oder weitere Anzeichen oder Symptome berichtet werden, werden Interventionen gemäss der üblichen medizinischen Praxis, darunter die Anwendung anderer Antidiarrhoika, empfohlen. Bei Bedarf kann eine Prophylaxe mit Antidiarrhoika in Erwägung gezogen werden. Die Elektrolytwerte sind zu überwachen und Patienten anzuweisen, bei Bedarf die Aufnahme von Flüssigkeit und Elektrolyten zu erhöhen. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, es sei denn, der Patient verträgt EXKIVITY nicht, die Symptome treten erneut auf oder die Diarrhoe klingt trotz medizinischer Intervention nicht ab. Bei Auftreten einer schweren Diarrhoe ist die Behandlung mit EXKIVITY zu unterbrechen, und die nachfolgenden Dosen sind zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»).

 

Embryo-fetale Toxizität

EXKIVITY kann den Embryo oder Fetus schädigen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird. Schwangere Frauen müssen über das potenzielle Risiko für den Fetus aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, eine wirksame nichthormonelle Verhütungsmethode während der Behandlung mit EXKIVITY (siehe «Interaktionen») und bis 1 Monat nach der letzten Dosis anzuwenden. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, eine wirksame Verhütungsmethode während der Behandlung mit EXKIVITY und bis 1 Woche nach der letzten Dosis von EXKIVITY anzuwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).

 

Interaktionen

Wirkung anderer Arzneimittel auf EXKIVITY

Gleichzeitige Anwendung vermeiden

CYP3A-Inhibitoren

Mobocertinib wird vorwiegend durch CYP3A metabolisiert. Arzneimittel welche CYP3A inhibieren, können daher zu erhöhten Mobocertinib Konzentrationen führen, was zu einem erhöhten Risiko für unerwünschte Wirkungen, wie Verlängerung des QTc Intervalls, führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von EXKIVITY und starken CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich bestimmter Virostatika (z. B. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir), Makrolidantibiotika (z. B. Clarithromycin, Telithromycin, Troleandomycin), Antimykotika (z. B. Ketoconazol, Voriconazol) und Nefazodon, ist zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die gleichzeitige Anwendung moderater CYP3A-Inhibitoren (z. B. Fluconazol und Erythromycin) mit EXKIVITY ist zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung moderater CYP3A-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, ist die Dosis von EXKIVITY um etwa 50 % zu reduzieren (z. B. von 160 mg auf 80 mg, 120 mg auf 40 mg oder von 80 mg auf 40 mg) und das QTc Intervall engmaschig zu überwachen. Nach dem Absetzen eines moderaten CYP3A-Inhibitors für die Dauer von 3-5 Eliminationshalbwertszeiten sollte die Behandlung mit EXKIVITY in der Dosis fortgesetzt werden, die vor der Anwendung des moderaten CYP3A-Inhibitors vertragen wurde.

 

Grapefruit oder Grapefruitsaft können ebenfalls die Plasmakonzentration von Mobocertinib erhöhen und sollten vermieden werden.

 

Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von 200 mg Itraconazol (ein starker CYP3A-Inhibitor) zweimal täglich mit einer einzelnen Dosis von 20 mg Mobocertinib erhöhte die kombinierte molare Cmax von Mobocertinib und seinen aktiven Metaboliten um 186 % (d. h. Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von 2,86) und die AUCinf um 527 % (d. h. Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von 6,27) im Vergleich zu einer allein verabreichten Dosis von 20 mg Mobocertinib.

Basierend auf Simulationen dürfte die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von Itraconazol und Ketoconazol (starke CYP3A-Inhibitoren) die kombinierte molare AUC24 von Mobocertinib und seinen aktiven Metaboliten im Steady state um 374 bis 419 % erhöhen (d. h. Verhältnisse der geometrischen Mittelwerte von 4,74 bis 5,19).

 

Basierend auf Simulationen dürfte die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen eines moderaten CYP3A-Inhibitors die kombinierte molare AUC24 von Mobocertinib und seinen aktiven Metaboliten im Steady state um ungefähr 100 -200% erhöhen (d. h. Verhältnisse der geometrischen Mittelwerte von ungefähr 2,00 bis 3,00).

 

CYP3A-Induktoren

Mobocertinib wird vorwiegend durch CYP3A verstoffwechselt. Arzneimittel welche CYP3A induzieren, können daher die Mobocertinib Konzentration senken, was die gegen den Tumor gerichtete Wirkung von Mobocertinib verringern kann.

Die gleichzeitige Anwendung von EXKIVITY und moderaten oder starken CYP3A-Induktoren, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf, Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Rifabutin, Phenobarbital, Johanniskraut, Efavirenz, Modafinil, Bosentan, Etravirin und Nafcillin, ist zu vermeiden.

 

Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von 600 mg Rifampicin (ein starker CYP3A-Induktor) einmal täglich mit einer einzelnen Dosis von 160 mg Mobocertinib verringerte die kombinierte molare Cmax von Mobocertinib und seinen aktiven Metaboliten um 92 % (d. h. Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von 0,08) und die AUCinf um 95 % (d. h. Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von 0,05) im Vergleich zu einer allein verabreichten Dosis von 160 mg Mobocertinib. Basierend auf Simulationen dürfte die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von Rifampicin die kombinierte molare AUC24 von Mobocertinib und seinen aktiven Metaboliten im Steady state um 92 % (d. h. Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von 0,08) reduzieren.

 

Basierend auf Simulationen dürfte die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von Efavirenz (einem moderaten CYP3A-Induktor) die kombinierte molare AUC24 von Mobocertinib und seinen aktiven Metaboliten im Steady state um 58 % (d. h. Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von 0,42) reduzieren.

 

Das QTc-Intervall verlängernde Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von EXKIVITY mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika, Fluorchinolone, Triazol-Antimykotika, 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten), sowie mit moderaten oder starken CYP3A-Inhibitoren kann das Risiko für eine Verlängerung des QTc-Intervalls erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel ist zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von EXKIVITY mit moderaten CYP3A-Inhibitoren oder Arzneimitteln, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern, nicht vermeidbar ist, ist eine engmaschige EKG-Kontrolle durchzuführen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

 

Transportersysteme

In vitro ist Mobocertinib ein Substrat von P-gp. Da Mobocertinib in vitro sowohl eine hohe Löslichkeit als auch hohe Permeabilität aufweist, ist es unwahrscheinlich, dass P-gp-Inhibitoren die Plasmakonzentration von Mobocertinib erhöhen.

 

In vitro war Mobocertinib kein Substrat von BCRP, OATP1B1 und OATP1B3.

 

Wirkung von EXKIVITY auf andere Arzneimittel

Gleichzeitige Anwendung vermeiden

CYP3A-Substrate

Mobocertinib ist ein schwacher Induktor von CYP3A. Die gleichzeitige Anwendung von EXKIVITY mit CYP3A-Substraten kann die Plasmakonzentrationen von CYP3A-Substraten verringern und somit zu einer verringerten Wirksamkeit dieser Substrate führen.

Die gleichzeitige Anwendung von hormonellen Kontrazeptiva mit EXKIVITY sollte vermieden werden.

Die gleichzeitige Anwendung von EXKIVITY mit anderen CYP3A-Substraten, bei denen minimale Änderungen der Konzentration zu schwerwiegendem Therapieversagen führen können, sollte vermieden werden. Ist eine gleichzeitige Anwendung nicht vermeidbar, sollte die Dosierung des CYP3A-Substrats in Übereinstimmung mit der zugelassenen Fachinformation erhöht werden.

 

Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von 160 mg EXKIVITY einmal täglich mit oral oder intravenös verabreichtem Midazolam (einem CYP3A-Substrat) verringerte die AUCinf von Midazolam um 32 % (d. h. Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von 0,68) bzw. 16 % (d. h. Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von 0,84).

 

Weitere Interaktionen

In vitro, verursachen Mobocertinib, AP32960 und AP32914 in klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmung von CYP1A2, -2B6, -2C8, -2C9, -2C19 oder -2D6.

 

Transportersysteme

Mobocertinib ist in vitro ein Inhibitor von P-gp und BCRP. Die klinische Relevanz für Substrate von BCRP ist nicht bekannt.

Basierend auf Simulationen dürfte die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von 160 mg EXKIVITY einmal täglich zu keinem klinisch bedeutsamen Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Substraten von P-gp (z. B. Digoxin, Dabigatran) führen. Während der gleichzeitigen Anwendung mit EXKIVITY wird keine Dosisanpassung für P-gp- -Substrate empfohlen.

 

In vitro, verursacht Mobocertinib in klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmung von BSEP, MATE1, MATE2-K, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 oder OCT2.

 

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütungsmethoden bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter, die mit EXKIVITY behandelt werden, sind darauf hinzuweisen, dass während der Behandlung eine Schwangerschaft zu vermeiden ist. Frauen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, eine wirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethode während der Behandlung mit EXKIVITY und bis 1 Monat nach der letzten Dosis anzuwenden. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, eine wirksame Verhütungsmethode während der Behandlung mit EXKIVITY und bis 1 Woche nach der letzten Dosis von EXKIVITY anzuwenden.

 

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von EXKIVITY bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben Auswirkungen auf den sich entwickelnden Fetus sowie die männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Aufgrund seines Wirkmechanismus und von Daten aus tierexperimentellen Reproduktionsstudien ist davon auszugehen, dass die Anwendung von EXKIVITY bei einer schwangeren Frau den Fetus schädigen kann. EXKIVITY darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Frauen im gebärfähigen Alter oder männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen über das potentielle Risiko für den Fetus informiert werden.

 

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Mobocertinib oder dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen oder ob es Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion gibt. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit EXKIVITY und bis 1 Woche nach der letzten Dosis unterbrochen werden.

 

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von EXKIVITY auf die menschliche Fertilität vor. Auch wenn mit EXKIVITY keine tierexperimentellen Fertilitätsstudien durchgeführt wurden, zeigten andere tierexperimentelle Studien Veränderungen der männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane, weshalb ein Risiko für Wirkungen auf die Fertilität nicht ausgeschlossen werden kann (siehe «Präklinische Daten»).

 

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

EXKIVITY hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. In klinischen Studien wurde Müdigkeit beobachtet. Die Patienten sind anzuweisen, kein Fahrzeug zu führen oder keine Maschinen zu bedienen, wenn es bei ihnen während der Einnahme von EXKIVITY zu Müdigkeit kommt.

 

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥ 25 %) bei Patienten, die mit EXKIVITY behandelt wurden, waren Diarrhoe (94 %), Hautausschlag (80 %), Anämie (69 %), Kreatinin im Blut erhöht (57 %), Lymphozyten vermindert (51 %), Übelkeit (49 %), Stomatitis (47 %), Amylase erhöht (42 %), Appetit vermindert (37 %), Lipase erhöht (37 %), Erbrechen (37 %), Paronychie (36 %), trockene Haut (32 %), Fatigue (31 %), Hypomagnesiämie (31 %), Hypokaliämie (30 %), Thrombozytenzahl vermindert (29 %), Alaninaminotransferase erhöht (28 %), Aspartataminotransferase erhöht (28 %) und Hyponatriämie (28 %).

Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 21 % der mit EXKIVITY behandelten Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥ 2 %) waren Diarrhoe (4,8 %), Erbrechen (4,5 %), akute Nierenschädigung (3,8 %), Appetit vermindert (2,4 %), Herzinsuffizienz (2,1 %), Dehydrierung (2,1 %), interstitielle Lungenerkrankung (2,1 %), Übelkeit (2,1 %).

 

Zu einem permanenten Absetzen kam es bei 12 % der Patienten, die EXKIVITY erhielten. Unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens ≥ 2 % der Patienten ein permanentes Absetzen von EXKIVITY erforderlich machten, waren Diarrhoe (3,4 %) und interstitielle Lungenerkrankung (2,8 %).

 

Zum Aussetzen der Einnahme von EXKIVITY aufgrund einer unerwünschten Wirkung kam es bei 57 % der Patienten. Unerwünschte Wirkungen, die bei > 5 % der Patienten ein Aussetzen der Einnahme erforderlich machten, waren unter anderem Diarrhoe (26 %), Übelkeit (13 %), Hautausschlag (11 %), Erbrechen (8 %), Stomatitis (6 %) und verminderter Appetit (6 %).

 

Zur Dosisreduktion von EXKIVITY aufgrund einer unerwünschten Wirkung kam es bei 33 % der Patienten. Unerwünschte Wirkungen, die bei > 5 % der Patienten eine Dosisreduktion erforderlich machten, waren Diarrhoe (15 %), Hautausschlag (7 %) und Übelkeit (6 %).

Bei 3 (1,0 %) bzw. 2 (0,7 %) Patienten traten tödliche Fälle von Interstitiellen Lungenerkrankung und Herzinsuffizienz auf.

 

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die in dieser beschriebenen Sicherheitsdaten basieren auf 290 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Malignomen, darunter 285 Patienten mit NSCLC, die mit EXKIVITY in der empfohlenen Dosis von 160 mg einmal täglich in den klinischen Studien TAK-788-1003 und AP32788-15-101 behandelt wurden. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung, arzneimittelbedingter Pneumonitis, steroidpflichtiger Strahlenpneumonitis oder signifikanter, unkontrollierter, aktiver kardiovaskulärer Erkrankung oder verlängertem QTc-Intervall in der Anamnese wurden aus diesen Studien ausgeschlossen. Die mediane Expositionsdauer gegenüber EXKIVITY betrug 6,5 Monate. Von den 290 Patienten, die EXKIVITY erhielten, wurden 52 % mindestens 6 Monate und 26 % 1 Jahr oder länger behandelt.

 

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention aufgeführt:

«Sehr häufig» (≥ 1/10),

«häufig» (≥ 1/100, < 1/10),

«gelegentlich» (≥ 1/1‘000, < 1/100),

«selten» (≥ 1/10‘000, < 1/1‘000),

«sehr selten» (< 1/10‘000).

 

Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Wirkungen (UAW) entsprechend ihrer Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Wirkungen zuerst aufgeführt werden.

 

Tabelle 3. Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit EXKIVITY behandelt wurden

Systemorganklasse/

Unerwünschte Wirkung

Alle Schweregrade Unerwünschte Wirkungen

 

Grad 3

Unerwünschte Wirkungen

 

Grad 4

Unerwünschte Wirkungen

 

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie*

Sehr häufig (69 %)

Häufig

 

Lymphozyten vermindert

Sehr häufig (51%)

Sehr häufig (15%)

Häufig

Thrombozytenzahl vermindert

Sehr häufig (29%)

Häufig

Gelegentlich

Leukozytenzahl vermindert

Sehr häufig (24%)

Gelegentlich

 

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Appetit vermindert

Sehr häufig (37 %)

Häufig

 

Hypomagnesiämie*

Sehr häufig (31%)

Häufig

Gelegentlich

Hypokaliämie*

Sehr häufig (30%)

Häufig

Gelegentlich

Hyponatriämie*

Sehr häufig (28%)

Häufig

 

Gewichtsverlust

Sehr häufig (23%)

Häufig

 

Dehydrierung

Sehr häufig (11%)

Häufig

 

Augenerkrankungen

Augenerkrankungena

Sehr häufig (12 %)

 

 

Herzerkrankungen

Verlängerung des QT-Intervallsb

Sehr häufig (12 %)

Häufig

Gelegentlich

Herzinsuffizienzc

Häufig

Häufig

Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Rhinorrhoe

Sehr häufig (10%)

 

 

Interstitielle Lungenerkrankungd

Häufig

Gelegentlich

 

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Diarrhoe

Sehr häufig (94 %)

Sehr häufig (20 %)

Gelegentlich

Übelkeit

Sehr häufig (49 %)

Häufig

 

Stomatitise

Sehr häufig (47 %)

Häufig

 

Amylase erhöht*

Sehr häufig (42 %)

Häufig

Häufig

Lipase erhöht*

Sehr häufig (37 %)

Häufig

Häufig

Erbrechen

Sehr häufig (37 %)

Häufig

 

Gastroösophageale Refluxkrankheit

Sehr häufig (13%)

Gelegentlich

 

Leber- und Gallenerkrankungen

Alaninaminotransferase erhöht*

Sehr häufig (28 %)

Häufig

Gelegentlich

Aspartataminotransferase erhöht*

Sehr häufig (28 %)

Häufig

 

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Hautausschlagf

Sehr häufig (80 %)

Häufig

 

Trockene Hautg

Sehr häufig (32 %)

Gelegentlich

 

Paronychieh

Sehr häufig (36 %)

Gelegentlich

 

Alopezie

Sehr häufig (14 %)

 

 

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Kreatinin im Blut erhöht*

Sehr häufig (57 %)

Häufig

Gelegentlich

Akute Nierenschädigungi

Häufig

Häufig

Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Fatiguej

Sehr häufig (31%)

Häufig

 

Als bevorzugte Begriffe aufgeführte UAW basieren auf MedDRA, Version 23.0.

* Bei den Häufigkeiten von unerwünschten Wirkungen, die veränderte Laborwerte betreffen, wird ein Patient einmal für den höchsten Schweregrad des unter der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisses oder Laborergebnisses berücksichtigt.

a.Beinhaltet anormales Gefühl im Auge, Blepharitis, Bindehautblutung, Hornhautödem, trockenes Auge, Augenausfluss, Augenjucken, Trichiasis, verschwommenes Sehen und Glaskörperfluse (Mouches Volantes).

b.Beinhaltet QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm und ventrikuläre Arrhythmie

c.Beinhaltet Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz, verringerte Auswurffraktion und Kardiomyopathie. Bei 2 (0,7 %) der Patienten kam es zu Herzinsuffizienz vom Grad 5.

d.Beinhaltet interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis und respiratorische Insuffizienz. Bei 3 (1,0 %) der Patienten kam es zu respiratorischer Insuffizienz vom Grad 5.

e.Beinhaltet Stomatitis, Mundgeschwür, Aphthe, Schleimhautentzündung, Cheilitis, Cheilitis angularis und Odynophagie.

f.Beinhaltet Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, pruritischer Hautausschlag, pustulöser Hautausschlag, akneiforme Dermatitis, Pruritus, Dermatitis, Ekzem, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom, Erythem, Urtikaria und Follikulitis.

g.Beinhaltet trockene Haut, Hautfissuren und Exfoliation der Haut.

h.Beinhaltet Paronychie, schmerzhaftes Nagelbett, Nagelerkrankung, Nagelinfektion und Onycholyse.

i.Beinhaltet akute Nierenschädigung, verminderte renale Kreatininclearance, verminderte glomeruläre Filtrationsrate, Niereninsuffizienz und eingeschränkte Nierenfunktion.

j.Beinhaltet Müdigkeit und Asthenie.

 

 

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Interstitielle Lungenerkrankung/ Pneumonitis

Unter der Behandlung mit EXKIVITY in der empfohlenen Dosierung von 160 mg einmal täglich trat bei 4,5 % (13/290) der Patienten eine ILD/Pneumonitis auf; 0,7 % (2/290) dieser Ereignisse waren vom Schweregrad 3. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ILD/Pneumonitis lag bei 88,5 Tagen und die mediane Zeit zur Besserung betrug 17,0 Tage. Eine tödliche Interstitielle Lungenerkrankung trat bei 3 (1,0 %) Patienten auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

 

Herzinsuffizienz

Bei 3,4 % (10/290) der Patienten, die mit EXKIVITY behandelt wurden, trat eine Herzinsuffizienz (einschliesslich kongestive Herzinsuffizienz, verringerte Auswurffraktion und Kardiomyopathie) auf. Bei 1,0 % (3/290) der Patienten trat eine Herzinsuffizienz vom Grad 3 auf. Bei 1 Patienten (0,3 %) trat eine Herzinsuffizienz vom Grad 4 auf. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Herzinsuffizienz lag bei 87,5 Tage und die mediane Zeit zur Besserung betrug 14,5 Tage. Bei 2 (0,7 %) Patienten trat eine tödliche Herzinsuffizienz auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

 

Verlängerung des QTc-Intervalls

Bei 12 % (35/290) der Patienten, die mit EXKIVITY behandelt wurden, trat eine Verlängerung des QTc-Intervalls auf. Bei 4,5 % (13/290) der Patienten trat eine Verlängerung des QTc-Intervalls vom Grad 3 auf und bei 1 Patient (0,3 %) trat eine Verlängerung des QTc-Intervalls vom Grad 4 auf.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Verlängerung des QTc-Intervalls betrug 58 Tage und die mediane Zeit zur Besserung 29 Tage.

In den 286 Patienten, bei denen planmässige und unplanmässige EKGs durchgeführt wurden, wiesen 2,8 % der Patienten ein QTc-Intervall von mehr als 500 ms auf und 13 % der Patienten eine Änderung des QTc-Intervalls gegenüber dem Ausgangswert von mehr als 60 ms auf. Während den ersten 28 Tagen der Behandlung wurden keine routinemässigen EKGs durchgeführt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

 

Diarrhoe

In klinischen Studien kam es bei 73 % (213/290) der Patienten zu Diarrhoe vom Grad 1 oder 2. Bei 20 % (59/290) der Patienten trat eine Diarrhoe vom Grad 3 auf und bei 1 Patienten (0,3 %) trat eine Diarrhoe vom Grad 4 auf. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Diarrhoe lag bei 5,0 Tage und die mediane Zeit zur Besserung betrug 3,0 Tage (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Inzidenz von Diarrhoe vom Grad 3 oder 4 war bei Patienten ≥ 65 Jahren (26 % [30/114]) höher als bei jüngeren Patienten (17 % [30/176]).

 

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

 

Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit EXKIVITY. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf unerwünschte Wirkungen zu überwachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») und eine geeignete unterstützende Versorgung bereitzustellen.

 

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01EB10

 

Wirkungsmechanismus

Mobocertinib ist ein Kinaseinhibitor des EGFR, der EGFR-Exon 20-Insertionsmutationen selektiv inhibiert und irreversibel an diese bindet, und zwar in niedrigeren Konzentrationen als beim Wildtyp-(WT-)EGFR. Zwei pharmakologisch aktive Metaboliten, AP32960 und AP32914, deren inhibitorisches Profil dem von Mobocertinib gleicht, wurden nach oraler Gabe von Mobocertinib im Plasma identifiziert.

 

In Zellkulturmodellen hemmt Mobocertinib die durch verschiedene Varianten von EGFR-Exon 20-Insertionsmutationen getriebene Proliferation von Zellen in 1,5- bis 10-Fach niedrigeren Konzentrationen als die WT-EGFR-Signalübertragung.

 

In Mausmodellen mit implantierten Tumoren zeigt Mobocertinib eine Tumorregression von humanen NSCLC-Xenotransplantaten mit EGFR-Exon 20-Insertion [NPH]. Eine Hemmung des Tumorwachstums wurde in einem Modell beobachtet, das die EGFR-Exon 20-Insertionsmutation [ASV] exprimiert.

 

Pharmakodynamik

Weitere Informationen siehe «Wirkungsmechanismus».

 

Kardiale Elektrophysiologie

Der grösste mittlere QTc-Anstieg nach der Anwendung von 160 mg EXKIVITY einmal täglich betrug 23,0 ms (UCI: 25,5 ms). Der Anstieg des QTc-Intervalls war konzentrationsabhängig.

 

Der grösste mittlere Anstieg des PR-Intervalls betrug 12,4 ms (UCI: 15,0 ms). Eine Verlängerung des PR-Intervalls > 220 ms trat bei 5 % der Patienten auf, die 160 mg EXKIVITY einmal täglich einnahmen.

 

Klinische Wirksamkeit

Vorbehandeltes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom mit EGFR-Exon 20-Insertionsmutation

Die Wirksamkeit und Sicherheit von EXKIVITY bei der Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem EGFR-Exon 20-Insertionsmutation-positivem NSCLC wurde in einer multizentrischen, einarmigen, unverblindeten Studie nachgewiesen (AP32788-15-101). Insgesamt 114 Patienten mit NSCLC, die zuvor eine platinbasierte Chemotherapie erhalten hatten, erhielten EXKIVITY in einer Dosis von 160 mg einmal täglich bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität. Geeignete Patienten mussten eine histologisch oder zytologisch bestätigte lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung (Stadium IIIB oder IV), eine durch einen lokalen Test dokumentierte EGFR-Exon 20-Insertionsmutation und eine adäquate Organ- und Knochenmarkfunktion aufweisen. Von den 114 Patienten mit einer EGFR-Exon 20-Insertionsmutation waren von 70 % der Patienten Gewebeproben verfügbar, die retrospektiv durch ein Zentrallabor mittels Next Generation Sequencing (NGS) untersucht wurden. Aus der Studie ausgeschlossen wurden Patienten mit aktiven Metastasen im zentralen Nervensystem, Patienten mit Strahlentherapie (≤ 14 Tage) oder Patienten, die sich noch nicht von strahlentherapiebedingten Toxizitäten erholt hatten, Patienten mit klinisch relevanter, unkontrollierter oder aktiver kardiovaskulärer Erkrankung, Patienten mit verlängertem QTc-Intervall oder Anwendung von mit Torsades de pointes assoziierten Arzneimitteln, Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung, steroidpflichtiger Strahlenpneumonitis oder arzneimittelbedingter Pneumonitis sowie Patienten mit Krankheitsprogression nach Ansprechen auf einen EGFR-TKI.

 

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die von einem unabhängigen Überprüfungsgremium (IRC) bestätigte objektive Ansprechrate (cORR) gemäss Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST v1.1). Weitere Wirksamkeitsendpunkte waren durch den Prüfarzt beurteilte cORR, Ansprechdauer (DOR), Zeit bis zum Ansprechen, progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS). Die Intrakranielle Wirksamkeit wurde in der pivotalen Studienpopulation nicht untersucht.

 

Die Merkmale der Studienpopulation waren: medianes Alter 60 Jahre (Bereich: 27 bis 84 Jahre), Alter 75 Jahre oder älter (7 %), weiblich (66 %), weiss (37 %), asiatisch (60 %), Nie-Raucher (71 %), ECOG-Performance-Status 0 (25 %) oder 1 (75 %) und Adenokarzinom-Histologie (98 %).

Bei Behandlungsbeginn hatten 113 (99 %) der Patienten eine metastasierte Erkrankung (inklusive 35 % mit Hirnmetastasen) und 1 (0,9 %) Patient eine lokal fortgeschrittene Erkrankung; 43 % der Patienten hatten vorher eine Immuntherapie und 22 % einen EGFR-TKI erhalten.

 

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 25,8 Monate. Die Wirksamkeitsergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

 

Tabelle 4: Studie AP32788-15-101 Wirksamkeitsergebnisse (n = 114)

Wirksamkeitsparameter

IRC-

Beurteilung

Beurteilung durch Prüfarzt

Bestätigte objektive Ansprechrate (cORR) (95%-KI)

28 % (20%; 37%)

35 % (26%; 45%)

Vollständiges Ansprechen

0,9%

0,9%

Partielles Ansprechen

27 %

34 %

Ansprechdauer (DOR)a

Median (Monate) (95%-KI)

15,8 (7,4, 19,4)

13,9 (5,6; 19,4)

Patienten mit DOR ≥ 6 Monate

74 %

66 %

Patienten mit DOR ≥ 12 Monate

56 %

53 %

Progressionsfreies Überleben (PFS)b,

Anzahl der Patienten mit Ereignis n (%)

76 (67 %)

79 (69 %)

Median (Monate) (95%-KI)

7,3 (5,5; 9,2)

7,3 (5,6; 8,8)

Gesamtüberleben (OS)b,

Anzahl der Patienten mit Ereignis n (%)

66 (58 %)

Median (Monate) (95%-KI)

20,2 (14,9; 25,3)

IRC = unabhängiges Überprüfungsgremium, KI = Konfidenzintervall

a.Kaplan-Meier-Schätzung nur bei bestätigten Respondern

b.Kaplan-Meier-Schätzung

 

Pädiatrie

Es wurden keine Studien mit EXKIVITY bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

 

Befristete Zulassung

Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel EXKIVITY befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

 

Pharmakokinetik

Die kombinierte molare Cmax und AUC24 von Mobocertinib und seinen aktiven Metaboliten, AP32960 und AP32914, waren nach Gabe von Einzel- und Mehrfachdosen über den Dosisbereich von 5 bis 180 mg einmal täglich (0,03- bis 1,1-Faches der empfohlenen Dosierung) dosisproportional. Nach Gabe von 160 mg EXKIVITY einmal täglich wurde keine klinisch bedeutsame Akkumulation auf Grundlage des AUC-Verhältnisses von Mobocertinib beobachtet.

 

Absorption

Die mediane (min, max) Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) von Mobocertinib beträgt 4 Stunden (1,8 Stunden). Die mittlere (% Variationskoeffizient, VK) absolute Bioverfügbarkeit beträgt 37 % (50 %).

 

Auswirkung von Nahrung

Im Vergleich zur Einnahme im chternen Zustand am Morgen wurden nach Einnahme zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit (ungefähr 900 bis 1000 Kalorien, wobei 150 Kalorien von Proteinen, 250 Kalorien von Kohlenhydraten und 500 bis 600 Kalorien von Fett stammten) oder mit einer fettarmen Mahlzeit (ungefähr 336 Kalorien, wobei 37 Kalorien von Proteinen, 253 Kalorien von Kohlenhydraten und 46 Kalorien von Fett stammten) keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der kombinierten molaren AUC und Cmax von Mobocertinib, AP32960 und AP32914 festgestellt.

 

Distribution

Mobocertinib war in vitro im Bereich von 0,5 bis 5,0 µM konzentrationsunabhängig an humane Plasmaproteine gebunden. Die mittlere (Standardabweichung) gebundene Fraktion betrug in vitro 99,3 % (0,11 %) bei Mobocertinib, 99,5 % (0,16 %) bei AP32960 und 98,6 % (0,36 %) bei AP32914.

 

Das Blut-zu-Plasma-Verhältnis beträgt 0,76 für Mobocertinib, 1,2 für AP32960 und 0,71 für AP32914.

 

Das mittlere (%VK) scheinbare Verteilungsvolumen (Vss/F) von Mobocertinib betrug 3509 L (38 %) im Steady state.

 

Metabolismus

Mobocertinib wird hauptsächlich durch CYP3A verstoffwechselt. Die zwei aktiven Metaboliten, AP32960 und AP32914, sind äquipotent zu Mobocertinib und machen 36 % bzw. 4 % der kombinierten molaren AUC aus.

 

Elimination

Die mittlere (%VK) Plasmaeliminationshalbwertszeit von Mobocertinib betrug 18 Stunden (21 %) im Steady state. Die mittlere scheinbare orale Clearance (CL/F) (%VK) von Mobocertinib betrug 138 L/h (47 %) im Steady state.

 

Die mittlere (%VK) Plasmaeliminationshalbwertszeit von AP32960 betrug 24 Stunden (20 %) im Steady state. Die mittlere scheinbare orale Clearance (CL/F) (%VK) von AP32960 betrug 149 L/h (36 %) im Steady state.

 

Die mittlere (%VK) Plasmaeliminationshalbwertszeit von AP32914 betrug 18 Stunden (21 %) im Steady state. Die mittlere scheinbare orale Clearance (CL/F) (%VK) von AP32914 betrug 159 L/h (52 %) im Steady state.

 

Exkretion

Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 160 mg radioaktiv markiertem Mobocertinib wurden ungefähr 76 % der Dosis in den Fäzes wiedergefunden (ungefähr 6 % als unverändertes Mobocertinib) und ungefähr 4 % im Urin (ungefähr 1 % als unverändertes Mobocertinib). Der prozentuale Anteil der verabreichten Dosis, der in den Fäzes und im Urin in Form von AP32960 wiedergefunden wurde, betrug ungefähr 12 % bzw. 1 %. Im Urin und den Fäzes lag der Metabolit AP32914 unterhalb der Nachweisgrenze.

 

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei der Pharmakokinetik von Mobocertinib wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede beobachtet hinsichtlich leichten (Gesamtbilirubin ≤ ONG und AST > ONG oder Gesamtbilirubin > 1- bis 1,5-Faches der ONG und jegliche AST) bis mittelschweren (Gesamtbilirubin > 1,5- bis 3-Faches der ONG und jegliche AST) Leberfunktionsstörungen. Die Auswirkung schwerer (Gesamtbilirubin > 3-Faches der ONG und jegliche AST) Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Mobocertinib ist nicht bekannt.

 

Nierenfunktionsstörungen

Bei der Pharmakokinetik von Mobocertinib wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede beobachtet hinsichtlich leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 30 bis 89 mL/min). Die Auswirkung schwerer (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 30 mL/min) Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Mobocertinib ist nicht bekannt.

 

Auswirkungen von Alter, Körpergewicht, Ethnie und Geschlecht

Bei der Pharmakokinetik von Mobocertinib wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede beobachtet hinsichtlich Alter (18 bis 86 Jahre), Ethnie (weiss, schwarz, asiatisch), Geschlecht, Körpergewicht (37,3 bis 132 kg).

 

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe

Bei Ratten führte die Verabreichung von Mobocertinib in den 4- und 13-wöchigen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von Dosen, die zum ≥ 0,8-Fachen der humanen Exposition (AUC) bei der klinischen Dosis von 160 mg einmal täglich führten, zu histologischen Veränderungen in Form einer verminderten Dicke des Hornhautepithels.

Bei Hunden führte die Verabreichung von Mobocertinib in der 4-wöchigen Studie bei wiederholter Gabe von Dosen, die zum ≥ 0,3-Fachen der AUC bei der klinischen Dosis von 160 mg einmal täglich führten, zu Ausfluss aus den Augen, Sklerainjektion, partiellem oder vollständigem Verschluss der Augen und histologischen Veränderungen in Form von Atrophie des Hornhautepithels. Bei Hunden führte die Verabreichung von Mobocertinib in der 13-wöchigen Studie bei wiederholter Gabe von Dosen, die zum ≥ 0,2-Fachen der AUC bei der klinischen Dosis von 160 mg einmal täglich führten, zu Ausfluss, Bindehauthyperämie und Hornhauttrübung, die histologisch mit der verminderten Dicke des Hornhautepithels korrelierten. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt.

 

Genotoxizität

In einem bakteriellen in vitro-Rückmutationstest (Ames-Assay) war Mobocertinib nicht mutagen. Ausserdem induziert Mobocertinib keine Chromosomenschäden in einem in vitro-Chromosomenaberrations-Assay oder im in vivo-Mikrokerntest mit Knochenmark von Sprague-Dawley-Ratten.

 

Kanzerogenität

Studien zur Kanzerogenität von Mobocertinib wurden nicht durchgeführt.

 

Reproduktionstoxizität

Bei Ratten und Hunden traten in 4- und 13-wöchigen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von Dosen, die zum ≥ 0,3-Fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 160 mg einmal täglich führten, generell reversible Veränderungen auf, darunter verringertes Organgewicht, was mehrere Fortpflanzungsorgane betraf (einschliesslich Eierstöcke, Samenbläschen/Prostata und/oder Uterus), sowie bei Ratten und/oder Hunden mit Dosen, die zum ≥ 0,2-Fachen der AUC bei der klinischen Dosis von 160 mg einmal täglich führten, mikroskopische Veränderungen in Form von verringerter Dicke der Epithelschicht/Entzündung der Zervix/Vagina und Atrophie von Uterus, Prostata oder Brustdrüsen (nur Männer). Aufgrund dieser Befunde kann Mobocertinib möglicherweise die Fertilität von fortpflanzungsfähigen Männern und Frauen beeinträchtigen.

In einer GLP-konformen embryofetalen Entwicklungsstudie an trächtigen Ratten zur ersten Dosisfindung führte die tägliche orale Verabreichung von Mobocertinib in Dosen von 1,25, 2,5, 5 oder 10 mg/kg während der Organogenese (Tage 6 bis 20 postkoital) zu maternaler und fetaler Toxizität bei 10 mg/kg (ungefähr 1,7-Faches der beim Menschen maximal empfohlenen Dosis von 160 mg/Tag). Die maternaler Toxizität trat als unerwünschte Abnahme der Nahrungsaufnahme und des Körpergewichts während des Verabreichungszeitraums zutage. Es kam zu unerwünschten Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung, einschliesslich Embryoletalität (embryofetaler Tod) und Auswirkungen auf das fetale Wachstum (verringertes Fetalgewicht). Bei ≤ 5 mg/kg (PD20-Plasma-AUC24 von 787 h•ng/mL; etwas das 0,8-Fache der Exposition beim Menschen basierend auf der AUC bei der klinischen Dosis von 160 mg einmal täglich) wurde keine maternaler oder fetale Toxizität beobachtet. Bei keiner Dosis gab es eindeutige Belege für Teratogenität (Dysmorphogenese).

 

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

 

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.

 

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Nicht einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

 

Zulassungsnummer

68147 (Swissmedic)

 

Packungen

Packung mit 112 Hartkapseln [A]

 

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

 

Stand der Information

Juni 2022