AIPS - Einzelabfrage

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Gavreto ist befristet zugelassen, siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen».

Gavreto^®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Pralsetinibum.

Hilfsstoffe

Hypromellosum, cellulosum microcristallinum, natrii hydrogenocarbonas, acidum citricum anhydricum, magnesii stearas, amylum pregelificatum. 1 Hartkapsel enthält 22,3 mg Natrium.

Kapselhülle:

Hypromellosum, titanii dioxidum, ceruleum nitens FCF (E133).

Tinte:

Lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidi solutio concentrata, kalii hydroxydum, titanii dioxidum.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Gavreto (Pralsetinib) ist für die orale Anwendung bestimmt.

Hartkapseln: Jede Hartkapsel enthält 100 mg Pralsetinib. Hellblaue, opake Hartkapsel aus Hypromellose mit dem Aufdruck «BLU-667» auf dem unteren Teil der Kapselhülle («Body») und «100 mg» auf dem oberen Teil der Kapselhülle.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

RET-Fusion-positives Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Gavreto ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit metastasiertem RET-Fusion-positivem (RET = REarranged during Transfection) nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) indiziert, die eine systemische Therapie benötigen und bei denen es nach einer vorherigen Behandlung zu einer Progression gekommen ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Medulläres Schilddrüsenkarzinom mit RET-Mutation

Gavreto ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem RET-Mutierten medullärem Schilddrüsenkarzinom (MTC) indiziert, die eine systemische Therapie benötigen und bei denen es nach einer vorherigen Behandlung mit Tyrosinkinaseinhibitoren zu einer Progression gekommen ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

RET-Fusion-positives Schilddrüsenkarzinom

Gavreto ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem RET-Fusion-positivem Schilddrüsenkarzinom indiziert, die eine systemische Therapie benötigen und bei denen es nach einer vorherigen Behandlung, einschliesslich radioaktivem Jod, zu einer Progression gekommen ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Gavreto wurde bei Patienten mit weiteren onkogenen Treibermutationen nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung/Anwendung

Allgemein

Patientenauswahl

Das Vorhandensein einer RET-Genfusion (NSCLC und nicht-medulläres Schilddrüsenkarzinom) oder einer Mutation (MTC) muss vor Beginn der Therapie mit Gavreto durch einen validierten Test für RET-Fusionen und RET-Mutationen bestätigt werden.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Gavreto beträgt 400 mg oral einmal täglich auf nüchternen Magen (keine Nahrungsaufnahme für mindestens 2 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach Einnahme von Gavreto) (siehe «Pharmakokinetik»).

Therapiedauer

Patienten sind bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität mit Gavreto zu behandeln.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

In Tabelle 1 sind die empfohlenen Dosisverringerungen angegeben, in Tabelle 2 die empfohlenen Dosierungsanpassungen.

Tabelle 1: Empfohlene Verringerungen der Gavreto-Dosis bei unerwünschten Wirkungen

Bei Patienten, welche die Dosis von 100 mg oral einmal täglich nicht vertragen, ist Gavreto dauerhaft abzusetzen.

In Tabelle 2 sind die empfohlenen Dosierungsanpassungen bei unerwünschten Wirkungen angegeben.

Tabelle 2: Empfohlene Anpassungen der Dosierung von Gavreto bei unerwünschten Wirkungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Kombinationstherapie

Anpassung der Dosis bei Anwendung zusammen mit einer Kombination aus P-Glycoprotein-(P-gp-) und starken CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit bekannten Kombinationen aus P-gp- und starken CYP3A-Inhibitoren ist zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit einer Kombination aus P-gp- und starken CYP3A-Inhibitoren unumgänglich ist, ist die aktuelle Dosis von Gavreto den Empfehlungen in Tabelle 3 entsprechend zu verringern. Gavreto kann in der vor der Einleitung der Kombination aus P-gp und starken CYP3A-Inhibitoren eingenommenen Dosis fortgesetzt werden, nachdem 3 bis 5 Eliminationshalbwertszeiten nach dem Absetzen des Inhibitors verstrichen sind (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).

Tabelle 3: Empfohlene Anpassungen der Dosierung von Gavreto bei gleichzeitiger Anwendung mit einer Kombination aus P-gp- und starken CYP3A-Inhibitoren

Anpassung der Dosierung bei Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit starken CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit einem starken CYP3A-Induktor unumgänglich ist, sollte ab Tag 7 der gleichzeitigen Anwendung von Gavreto mit dem starken CYP3A-Induktor, die Dosis von Gavreto auf das Doppelte der Anfangsdosis erhöht werden. Nachdem der Induktor mindestens 14 Tage lang abgesetzt war, kann Gavreto wieder in der Dosis fortgesetzt werden, welche vor Beginn der Anwendung des starken CYP3A-Induktors eingenommenen wurde (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Gavreto wurde bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3,0 × obere Normgrenze [ULN] und jeglicher Wert für die Aspartataminotransferase [AST]) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 3,0 × ULN und jeglicher AST-Wert) nicht untersucht. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 × ULN und jeglicher AST-Wert) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Von den 438 Patienten in der ARROW-Studie, die die empfohlene Dosis von 400 mg Gavreto einmal täglich erhielten, waren 30% mindestens 65 Jahre alt. Es wurden insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik (PK), Sicherheit oder Wirksamkeit im Vergleich zu jüngeren Patienten festgestellt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pralsetinib bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren wurden nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Verspätete Dosisgabe

Wenn eine Dosis Gavreto ausgelassen wurde, kann diese so bald wie möglich am selben Tag nachgeholt werden. Am nächsten Tag die übliche, einmal tägliche Einnahme von Gavreto fortsetzen.

Wenn es nach dem Einnehmen von Gavreto zu Erbrechen kommt, keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern den Einnahmeplan mit der nächsten Dosis fortsetzen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der unter «Zusammensetzung» angeführten Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis

Bei Patienten unter Behandlung mit Gavreto kann eine schwere, lebensbedrohliche und tödlich verlaufende interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis auftreten. Eine Pneumonitis trat bei 10% der Patienten auf, die Gavreto erhielten, darunter 2,7% mit einer Pneumonitis vom Grad 3–4 und 0,5% mit tödlichem Verlauf.

Die Patienten sollten daher auf Lungensymptome, die auf ILD/Pneumonitis hinweisen, überwacht werden. Bei Patienten mit akuten oder sich verstärkenden respiratorischen Symptomen, die auf eine ILD hinweisen (z.B. Dyspnoe, Husten und Fieber), ist die Anwendung von Gavreto zu unterbrechen und der Patient unverzüglich hinsichtlich des Vorliegens einer ILD zu untersuchen. Die Anwendung von Gavreto in Abhängigkeit von der Schwere der bestätigten ILD unterbrechen, in der Dosis verringern oder dauerhaft beenden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Hypertonie

Hypertonie trat bei 29% der Patienten auf, wobei 14% der Patienten eine Hypertonie Grad 3 aufwiesen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Insgesamt wurde die Anwendung aufgrund des Bluthochdrucks bei 7% unterbrochen und bei 3,2% wurde die Dosis reduziert. Eine behandlungsbedingte Hypertonie wurde meist medikamentös behandelt.

Bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck darf Gavreto nicht eingeleitet werden. Den Blutdruck vor der Einleitung von Gavreto auf optimale Werte einstellen. Den Blutdruck nach 1 Woche, anschliessend mindestens einmal monatlich sowie der klinischen Indikation entsprechend überprüfen. Je nach Erforderlichkeit eine antihypertensive Therapie einleiten oder anpassen. Die Anwendung von Gavreto in Abhängigkeit von der Schwere unterbrechen, in der Dosis verringern oder dauerhaft beenden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Hepatotoxizität

Bei 2,1% der Patienten unter Behandlung mit Gavreto traten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen in der Leber auf. Bei 69% der Patienten wurden erhöhte AST-Werte festgestellt, einschliesslich 5% mit einer Erhöhung bis auf Grad 3 oder 4, und bei 46% der Patienten wurden erhöhte ALT-Werte festgestellt, einschliesslich 6% mit einer Erhöhung bis auf Grad 3 oder 4 (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bis zum ersten Auftreten eines erhöhten AST-Werts dauerte es 15 Tage (Medianwert; Bereich: 5 Tage bis 1,5 Jahre) und 22 Tage bis zum ersten Auftreten eines erhöhten ALT-Werts (Medianwert; Bereich: 7 Tage bis 1,7 Jahre).

Den AST- und den ALT-Wert vor der Einleitung von Gavreto sowie in den ersten 3 Monaten alle 2 Wochen, danach monatlich und nach klinischer Indikation überprüfen. Die Anwendung von Gavreto in Abhängigkeit von der Schwere unterbrechen, in der Dosis verringern oder dauerhaft beenden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Hämorrhagische Ereignisse

Bei Anwendung von Gavreto können schwerwiegende hämorrhagische Ereignisse auftreten, auch mit tödlichem Verlauf. Hämorrhagische Ereignisse vom Grad ≥3 traten bei 2,5% der mit Gavreto behandelten Patienten auf, einschliesslich eines Patienten mit einem tödlichen hämorrhagischen Ereignis.

Bei Patienten mit schwerer oder lebensbedrohlicher Hämorrhagie ist Gavreto dauerhaft abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

QT-Verlängerung

In klinischen Studien wurde bei Patienten unter Behandlung mit Gavreto eine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten daher vor Beginn der Behandlung mit Gavreto ein QTc-Intervall von ≤470 ms aufweisen, und der Elektrolyt- und der TSH-Serumspiegel sollten im Normbereich liegen. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie sollten sowohl vor als auch während der Behandlung mit Gavreto korrigiert werden. Am Ende der ersten Woche und am Ende des ersten Monats der Behandlung mit Gavreto, danach regelmässig je nach klinischer Indikation (abhängig auch vom Vorliegen anderer Risikofaktoren wie z.B. interkurrenter Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Begleitmedikation), sollte jeweils eine Überwachung des Elektrokardiogramms (EKG) und der Serumelektrolyte stattfinden.

Bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen oder einer Verlängerung des QT-Intervalls in der Anamnese sowie bei Patienten, die mit starken CYP 3A4-Inhibitoren oder Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie mit einer QT/QTc-Verlängerung in Verbindung stehen, ist bei Anwendung von Pralsetinib Vorsicht geboten. Patienten mit relevantem Risiko für die Entwicklung einer QTc-Verlängerung, einschliesslich Patienten mit bekanntem Long-QT-Syndrom, klinisch relevanter Bradyarrhythmie und schwerer oder unkontrollierter Herzinsuffizienz sind zu überwachen. Das QT Intervall ist häufiger zu kontrollieren, wenn Pralsetinib gleichzeitig mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren oder mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern, angewendet wird. Bei Patienten mit klinisch relevanter aktiver kardiovaskulärer Erkrankung oder kürzlichem Myokardinfarkt wurde Pralsetinib nicht untersucht.

Möglicherweise muss die Anwendung von Gavreto unterbrochen, von der Dosis her angepasst oder ganz beendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Tumorlysesyndrom

Bei Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom unter Behandlung mit Gavreto wurden Fälle von Tumorlysesyndrom (TLS) berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei den Patienten kann ein Risiko für TLS bestehen, wenn ein schnell wachsender Tumor, eine hohe Tumorlast, Nierenfunktionsstörungen oder Dehydrierung vorliegt. Patienten mit entsprechendem Risiko sind engmaschig zu überwachen und der klinischen Indikation entsprechend zu behandeln. Darüber hinaus sind angemessene prophylaktische Massnahmen zu treffen, einschliesslich einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr.

Risiko einer Störung der Wundheilung

Bei Patienten unter Behandlung mit Arzneimitteln, die den Signalweg des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) hemmen, kann eine Störung der Wundheilung auftreten. Daher besteht auch bei der Einnahme von Gavreto das Potential einer Beeinträchtigung der Wundheilung.

Gavreto sollte mindestens 5 Tage vor einem geplanten chirurgischen Eingriff abgesetzt werden. Nicht anwenden für mindestens 2 Wochen nach einer grösseren Operation und bis zur Wiederherstellung einer ausreichenden Wundheilung. Die Sicherheit der Wiederaufnahme der Einnahme von Gavreto nach dem Abklingen von Wundheilungsstörungen wurde nicht untersucht.

Embryo-fötale Toxizität

Tierexperimentellen Studien zufolge, sowie aufgrund seines Wirkmechanismus, kann Gavreto bei Verabreichung an schwangere Frauen zu Schädigungen des Fötus führen. Die orale Verabreichung von Pralsetinib an trächtige Ratten während des Zeitraums der Organogenese, führte bei Expositionen des Muttertiers unterhalb der Exposition des Menschen, bei einer klinischen Dosis von 400 mg einmal täglich zu Fehlbildungen und Embryo-Letalität. Schwangere Frauen sind auf das mögliche Risiko für das ungeborene Kind hinzuweisen. Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Gavreto und nach der letzten Dosis 2 Wochen lang eine zuverlässige, nicht-hormonelle Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden. Männern mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Gavreto und nach der letzten Dosis 1 Woche lang eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitte «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).

Anomalien der Wachstumsplatten

Bei heranwachsenden Patienten mit offenen Wachstumsplatten sind die Wachstumsplatten zu überprüfen. Beim Auftreten von Anomalien der Wachstumsplatten sollte ausgehend von deren Schwere sowie einer individuellen Risiko-Nutzen-Einschätzung erwogen werden, die Therapie zu unterbrechen oder zu beenden.

Begleitende onkogene Treibermutationen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Gavreto bei Patienten mit begleitenden onkogenen Treiberveränderungen ist nicht belegt. Folgende zielgerichteten, therapierbaren Treibermutationen wurden in der BLU-667-1101 Studie ausgeschlossen:

·NSCLC: mit einer zielgerichteten, therapierbaren Aberration in EGFR, ALK, ROS1 oder BRAF.

Natrium

Gavreto enthält bis zu 22,3 mg Natrium pro Kapsel, bzw. 89,2 mg pro Tagesdosis. Dies entspricht 4,46% der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.

Interaktionen

Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Pralsetinib

Starke CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit starken CYP3A-Inhibitoren ist zu vermeiden. Die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit einem starken CYP3A-Inhibitor erhöht die Pralsetinib-Exposition, wodurch sich die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Wirkungen von Gavreto erhöhen können.

Die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit Kombinationen aus P-gp- und starken CYP3A-Inhibitoren ist zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit einer Kombination aus P-gp- und starken CYP3A-Inhibitoren unumgänglich ist, ist die Dosis von Gavreto zu verringern (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Die gleichzeitige Anwendung von 200 mg Itraconazol einmal täglich mit einer Einzeldosis von 200 mg Gavreto führte zu einer Erhöhung der C_max von Pralsetinib um 84% (90% KI: 50%-125%) und des AUC_0-INF-Werts um 251% (90% KI: 186%-332%).

Starke CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit einem starken CYP3A-Induktor verringert die Pralsetinib-Exposition, wodurch sich die Wirksamkeit von Gavreto verringern kann. Die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit starken CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit starken CYP3A-Induktoren unumgänglich ist, ist die Dosis von Gavreto zu erhöhen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Die gleichzeitige Anwendung von 600 mg Rifampin einmal täglich mit einer Einzeldosis von 400 mg Gavreto führte zu einer Verringerung der C_max von Pralsetinib um 30% (90% KI: 20%-39%) und des AUC_0-INF-Werts um 68% (90% KI: 63%-73%).

Schwache CYP3A-Induktoren

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Gavreto mit schwachen CYP3A-Induktoren wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der PK von Pralsetinib festgestellt.

Antazida

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Gavreto mit Magensäure-reduzierenden Wirkstoffen wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der PK von Pralsetinib festgestellt.

Einfluss von Pralsetinib auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen

Cytochrom P450(CYP)-Enzyme

Pralsetinib ist ein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A4/5 und ein Inhibitor von CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4/5, jedoch nicht von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 oder CYP2D6 in klinisch relevanten Konzentrationen. Pralsetinib induziert CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4/5, jedoch nicht CYP1A2, CYP2B6 oder CYP2C19 in klinisch relevanten Konzentrationen.

Transportersysteme

Pralsetinib ist ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) und BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), jedoch kein Substrat der Gallensalz-Effluxpumpe (BSEP), des organischen Kationentransporters [OCT] 1, von OCT2, dem organischem Anionentransportpolypeptid [OATP] 1B1, von OATP1B3, von MATE [Multidrug- and Toxin Extrusion] 1, MATE2-K, dem organischen Anionentransporter [OAT] 1 oder OAT3. Pralsetinib ist ein Inhibitor von P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1, MATE2-K und BSEP, aber nicht von OCT1, OCT2 und OAT1A3 in klinisch relevanten Konzentrationen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter oder deren Partner sowie Empfängnisverhütung

Gavreto kann bei Anwendung bei einer schwangeren Frau das ungeborene Kind schädigen. Es wird empfohlen, bei Frauen, die schwanger werden können, vor Einleiten der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchzuführen. Frauen, die schwanger werden können, sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Gavreto eine Schwangerschaft zu vermeiden. Weibliche Patienten sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Gavreto und nach der letzten Dosis, 2 Wochen lang eine wirksame nicht-hormonelle Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden. Gavreto kann die Wirkung hormoneller Kontrazeptiva beeinträchtigen und wirkungslos machen. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Gavreto und nach der letzten Dosis mindestens 1 Woche lang eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Wenn eine Patientin oder die Partnerin eines männlichen Patienten unter Behandlung mit Gavreto schwanger wird, muss sie über das mögliche Risiko für das ungeborene Kind in Kenntnis gesetzt werden.

Schwangerschaft

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann Gavreto bei Verabreichung an Schwangeren zu Schädigungen des ungeborenen Kindes führen. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Gavreto bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien traten Embryo-Letalität sowie teratogen Wirkungen in Ratten auf (siehe «Präklinischen Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Während der Schwangerschaft darf das Medikament nicht angewendet werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zum Vorhandensein von Pralsetinib oder seinen Metaboliten in der menschlichen Muttermilch oder zu deren Auswirkungen auf das gestillte Kind oder auf die Muttermilchbildung vor. Wegen des Potenzials schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei dem gestillten Kind ist den Frauen anzuraten, während der Behandlung mit Gavreto und 1 Woche lang nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Pralsetinib auf die menschliche Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien mit Pralsetinib deuten darauf hin, dass die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigt werden kann (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Gavreto wurde in einer offenen, einarmigen Studie («ARROW») bei 471 Patienten untersucht, die mit 400 mg q.d. behandelt wurden. An der Studie nahmen Patienten mit RET-Fusion-positivem NSCLC, medullärem Schilddrüsenkarzinom mit RET-Mutation oder anderen fortgeschrittenen soliden Tumoren mit RET-Veränderung teil. Die Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 400 mg einmal täglich, bis sie die Therapie nicht mehr vertrugen oder ihre Erkrankung fortschritt.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>20%) bei mit Pralsetinib behandelten Patienten sind Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Hypertonie, Husten, Obstipation, Diarrhoe, erhöhte Aspartataminotransferase (AST), erhöhte Alaninaminotransferase (ALT), Schmerzen im Bewegungsapparat, erhöhter Kreatininspiegel im Blut, Abgeschlagenheit, Ödem und Pyrexie.

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (ADR) sind Pneumonie (10,0%), Pneumonitis (5,1%), Anämie (3,0%) und Harnwegsinfektion (3,0%).

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, sind nach MedDRA 19.1-Systemorganklassen geordnet aufgeführt. Die entsprechenden Häufigkeitskategorien der einzelnen unerwünschten Arzneimittelwirkungen beruhen auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Pneumonie¹ (Alle Grade: 14,2%, Grad 3-4: 8,3%, Grad 5: 1,3%), Harnwegsinfektion (Alle Grade: 11,3%, Grad 3-4: 3,0%, Grad 5: 0,2%).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie² (Alle Grade: 40,6%, Grad 3-4: 14,9%), Neutropenie³ (Alle Grade: 39,9%, Grad 3-4: 18,3%), Leukopenie⁴ (Alle Grade: 31,4%, Grad 3-4: 6,4%), Lymphopenie⁵ (Alle Grade: 18,0%, Grad 3-4: 10,6%), Thrombozytopenie⁶ (Alle Grade: 16,3%, Grad 3-4: 4,2%).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperphosphatämie (Alle Grade: 18,3%, Grad 3-4: 0,2%), Hypokalzämie (Alle Grade: 17,0%, Grad 3-4: 2,8%).

Häufig: Hypophosphatämie, Hypoalbuminemie, Hyponatriämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Störung des Geschmackssinns⁷ (Alle Grade: 15,7%), Kopfschmerzen⁸ (Alle Grade: 14,4%, Grad 3-4: 0,4%).

Herzerkrankungen

Häufig: QT Verlängerungen.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie⁹ (Alle Grade: 30,8%, Grad 3-4: 15,3%), Hämorrhagie¹⁰ (Alle Grade: 17,4%, Grad 3-4: 2,8%, Grade 5: 0,2%).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten¹¹ (Alle Grade: 22,7%, Grad 3-4: 0,6%), Dyspnoe (Alle Grade: 15,3%, Grad 3-4: 1,7%, Grad 5: 0,2%), Pneumonitis¹² (Alle Grade: 10,8%, Grad 3-4: 2,8%, Grad 5: 0,2%).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Obstipation (Alle Grade: 38,9%, Grad 3-4: 0,6%), Diarrhoe (Alle Grade: 28,9%, Grad 3-4: 3,2%), Mundtrockenheit (Alle Grade: 14,9%), Nausea (Alle Grade: 14,2%, Grad 3-4: 0,2%), Abdominalschmerzen¹³ (Alle Grade: 13,6%, Grad 3-4: 1,3%), Erbrechen (Alle Grade: 10,8%, Grad 3-4: 1,1%).

Häufig: Stomatitis¹⁴.

Affektionen der Leber- und Gallenblase

Sehr häufig: erhöhte Aspartataminotransferase (AST) (Alle Grade: 44,2%, Grad 3-4: 5,3%), erhöhte Alaninaminotransferase (ALT) (Alle Grade: 31,4%, Grad 3-4: 4,2%), Hyperbilirubinemie¹⁵ (Alle Grade: 14,0%, Grad 3-4: 0,8%).

Häufig: erhöhte alkalische Phosphatase im Blut.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Ausschlag¹⁶ (Alle Grade: 16,3%).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Schmerzen im Bewegungsapparat¹⁷ (Alle Grade: 37,2%, Grad 3-4: 1,9%), Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut (Alle Grade: 11,9%, Grad 3-4: 4,5%).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: erhöhter Kreatininspiegel im Blut (Alle Grade: 21,2%, Grad 3-4: 0,2%).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Abgeschlagenheit (Fatigue)¹⁸ (Alle Grade: 34,0%, Grad 3-4: 4,5%, Grad 5: 0,2%), Ödem¹⁹ (Alle Grade: 24,6%, Grad 3-4: 0,2%), Pyrexie (Alle Grade: 22,3%, Grad 3-4: 1,1%).

¹ Umfasst die bevorzugten Terme: Pneumonie, Pneumonie durch Pneumocystis jirovecii, Pneumonie durch Zytomegalovirus-Infektion, atypische Pneumonie, Lungeninfektion, bakterielle Pneumonie, Pneumonie durch Haemophilus-Infektion, Pneumonie durch Influenza, Pneumonie durch Streptokokken-Infektion, Pneumonie durch Moraxella-Infektion, Pneumonie durch Staphylokokken-Infektion, virale Pneumonie

² Umfasst die bevorzugten Terme: Anämie, verringerte Erythrozytenzahl, aplastische Anämie, verringerter Hämatokrit, Verringertes Hämoglobin

³ Umfasst die bevorzugten Terme: Neutropenie, Verringerte Neutrophilenzahl

⁴ Umfasst die bevorzugten Terme: Leukopenie, Verringerte Zahl weisser Blutzellen

⁵ Umfasst die bevorzugten Terme: Lymphopenie, Verringerte Lymphozytenzahl

⁶ Umfasst die bevorzugten Terme: Thrombozytopenie, verringerte Thrombozytenzahl

⁷ Umfasst die bevorzugten Terme: Dysgeusie, Ageusie

⁸ Umfasst die bevorzugten Terme: Kopfschmerzen, Spannungskopfschmerzen

⁹ Umfasst die bevorzugten Terme: Hypertension, erhöhten Blutdruck

¹⁰ Umfasst die bevorzugten Terme: Adstringens-Therapie, zerebellare Hämorrhagie, zerebrales Hämatom, zerebrale Mikroblutung, Brustwandhämatom, Bindehaut-Hämorrhagie, Kontusion, Ekchymose, Epistaxis, gastrointestinale Blutung, Zahnfleischblutung, Hämatochezie, Hämatom, Hämaturie, Hämoptyse, Hämorrhagie, intrakranielle Blutung, Harnwegsblutung, hämorrhagische Anämie, hämorrhagische Diathese, Hämorrhoidenblutung, Hämothorax, erhöhte Neigung zu Blutergüssen, Larynxblutung, Meläna, Metrorrhagie, Muskelblutung, postmenopausale Blutung, Lungenblutung, Purpura, rektale Blutung, hämorrhagischer Schock, spinales Hämatom, subdurales Hämatom, vaginale Hämorrhagie

¹¹ Umfasst die bevorzugten Terme: Husten, produktiver Husten

¹² Umfasst die bevorzugten Terme: Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung

¹³ Umfasst die bevorzugten Terme: Abdominalschmerzen, Schmerzen im Oberbauch

¹⁴ Umfasst die bevorzugten Terme: Stomatitis, aphthöses Ulkus

¹⁵ Umfasst die bevorzugten Terme: Erhöhte Bilirubinspiegel im Blut, Hyperbilirubinaemie, konjugiertes Bilirubin erhöht, unkonjugiertes Bilirubin im Blut erhöht

¹⁶ Umfasst die bevorzugten Terme: Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, akneartige Dermatitis, Erythem, generalisierter Ausschlag, papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, makulöser Ausschlag, erythematöser Ausschlag

¹⁷ Umfasst die bevorzugten Terme: Myalgie, Arthralgie, Schmerzen in Extremitäten, Nackenschmerzen, Schmerzen im Bewegungsapparat, Rückenschmerzen, Schmerzen im Brustbereich des Bewegungsapparats, Knochenschmerzen, Wirbelsäulenschmerzen, Steifheit des Bewegungsapparats

¹⁸ Umfasst die bevorzugten Terme: Abgeschlagenheit, Asthenie

¹⁹ Umfasst die bevorzugten Terme: Ödem, Gesichtsschwellung, periphere Schwellung, generalisiertes Ödem, peripheres Ödem, Gesichtsödem, periorbitales Ödem, Augenlidödem, Schwellungen, lokalisiertes Ödem

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen von Gavreto in klinischen Studien vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01EX23

Wirkungsmechanismus

Pralsetinib ist ein Kinaseinhibitor von Wildtyp-RET, onkogenen RET-Fusionen (CCDC6-RET) und RET-Mutationen (RET-V804L, RET-V804M und RET-M918T), mit halbmaximalen Hemmkonzentrationen (IC50s) unter 0,5 nM. In Assays mit dem gereinigten Enzym hemmte Pralsetinib DDR1, TRKC, FLT3, JAK1-2, TRKA, VEGFR2, PDGFRB und FGFR1 in höheren Konzentrationen, als sie bei Anwendung der C_max noch klinisch erreichbar wären. In zellulären Assays hemmte Pralsetinib RET in ungefähr 14-, 40- und 12-mal niedrigeren Konzentrationen als VEGFR2, FGFR2 bzw. JAK2.

Bestimmte RET-Fusionsproteine und aktivierende Punktmutationen in RET können durch Hyperaktivierung nachgeschalteter Signalwege, die zu einer unkontrollierten Zellproliferation führen, ein Tumorwachstum verursachen. In Zellkulturen und Tiermodellen für Tumorimplantation mit onkogenen RET-Fusionen oder –Mutationen (einschliesslich KIF5B-RET, CCDC6-RET, RET-M918T, RET-C634W, RET-V804E, RET-V804L und RET-804M), wies Pralsetinib tumorhemmende Aktivität auf. In Mausmodellen, bei welchen intrakraniell KIF5B-RET oder CCDC6-RET exprimierende Tumore implantiert wurden, verlängerte Behandlung mit Pralsetinib das Überleben.

Pharmakodynamik

Die Dosis-Wirkung-Beziehung bei Anwendung von Pralsetinib und der zeitliche Verlauf der pharmakodynamischen Reaktion sind nicht vollständig beschrieben.

Kardiale Elektrophysiologie

Das Potential von Pralsetinib zur Verlängerung des QT-Intervalls wurde bei 34 Patienten mit soliden Tumoren mit Veränderung des RET-Gens untersucht, die Gavreto in der empfohlenen Dosierung erhielten. In der Studie wurde keine grosse mittlere Verlängerung des QTc (> 20 ms) festgestellt.

Klinische Wirksamkeit

Metastasiertes RET-Fusion-positives nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Die Wirksamkeit von Gavreto bei Patienten mit RET-Fusion-positivem metastasiertem NSCLC wurde in einer multizentrischen, nicht randomisierten, offenen klinischen Studie mit mehreren Kohorten (ARROW, NCT03037385) untersucht. Bei den Studienteilnehmern handelte es sich um Patienten mit metastasiertem RET-Fusion-positivem NSCLC, bei denen es unter Behandlung mit einer platinbasierten Chemotherapie zum Fortschreiten der Erkrankung gekommen war, sowie um nicht-vorbehandelte Patienten mit metastasiertem NSCLC, die jeweils getrennten Kohorten zugewiesen wurden. Die Identifizierung einer RET-Genfusion wurde von lokalen Laboratorien unter Verwendung von Next Generation Sequencing (NGS), Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und anderen Tests durchgeführt. Die Patienten erhielten 400 mg Gavreto einmal täglich oral bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität.

Die wichtigsten Wirksamkeitsparameter waren die Objektive Ansprechrate (Overall Response Rate, ORR) und die Ansprechdauer (Duration of Response, DOR), die durch eine verblindete unabhängige zentrale Befundung (BICR) gemäss RECIST v1.1 bewertet wurden.

Metastasiertes RET-Fusion-positives NSCLC nach Vorbehandlung mit einer Platin-Chemotherapie

Die Wirksamkeit wurde bei 87 Patienten mit RET-Fusion-positivem NSCLC mit messbarer Erkrankung in einer ARROW-Kohorte bewertet, die mit einer Platin-Chemotherapie vorbehandelt waren.

Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Bereich: 28 bis 85 Jahre). 49% waren weiblich, 53% waren weiss, 35% waren asiatisch, 6% waren hispanisch. Der ECOG-Performance-Status betrug 0–1 (94%) oder 2 (6%). Bei 99% der Patienten war die Erkrankung metastasiert, und 43% wiesen aktuelle ZNS-Metastasen oder ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte auf. Die Patienten hatten im Median 2 vorhergehende systemische Therapien (Bereich: 1–6) erhalten, 45% waren zuvor mit einer Anti-PD-1/PD-L1-Therapie und 25% mit Kinaseinhibitoren behandelt worden. Insgesamt 52% der Patienten hatten bereits eine Bestrahlungstherapie erhalten. RET-Fusionen wurden bei 77% der Patienten mittels NGS (45% Tumorproben; 26% Blut- oder Plasmaproben, 6% Probenart unbekannt), bei 21% mittels FISH und bei 2% mittels anderer Methoden nachgewiesen. Die häufigsten RET-Fusionspartner waren KIF5B (75%) und CCDC6 (17%).

Bei den 87 Patienten mit metastasiertem RET-Fusion-positivem NSCLC, die mit einer Platin-Chemotherapie vorbehandelt waren betrug die ORR (bestätigtes CR oder PR; bewertet durch BICR) 57% (95-%-KI: 46; 68). Die mediane DOR wurde nicht erreicht (95-%-KI: 15,2; NE).

Medulläres Schilddrüsenkarzinom mit RET-Mutation

Die Wirksamkeit von Gavreto bei Patienten mit MTC mit RET-Mutation wurde in einer multizentrischen, offenen klinischen Studie mit mehreren Kohorten (ARROW, NCT03037385) untersucht.

MTC mit RET-Mutation nach Vorbehandlung mit Cabozantinib oder Vandetanib

Die Wirksamkeit wurde bei 55 Patienten mit metastasiertem MTC mit RET-Mutation nach Vorbehandlung mit Cabozantinib oder Vandetanib (oder beiden) untersucht.

Das mediane Alter betrug 59 Jahre (Bereich: 25 bis 83 Jahre). 69% waren männlich, 78% waren weiss, 5% waren asiatisch, 5% waren hispanisch. Der ECOG-Performance-Status betrug 0–1 (95%) oder 2 (5%), und 7% wiesen ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte auf. Die Patienten hatten im Median 2 Vorbehandlungen (Bereich 1–7) erhalten. Der RET-Mutationsstatus wurde bei 73% mittels NGS [55% Tumorproben, 18% Plasmaproben], bei 26% durch PCR-Sequenzierung und bei 2% mittels anderer Methoden nachgewiesen. In Tabelle 4 sind die primären Mutationen bei MTC mit RET-Mutation nach Vorbehandlung mit Cabozantinib oder Vandetanib beschrieben.

Tabelle 4: Primäre Mutationen bei MTC mit RET-Mutation in der ARROW-Studie

Bei den 55 Patienten mit MTC mit RET-Mutation, die mit Cabozantinib oder Vandetanib vorbehandelt waren betrug die ORR (Rate des bestätigten, durch BICR bewerteten Gesamtansprechens) 60% (95-%-KI: 46; 73). Die mediane DOR wurde nicht erreicht (95-%-KI: 15,1; NE).

RET-Fusion-positives Schilddrüsenkarzinom

Die Wirksamkeit von Gavreto bei Patienten mit metastasiertem RET-Fusion-positivem Schilddrüsenkarzinom wurde in einer multizentrischen, offenen klinischen Studie mit mehreren Kohorten (ARROW, NCT03037385) untersucht. Bei allen Patienten mit RET-Fusion-positivem Schilddrüsenkarzinom musste der Tumor nach Standardtherapie progredient und nach RECIST Version 1.1 messbar sein, und es musste mit vor Ort durchgeführten Tests eine RET-Fusion nachweisbar sein (89% mit NGS von Tumorproben und 11% mittels FISH).

Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich: 46 bis 74 Jahre). 67% waren männlich, 78% waren weiss, 22% waren asiatisch, 11% waren hispanisch. Bei allen Patienten (100%) lag ein papilläres Schilddrüsenkarzinom vor. Der ECOG-Performance-Status betrug 0–1 (100%), bei allen Patienten (100%) war die Erkrankung metastasiert, und 56% wiesen ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte auf. Die Patienten hatten im Median 2 vorhergehende Therapien (Bereich: 1–8) erhalten. Die vorhergehenden systemischen Therapien schlossen eine Vorbehandlung mit radioaktivem Iod (100%) und eine Vorbehandlung mit Sorafenib und/oder Lenvatinib (56%) ein.

Bei den 9 Patienten mit RET-Fusion-positivem Schilddrüsenkarzinom betrug die ORR (Rate des bestätigten, durch BICR bewerteten Gesamtansprechens) 89% (95-%-KI: 52; 100). Die mediane DOR wurde nicht erreicht (95-%-KI: NE; NE).

Befristete Zulassung

Das Arzneimittel Gavreto ist befristet zugelassen, da die klinischen Daten zum Zeitpunkt der Prüfung des Zulassungsantrags unvollständig waren (Art. 9a HMG). Die befristete Zulassung ist abhängig von der rechtzeitigen Erfüllung von Bedingungen. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung umgewandelt werden.

Pharmakokinetik

Absorption

Bei Anwendung von 400 mg Gavreto einmal täglich nach Nahrungskarenz betrug der geometrische Mittelwert im Steady-State [% Variationskoeffizient (VK%)] der maximalen gemessenen Plasmakonzentration (C_max) von Pralsetinib 2'470 (55,1%) ng/ml und der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC_0-24h) von Pralsetinib 36'700 (66,3%) h•ng/ml. Die C_max und der AUC-Wert von Pralsetinib erhöhten sich im Dosisbereich von 60 mg bis 600 mg einmal täglich (entspricht dem 0,15- bis 1,5-Fachen der empfohlenen Dosis) uneinheitlich. Die Pralsetinib-Plasmakonzentrationen erreichten nach 3 bis 5 Tagen ein Gleichgewicht (Steady-State). Das mittlere Akkumulationsverhältnis lag nach mehrmaliger oraler Gabe einmal täglich bei ungefähr dem 2-Fachen.

Die mediane Zeit bis zur maximalen Konzentration (T_max) lag nach der Einnahme von Pralsetinib-Einzeldosen in Höhe von 60 mg bis 600 mg bei 2 bis 4 Stunden.

Auswirkung von Nahrung

Nach der Einnahme einer Einzeldosis von 200 mg Gavreto zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit (ungefähr 800 bis 1000 Kalorien, von denen 50 bis 60% aus Fett stammten) erhöhte sich die mittlere (90%-KI) C_max von Pralsetinib um 104% (65%, 153%), der mittlere (90%-KI) AUC_0-INF-Wert erhöhte sich um 122% (96%, 152%) und die mediane T_max verlängerte sich von 4 auf 8,5 Stunden im Vergleich zur Dosiseinnahme nach Nahrungskarenz.

Distribution

Das mittlere (VK%) scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Pralsetinib beträgt 303 l (68%). Die Proteinbindung von Pralsetinib beträgt 97,1% und ist unabhängig von der Konzentration. Das Blut-Plasma-Verhältnis beträgt 0,6 bis 0,7.

Metabolismus

Pralsetinib wird in vitro hauptsächlich von CYP3A4 und in geringerem Umfang von CYP2D6 und CYP1A2 metabolisiert. Nach einer oralen Einzeldosis von 310 mg radioaktiv markiertem Pralsetinib wurden bei gesunden Probanden 5% der Radioaktivität in Form von Pralsetinib-Metaboliten aus Oxidation und Glucuronidierung nachgewiesen.

Elimination

Die mittlere (± Standardabweichung) Plasmaeliminationshalbwertszeit (T½) von Pralsetinib beträgt nach Einnahme einer Einzeldosis 15,7 Stunden (9,8) und nach Einnahme mehrerer Dosen 20 Stunden (11,7). Die mittlere (VK%) scheinbare orale Clearance (CL/F) von Pralsetinib im Steady-State beträgt 10,9 l/h (66%).

Ausscheidung

Etwa 73% (66% unverändert) der eingenommenen radioaktiven Gesamtdosis [14C] von Pralsetinib wurden in den Fäzes und 6% (4,8% unverändert) im Urin wiedergefunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der PK von Pralsetinib basierend auf dem Alter (19 bis 87 Jahre), dem Geschlecht, der Ethnie (370 Weisse, 22 Schwarze bzw. 61 Asiaten) und dem Körpergewicht (32,1 bis 128 kg) festgestellt.

Nierenfunktionsstörungen

Eine leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung (CLcr 30–89 ml/min) hatte keinen Einfluss auf die Pralsetinib-Exposition. Pralsetinib wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 15 ml/min) nicht untersucht.

Leberfunktionsstörungen

Eine leichte Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤1,0 × ULN und AST > ULN oder Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN und jeglicher AST-Wert) hatte keinen Einfluss auf die PK von Pralsetinib. Pralsetinib wurde bei Patienten mit mittelschwerer (Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3,0 × ULN und jeglichem AST-Wert) oder schwerer (Gesamtbilirubin > 3,0 × ULN und jeglicher AST-Wert) Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe

In 28-tägigen toxikologischen Studien bei Ratten und Affen führte die einmal tägliche orale Verabreichung von Pralsetinib bei Expositionen, die dem ≥1,3-Fachen und dem ≥3,1-Fachen der Exposition des Menschen (AUC-Wert) bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg entsprachen, zu histologischer Nekrose bzw. Hämorrhagie im Herzen frühgeborener Jungtiere. In 13-wöchigen toxikologischen Studien bei Expositionen, die ungefähr dem 2,8-Fachen und dem ≥0,13-Fachen der Exposition des Menschen (AUC-Wert) bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg entsprachen, induzierte Pralsetinib eine Hyperphosphatämie (in Ratten) bzw. eine Mineralisierung mehrerer Organe (in Ratten und Affen).

In einer 4-wöchigen Studie zur Toxizität mit wiederholter Gabe an nichtmenschliche Primaten kam es bei Dosen, die zu ähnlichen Expositionen wie bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg beim Menschen (AUC-Wert) führten, zu einer physealen Dysplasie im Femur. Bei Ratten wurden sowohl in 4- als auch in 13-wöchigen Studien bei Dosen, die zu ähnlichen Expositionen wie bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg beim Menschen (AUC-Wert) führten, eine physeale Verdickung im Femur und Sternum sowie Zahnanomalien der Schneidezähne (Frakturen, Veränderung der Dentinmatrix, Ameloblasten-/Odontoblasten-Degeneration, Nekrose) festgestellt. In der 13-wöchigen toxikologischen Studie wurde die Reversibilität nicht untersucht, aber in der 28-tägigen Studie an Ratten gab es keine Hinweise auf vollständige Rückbildung der physealen Verdickung und der Degeneration der Schneidezähne.

Genotoxizität

Pralsetinib war in einem in vitro-Assay für bakterielle Rückmutation (Ames) mit oder ohne metabolische Aktivierung nicht mutagen und weder in einem in vitro-Mikronukleus-Assay in TK6-Zellen noch in einem in vivo-Knochenmark-Mikronukleus-Assay bei Ratten klastogen.

Kanzerogenität

Studien zur Kanzerogenität von Pralsetinib wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

In einer spezifischen Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei behandelten männlichen Ratten, die mit behandelten weiblichen Ratten gepaart wurden, hatte Pralsetinib bei einer Dosis von 20 mg/kg (entspricht ungefähr dem 2,9-Fachen der Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg, basierend auf toxikokinetischen Daten aus der 13-wöchigen Toxikologiestudie bei Ratten) keine eindeutigen Auswirkungen auf die Paarung der männlichen und weiblichen Tiere oder auf die Fähigkeit, trächtig zu werden, bei weiblichen Tieren. Allerdings wurde bei 82% der weiblichen Ratten eine Resorption aller Embryos festgestellt, bei 92% davon handelte es sich um einen Postimplantationsverlust (Resorption in einer frühen Trächtigkeitsphase), der bereits bei Dosen von 5 mg/kg auftrat (entspricht ungefähr dem 0,35-Fachen der Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg, basierend auf toxikokinetischen Daten aus der 13-wöchigen Toxikologiestudie bei Ratten). Weiterhin, in einer 13-wöchigen Toxikologiestudie mit mehrmaliger Dosisgabe ergaben sich bei männlichen Ratten histopathologische Hinweise auf tubuläre Degeneration/Atrophie im Hoden mit sekundärem Zellabbau und reduzierter Spermienzahl im Nebenhodenlumen, was mit einem niedrigeren mittleren Gewicht der Hoden und Nebenhoden und allgemein mit dem Auftreten weicher und verkleinerter Hoden korrelierte. Bei weiblichen Ratten wurde eine Degeneration des Corpus luteum im Eierstock festgestellt. Diese Auswirkungen traten bei beiden Geschlechtern bei Pralsetinib-Dosen ≥10 mg/kg/Tag auf, was ungefähr der 1,0-Fachen Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg entspricht.

In einer Studie zur embryo-fötalen Entwicklung führte die einmal tägliche orale Verabreichung von Pralsetinib an trächtige Ratten während des Zeitraums der Organogenese in Dosisstufen ≥20 mg/kg (entspricht ungefähr dem 1,8-Fachen der Exposition des Menschen auf der Grundlage des AUC -Werts bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg) zu einem Postimplantationsverlust von 100%. Postimplantationsverluste traten auch bei einer Dosis von 10 mg/kg auf (entspricht ungefähr dem 0,6-Fachen der Exposition des Menschen auf der Grundlage des AUC-Werts bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg). Die einmal tägliche orale Verabreichung von Pralsetinib in Dosisstufen ≥5 mg/kg (entspricht ungefähr dem 0,2-Fachen des AUC-Werts beim Menschen bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg) führte zu einer Zunahme viszeraler Missbildungen und Veränderungen (fehlende oder verkleinerte Nieren und Harnleiter, fehlendes Uterushorn, Fehlpositionierung der Nieren oder Hoden, Aortenbogen mit retroösophagealer Komponente) und von Skelettfehlbildungen und -veränderungen (Wirbel- und Rippenanomalien und verringerte Ossifikation.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68182 (Swissmedic).

Packungen

Flasche mit 120 Hartkapseln [A]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

Februar 2022.