▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».
Grasustek®
iQone Healthcare Switzerland SA
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Pegfilgrastim 6 mg (aus gentechnologisch veränderten Bakterien E. coli hergestellt).
Hilfsstoffe
Acidum aceticum glaciale, sorbitolum (E420) 30 mg, polysorbatum 20, Natrii hydroxidum (0,02 mg Natrium), aqua ad iniectabilia pro 0,6 ml.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Injektionslösung in einer Fertigspritze (Injektionszubereitung)
1 Fertigspritze enthält 6 mg Pegfilgrastim in 0,6 ml (10 mg/ml*) Injektionslösung.
* nur auf Protein basierend. Die Konzentration beträgt 20 mg/ml, wenn der PEG-Anteil eingerechnet wird.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien sowie zur Verminderung der Häufigkeit neutropenischen Fiebers bei Patienten, die wegen einer malignen Erkrankung mit zytotoxischer Chemotherapie behandelt werden (mit Ausnahme von chronischer myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom).
Dosierung/Anwendung
Eine Behandlung mit Grasustek sollte durch Ärzte, die in der Onkologie und/oder Hämatologie erfahren sind, eingeleitet und überwacht werden.
Erwachsene
Für jeden Chemotherapiezyklus wird eine Dosis von 6 mg Grasustek (eine einzelne Fertigspritze) empfohlen, die als subkutane Injektion etwa 24 Stunden nach einer zytotoxischen Chemotherapie verabreicht wird. Grasustek sollte nicht in einem Zeitintervall zwischen 14 Tagen vor und 24 Stunden nach Gabe einer zytotoxischen Chemotherapie verabreicht werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Eine Dosisänderung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschliesslich terminaler Niereninsuffizienz, wird nicht empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Es sind nur unzureichende Daten für die Anwendung von Pegfilgrastim bei pädiatrischen Patienten verfügbar, somit sollte Grasustek bei Kleinkindern, Kindern und kleineren Jugendlichen die weniger als 45 kg wiegen nicht angewendet werden.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, Pegfilgrastim, gegenüber Filgrastim oder aus E. coli hergestellten Proteinen oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Bei Patienten mit de novo akuter myeloischer Leukämie (AML) sprechen begrenzte klinische Daten von 83 behandelten Patienten aus einer irrtümlich vorzeitig abgebrochenen Studie für eine vergleichbare Wirkung von Pegfilgrastim und Filgrastim auf die Zeit bis zur Erholung von der schweren Neutropenie (siehe Eigenschaften/Wirkungen). Die Langzeitwirkungen von Pegfilgrastim sind jedoch bei AML noch nicht ausreichend untersucht; daher sollte Grasustek bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden.
Granulozyten-koloniestimulierende Faktoren können das Wachstum myeloischer Zellen in vitro fördern und ähnliche Effekte könnten bei einigen nicht-myeloischen Zellen in vitro gesehen werden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pegfilgrastim wurden bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom, chronisch myeloischer Leukämie und bei Patienten mit sekundärer AML nicht untersucht; daher sollte Grasustek bei solchen Patienten nicht angewendet werden. Besondere Vorsicht ist hinsichtlich der Differentialdiagnose einer Blastentransformation einer chronisch-myeloischen Leukämie und einer akuten myeloischen Leukämie geboten.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pegfilgrastim wurde bei Patienten, die eine hochdosierte Chemotherapie erhalten, nicht untersucht.
Pulmonale unerwünschte Ereignisse
In seltenen Fällen (>0,01% und <0,1%) wurde über pulmonale Nebenwirkungen insbesondere interstitielle Pneumonie nach G-CFS Verabreichung berichtet. Für Patienten mit einer kürzlichen Vorgeschichte von pulmonalen Infiltraten oder Pneumonie kann ein höheres Risiko bestehen.
Das Auftreten pulmonaler Beschwerden wie Husten, Fieber und Atemnot in Verbindung mit radiologischen Hinweisen auf pulmonale Infiltrate sowie eine mit einer erhöhten Anzahl neutrophiler Granulozyten einhergehende Verschlechterung der Lungenfunktion können erste Anzeichen für ein Atemnotsyndrom (Acute Respiratory Distress Syndrome - ARDS) sein. In solchen Fällen sollte Grasustek nach Ermessen des Arztes abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.
Glomerulonephritis
Bei Patienten, die Filgrastim und Pegfilgrastim erhielten, wurde über Glomerulonephritis berichtet. Im Allgemeinen klangen die Fälle von Glomerulonephritis nach einer Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung mit Filgrastim und Pegfilgrastim ab. Ein Monitoring der Urinwerte wird empfohlen.
Kapillarlecksyndrom
Nach Anwendung von Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren wurde über Kapillarlecksyndrom berichtet, das durch Hypotonie, Hypoalbuminämie, Ödem und Hämokonzentration charakterisiert ist. Patienten, die Symptome des Kapillarlecksyndroms entwickeln, sollten engmaschig überwacht werden und eine symptomatische Standardbehandlung erhalten, die die Notwendigkeit einer Behandlung auf der Intensivstation einschliessen kann (siehe Unerwünschte Wirkungen).
Splenomegalie und Milzruptur
Nach der Anwendung von Pegfilgrastim wurde häufig über Splenomegalien, die im Allgemeinen asymptomatisch verliefen, und in sehr seltenen Fällen über Milzrupturen, die in einigen Fällen tödlich verliefen, berichtet. Daher sollte die Milzgrösse klinisch (ultrasonographisch) überwacht werden. Die Diagnose einer Milzruptur sollte bei Spendern und/oder Patienten in Betracht gezogen werden, die über linksseitige Oberbauchschmerzen oder Schmerzen in der Schulterregion berichten.
Thrombozytopenie und Anämie
Die Behandlung mit Pegfilgrastim allein schliesst das Auftreten von Thrombozytopenie und Anämie nicht aus, da die myelosuppressive Chemotherapie in voller Höhe gemäss vorgesehenem Dosierungsschema beibehalten wird. Die regelmässige Überwachung der Thrombozytenzahl und des Hämatokrits wird empfohlen.
Myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämie bei Patienten mit Brust- und Lungenkrebs
Im Rahmen von Beobachtungsstudien nach der Marktzulassung wurde Pegfilgrastim in Verbindung mit einer Chemotherapie und/oder Strahlentherapie mit der Entwicklung des myelodysplastischen Syndroms (MDS) und der akuten myeloischen Leukämie (AML) bei Brust- und Lungenkrebspatienten assoziiert (siehe Unerwünschte Wirkungen). Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen und Symptome von MDS/AML in diesen Fällen.
Grasustek darf nicht angewendet werden, um die Dosierung der zytotoxischen Chemotherapie über das empfohlene Dosierungsschema hinaus zu erhöhen.
Sichelzellanämie
Bei Patienten mit Sichelzellanlage oder Sichelzellkrankheit wurden Sichelzellkrisen mit der Anwendung von Pegfilgrastim in Verbindung gebracht. Ärzte sollten daher Grasustek bei Patienten mit Sichelzellanlage oder Sichelzellkrankheit mit Vorsicht verschreiben, geeignete klinische Parameter und Laborwerte monitorieren und einen möglichen Zusammenhang zwischen Pegfilgrastim und Milzvergrösserung sowie vasookklusiven Krisen beachten.
Leukozytose
Während der Behandlung mit Pegfilgrastim wurde bei weniger als 1% der Patienten eine Anzahl weisser Blutzellen von 100 × 109/l oder mehr beobachtet. Direkt mit einem solchen Grad der Leukozytose in Verbindung zu bringende unerwünschte Wirkungen sind nicht berichtet worden. Eine solche Erhöhung der Anzahl weisser Blutzellen ist vorübergehend, tritt typischerweise innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach der Verabreichung auf und entspricht den pharmakodynamischen Wirkungen von Pegfilgrastim.
Überempfindlichkeit
Überempfindlichkeit, einschliesslich anaphylaktische Reaktionen, wurden bei Patienten berichtet, die Pegfilgrastim bei der Erst- oder Folgebehandlung erhielten. Grasustek sollte dauerhaft abgesetzt werden bei Patienten, die eine klinisch signifikante Überempfindlichkeit zeigen. Grasustek darf nicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Pegfilgrastim oder Filgrastim.
Wenn eine schwerwiegende allergische Reaktion auftritt, muss eine entsprechende Therapie mit einer genauen Beobachtung des Patienten über mehrere Tage hinweg angewendet werden.
Stevens-Johnson-Syndrom
In Verbindung mit einer Behandlung mit Pegfilgrastim wurde in seltenen Fällen über ein Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) berichtet, das lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen kann. Wenn bei einem Patienten unter der Anwendung von Pegfilgrastim ein SJS aufgetreten ist, darf bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt eine erneute Behandlung mit Pegfilgrastim begonnen werden.
Aortitis
Bei Patienten, die G-CSF (wie z.B. Pegfilgrastim) erhielten, wurde über Aortitis berichtet. Zu den Symptomen, die auftraten, zählten Fieber, abdominale Schmerzen, Unwohlsein, Rückenschmerzen und erhöhte Entzündungsmarker (z.B. C-reaktives Protein und Anzahl weisser Blutkörperchen). In den meisten Fällen wurde die Aortitis durch CT-Scan diagnostiziert und klang nach Absetzen von G-CSF im Allgemeinen wieder ab (siehe auch Unerwünschte Wirkungen).
Andere Warnhinweise
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pegfilgrastim zur Mobilisierung von hämatopoetischen Progenitorzellen bei Patienten oder gesunden Spendern wurde nicht ausreichend untersucht.
Eine erhöhte hämatopoetische Aktivität des Knochenmarks als Antwort auf eine Therapie mit Wachstumsfaktoren wurde mit vorübergehend positiven Befunden in den Darstellungen der Knochen mittels bildgebender Verfahren in Verbindung gebracht. Dies sollte bei der Interpretation der Ergebnisse von Darstellungen der Knochen mittels bildgebender Verfahren berücksichtigt werden.
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit einer Immunogenität. Obwohl verfügbare Daten darauf hindeuten, dass ein geringer Anteil der Patienten an Filgrastim oder Pegfilgrastim bindende Antikörper gebildet hat, wurde die Art und die Spezifität dieser Antikörper jedoch nicht vertieft untersucht. Unter Anwendung eines zellbasierten Bioassays wurden bei 46 Patienten, die offenbar bindende Antikörper entwickelt hatten, keine neutralisierenden Antikörper nachgewiesen.
Der Nachweis einer Antikörperbildung ist in hohem Grad abhängig von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays und die im Assay beobachtete Inzidenz für das Auftreten solcher Antikörper kann durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschliesslich der Probenhandhabung, der Begleitmedikation und der zugrundeliegenden Krankheit. Aus diesem Grunde kann der Vergleich der Häufigkeit zwischen Antikörpern gegen Pegfilgrastim und solchen gegen andere Medikamente irreführend sein.
In seltenen Fällen wurde von Zytopenien berichtet, welche bei Patienten, die mit anderen rekombinanten Wachstumsfaktoren behandelt wurden, aufgrund der Antikörperreaktion auf exogene Wachstumsfaktoren verursacht wurden. Es besteht die theoretische Möglichkeit, dass ein gegen Pegfilgrastim gerichteter Antikörper mit endogenem G-CSF reagieren und eine immunvermittelte Neutropenie verursachen könnte, doch wurde dies in klinischen Untersuchungen nicht beobachtet.
Warnhinweise für sonstige Bestandteile
Sorbitol
Dieses Arzneimittel enthält 30 mg Sorbitol in jeder Fertigspritze, was 50 mg/ml entspricht. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose)- haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen. Patienten mit hereditäter Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze (6 mg/0.6 ml), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Interaktionen
Aufgrund der potentiellen Empfindlichkeit von sich schnell teilenden myeloischen Zellen gegenüber einer zytotoxischen Chemotherapie sollte Grasustek ungefähr 24 Stunden nach Verabreichung einer zytotoxischen Chemotherapie angewendet werden. In klinischen Studien konnte Pegfilgrastim 14 Tage vor einer Chemotherapie sicher angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Pegfilgrastim mit einem Chemotherapeutikum wurde bei Patienten nicht untersucht. In Tiermodellen konnte bei gleichzeitiger Anwendung von Pegfilgrastim mit 5-Fluorouracil (5-FU) oder anderen Antimetaboliten eine gesteigerte Myelosuppression gezeigt werden.
Mögliche Wechselwirkungen mit anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und Zytokinen wurden in klinischen Studien nicht gezielt untersucht.
Die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit Lithium, welches ebenfalls die Freisetzung von neutrophilen Granulozyten fördert, wurde nicht gezielt untersucht. Es gibt keine Hinweise, dass eine solche Wechselwirkung eine Gefährdung bedeuten würde. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pegfilgrastim bei Patienten, die eine Chemotherapie erhalten, die mit einer verzögerten Myelosuppression einhergeht, z.B. mit Nitrosoharnstoff-Verbindungen, wurde nicht untersucht.
Spezifische Interaktions- oder Metabolisierungsstudien wurden nicht durchgeführt, jedoch ergaben klinische Studien keine Hinweise auf eine Wechselwirkung von Pegfilgrastim mit anderen Arzneimitteln.
Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaft
Zur Anwendung von Grasustek bei schwangeren Frauen liegen keine ausreichenden Daten vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität (siehe Präklinische Daten) gezeigt. Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Grasustek darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Stillzeit
Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit stillenden Frauen vor. Daher darf Grasustek in der Stillzeit nicht angewendet werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Unerwünschte Wirkungen
In randomisierten klinischen Studien bei Patienten mit malignen Erkrankungen, die Pegfilgrastim nach einer zytotoxischen Chemotherapie erhielten, waren die meisten unerwünschten Wirkungen auf die maligne Grunderkrankung bzw. die zytotoxische Chemotherapie zurückzuführen.
Die häufigste im Zusammenhang mit der Studienmedikation berichtete unerwünschte Wirkung war Knochenschmerz (26%). Die Knochenschmerzen waren im Allgemeinen leicht bis mässig im Schweregrad, vorübergehend und konnten bei den meisten Patienten mit einem Standardanalgetikum beherrscht werden.
Sehr häufige (≥1/10), häufige (≥1/100, <1/10) bzw. gelegentliche (≥1/1000, <1/100) unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien waren:
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Knochenschmerzen (26%).
Häufig: Arthralgie, Myalgie, Rücken-, Glieder-, Muskel-, Skelett- und Nackenschmerzen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Schmerzen im Brustkorb (nicht-kardial), Schmerzen, Schmerzen an der Einstichstelle.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, Anaphylaxie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Glomerulonephritis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Thrombozytopenie
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Gelegentlich: Myelodysplastisches Syndrom, akute myeloische Leukämie
Kinder und Jugendliche
Im Vergleich zu älteren Kindern im Alter von 6-11 Jahren (80%), 12-21 Jahren (67%) und Erwachsenen wurde bei Kindern im Alter von 0-5 Jahren (92%) eine grössere Häufigkeit an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen beobachtet. Die am häufigsten aufgetretene unerwünschte Reaktion auf die Studienmedikation war Knochenschmerz (siehe Eigenschaften/Wirkungen und Pharmakokinetik).
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Nach der Markteinführung wurde nach Anwendung von Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren über Fälle von Kapillarlecksyndrom berichtet. Diese sind im Allgemeinen aufgetreten bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen, bei Sepsis, bei Patienten, die mehrere chemotherapeutische Behandlungen erhalten oder sich einer Apharese unterzogen haben (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Über Symptome im Sinne allergischer Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, Hautausschlag, Urtikaria, Angioödem, Dyspnoe, Hypotonie, Reaktionen an der Einstichstelle, Erytheme und Hautrötung, wurde bei der erstmaligen oder nachfolgenden Behandlung mit Pegfilgrastim berichtet. In einigen Fällen traten diese Symptome bei erneuter Anwendung wieder auf, was auf einen kausalen Zusammenhang hindeutet. Tritt eine schwerwiegende allergische Reaktion auf, sollte eine angemessene Therapie, mit sorgfältiger Nachbeobachtung des Patienten über mehrere Tage, durchgeführt werden. Bei Patienten, bei denen schwerwiegende allergische Reaktionen auftreten, muss Pegfilgrastim dauerhaft abgesetzt werden.
Reversible, leichte bis mässige Erhöhungen der Harnsäurespiegel, der alkalischen Phosphatase und der Laktatdehydrogenase – ohne klinische Begleiterscheinungen – traten bei 7%, 10% bzw. 20% der Patienten auf, die Grasustek nach einer zytotoxischen Chemotherapie erhielten. Übelkeit wurde bei gesunden Probanden (11%) sowie bei weniger als 1% der mit Chemotherapie behandelten Patienten beobachtet.
In seltenen Fällen wurde über pulmonale Nebenwirkungen wie interstitielle Pneumonie, Lungenödem, Lungeninfiltrate, pulmonale Hämorrhagie und Lungenfibrose berichtet. Einige Berichtsfälle führten zu respiratorischem Versagen oder Atemnotsyndrom (ARDS), die tödlich verlaufen können.
Kapillarlecksyndrom, das lebensbedrohlich sein kann, wenn die Behandlung nicht unverzüglich erfolgt, wurde bei Krebspatienten, die sich einer Chemotherapie und nachfolgender Behandlung mit Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren unterzogen haben, selten berichtet; siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.
Nach Anwendung von Pegfilgrastim wurde häufig über Splenomegalien, die aber im Allgemeinen asymptomatisch verliefen, sowie in sehr seltenen Fällen über Milzrupturen, die in einigen Fällen tödlich verliefen, berichtet (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Gelegentliche Fälle von Hämoptyse wurden berichtet.
Es wurde über gelegentliche Fälle von myelodysplastischem Syndrom [MDS] und akuter myeloischer Leukämie [AML]) bei Brust- und Lungenkrebspatienten berichtet (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Seltene Fälle von Leukozytose wurden berichtet.
Seltene Fälle von Aortitis wurden bei Patienten berichtet. In den meisten Fällen wurde die Aortitis durch CT-Scan diagnostiziert und klang nach Absetzen von G-CSF im Allgemeinen wieder ab.
In seltenen Fällen wurde über das Auftreten eines Sweet-Syndroms (akute febrile Dermatose) berichtet, obwohl in einigen Fällen eine zu Grunde liegende hämatologische Erkrankung hierzu beigetragen haben könnte.
In seltenen Fällen wurde über Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom berichtet (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Sehr selten wurde über das Auftreten einer kutanen Vaskulitis bei Patienten berichtet, die mit Pegfilgrastim behandelt wurden. Der Entstehungsmechanismus einer Vaskulitis bei Patienten, die Pegfilgrastim erhalten, ist unbekannt.
Vereinzelt wurde bei Patienten mit Sichelzellanlage oder Sichelzellkrankheit über Sichelzellkrisen berichtet (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Erhöhungen bei Leberfunktionstests (LFTs) wurden bei Patienten beobachtet, die Pegfilgrastim nach einer zytotoxischen Chemotherapie erhielten. Diese Erhöhungen sind vorübergehend und kehren zu den Ausgangswerten zurück.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Es liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung von Pegfilgrastim beim Menschen vor und die Höchstmenge Pegfilgrastim, die unbedenklich in Einzel- oder Mehrfachdosen verabreicht werden kann, wurde nicht ermittelt. Einzeldosen von 300 mcg/kg wurden 8 gesunden Freiwilligen und 3 Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs subkutan verabreicht, ohne dass schwerwiegende unerwünschte Nebenwirkungen auftraten. Diese Probanden wiesen ein mittleres ANC-Maximum (Absolute Neutrophil Count - Anzahl neutrophiler Granulozyten) von 55 × 109/l auf, bei einem entsprechenden mittleren Leukozyten-Maximum von 67 × 109/l. Das beobachtete absolute ANC-Maximum lag bei 96 × 109/l, bei einem entsprechenden absoluten Leukozyten-Maximum von 120 × 109/l. Die Dauer der Leukozytose betrug zwischen 6 und 13 Tagen. In der Behandlung von symptomatischen Personen sollte eine Leukapherese in Erwägung gezogen werden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
L03AA13
Grasustek ist ein Biosimilar.
Wirkungsmechanismus
Pegfilgrastim wird mittels rekombinanter-DNA-Technologie aus E. coli (K12) hergestellt.
Der humane Granulozyten-Kolonien stimulierende Faktor (G-CSF) ist ein Glykoprotein, das die Entstehung neutrophiler Granulozyten und deren Freisetzung aus dem Knochenmark reguliert.
Pharmakodynamik
Pegfilgrastim ist ein kovalentes Konjugat des rekombinanten humanen G-CSF (r-metHuG-CSF) mit einem einzelnen 20 kDa Polyethylenglykol (PEG)-Molekül. Pegfilgrastim ist eine Form von Filgrastim mit langanhaltender Verweildauer, die auf einer verminderten renalen Clearance beruht. Pegfilgrastim und Filgrastim, für die identische Wirkmechanismen gezeigt werden konnten, führen innerhalb von 24 Stunden zu einem deutlichen Anstieg der Anzahl neutrophiler Granulozyten im peripheren Blut bei geringem Anstieg der Monozyten und/oder Lymphozyten. Ähnlich wie bei Filgrastim verfügen die als Reaktion auf eine Behandlung mit Pegfilgrastim gebildeten neutrophilen Granulozyten über eine normale oder erhöhte Funktionsfähigkeit, wie in Versuchen zur chemotaktischen und phagozytischen Funktion gezeigt werden konnte. Wie andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren hat G-CSF in vitro stimulierende Eigenschaften auf menschliche Endothelzellen gezeigt. G-CSF kann das Wachstum myeloider Zellen, einschliesslich maligner Zellen, in vitro fördern; ähnliche Effekte können bei einigen nicht-myeloischen Zellen in vitro beobachtet werden.
Kinder und Jugendliche
Zur Anwendung in der Pädiatrie, siehe Dosierung/Anwendung.
In einer multizentrischen, randomisierten, offenen Phase II-Studie (n = 37) bei pädiatrischen Sarkom-Patienten, die 100 mcg/kg Pegfilgrastim nach dem ersten Zyklus einer Chemotherapie mit Vincristin, Doxorubicin und Cyclophosphamid (VAdriaC/IE) erhielten, wurde bei jüngeren Kindern im Alter von 0-5 Jahren eine längere Dauer von schwerer Neutropenie (Neutrophile <0,5 × 109) beobachtet (8,9 Tage) als bei älteren Kindern im Alter von 6-11 Jahren (6 Tage), 12-21 Jahren (3,7 Tage) und Erwachsenen. Zusätzlich wurde eine höhere Inzidenz an febriler Neutropenie bei jüngeren Kindern im Alter von 0-5 Jahren beobachtet (75%) im Vergleich zu älteren Kindern im Alter von 6-11 und 12-21 Jahren (70% bzw. 33%) sowie Erwachsenen (siehe Unerwünschte Wirkungen und Pharmakokinetik).
Im Vergleich zu älteren Kindern im Alter von 6-11 Jahren (80%), 12-21 Jahren (67%) und Erwachsenen wurde bei Kindern im Alter von 0-5 Jahren (92%) eine grössere Häufigkeit an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen beobachtet. Die am häufigsten aufgetretene unerwünschte Reaktion auf die Studienmedikation war Knochenschmerz (siehe auch Unerwünschte Wirkungen und Pharmakokinetik).
Klinische Wirksamkeit
In zwei randomisierten, doppelblinden klinischen Studien bei Patienten, welche eine myelosuppressive Chemotherapie mit Doxorubicin und Docetaxel erhielten und alle 21 Tage für bis zu 4 Zyklen zur Behandlung von metastatischem Brustkrebs Pegfilgrastim als Einzeldose pro Zyklus erhielten, bewirkte die einmalige Gabe von Pegfilgrastim pro Zyklus eine ähnliche Reduktion der Neutropeniedauer und der Inzidenz des neutropenischen Fiebers wie die tägliche Anwendung von Filgrastim (im Median 11 Anwendungen einmal täglich).
Ohne Wachstumsfaktorgabe führte dieses Behandlungsschema zu einer durchschnittlichen Dauer der Neutropenien 4. Grades von 5-7 Tagen und zu einer Inzidenz von 30-40% an neutropenischem Fieber. In der ersten Studie (n=157), in welcher eine feste Dosis von 6 mg Pegfilgrastim eingesetzt wurde, lag die durchschnittliche Dauer der Neutropenien 4. Grades in der Pegfilgrastim-Gruppe bei 1,8 Tagen im Vergleich zu 1,6 Tagen in der Filgrastim-Gruppe (Unterschied: 0,23 Tage, 95% KI –0,15; 0,63). Über die gesamte Studie gesehen, lag die Rate für neutropenisches Fieber bei den mit Pegfilgrastim behandelten Patienten bei 13% im Vergleich zu 20% bei den mit Filgrastim behandelten Patienten (Unterschied: 7%, 95% KI –19%; 5%). In einer zweiten Studie (n=310), in welcher eine gewichtsabhängige Dosis (100 mcg/kg) eingesetzt wurde, lag die durchschnittliche Dauer für Neutropenien 4. Grades bei 1,7 Tagen in der Pegfilgrastim-Gruppe im Vergleich zu 1,8 Tagen in der Filgrastim-Gruppe (Unterschied: 0,03 Tage, 95% KI –0,36; 0,30). Die Gesamtrate für das Auftreten von neutropenischem Fieber lag bei 9% der mit Pegfilgrastim und bei 18% der mit Filgrastim behandelten Patienten (Unterschied: 9%, 95% KI –16,8%; -1,1%).
In einer Placebo-kontrollierten Studie untersuchte man die Wirkung von Pegfilgrastim auf die Inzidenz von neutropenischem Fieber im Anschluss an ein Chemotherapie-Schema (Docetaxel 100 mg/m2 alle 3 Wochen während 4 Zyklen), für das eine Häufigkeit von neutropenischem Fieber von 10-20% berichtet worden war. 928 Patienten erhielten randomisiert entweder eine Einzeldosis von Pegfilgrastim oder Placebo ungefähr 24 Stunden (Tag 2) nach der Chemotherapie in jedem Zyklus. Die Inzidenz von neutropenischem Fieber war bei den Patienten mit randomisierter Gabe von Pegfilgrastim signifikant geringer als mit Placebo (1% gegenüber 17%, p ≤0,001). Die Inzidenz der Hospitalisierungen und intravenösen anti-infektiösen Medikation im Zusammenhang mit einer klinischen Diagnose von neutropenischem Fieber war in der Pegfilgrastim-Gruppe signifikant geringer als mit Placebo (1% gegenüber 14%, p < 0,001 bzw. 2% gegenüber 10%, p < 0,001).
In einer kleinen (n=83), irrtümlich vorzeitig abgebrochenen, randomisierten, doppelblinden Studie der Phase II wurde bei Patienten mit de novo AML, die Chemotherapie erhielten, die Anwendung von Pegfilgrastim (Einzeldosis von 6 mg) und Filgrastim während der Induktions-Chemotherapie verglichen. Die Zeit bis zur Erholung von der schweren Neutropenie wurde in beiden Behandlungsgruppen auf 22 Tage (Median) geschätzt. Die Langzeit-Behandlungsergebnisse wurden nicht untersucht (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Weitere unterstützende Studien bei männlichen und weiblichen Krebs-Patienten wurden abgeschlossen.
Pharmakokinetik
Absorption
Nach Verabreichung einer subkutanen Einzeldosis von Pegfilgrastim wird die maximale Serumkonzentration von Pegfilgrastim 16 bis 120 Stunden nach Gabe erreicht; die Serumkonzentrationen von Pegfilgrastim bleiben nach einer myelosuppressiven Chemotherapie während der Dauer der Neutropenie erhalten.
Distribution
Keine Angaben.
Metabolismus
Keine Angaben.
Elimination
Die Elimination von Pegfilgrastim ist bezogen auf die Dosis nichtlinear; die Serum-Clearance von Pegfilgrastim nimmt mit steigender Dosis ab. Pegfilgrastim scheint hauptsächlich über eine neutrophilenvermittelte Clearance eliminiert zu werden, welche bei höheren Dosierungen eine Sättigung erreicht. Einem selbstregulierenden Clearance-Mechanismus entsprechend sinkt die Serumkonzentration von Pegfilgrastim rasch, sobald sich die neutrophilen Granulozyten zu erholen beginnen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leber und Nierenfunktionsstörungen
Aufgrund des durch neutrophile Granulozyten vermittelten Clearance-Mechanismus ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Pegfilgrastim durch Funktionsstörungen der Niere oder der Leber beeinflusst wird. In einer offenen Studie mit Einmalgabe (n = 31) hatten Nierenfunktionsstörungen unterschiedlichen Grades, einschliesslich terminaler Niereninsuffizienz, keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pegfilgrastim.
Ältere Patienten
Begrenzte Daten weisen darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Pegfilgrastim bei älteren Patienten (>65 Jahre) derjenigen bei erwachsenen Patienten ähnlich ist.
Kinder und Jugendliche
Aufgrund unzureichender klinischer Erfahrung wird die Anwendung von Pegfilgrastim bei Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen unter 45 kg nicht empfohlen (siehe Dosierung/Anwendung).
Die Pharmakokinetik von Pegfilgrastim wurde bei 37 pädiatrischen Patienten mit Sarkomen untersucht, die 100 mcg/kg Pegfilgrastim nach Abschluss einer Chemotherapie mit VAdriaC/IE erhalten hatten (siehe Eigenschaften/Wirkungen). Die jüngste Altersgruppe (0-5 Jahre) hatte eine höhere durchschnittliche Exposition mit Pegfilgrastim (AUC) (± Standardabweichung) (47,9 ± 22,5 mcg·hr/ml) als ältere Kinder im Alter von 6-11 und 12-21 Jahren (22,0 ± 13,1 mcg·hr/ml bzw. 29,3 ± 23,2 mcg·hr/ml) (siehe Eigenschaften/Wirkungen). Mit Ausnahme der jüngsten Altersgruppe (0-5 Jahre) schien die durchschnittliche AUC bei pädiatrischen Patienten ähnlich zu sein wie bei erwachsenen Patienten mit Mammakarzinom im Hochrisikostadium II-IV, die 100 mcg/kg Pegfilgrastim nach Doxorubicin/Docetaxel erhalten hatten (siehe Unerwünschte Wirkungen und Eigenschaften/Wirkungen).
Präklinische Daten
Präklinische Daten aus konventionellen Studien zur chronischen Toxizität zeigten die erwarteten pharmakologischen Wirkungen. Diese schliessen Erhöhungen der Leukozytenzahl, myeloische Hyperplasie im Knochenmark, extramedulläre Hämatopoese und Milzvergrösserung ein.
Bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die Pegfilgrastim subkutan erhielten, wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Jedoch wurde bei Kaninchen gezeigt, dass Pegfilgrastim in niedrigen subkutanen Dosen eine embryonale/fetale Toxizität (Embryoletalität) verursacht. In Studien an Ratten wurde gezeigt, dass Pegfilgrastim die Plazenta passieren kann. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Grasustek ist nicht kompatibel mit Natriumchloridlösungen.
Haltbarkeit
Das Arzneimitteldarf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (bei 2-8°C) aufbewahren.
Grasustek kann einmalig über einen Zeitraum von bis zu 72 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 30 °C) gelagert werden. Wurde Grasustek länger als 72 Stunden bei Raumtemperatur gelagert, muss es verworfen werden.
Nicht einfrieren.
Sollte Grasustek versehentlich einmalig über einen Zeitraum von weniger als 24 Stunden Temperaturen unterhalb des Gefrierpunktes ausgesetzt werden, hat dies keine nachteilige Auswirkung auf die Stabilität von Grasustek.
In der Originalverpackungaufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Die Packungen enthalten eine Packungsbeilage mit ausführlichen Hinweisen zur Anwendung und Handhabung.
Grasustek ist eine sterile, aber nicht konservierte Lösung. Vor Gebrauch muss die Grasustek-Lösung auf sichtbare Schwebeteilchen untersucht werden. Es dürfen nur klare und farblose Lösungen injiziert werden.
Starkes Schütteln kann zur Aggregation von Pegfilgrastim führen, so dass es biologisch inaktiv wird.
Fertigspritze vor der Injektion Raumtemperatur erreichen lassen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder gebrauchtes Material ist gemäss lokalen Anforderungen zu entsorgen.
Zulassungsnummer
68166 (Swissmedic)
Packungen
Jede Packung enthält 1 Fertigspritze mit 0,6 ml Injektionslösung (zum Einmalgebrauch).
Die Fertigspritzen werden verblistert, mit automatischem Nadelschutz angeboten.
(Abgabekategorie A)
Zulassungsinhaberin
iQone Healthcare Switzerland, Versoix
Stand der Information
September 2021