Fachinformation

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WICHTIGER WARNHINWEIS: SCHWERWIEGENDE INFEKTIONEN, MORTALITÄT, MALIGNOME, SCHWERWIEGENDE UNERWÜNSCHTE KARDIOVASKULÄRE EREIGNISSE (MACE) UND THROMBOSEN

Erhöhtes Risiko für schwerwiegende bakterielle, fungale, virale und opportunistische Infektionen, die zu einem Krankenhausaufenthalt oder Tod führen, einschliesslich Tuberkulose (TB). Unterbrechen Sie die Behandlung mit Cibinqo, wenn eine schwere Infektion auftritt, bis die Infektion unter Kontrolle ist.

Höhere Rate der Gesamtmortalität, einschliesslich plötzlichem kardiovaskulärem Tod mit einem anderen Januskinase (JAK)-Inhibitor im Vergleich zu Tumornekrosefaktor (TNF)-Inhibitoren bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA).

Malignome sind bei mit Cibinqo behandelten Patienten aufgetreten. Höhere Rate an Lymphomen und Lungenkrebs mit einem anderen JAK-Inhibitor im Vergleich zu TNF-Inhibitoren bei RA-Patienten.

Höhere MACE-Rate (definiert als kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) mit einem anderen JAK-Inhibitor im Vergleich zu TNF-Inhibitoren bei RA-Patienten.

Thromboembolische Ereignisse sind bei mit Cibinqo behandelten Patienten aufgetreten. Erhöhtes Auftreten von Lungenembolien, venösen und arteriellen Thrombosen mit einem anderen JAK-Inhibitor im Vergleich zu TNF-Inhibitoren.

Für weitere Informationen konsultieren Sie bitte die Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

 

 

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Cibinqo®

Pfizer AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Abrocitinibum.

Hilfsstoffe

50 mg Filmtabletten:

Tablettenkern: Cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphas, carboxymethylamylum natricum A (corresp. 0.81 mg Natrium pro Filmtablette), magnesii stearas.

Filmüberzug: Hypromellosum (E 464), titanii dioxidum (E 171), lactosum monohydricum (corresp 1.365 mg lactosum), macrogolum 3350, triacetinum, ferrum oxydatum rubrum (E 172).

100 mg Filmtabletten:

Tablettenkern: Cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphas, carboxymethylamylum natricum (corresp.1.63 mg Natrium pro Filmtablette), magnesii stearas.

Filmüberzug: Hypromellosum (E 464), titanii dioxidum (E 171), lactosum monohydricum (corresp. 2.73 mg lactosum), macrogolum 3350, triacetinum, ferrum oxydatum rubrum (E 172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

50 mg Filmtabletten: Eine Filmtablette enthält 50 mg Abrocitinib. Die Filmtabletten sind rosafarben, oval, 10.50 mm lang und 4.75 mm breit, mit der Prägung «PFE» auf der einen und «ABR 50» auf der anderen Seite.

100 mg Filmtabletten: Eine Filmtablette enthält 100 mg Abrocitinib. Die Filmtabletten sind rosafarben, rund, 9.00 mm im Durchmesser, mit der Prägung «PFE» auf der einen und «ABR 100» auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Cibinqo wird zur Behandlung von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis angewendet, wenn eine Therapie mit topischen Arzneimitteln keine angemessene Krankheitskontrolle ermöglicht oder nicht angewendet werden kann.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und beaufsichtigt werden, der über Erfahrungen in der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen verfügt, für die Cibinqo angezeigt ist (siehe Rubrik «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Cibinqo ist 100 mg einmal täglich.

Cibinqo kann mit oder ohne medikamentöse topische Therapien für atopische Dermatitis verwendet werden.

Falls nach 12-wöchiger Behandlung keine ausreichende Besserung eintritt, soll das Arzneimittel abgesetzt werden.

Therapieeinleitung

Bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl <150 × 103/mm3, einer absoluten Lymphozytenzahl (ALC) <0.5 × 103/mm3, einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) <1 × 103/mm3 oder einem Hämoglobinwert <8 g/dl sollte eine Behandlung mit Cibinqo nicht eingeleitet werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosisunterbrechung

Falls ein Patient eine schwere Infektion, eine Sepsis oder eine opportunistische Infektion entwickelt, sollte erwogen werden, die Behandlung mit Cibinqo auszusetzen, bis die Infektion abgeklungen ist (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eine Dosisunterbrechung kann für die Behandlung von Laboranomalien, wie in Tabelle 1 beschrieben, erforderlich sein (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Versäumen einer Dosis

Wenn eine Dosis versäumt wird, sollte den Patienten geraten werden, die Dosis so schnell wie möglich einzunehmen, es sei denn, die nächste Dosis ist in weniger als 12 Stunden fällig. In diesem Fall sollte der Patient die versäumte Dosis nicht einnehmen. Danach sollte die Dosierung zum regulär geplanten Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Bei Patienten, die eine duale Therapie mit starken Cytochrom P450 (CYP)2C19-Inhibitoren und mässigen CYP2C9-Inhibitoren oder starke CYP2C19 Inhibitoren als Monotherapie (z.B. Fluvoxamin, Fluconazol, Fluoxetin und Ticlopidin) erhalten, sollte die empfohlene Dosis von Cibinqo um die Hälfte auf 50 mg einmal täglich reduziert werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Cibinqo mit moderaten oder starken Induktoren der CYP2C19/CYP2C9-Enzyme (z.B. Rifampin, Apalutamid, Efavirenz, Enzalutamid, Phenytoin) wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Cibinqo darf nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) angewendet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung, d.h. einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von 60 bis <90 mL/min, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit mässiger (eGFR 30 bis <60 mL/min) Nierenfunktionsstörung sollte die empfohlene Dosis von Cibinqo um die Hälfte auf 50 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer (eGFR <30mL/min) Nierenfunktionsstörung ist Cibinqo nicht empfohlen.

Cibinqo wurde nicht bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) unter Nierenersatztherapie untersucht.

Ältere Patienten

Die Risiken und der Nutzen der empfohlenen Dosis für Patienten ≥65 Jahre sollten abgewogen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Für Patienten ab einem Alter von 75 Jahren liegen keine aussagekräftigen Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cibinqo bei Kindern und Jugendlichen im Alter unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Cibinqo wird einmal täglich ungefähr zur gleichen Tageszeit mit oder ohne Nahrung eingenommen.

Bei Patienten, die unter Übelkeit leiden, kann die Einnahme von Cibinqo mit einer Mahlzeit die Übelkeit lindern.

Cibinqo Tabletten sollten im Ganzen mit Wasser geschluckt und dürfen nicht zerteilt, zerdrückt oder zerkaut werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Rubrik «Zusammensetzung - Hilfsstoffe» genannten sonstigen Bestandteile.

Aktive schwere systemische Infektionen, einschliesslich Tuberkulose (TB) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwere Leberfunktionsstörungen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anwendung bei Patienten über 65 Jahre

Angesichts des erhöhten Risikos für schwere Infektionen, Myokardinfarkt und maligne Erkrankungen im Zusammenhang mit JAK-Inhibitoren bei Patienten über 65 Jahre sollte Cibinqo bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen. Für weitere Einzelheiten siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Insgesamt wurden 173 Patienten im Alter von 65 Jahren und älter in die Cibinqo-Studien aufgenommen. Bei diesen kam es im Vergleich zu jüngeren Patienten häufiger zu Studienabbrüchen oder schwerwiegenden unterwünschten Ereignissen, und es traten häufiger niedrige Thrombozyten- und ALC-Werte und Herpes zoster auf.

Schwere Infektionen

Bei Patienten, die Cibinqo erhielten, wurden schwere Infektionen gemeldet. Die häufigsten schweren Infektionen in klinischen Studien waren Herpes simplex, Herpes zoster und Pneumonie (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Behandlung darf nicht bei Patienten mit einer aktiven, schweren systemischen Infektion eingeleitet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Risiken und Nutzen der Behandlung mit Cibinqo sollten vor der Einleitung abgewogen werden, bei Patienten:

mit chronischer oder rezidivierender Infektion

die einer TB ausgesetzt waren

mit einer Vorgeschichte einer schweren oder opportunistischen Infektion

die sich in Gebieten mit endemischer TB oder endemischen Mykosen aufgehalten haben oder dorthin gereist sind; oder

mit Grunderkrankungen, die sie für eine Infektion prädisponieren können.

Patienten sollten während und nach der Behandlung mit Cibinqo sorgfältig auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer Infektion überwacht werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Cibinqo eine neue Infektion entwickeln, sollten umgehend vollständige diagnostische Tests durchgeführt, welche für immungeschwächte Patienten angemessen sind und eine geeignete antimikrobielle Therapie eingeleitet werden. Auch ein Absetzen von Cibinqo sollte erwogen werden, bis die Infektion abgeklungen sind.

Tuberkulose

In klinischen Studien mit Abrocitinib wurde Tuberkulose festgestellt. Vor Beginn der Behandlung mit Cibinqo sollten Patienten auf TB getestet werden. Bei Patienten in Regionen, in denen TB stark verbreitet ist, sind jährliche Vorsorgeuntersuchungen zu erwägen. Cibinqo darf Patienten mit aktiver TB nicht verabreicht werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit neu diagnostizierter latenter TB oder zuvor unbehandelter latenter TB sollte vor Einleitung der Behandlung mit Cibinqo eine präventive Therapie der latenten TB begonnen werden.

Virusreaktivierung

Virusreaktivierungen, einschliesslich der Reaktivierung von Herpes-Viren (z.B. Herpes zoster, Herpes simplex), wurden in klinischen Studien berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Herpes-Zoster-Infektionen waren bei Patienten, ab einem Alter von 65 Jahren, insbesondere mit einer medizinischen Vorgeschichte von Herpes Zoster, mit einem bestätigten ALC <1 × 103/mm3 vor dem Ereignis und bei Patienten mit schwerer atopischer Dermatitis bei Behandlungsbeginn häufiger (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn ein Patient/eine Patientin einen Herpes zoster entwickelt, ist eine vorübergehende Unterbrechung von Cibinqo bis zum Abklingen der Episode in Erwägung zu ziehen.

Vor Therapiebeginn und während der Therapie mit Cibinqo sollte eine Untersuchung auf Virushepatitis gemäss klinischen Leitlinien durchgeführt werden. Patienten mit Nachweis einer aktiven Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion (positiver PCR-Befund auf Hepatitis C) waren aus klinischen Studien ausgeschlossen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Bei Patienten ohne Hepatitis-B-Oberflächen-Antigen, mit Hepatitis-B-Oberflächen-Antikörpern und Hepatitis-B-Kern-Antikörpern, wurde auf Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA getestet. Patienten, deren HBV-DNA oberhalb der unteren Quantifizierungsgrenze (lower limit of quantification [LLQ]) lag, wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen. HBV-DNA-negative Patienten oder Patienten, deren HBV-DNA unterhalb der LLQ lag, konnten die Behandlung mit Cibinqo beginnen. Diese Patienten wurden auf HBV-DNA überwacht. Falls HBV-DNA nachgewiesen wird, ist ein Hepatologe zu konsultieren.

Impfungen

Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder inaktivierten Impfstoffen bei Patienten unter Behandlung mit Cibinqo vor. Anhand der aktuellen Datenlage kann nicht beurteilt werden, inwieweit Cibinqo die Immunantwort auf Neo- und/oder Booster-Antigene hemmt. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen während oder unmittelbar vor einer Therapie mit Cibinqo sollte vermieden werden. Das Zeitintervall zwischen einer Lebendimpfung und der Behandlung mit Cibinqo muss den aktuellen Impfleitlinien für immunmodulatorische Wirkstoffe entsprechen. Vor Beginn einer Therapie mit Cibinqo wird empfohlen, bei Patienten alle Immunisierungen (einschliesslich prophylaktischer Herpes-Zoster-Impfungen) in Übereinstimmung mit den geltenden Impfempfehlungen auf den aktuellen Stand zu bringen.

Gastrointestinale Perforationen

Unter der Behandlung mit Cibinqo wurden wie bei anderen JAK Inhibitoren selten gastrointestinale Perforationen beobachtet. Divertikulitis kann eine gastrointestinale Perforation verursachen. Cibinqo ist bei Patienten mit divertikulärer Erkrankung und insbesondere bei Patienten, die dauerhaft mit Begleitmedikationen behandelt werden, die mit einem erhöhten Risiko für eine Divertikulitis einhergehen – nichtsteroidale Antiphlogistika, Kortikosteroide und Opioide – mit Vorsicht anzuwenden. Patienten mit neu auftretenden abdominalen Anzeichen und Symptomen sind zur frühzeitigen Erkennung einer Divertikulitis umgehend zu untersuchen, um eine gastrointestinale Perforation zu verhindern.

Gesamtmortalität

In einer grossen, randomisierten Sicherheitsstudie nach Markteinführung eines anderen JAK-Inhibitors bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) 50 Jahre und älter mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde bei Patienten, die mit dem JAK-Inhibitor behandelt wurden, eine höhere Gesamtmortalitätsrate einschliesslich plötzlichem kardiovaskulärem Tod, im Vergleich zu mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten, beobachtet. Cibinqo ist für rheumatoide Arthritis nicht indiziert. Wägen Sie Nutzen und Risiken für den einzelnen Patienten ab, bevor Sie eine Therapie mit Cibinqo beginnen oder fortsetzen.

Maligne Erkrankungen (einschliesslich nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC))

Immunmodulierende Arzneimittel können das Risiko für Tumorerkrankungen einschliesslich Lymphomen erhöhen. Bei einem anderen JAK-Inhibitor als Abrocitinib wurden bei der Behandlung rheumatoider Arthritis gegenüber TNF-Inhibitoren mehr Krebsfälle beobachtet. Maligne Erkrankungen, einschliesslich NMSC, wurden bei Patienten beobachtet, die in klinischen Studien mit Abrocitinib behandelt wurden.

In einer grossen, randomisierten Sicherheitsstudie nach Markteinführung eines anderen JAK-Inhibitors bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) 50 Jahre und älter mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde bei Patienten, die mit dem JAK-Inhibitor behandelt wurden, eine erhöhte Inzidenz von Tumorerkrankungen, insbesondere Lungenkrebs, Lymphome und NMSC, im Vergleich mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten, beobachtet. Cibinqo ist für rheumatoide Arthritis nicht indiziert. In dieser Studie zeigte sich bei Patienten über 65 Jahren und Patienten, die aktuell rauchen oder in der Vergangenheit geraucht haben, ein zusätzlich erhöhtes Risiko für maligne Tumorerkrankungen.

Cibinqo sollte bei folgenden Patienten nur eingesetzt werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen:

Patienten über 65 Jahre,

Patienten, die gegenwärtig rauchen oder früher geraucht haben,

Patienten mit anderen Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z.B. aktuelle maligne Erkrankung oder solche in der Vorgeschichte mit Ausnahme eines erfolgreich behandelten nicht-melanozytären Hautkrebses). Die Risiken und Vorteile der Behandlung mit Cibinqo sollten bei Patienten mit einer bekannten malignen Erkrankung vor Beginn der Behandlung abgewogen werden, sofern es sich nicht um erfolgreich behandelten NMSC oder ein Zervixkarzinom in situ handelt. Dies gilt auch für eine Fortsetzung der Therapie mit Cibinqo bei Patienten, die eine maligne Erkrankung entwickeln. Bei Patienten mit erhöhtem Hautkrebsrisiko wird eine regelmässige Hautuntersuchung empfohlen.

Thromboembolische Ereignisse einschliesslich Lungenembolie

Thromboembolische Ereignisse sind bei mit Cibinqo behandelten Patienten aufgetreten. Ein erhöhtes Auftreten von Lungenembolien, venösen und arteriellen Thrombosen mit einem anderen JAK-Inhibitor im Vergleich zu TNF-Inhibitoren wurde beobachtet. (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

In einer grossen randomisierten Sicherheitsstudie nach Markteinführung eines anderen JAK-Inhibitors bei Patienten 50 Jahre und älter mit rheumatoider Arthritis (RA) mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde bei Patienten, die mit dem JAK-Inhibitor behandelt wurden, eine dosisabhängige erhöhte Inzidenz von thromboembolischen Ereignissen inkl. Lungenembolien im Vergleich zu mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten beobachtet. Die Mehrzahl dieser Ereignisse war schwerwiegend und einige führten zum Tod. Cibinqo ist für rheumatoide Arthritis nicht indiziert.

Cibinqo sollte bei Patienten mit hohem Risiko für thromboembolische Ereignisse mit Vorsicht eingesetzt werden. Zu den für die Bestimmung des Risikos für thromboembolische Ereignisse zu berücksichtigenden Risikofaktoren zählen höheres Alter, Adipositas, thromboembolische Ereignisse in der Vorgeschichte, prothrombotische Störungen, die Verwendung kombinierter hormoneller Verhütungsmittel oder Hormonersatztherapie sowie grössere Operationen oder längere Immobilisierung. Bei Auftreten klinischer Anzeichen für thromboembolische Ereignisse sollten die Behandlung mit Cibinqo abgebrochen und die Patienten umgehend untersucht und anschliessend mit einer geeigneten Therapie behandelt werden.

Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE)

In einer grossen, randomisierten Sicherheitsstudie nach Markteinführung eines anderen JAK-Inhibitors bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) 50 Jahre und älter mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde bei Patienten, die mit dem JAK-Inhibitor behandelt wurden, eine erhöhte Inzidenz von MACE (definiert als kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt und nicht tödlicher Schlaganfall), im Vergleich zu mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten, beobachtet. Cibinqo ist für rheumatoide Arthritis nicht indiziert. In dieser Studie zeigte sich bei Patienten über 65 Jahren, Patienten, die aktuell rauchen oder in der Vergangenheit geraucht haben, und Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren ein zusätzlich erhöhtes Risiko für MACE.

Cibinqo sollte bei folgenden Patienten nur eingesetzt werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen:

Patienten über 65 Jahre,

Patienten, die gegenwärtig rauchen oder früher geraucht haben,

Patienten mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren.

Hämatologische Anomalien

In klinischen Studien wurde bei weniger als 0.5% der Patienten eine bestätigte ALC <0.5 × 103/mm3 und eine Thrombozytenzahl <50 × 103/mm3 berichtet. Bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl <150 × 103/mm3, einer ALC <0.5 × 103/mm3, einer ANC <1 × 103/mm3 oder einem Hämoglobinwert <8 g/dl sollte die Behandlung mit Cibinqo nicht begonnen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Das vollständige Blutbild sollte 4 Wochen nach Beginn der Therapie mit Cibinqo und danach im Rahmen der Routineversorgung der Patienten überwacht werden (siehe Tabelle 1).

Lipide

Bei den mit Cibinqo behandelten Patienten wurde ein dosisabhängiger Anstieg der Blutlipidwerte im Vergleich zu Placebo berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Lipidwerte sollten etwa 4 Wochen nach Beginn der Therapie mit Cibinqo überprüft und die Patienten danach entsprechend ihrem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen behandelt werden (siehe Tabelle 1). Die Auswirkungen solcher Lipidwerterhöhungen auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden bisher noch nicht untersucht. Bei einem anderen JAK-Inhibitor als Abrocitinib wurden bei der Behandlung rheumatoider Arthritis gegenüber TNF-Inhibitoren mehr schwere kardiale Zwischenfälle beobachtet. Patienten mit abnormalen Lipidparametern sollten aufgrund der bekannten kardiovaskulären Risiken, die insbesondere mit Hyperlipidämie verbunden sind, gemäss den klinischen Richtlinien überwacht und behandelt werden.

Überwachung von Laborwerten

Tabelle 1. Hinweise für die Überwachung von Laborwerten

Laborwert

Anweisungen für die Überwachung

Massnahme

Komplettes Blutbild mit Thrombozytenzahl, absoluter Lymphozytenzahl (ALC), absoluter Neutrophilenzahl (ANC) und Hämoglobin (Hb)

Vor Behandlungsbeginn, 4 Wochen nach Behandlungsbeginn und danach im Rahmen der Routineversorgung der Patienten

Thrombozyten: Bei einer Thrombozytenzahl <50 × 103/mm3 sollte die Behandlung abgebrochen werden.

ALC: Bei einer ALC <0.5 × 103/mm3 sollte die Behandlung unterbrochen werden und kann bei einem Anstieg des ALC-Werts über diesen Wert wieder aufgenommen werden. Bei Bestätigung sollte die Behandlung abgebrochen werden.

ANC: Bei einer ANC <1 × 103/mm3 sollte die Behandlung unterbrochen werden und kann bei einem Anstieg des ANC-Werts über diesen Wert wieder aufgenommen werden.

Hb: Bei einem Hb <8 g/dL sollte die Behandlung unterbrochen werden und kann bei einem Anstieg des Hb-Werts über diesen Wert wieder aufgenommen werden.

Lipidwerte

Vor Behandlungsbeginn, 4 Wochen nach Behandlungsbeginn und danach entsprechend dem Risiko des Patienten für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und den klinischen Leitlinien für Hyperlipidämie

Die Patienten sollten gemäss klinischen Leitlinien für Hyperlipidämie überwacht werden.

 

Sonstige Bestandteile

Lactosegehalt

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Wirkung von Cibinqo auf andere Arzneimittel

Die Wirkung von Abrocitinib auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln ist in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2. Veränderung der Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln in Gegenwart von Abrocitinib

Gleichzeitig verabreichte Arzneimittel oder In-vivo-Marker der CYP-Aktivität

Dosierungsschema von Abrocitinib

Ratioa (90% Konfidenzintervall)

Dosierungsempfehlung

Cmax

AUCinf

Orales Verhütungsmittel: Ethinylestradiol (EE) und Levonorgestrel (LN)

200 mg einmal täglich x 9 Tage

EE: 1.07 (0.99, 1.15)

LN: 0.86 (0.75, 0.97)

EE: 1.19 (1.12, 1.26)

LNb: 0.98 (0.87, 1.10)

Keine Dosisanpassung

Sensitives CYP3A-Substrat:

Midazolam

200 mg einmal täglich x 7 Tage

0.93 (0.84, 1.04)

0.92 (0.86, 0.99)

Keine Dosisanpassung

Sensitives P-gp-Substrat:

Dabigatran

200 mg einzelne Dosis

1.40 (0.92, 2.13)

1.53 (1.09, 2.15)

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Cibinqo mit Dabigatran oder P-gp-Substraten mit engem therapeutischem Index, wie Digoxin

Sensitive BCRP- und OAT3-Substrate:

Rosuvastatin

200 mg einmal täglich x 3 Tage

0.99 (0.86, 1.14)

1.02 (0.93, 1.12)

Keine Dosisanpassung

Sensitive MATE1/2K-Substrate:

Metformin

200 mg einmal täglich x 2 Tage

0.88 (0.81, 0.96)

0.93 (0.85, 1.03)

Keine Dosisanpassung

 

a Die Verhältnisse für Cmax und AUCinf vergleichen die gleichzeitige Verabreichung von Abrocitinib mit dem Arzneimittel mit der Verabreichung des Arzneimittels allein.

b Die AUClast von Levonorgestrel wurde anstelle der AUCinf angegeben, da die terminale Phase von Levonorgestrel nicht gut charakterisiert war.

In Studien zu Wechselwirkungen mit oralen Kontrazeptiva (z.B. Ethinylestradiol oder Levonorgestrel) wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen von Abrocitinib festgestellt.

In vitro ist Abrocitinib ein Inhibitor des P-Glykoproteins (P-gp). Die gleichzeitige Verabreichung von Dabigatranetexilat (ein P-gp-Substrat) mit einer Einzeldosis Abrocitinib 200 mg erhöhte die AUCinf und Cmax von Dabigatran im Vergleich zur alleinigen Verabreichung um etwa 53% bzw. 40%. Bei gleichzeitiger Anwendung von Abrocitinib und Dabigatran ist Vorsicht geboten. Die Wirkung von Abrocitinib auf die Pharmakokinetik von anderen P-gp-Substraten wurde nicht untersucht. Es ist Vorsicht geboten, da die Spiegel von P-gp-Substraten mit einem engen therapeutischen Index, wie z.B. Digoxin, ansteigen können.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Cibinqo

Abrocitinib wird überwiegend von den Enzymen CYP2C19 und CYP2C9 und in geringerem Masse durch die Enzyme CYP3A4 und CYP2B6 metabolisiert. Seine aktiven Metaboliten werden über die Nieren ausgeschieden und sind Substrate des organischen Anionen-Transporters 3 (OAT3). Daher kann die Exposition gegenüber Abrocitinib und/oder seinen aktiven Metaboliten durch Arzneimittel beeinflusst werden, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP2C19 oder CYP2C9 oder Inhibitoren des OAT3 sind. Die Auswirkungen der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Abrocitinib sind in Tabelle 3 dargestellt. Dosisanpassungen, die ggf. auf der Grundlage dieser Ergebnisse vorgenommen werden sollten, werden in Rubrik «Dosierung/Anwendung» beschrieben.

Tabelle 3. Veränderung der Pharmakokinetik des Abrocitinib-Wirkstoffs bei gleichzeitiger Verabreichung mit anderen Arzneimitteln

Gleichzeitig verabreichte Arzneimittel

Schema des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels

Abrocitinib-Dosis

Ratioa (90% Konfidenzintervall)

Dosierungsempfehlung

Cmax

AUCinf

Starker CYP2C19- und mässiger CYP3A-Inhibitor:

Fluvoxamine b

50 mg einmal täglich x 9 Tage

100 mg

1.33 (1.00-1.78)

1.91 (1.74-2.10)

Reduzieren Sie die Cibinqo-Dosis um die Hälfte auf 50 mg einmal täglich

Starker CYP2C19-, mässiger CYP2C9- und CYP3A-Inhibitor:

Fluconazole b

400 mg an Tag 1 und 200 mg an den Tagen 2-7

100 mg

1.23 (1.08-1.42)

2.55 (2.42-2.69)

Reduzieren Sie die Cibinqo-Dosis um die Hälfte auf 50 mg einmal täglich

Starke CYP-Enzym-Induktoren:

Rifampin b

600 mg einmal täglich x 8 Tage

200 mg

0.69 (0.50-0.94)

0.44 (0.41-0.47)

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

OAT3 Inhibitor:

Probenecidc

1000 mg zweimal täglich x 3 Tage

200 mg

1.30 (1.04-1.63)

1.66 (1.52-1.80)

Keine Dosisanpassung

 

a Die Verhältnisse für Cmax und AUCinf vergleichen die gleichzeitige Verabreichung des Arzneimittels mit Abrocitinib mit der Verabreichung von Abrocitinib allein.

b siehe Abschnitt «Dosierung/ Anwendung».

c Die Wechselwirkung mit einem OAT3-Inhibitor ist klinisch nicht signifikant.

Gleichzeitige Verabreichung mit Produkten, die den pH-Wert des Magens erhöhen

Die Wirkung einer Erhöhung des Magen-pH-Wertes durch Antazida, H2-Rezeptor-Antagonisten (Famotidin) oder Protonenpumpenhemmer (Omeprazol) auf die Pharmakokinetik von Abrocitinib wurde nicht untersucht und kann die Absorption von Abrocitinib aufgrund der geringen Löslichkeit von Abrocitinib bei einem pH-Wert über 4 verringern.

Andere In-vitro-Wechselwirkungen

In vitro sind Abrocitinib oder seine Metaboliten keine signifikanten Inhibitoren oder Induktoren von CYP-Enzymen (CYP1A2, CYP2B6CYP2C8, CYP2C9,CYP2C19 CYP2D6und CYP3A4) oder von Uridindiphosphat-Glucuronyltransferasen (UGTs) (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7). Abrocitinib oder seine Metaboliten sind in klinisch bedeutsamen Konzentrationen keine Inhibitoren des organischen Anionentransporters (OAT)3, des organischen Kationentransporters (OCT)1, des Multidrug and Toxin Compound Extrusion Protein (MATE)1/2K und des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), des organischen Anionentransportpolypeptids (OATP) 1B1/1B3, der Gallensalzexportpumpe (BSEP), von OAT1 oder OCT2.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Gebärfähigen Frauen sollte empfohlen werden, während der Behandlung und für einen Monat nach der letzten Dosis von Cibinqo eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Eine Schwangerschaftsplanung und -verhütung für Frauen im gebärfähigen Alter sollte empfohlen werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Cibinqo bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Cibinqo ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Stillzeit

Es liegen keine Daten zum Übergang von Abrocitinib in die Muttermilch beim Menschen, die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder auf die Milchproduktion vor. Abrocitinib ging in die Milch laktierender Ratten über. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden, und Abrocitinib ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Fertilität

Basierend auf den Ergebnissen bei Ratten kann die orale Verabreichung von Abrocitinib zu einer vorübergehenden Verringerung der Fertilität von Frauen im gebärfähigen Alter führen. Solche Auswirkungen auf die Fertilität weiblicher Ratten waren 1 Monat nach Absetzen der oralen Verabreichung von Abrocitinib reversibel (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss von Abrocitinib auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Patienten, bei denen nach der Einnahme von Abrocitinib Schwindel auftritt, sollten auf das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen verzichten, bis der Schwindel sicher abgeklungen ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die bei ≥2% der in placebokontrollierten Studien mit Cibinqo 200 mg behandelten Patienten auftraten, sind Übelkeit (15.1%), Kopfschmerzen (7.9%), Akne (4.8%), Herpes simplex (4.2%) erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut (3.8%), Schwindelgefühl (3.4%) und Schmerzen im Oberbauch (2.2%). Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen sind Infektionen (0.3%) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Insgesamt wurden 3'802 Patienten in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis mit Cibinqo behandelt, was einer Expositionszeit von 5'214 Patientenjahren entspricht; davon wurden 3'004 Patienten (entsprechend 3'680 Patientenjahre) in die Sicherheitsanalyse einbezogen, davon 1'549 Patienten mit einer mindestens 48-wöchigen Exposition. Die integrierte Sicherheitsanalyse umfasste 1'981 Patienten, die eine konstante Dosis von 200 mg Abrocitinib erhielten, und 1'023 Patienten, die 100 mg erhielten. Fünf placebokontrollierte Studien (703 Patienten mit 100 mg einmal täglich, 684 Patienten mit 200 mg einmal täglich und 438 Patienten mit Placebo) wurden integriert, um die Sicherheit von Cibinqo im Vergleich zu Placebo über eine Dauer von bis zu 16 Wochen zu untersuchen.

In Tabelle 4 werden die in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis beobachteten Nebenwirkungen aufgelistet und nach Systemorganklasse und Häufigkeit unter Verwendung folgender Kategorien dargestellt: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen mit abnehmender Häufigkeit aufgeführt.

Tabelle 4. Nebenwirkungen

Systemorganklasse

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

 

Herpes simplexa

Herpes zosterb

Pneumonie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

 

 

Thrombozytopenie

Lymphopenie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

 

 

Hyperlipidämiec

Erkrankungen des Nervensystems

 

Kopfschmerzen

Schwindelgefühl

 

Gefässerkrankungen

 

 

Thrombotische Ereignisse einschliesslich Lungenembolie und tiefe Venenthrombose

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit

(15.1%)

Erbrechen

Schmerzen Oberbauch

 

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

 

Akne

 

Untersuchungen

 

Kreatinphosphokinase erhöht >5 × ULNd

 

a. Herpes simplex umfasst Lippenherpes, ophthalmischen Herpes simplex, Genitalherpes und Herpesdermatitis.

b. Herpes zoster umfasst ophthalmischen Herpes zoster.

c. Hyperlipidämie umfasst Dyslipidämie und Hypercholesterinämie.

d. Beinhaltet Veränderungen, die bei der Laborüberwachung festgestellt wurden (siehe Text unten).

 

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bitte beachten Sie, dass die 200 mg Dosis in der Schweiz nicht zugelassen ist.

Infektionen

In placebokontrollierten Studien traten innerhalb der ersten 16 Wochen bei insgesamt 27.4% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 34.9% der mit Cibinqo 100 mg behandelten Patienten Infektionen auf. Die meisten Infektionen waren leicht bis mittelschwer.

Der prozentuale Anteil Patienten, die im Vergleich zu Placebo über infektionsbedingte unerwünschte Arzneimittelwirkungen berichteten, betrug: Herpes simplex (2.8% vs. 1.4%), Herpes zoster (0.6% vs. 0%), Lungenentzündung (0.1% vs. 0%). Herpes simplex war häufiger bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Herpes simplex oder Ekzema herpeticum. Die meisten der Herpes-Zoster-Ereignisse betrafen ein einzelnes Dermatom und waren nicht schwerwiegend.

Alle opportunistischen Infektionen waren Fälle von multidermatomalem kutanem Herpes zoster (0.6%), von denen die meisten nicht schwerwiegend waren. Die Inzidenzrate von Herpes zoster bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter (7.40 pro 100 Patientenjahre) war höher als bei Patienten im Alter von 18 bis unter 65 Jahren (3.44 pro 100 Patientenjahre) und unter 18 Jahren (2.12 pro 100 Patientenjahre). Die Inzidenzrate von Herpes zoster bei Patienten mit schwerer atopischer Dermatitis zu Beginn der Behandlung (4.93 pro 100 Patientenjahre) war höher als die von Patienten mit mässiger atopischer Dermatitis zu Beginn der Behandlung (2.49 pro 100 Patientenjahre). Die Inzidenzrate für Herpes zoster war auch höher bei Patienten mit Herpes zoster in der Anamnese. (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Inzidenzraten waren auch höher bei Patienten mit einem bestätigten ALC <1,0 × 103/mm3 vor dem Auftreten von Herpes zoster (Hazard ratio = 2.04).

In placebokontrollierten Studien über einen Zeitraum von bis zu 16 Wochen betrug die Rate an schwerwiegenden Infektionen bei den mit Placebo behandelten Patienten 1.81 pro 100 Patientenjahre, bei den mit Cibinqo 100 mg behandelten 3.32 pro 100 Patientenjahre. Von allen Patienten, die in der integrierten Sicherheitsanalyse mit Cibinqo behandelt wurden, einschliesslich der Behandlung in der Langzeit-Verlängerungsstudie, betrug die Rate an schwerwiegenden Infektionen in der Cibinqo-100 mg-Gruppe 2.43 pro 100 Patientenjahre. Die am häufigsten gemeldeten schweren Infektionen waren Herpes simplex (0.08 pro 100 Patientenjahre), Herpes zoster (0.32 pro 100 Patientenjahre) und Pneumonie (0.16 pro 100 Patientenjahre) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Thrombotische Ereignisse einschliesslich Lungenembolie

Bei allen Patienten, die in der integrierten Sicherheitsanalyse mit Cibinqo behandelt wurden, einschliesslich der Langzeit-Verlängerungsstudie, lag die Rate an Lungenembolien in der Cibinqo 100 mg-Gruppe bei 0.08 pro 100 Patientenjahre. Die Rate der TVT betrug 0.13 pro 100 Patientenjahre in der Cibinqo 100 mg-Gruppe (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Thrombozytopenie

In placebokontrollierten Studien war die Behandlung mit Cibinqo für bis zu 16 Wochen mit einer dosisabhängigen Abnahme der Thrombozytenzahlen verbunden. Die maximale Auswirkung auf die Thrombozytenzahl wurde innerhalb der ersten 4 Wochen beobachtet. Danach ging die Thrombozytenzahl trotz fortgesetzter Therapie wieder auf den Ausgangswert zurück. Bestätigte Thrombozytenzahlen von <50 × 103/mm3 wurden bei 0.1% der Patienten berichtet, die mit Cibinqo 200 mg behandelt wurde, und bei 0 der Patienten, die mit Cibinqo 100 mg oder Placebo behandelt wurden. Bei allen Patienten, die in der integrierten Sicherheitsanalyse, einschliesslich der Langzeit-Verlängerungsstudie, mit Cibinqo behandelt wurden, betrug die Rate der bestätigten Thrombozytenzahlen <50 × 103/mm3 0.17 pro 100 Patientenjahre für 200 mg und 0 pro 100 Patientenjahre für 100 mg, wobei die meisten Fälle in Woche 4 auftraten. Patienten im Alter von 65 Jahren und älter hatten eine höhere Rate von Thrombozytenzahlen <75 × 103/mm3 (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Lymphopenie

In placebokontrollierten Studien bis zu 16 Wochen, traten bestätigte ALC <0.5 × 103/mm3 bei 2 Patienten (0.3%) auf, die mit Cibinqo 200 mg behandelt wurden, und bei 0 Patienten, die mit Cibinqo 100 mg oder Placebo behandelt wurden. Beide Fälle traten in den ersten 4 Behandlungswochen auf. Von allen mit Cibinqo in der integrierten Sicherheitsanalyse behandelten Patienten, einschliesslich der in der Langzeit-Verlängerungsstudie behandelten Patienten, betrug die Rate der bestätigten ALC <0.5 × 103/mm3 0.17 pro 100 Patientenjahre für 200 mg und 0 pro 100 Patientenjahre für 100 mg, die höchste Rate wurde bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter beobachtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Lipidwerterhöhungen

In placebokontrollierten Studien bis zu 16 Wochen, kam es im Vergleich zu Placebo ab Woche 4 zu einem dosisabhängigen prozentualen Anstieg des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins (LDL-c), des Gesamtcholesterins und des High-Density-Lipoprotein-Cholesterins (HDL-c). Die Werte blieben bis zum letzten Termin der Behandlungsphase erhöht. Die mediane prozentuale Veränderung von LDL-c in Woche 4 betrug 9.1%, 4.9% bzw. -2.8% bei Patienten, die 200 mg, 100 mg bzw. Placebo erhielten. Die mediane prozentuale Veränderung des HDL-c-Wertes in Woche 4 betrug 20.0%, 12.1% bzw. 0% bei den Patienten, die 200 mg, 100 mg bzw. Placebo erhielten. Ereignisse im Zusammenhang mit Hyperlipidämie traten bei, 0.6% der Patienten unter 200 mg, bei 0.4% der Patienten unter Cibinqo 100 mg und bei 0% der Patienten unter Placebo auf. (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kreatinphosphokinase (CPK)-Erhöhung

In placebokontrollierten Studien bis zu 16 Wochen kam es bei 1.8% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 1.8% der mit 100 mg Cibinqo behandelten Patienten zu signifikanten Erhöhungen der CPK-Werte (>5 × ULN). Die Erhöhungen waren in den meisten Fällen vorübergehend, und keine erforderte ein Absetzen der Behandlung. In den klinischen Studien wurde über 1 Fall einer asymptomatischen Rhabdomyolyse berichtet.

Übelkeit

In placebokontrollierten Studien über einen Zeitraum von bis zu 16 Wochen wurde Übelkeit bei 1.8% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 6.3% der mit 100 mg behandelten Patienten berichtet. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Übelkeit trat bei 0.4% der mit Cibinqo behandelten Patienten auf. Bei 63.5% der Patienten mit Übelkeit trat die Übelkeit in der ersten Woche der Therapie auf. Die mediane Dauer der Übelkeit lag bei 15 Tagen. In den meisten Fällen war die Übelkeit leicht bis mittelstark.

Kinder und Jugendliche (die Anwendung in dieser Altersgruppe ist in der Schweiz nicht zugelassen)

Insgesamt wurden 635 Jugendliche (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren) in klinischen Studien bei atopischer Dermatitis mit Abrocitinib behandelt, was einer Exposition von 851.5 Patientenjahren entspricht. Das Sicherheitsprofil, das in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis bei Jugendlichen beobachtet wurde, war ähnlich dem in der erwachsenen Population.

Psychiatrische Störungen

Patienten, welche in einschlägigen Voruntersuchungen suizidale(s) Ideen/Verhalten zeigten, wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Cibinqo wurde in klinischen Studien bis zu einer oralen Einzeldosis von 800 mg und 400 mg täglich über 28 Tage verabreicht. Die Nebenwirkungen waren vergleichbar mit denen, die bei niedrigeren Dosen beobachtet wurden, und es wurden keine spezifischen Toxizitäten festgestellt. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein.

Pharmakokinetische Daten für eine orale Einzeldosis bis zu 800 mg bei gesunden erwachsenen Probanden zeigen, dass zu erwarten ist, dass mehr als 90% der verabreichten Dosis innerhalb von 48 Stunden ausgeschieden werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

D11AH08

Wirkungsmechanismus

Abrocitinib ist ein Inhibitor der Januskinase (JAK)1. JAKs sind intrazelluläre Enzyme, die Signale weiterleiten, die aus Zytokin- oder Wachstumsfaktor-Rezeptor-Interaktionen auf der Zellmembran hervorgehen und an zellulären Prozessen der Hämatopoese und Immunabwehr beteiligt sind. JAKs phosphorylieren und aktivieren Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (STATs), die wiederum die intrazelluläre Aktivität modulieren, einschliesslich der Genexpression. Die Hemmung von JAK1 moduliert die Signalwege und verhindert damit die Phosphorylierung und Aktivierung von STATs.

In biochemischen Tests zeigt Abrocitinib gegenüber JAK1 eine höhere Selektivität als gegenüber den anderen drei JAK-Isoformen JAK2 (28-fach), JAK3 (>340-fach) und Tyrosinkinase 2 (TYK2, 43-fach). Im zellulären Umfeld hemmt es vorzugsweise die zytokininduzierte STAT-Phosphorylierung durch Signalpaare, an denen JAK1 beteiligt ist, und belässt die Signalübertragung durch JAK2/JAK2- oder JAK2/TYK2-Paare. Die Bedeutung der selektiven enzymatischen Hemmung bestimmter JAK-Enzyme für die klinische Wirkung ist derzeit nicht bekannt.

Pharmakodynamik

Die Anwendung von Abrocitinib führte zu einer dosisabhängigen Verringerung von Serummarkern für Entzündungen, darunter hochempfindliches C-reaktives Protein (hsCRP), Interleukin-31 (IL 31) und Thymus- und Aktivierungs-reguliertes Chemokin (TARC). Diese Veränderungen gingen innerhalb von 4 Wochen nach Absetzen des Medikaments wieder auf Werte im Bereich des Ausgangswertes zurück.

Die mittlere absolute Lymphozytenzahl stieg von 1785/mm3 zu Beginn der Behandlung auf 1876/mm3 2 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Abrocitinib 100 mg QD und kehrte bis Monat 9 der Behandlung zum Ausgangswert zurück. Bei den meisten Patienten blieb die ALC innerhalb des Referenzbereichs. Die Behandlung mit Abrocitinib war mit einem Anstieg der B-Zellzahlen von 250.5/mm3 bei Behandlungsbeginn auf 320.0/mm3 in Woche 16 und einem Rückgang der NK-Zellzahlen von 157.5/mm3 bei Behandlungsbeginn auf 125.7/mm3 in Woche 4 mit Abrocitinib 100 mg QDverbunden. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen der B-Zell- und NK-Zellzahlen ist nicht bekannt.

Kardiale Elektrophysiologie

Die Wirkung von Abrocitinib auf das QTc-Intervall wurde bei Probanden, die Einzeldosen von Abrocitinib 600 mg erhielten, in einer placebo- und positiv-kontrollierten umfassenden QT-Studie untersucht. In einer Konzentrations-QTc-Analyse führte Abrocitinib bei den untersuchten therapeutischen und supratherapeutischen Plasmakonzentrationen nicht zu einer Verlängerung der QTc-Intervalle.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Abrocitinib als Monotherapie und in Kombination mit wirkstoffhaltigen topischen Hintergrundtherapien über 12-16 Wochen wurden in 1'616 Patienten in drei Phase 3 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Zulassungsstudien (MONO-1, MONO 2 und COMPARE). Darüber hinaus wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Abrocitinib in der Monotherapie über 52 Wochen (mit der Option einer Notfallbehandlung bei Patienten mit Wirkverlust) bei 1'233 Patienten in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Induktionsstudie (REGIMEN) untersucht. Die Patienten in diesen 4 Studien wiesen eine mittelschwere bis schwere atopische Dermatitis auf, definiert als Investigator's Global Assessment(IGA)-Score ≥3, Ekzema Area and Severity Index(EASI)-Score ≥16, Beteiligung der Körperoberfläche (BSA) ≥10% und Bewertung nach der Peak Pruritus Numerical Rating Scale (PP-NRS) von ≥4 bei der Erstuntersuchung bis zur Randomisierung. Patienten, die zuvor ein unzureichendes Ansprechen hatten oder für die eine topische Behandlung medizinisch nicht ratsam war oder die systemische Therapien erhalten hatten, waren einschlussfähig.

Alle Patienten, die die Hauptstudien abgeschlossen hatten, waren qualifiziert, an der Langzeit-Erweiterungsstudie EXTEND teilzunehmen.

Baseline-Charakteristika

In den placebokontrollierten Studien (MONO-1, MONO-2, COMPARE) und der Open-Label-Induktions- und randomisierten Absetzstudie (REGIMEN) waren über alle Behandlungsgruppen hinweg 41.4% bis 51.1% weiblich, 59.3% bis 77.8% kaukasisch, 15.0% bis 33.0% asiatisch und 4.1% bis 8.3% schwarz, und das Durchschnittsalter betrug 32.1 bis 37.7 Jahre. In diesen Studien hatten 32.2% bis 40.8% einen Ausgangswert von IGA 4 (schwere atopische Dermatitis), und 41.4% bis 59.5% der Patienten hatten zuvor eine systemische Behandlung für atopische Dermatitis erhalten. Der mittlere EASI-Score bei Studienbeginn lag zwischen 28.5 und 30.9, der PP-NRS bei Studienbeginn zwischen 7.0 und 7.3 und der Dermatology Life Quality Index (DLQI) bei Studienbeginn zwischen 14.4 und 16.0.

Klinisches Ansprechen

Studien mit einer 12-wöchigen Monotherapie (MONO-1, MONO-2) und einer 16-wöchigen TCS-Kombination (COMPARE)

Von den Patienten unter Behandlung mit 100 mg Abrocitinib einmal täglich erzielte ein signifikant grösserer Anteil als in der Placebogruppe in Woche 12 oder Woche 16 beide primären Endpunkte IGA 0 oder 1 und/oder EASI-75 (siehe Tabelle 5).

Unter Behandlung mit 100 mg Abrocitinib einmal täglich erzielte ein signifikant grösserer Anteil der Patienten als in der Placebogruppe eine Verbesserung auf der PP-NRS 4 (definiert als eine Verbesserung des Schweregrads der PP-NRS um ≥4 Punkte) (%, 95% KI in Woche 12: MONO-1: 37.3% (29.2, 46.3) vs. 15.3% (6.6, 24.0); MONO-2: 45.2% (37.1, 53.3) vs. 11.5% (4.1, 19.0); COMPARE: 47.5% (40.9, 54.1) vs. 28.9% (20.8, 37.0). Diese Verbesserung war bereits in Woche 2 festzustellen und hielt bis Woche 12 an (Abbildung 1). Ein höherer Anteil der Patienten erreichte mit Abrocitinib 100 mg einmal täglich im Vergleich zu Placebo an Tag 6 PP-NRS4 (%, 95% KI: COMPARE: 15.0% (10.2, 19.8) vs. 10.9% (5.3, 16.5)).

Die Behandlungswirkungen in Teilgruppen (z.B. nach Gewicht, Alter, Geschlecht, Ethnie und vorgängiger systemischer immunsupprimierender Behandlung) in den Studien MONO-1, MONO-2 und COMPARE stimmten mit den Ergebnissen im Gesamtstudienkollektiv überein.

Tabelle 5. Wirksamkeitsergebnisse mit Cibinqo als Monotherapie in Woche 12

 

MONO-1c

MONO-2c

Woche 12

Woche 12

CBQ-Monotherapie

PBO

N = 77

CBQ-Monotherapie

PBO

N = 78

100 mg q.d.

N = 156

100 mg q.d.

N = 158

 

% Responder (95 %-KI)

IGA 0 oder 1a

23.7d

(17.0; 30.4)

7.9

(1.8; 14.0)

28.4d

(21.3; 35.5)

9.1

(2.7; 15.5)

EASI-75b

39.7d

(32.1; 47.4)

11.8

(4.6; 19.1)

44.5d

(36.7; 52.3)

10.4

(3.6; 17.2)

PSAADe

-2.2d

(-2.6; -1.9)

-1.1

(-1.7; -0.6)

-3.0d

(-3.3; -2.7)

-2.4d

(-2.8; -2.1)

-0.8

(-1.3; -0.3)

Abkürzungen: CBQ = Cibinqo; KI = Konfidenzintervall; EASI = Eczema Area and Severity Index (Index zur Feststellung der Ausdehnung und Schwere eines Ekzems); IGA = Investigator Global Assessment (Gesamtbeurteilung durch den Prüfarzt); N = Anzahl der randomisierten Patienten; PBO = Placebo; PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale (Numerische Skala zur Bewertung des stärksten Juckreizes); PSAAD = Pruritus and Symptoms Assessment for Atopic Dermatitis (Pruritus- und Symptombewertung bei atopischer Dermatitis); q.d. = einmal täglich.

a. IGA-Responder waren Patienten mit einem IGA-Score «clear» (erscheinungsfrei, 0) oder «almost clear» (fast erscheinungsfrei, 1) (auf einer 5-Punkte-Skala) und einer Reduzierung gegenüber der Ausgangspunktzahl um ≥2 Punkte.

b. EASI-75-Responder waren Patienten mit einer Verbesserung des EASI gegenüber dem Ausgangswert um ≥75%.

c. Cibinqo als Monotherapie.

d. Statistisch signifikant mit Adjustierung bezüglich Multiplizität vs. Placebo.

e. Bei den gezeigten Ergebnissen handelt es sich um die Veränderung der angepassten Mittelwerte (Methode der kleinsten Quadrate) gegenüber dem Ausgangswert.

 

 

Tabelle 6. Wirksamkeitsergebnisse mit Cibinqo in Kombination mit einer topischen Therapie in Woche 12 und Woche 16

 

COMPAREc

Woche 12

Woche 16

CBQ + Topika

PBO + Topika

N = 131

DUP + Topika

N = 243

CBQ + Topika

PBO + Topika

N = 131

DUP + Topika

N = 243

100 mg

N = 238

100 mg

N = 238

 

% Responder (95 %-KI)

IGA 0 oder 1a

36.6d

(30.4; 42.8)

14.0

(8.0; 19.9)

36.5

(30.4; 42.6)

34.8d

(28.6; 40.9)

12.9

(7.0; 18.8)

38.8

(32.5; 45.1)

EASI-75b

58.7d

(52.4; 65.0)

27.1

(19.5; 34.8)

58.1

(51.9; 64.3)

60.3d

(53.9; 66.6)

30.6

(22.5; 38.8)

65.5

(59.4; 71.6)

Abkürzungen: CBQ = Cibinqo; KI = Konfidenzintervall; DUP = Dupilumab; EASI = Eczema Area and Severity Index (Index zur Feststellung der Ausdehnung und Schwere eines Ekzems); IGA = Investigator Global Assessment (Gesamtbeurteilung durch den Prüfarzt); N = Anzahl der randomisierten Patienten; PBO = Placebo; PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale (Numerische Skala zur Bewertung des stärksten Juckreizes); PSAAD = Pruritus and Symptoms Assessment for Atopic Dermatitis (Pruritus- und Symptombewertung bei atopischer Dermatitis).

a. IGA-Responder waren Patienten mit einem IGA-Score «clear» (erscheinungsfrei, 0) oder «almost clear» (fast erscheinungsfrei, 1) (auf einer 5-Punkte-Skala) und einer Reduzierung gegenüber der Ausgangspunktzahl um ≥2 Punkte.

b. EASI-75-Responder waren Patienten mit einer Verbesserung des EASI gegenüber dem Ausgangswert um ≥75%.

c. Cibinqo in Kombination mit einer topischen Therapie.

d. Statistisch signifikant mit Adjustierung bezüglich Multiplizität vs. Placebo.

 

In Abbildung 1 ist der Anteil der Patienten mit PP-NRS4 im Zeitverlauf in den Studien MONO-1, MONO-2 und COMPARE gezeigt.

Abbildung 1. Anteil der Patienten mit PP-NRS4 im Zeitverlauf in den Studien MONO-1, MONO-2 und COMPARE

Bild 1

Abkürzungen: PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale (Numerische Skala zur Bewertung des stärksten Juckreizes); q.d. = einmal täglich.

PP-NRS4-Responder waren Patienten mit einer Verbesserung auf der numerischen Skala zur Bewertung des stärksten Juckreizes (PP-NRS) um ≥4 Punkte gegenüber dem Ausgangswert.

a. Cibinqo als Monotherapie.

b. Cibinqo in Kombination mit einer medizinischen topischen Therapie.

* Statistisch signifikant mit Adjustierung bezüglich Multiplizität vs. Placebo.

 

Langfristige Wirksamkeit

In Frage kommende Patienten, die den gesamten Behandlungszeitraum einer qualifizierten Hauptstudie (z.B. MONO-1, MONO 2, COMPARE) abgeschlossen hatten, wurden für die Aufnahme in die Langzeitverlängerungsstudie EXTEND mit oder ohne medikamentöse topische Hintergrundtherapie berücksichtigt. Die Patienten erhielten weiterhin die gleiche Dosis, auf die sie in der Hauptstudie randomisiert worden waren, und die Verblindung wurde beibehalten. Die Mehrheit der Patienten, die Abrocitinib 100 mg einmal täglich erhielten, behielt ihr Ansprechen in Woche 48 der kumulativen Behandlung bei [60% für IGA (0 oder 1) Ansprechen, 79% EASI-75 und 62% für PP-NRS4].

Patienten, die Dupilumab in der COMPARE-Studie erhalten hatten und anschliessend in die EXTEND-Studie aufgenommen wurden, erhielten bei Aufnahme in die EXTEND-Studie randomisiert entweder 100 mg oder 200 mg Abrocitinib einmal täglich. Von den Patienten, die in der COMPARE-Studie nicht auf Dupilumab ansprachen und auf Abrocitinib 100 mg einmal täglich randomisiert wurden, erreichte ein erheblicher Anteil 12 Wochen nach der Umstellung auf Abrocitinib ein Ansprechen [34% IGA (0 oder 1) und 68% für EASI-75].

Pharmakokinetik

Absorption

Abrocitinib wird mit einem oralen Resorptionsgrad von über 91% und einer absoluten oralen Bioverfügbarkeit von etwa 60% gut resorbiert. Die orale Resorption von Abrocitinib ist schnell und die maximalen Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 1 Stunde erreicht. Steady-State-Plasmakonzentrationen von Abrocitinib werden innerhalb von 48 Stunden nach einmal täglicher Verabreichung erreicht. Sowohl die Cmax als auch die AUC von Abrocitinib erhöhten sich dosisproportional von 30 bis auf 400 mg. Nach einer Einzeldosis von 100 mg bei gesunden erwachsenen Probanden betrugen der Mittelwert (%CV) von Abrocitinib AUC und Cmax 1549 (75) bzw. 519.8 (79). Die Einnahme von Abrocitinib mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die Abrocitinib-Exposition (AUC und Cmax stiegen um etwa 26% bzw. 29%, und die Tmax verlängerte sich um 2 Stunden). In klinischen Studien wurde Abrocitinib unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Nach intravenöser Verabreichung beträgt das Verteilungsvolumen von Abrocitinib etwa 100 l. Etwa 64%, 37% bzw. 29% des zirkulierenden Abrocitinibs und seiner aktiven Metaboliten M1 bzw. M2 werden an Plasmaproteine gebunden. Abrocitinib und seine aktiven Metaboliten verteilen sich gleichmässig auf rote Blutkörperchen und Plasma.

Metabolismus

Die Metabolisierung von Abrocitinib wird durch mehrere CYP-Enzyme vermittelt: CYP2C19 (~53%), CYP2C9 (~30%), CYP3A4 (~11%) und CYP2B6 (~6%). In einer Humanstudie mit radioaktiver Markierung war Abrocitinib die vorherrschende zirkulierende Substanz mit drei polaren monohydroxylierten Metaboliten, die als M1 (3-Hydroxypropyl), M2 (2-Hydroxypropyl) und M4 (Pyrrolidinonpyrimidin) identifiziert wurden. Im Steady-State sind M2 (11%) und M4 (24%) die Hauptmetaboliten und M1 (9.6%) ist ein Nebenmetabolit. Von den drei zirkulierenden Metaboliten zeigten M1 und M2 ein ähnliches JAK-hemmendes Profil wie Abrocitinib, während M4 pharmakologisch inaktiv war. Die pharmakologische Aktivität von Abrocitinib ist auf die nicht gebundenen Expositionen des Ausgangsmoleküls (~60%) sowie von M1 (~10%) und M2 (~30%) im systemischen Kreislauf zurückzuführen. Die Summe ungebundener Expositionen von Abrocitinib, M1 und M2, jeweils ausgedrückt in molaren Einheiten und bereinigt um die relative Wirkstärke, wird als aktive Abrocitinib-Komponente bezeichnet.

Elimination

Die Gesamtkörper-Clearance von Abrocitinib beträgt 22 l/h. Die Eliminationshalbwertszeit von Abrocitinib beträgt etwa 5 Stunden. Steady-State-Plasmakonzentrationen von Abrocitinib werden innerhalb von 48 Stunden nach einmal täglicher Gabe erreicht. Nach einer oralen Verabreichung von 200 mg [14C]-Abrocitinib beim Menschen betrug die Gesamtrecovery der Radioaktivität etwa 95%, wobei etwa 85% im Urin und 10% in den Fäzes wiedergefunden wurden. Die Elimination von Abrocitinib erfolgt hauptsächlich über metabolische Clearance-Mechanismen, wobei weniger als 1% der Dosis als unveränderter Wirkstoff über den Urin ausgeschieden wird. Die Urinausscheidung der Metaboliten von Abrocitinib beträgt 16%, 14% bzw. 15% der verabreichten Abrocitinib-Dosis für M1, M2 und M4, und die Metaboliten sind Substrate des OAT3-Transporters.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) und mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung zeigten im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion eine Abnahme um etwa 4% bzw. eine Zunahme um 15% der AUCinf des aktiven Anteils. Diese Veränderungen sind klinisch nicht signifikant, und bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). In klinischen Studien wurde Abrocitinib bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) (siehe Rubrik «Kontraindikationen») oder bei Patienten, die positiv auf aktive Hepatitis B oder Hepatitis C getestet wurden, nicht untersucht (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nierenfunktionsstörungen

In einer Studie zu Nierenfunktionsstörungen zeigten Patienten mit schwerer (eGFR <30 ml/min) und mittelschwerer (eGFR 30 bis <60 ml/min) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min) einen Anstieg der AUCinf des aktiven Anteils um 191% bzw. 110% (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Die Pharmakokinetik von Abrocitinib wurde bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung nicht bestimmt, jedoch basierend auf den Ergebnissen, die in anderen Gruppen beobachtet wurden, wird bei Patienten mit leichter Nierenfunktionseinschränkung (eGFR 60 bis< 90 mL/min) ein Anstieg der Wirkstoffexposition um bis zu 70% erwartet. Der Anstieg von bis zu 70% ist klinisch nicht bedeutsam, da die Wirksamkeit und Sicherheit von Abrocitinib bei Patienten mit atopischer Dermatitis mit leichter Nierenfunktionseinschränkung (n=756) mit der Gesamtpopulation in den klinischen Studien der Phasen 2 und 3 vergleichbar war. Die eGFR-Werte bei einzelnen Patienten wurden anhand der Formel «Modification of Diet in Renal Disease» (MDRD) geschätzt.

Die Anwendung von Abrocitinib bei Patienten ESRD unter Nierenersatztherapie wurde nicht untersucht. (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). In klinischen Studien der Phase 3 wurde Abrocitinib nicht bei Patienten mit atopischer Dermatitis mit einem Kreatinin-Clearance-Ausgangswert unter 40 ml/min untersucht.

Kinder und Jugendliche (die Anwendung in dieser Altersgruppe ist in der Schweiz nicht zugelassen)

Jugendliche (≥12 bis <18 Jahre)

Basierend auf pharmakokinetischen Populationsanalysen gab es keinen klinisch signifikanten Unterschied in der mittleren Steady-State-Exposition von Abrocitinib bei jugendlichen Patienten im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit ihrem üblichen Körpergewicht.

Körpergewicht, Geschlecht, Genotyp, ethnische Zugehörigkeit und Alter

Körpergewicht (34-204 kg), Geschlecht, CYP2C19/2C9-Genotyp, ethnische Zugehörigkeit (weiss, asiatisch, schwarz, andere) und Alter (12-84 Jahre) hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition gegenüber Abrocitinib (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe

In Toxizitätsstudien mit einer bis zu 1-monatigen Verabreichung von Abrocitinib an Ratten, die im Alter von 6-8 Wochen und 9 Wochen begonnen wurden, wurde eine Knochendystrophie festgestellt, bei einer Exposition von mehr als oder gleich dem 46-fachen der menschlichen AUC bei der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) von 100 mg. Bei Ratten wurden bei keiner Dosis in der 6-monatigen Toxizitätsstudie (bis zum 50-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg) oder in Toxizitätsstudien bei Cynomolgus-Affen (bis zum 60-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg) Knochenbefunde beobachtet.

Genotoxizität

Abrocitinib zeigte im bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test) keine mutagene Wirkung. Obwohl Abrocitinib im in-vitro-TK6-Mikronukleustest aneugen wirkt, erwies sich Abrocitinib basierend auf den Ergebnissen des in vivo durchgeführten Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten weder als aneugen noch als klastogen in klinischen relevanten Expositionen.

Karzinogenität

Bei transgenen rasH2-Mäusen, denen Abrocitinib bei weiblichen bzw. männlichen Mäusen über 6 Monate in Expositionen, die dem 1.2- und 0.4-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprechen, verabreicht wurde, gab es keine Hinweise auf Karzinogenität. In einer 2-jährigen oralen Karzinogenitätsstudie führte Abrocitinib bei weiblichen Ratten zu einer statistisch höheren Inzidenz gutartiger Thymome bei Expositionen, die grösser oder gleich dem 5.4-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg waren. Nach oraler Verabreichung von Abrocitinib wurden bei weiblichen Ratten bei Expositionen, die dem 1.2-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, oder bei männlichen Ratten bei Expositionen, die dem 26-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, keine Anzeichen einer mit Abrocitinib assoziierten Tumorigenität beobachtet.

Reproduktionstoxizität

Abrocitinib hatte bei Dosen von bis zu 70 mg/kg/Tag bei Expositionen, die dem 50-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, keine Auswirkungen auf die Fertilität oder die Spermatogenese männlicher Raten. Abrocitinib hatte Auswirkungen auf die Fertilität weiblicher Raten (verminderte Fertilitätsindizes, verminderte Anzahl von Corpora lutea und Implantationsstellen) bei Expositionen, die dem 56-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, und vermehrte Postimplantationsverluste bei Expositionen, die grösser oder gleich dem 20-fachen menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg waren. Die Auswirkungen auf die weibliche Fertilität bei Ratten waren 1 Monat nach Beendigung der Verabreichung von Abrocitinib reversibel. Bei Expositionen, die dem 3.8-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, wurden keine Auswirkungen auf die weibliche Fertilität festgestellt.

In Studien zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten oder Kaninchen wurden keine fetalen Fehlbildungen festgestellt. In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung an trächtigen Kaninchen hatte die orale Verabreichung von Abrocitinib während der Trächtigkeitstage 7 bis 19 bei Expositionen, die dem 15.2-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, keine Auswirkungen auf das embryofetale Überleben oder die morphologische Entwicklung des Fötus. Abrocitinib führte bei Expositionen, die dem 15.2-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, zu einer erhöhten Inzidenz für nicht ossifizierte Zehenglieder der Vordergliedmassen.

In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung an trächtigen Ratten führte die orale Verabreichung von Abrocitinib während der Trächtigkeitstage 6 bis 17 zu erhöhter embryofetaler Letalität bei Expositionen, die dem 32-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen. Bei trächtigen Ratten, die während der Organogenese oral Abrocitinib erhielten, wurde bei Expositionen, die dem 20-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, keine embryofetale Letalität beobachtet. Abrocitinib führte zu vermehrten Skelettveränderungen mit erhöhter Inzidenz kurzer 13. Rippen bei Expositionen, die grösser oder gleich dem 20-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg waren, sowie zu reduzierten ventralen Prozessen, verdickten Rippen und nicht verknöcherten Mittelfussknochen bei Expositionen, die dem 32-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen. Bei Ratten wurden bei Expositionen, die dem 4.6-fachen der menschlichen AUC bei einer MRHD von 100 mg entsprachen, keine Skelettveränderungen festgestellt.

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an trächtigen Ratten führte die orale Verabreichung von Abrocitinib von Trächtigkeitstag 6 bis Laktationstag 21 zur Beeinträchtigung der natürlichen Geburt (Dystokie) mit verlängertem Geburtsverlauf und geringerem Körpergewicht der Nachkommen bei Expositionen, die grösser oder gleich dem 20-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg waren, und einer geringeren postnatalen Überlebensrate bei Expositionen, die dem 32-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen. Bei Expositionen, die dem 4.6-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, wurde weder bei den Muttertieren noch bei den Nachkommen eine maternale Toxizität bzw. Entwicklungstoxizität beobachtet.

Toxizität bei juvenilen Tieren

Die Verabreichung von Abrocitinib an juvenile Ratten (vergleichbar mit einem 3 Monate alten menschlichen Säugling) führte zu makroskopischen und mikroskopischen Knochenbefunden. Bei Beginn der Verabreichung am 10. postnatalen Tag (bei einer Exposition, die ≥1.6-mal so hoch ist wie die menschliche AUC bei einer MRHD von 100 mg), wurden makroskopische Knochenbefunde (Malrotation und/oder beeinträchtigte Nutzung der Vorder- oder Hintergliedmassen oder Pfoten, Frakturen und/oder Anomalien des Femurkopfes sowie Knochendystrophie) festgestellt. Lediglich der Befund der mikroskopischen Knochendystrophie (ähnlich dem, der in allgemeinen Toxizitätsstudien an Ratten über einen Zeitraum von bis zu 1 Monat beobachtet wurde) war nach Absetzen der Behandlung vollständig reversibel. Irreversible niedrige Femurlänge und -breite wurden bei Expositionen beobachtet, die das 52-fache der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30° C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68174 (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten zu 50 mg: Umkarton mit einer HDPE-Flasche enthält 14 oder 30 Filmtabletten. [B]

Filmtabletten zu 50 mg: Umkarton mit Blister enthält 14, 28 oder 91 Filmtabletten (7 Filmtabletten pro Blister). [B]

Filmtabletten zu 100 mg: Umkarton mit einer HDPE-Flasche enthält 14 oder 30 Filmtabletten. [B]

Filmtabletten zu 100 mg: Umkarton mit Blister enthält 14, 28 oder 91 Filmtabletten (7 Filmtabletten pro Blister). [B]

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

April 2023

LLD V009