▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».
PADCEV™
Astellas Pharma AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Enfortumab vedotin (Enfortumab ist gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).
Hilfsstoffe
Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Trehalose-Dihydrat, Polysorbat 20.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Weisses bis cremefarbenes lyophilisiertes Pulver. Die Durchstechflaschen enthalten 20 mg bzw. 30 mg Enfortumab vedotin.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Padcev ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (mUC), die eine platinhaltige Chemotherapie im neoadjuvanten/adjuvanten, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Setting erhalten haben und die während oder nach der Behandlung mit einem Inhibitor des programmierten Zelltodrezeptors-1 (PD-1) oder des programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) einen Progress oder einen Rückfall der Erkrankung erlitten haben (siehe «klinische Wirksamkeit»).
Dosierung/Anwendung
Die Behandlung mit Padcev sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Die empfohlene Dosis von Padcev beträgt 1,25 mg/kg (bis zu maximal 125 mg für Patienten ≥100 kg), angewendet als intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-tägigen Zyklus bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
Dosismodifikationen
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Wechselwirkungen
Tabelle 1: Dosisanpassungen
Unerwünschte Wirkung | Schweregrad1 | Dosisanpassung1 |
Hautreaktionen | Grad 2 Hautreaktionen, die sich verschlechtern Grad 2 mit Fieber Grad 3 (schwere Hautreaktion) | ·Aussetzen bis Grad ≤1 ·Konsultation bei einem Spezialisten in Erwägung ziehen ·Wiederaufnahme der Behandlung mit der gleichen Dosisstufe oder eine Dosisreduktion um eine Dosisstufe erwägen (siehe Tabelle 2). |
Verdacht auf Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) oder toxische epidermale Nekrolyse (TEN) oder bullöse Läsionen | Sofort aussetzen und einen Spezialisten konsultieren. |
Bestätigtes SJS oder TEN; Hautreaktionen Grad 4 oder rezidivierende Hautreaktionen Grad 3 | Dauerhaft absetzen. |
Hyperglykämie | Blutzuckerspiegel > 250 mg/dl | Aussetzen, bis sich der erhöhte Blutzuckerspiegel auf einen Wert von ≤250 mg/dl verbessert hat, dann Wiederaufnahme der Behandlung mit der gleichen Dosisstufe. |
Pneumonitis / Interstitielle Lungenerkrankung | Grad 2 | Aussetzen bis Grad ≤1, dann Wiederaufnahme der Behandlung mit der gleichen Dosisstufe oder Dosisreduktion um eine Dosisstufe erwägen. |
Grad ≥3 | Dauerhaft absetzen. |
Periphere Neuropathie | Grad 2 | Aussetzen bis Grad ≤1, dann Wiederaufnahme der Behandlung mit der gleichen Dosisstufe (bei erstmaligem Auftreten). Bei einem Wiederauftreten, bis Grad ≤1 aussetzen, dann um eine Dosisstufe reduzieren und Behandlung wieder aufnehmen. |
Grad ≥3 | Dauerhaft absetzen. |
Andere nicht hämatologische Toxizitäten | Grad 3 | Aussetzen bis Grad ≤1, dann Wiederaufnahme der Behandlung mit der gleichen Dosisstufe oder eine Dosisreduktion um eine Dosisstufe erwägen. |
Grad 4 | Dauerhaft absetzen. |
Hämatologische Toxizitäten | Grad 3, oder Grad 2 Thrombozytopenie | Aussetzen bis Grad ≤1, dann Wiederaufnahme der Behandlung mit der gleichen Dosisstufe oder eine Dosisreduktion um eine Dosisstufe erwägen. |
Grad 4 | Aussetzen bis Grad ≤1, dann Dosisreduktion um eine Dosisstufe oder Behandlung absetzen. |
1 Grad 1 ist mild, Grad 2 ist moderat, Grad 3 ist schwer, Grad 4 ist lebensbedrohlich
Dosisanpassung/Titration
Tabelle 2: Empfohlenes Dosisreduktionsschema für unerwünschte Wirkungen
| Dosisstufe |
Anfangsdosis | 1,25 mg/kg bis zu 125 mg |
Erste Dosisreduktion | 1,0 mg/kg bis zu 100 mg |
Zweite Dosisreduktion | 0,75 mg/kg bis zu 75 mg |
Dritte Dosisreduktion | 0,5 mg/kg bis zu 50 mg |
Patienten, bei denen eine Dosisreduzierung erforderlich war, konnten um eine Dosisstufe reeskaliert werden, sofern die Toxizität kein Absetzen des Arzneimittels erforderte und auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 zurückgegangen war. Trat die Toxizität erneut auf, war eine erneute Eskalation nicht zulässig.
In der Phase-III-Studie (EV-301) war bei Teilnehmern mit ≥ Grad 2 unerwünschten Wirkungen, welche die Kornea des Auges betreffen, eine erneute Dosissteigerung nicht erlaubt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Padcev wurde nur bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung untersucht und nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung. Die Anwendung von Padcev sollte daher bei Patienten mit mässiger und schwerer Leberinsuffizienz vermieden werden. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten hinsichtlich auftretender unerwünschter Wirkungen engmaschig überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik» und «Unerwünschte Wirkungen»). Padcev wurde bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium nicht untersucht.
Ältere Patienten
Bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Padcev bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
Art der Anwendung
Die empfohlene Dosis Enfortumab vedotin muss als intravenöse Infusion über 30 Minuten angewendet werden. Enfortumab vedotin darf nicht als intravenöse Injektion oder Bolusinjektion angewendet werden.
Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung (siehe «Hinweise zur Handhabung»).
Anwendung
1.Verabreichen Sie die Infusion über 30 Minuten über einen intravenösen Zugang. NICHT als i.v.-Push oder Bolus verabreichen.
2.Verabreichen Sie KEINE anderen Medikamente gleichzeitig über denselben Infusionsschlauch.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Hautreaktionen
Hautreaktionen werden mit Enfortumab Vedotin als Folge der Bindung von Enfortumab Vedotin an das in der Haut exprimierte Nectin-4 in Verbindung gebracht. Fieber oder grippeähnliche Symptome können das erste Anzeichen einer schweren Hautreaktion sein. Wenn dies auftritt, sollen die Patienten beobachtet werden.
Leichte bis moderate Hautreaktionen, vorwiegend makulo-papulöser Ausschlag, wurden berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Schwere kutane Nebenwirkungen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN), mit tödlichem Ausgang traten bei Patienten auf, die mit Padcev behandelt wurden, vorwiegend während des ersten Behandlungszyklus. In klinischen Studien betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten von schweren Hautreaktionen 0,6 Monate (Bereich: 0,1 bis 6,4).
Die Patienten sollen beginnend mit dem ersten Zyklus und während der gesamten Behandlung auf Hautreaktionen überwacht werden. Bei leichten bis moderaten Hautreaktionen kann eine geeignete Behandlung, wie z.B. topische Kortikosteroide und Antihistaminika, erwogen werden. Bei Verdacht auf SJS oder TEN, oder im Falle von bullösen Läsionen, unterbrechen Sie sofort die Behandlung und überweisen Sie an einen Facharzt; eine histologische Bestätigung, inklusive dem Durchführen multipler Biopsien, ist essenziell für eine frühzeitige Erkennung, da Diagnose und Behandlung die Prognose verbessern können. Setzen Sie Padcev bei bestätigtem SJS oder TEN, Grad 4 oder wiederkehrenden schweren Hautreaktionen dauerhaft ab. Bei Grad 2 Hautreaktionen, die sich verschlechtern, Grad 2 Hautreaktionen mit Fieber oder bei Grad 3 Hautreaktionen soll die Behandlung unterbrochen werden bis Grad ≤1 erreicht ist und eine Überweisung an einen Facharzt in Erwägung gezogen werden. Die Behandlung soll in der gleichen Dosisstufe wieder aufgenommen oder eine Dosisreduktion um eine Dosisstufe in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Hyperglykämie
Hyperglykämie und diabetische Ketoazidose (DKA), einschliesslich tödlicher Ereignisse, traten bei Patienten mit und ohne vorbestehendem Diabetes mellitus auf, die mit Padcev behandelt wurden. Hyperglykämie trat häufiger bei Patienten mit vorbestehender Hyperglykämie oder einem hohen Body-Mass-Index (≥30 kg/m2) auf. Bei Patienten mit oder mit einem Risiko für Diabetes mellitus oder Hyperglykämie sollte der Blutzuckerspiegel regelmässig überwacht werden. Wenn der Blutzuckerspiegel erhöht ist (> 13,9 mmol/l; > 250 mg/dl), ist Padcev auszusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Pneumonitis / Interstitielle Lungenerkrankung
Schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung traten bei Patienten auf, die mit Padcev behandelt wurden.
Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen und Symptome, die auf eine Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung hinweisen, wie Hypoxie, Husten, Dyspnoe oder interstitielle Infiltrate bei radiologischen Untersuchungen. Bewerten und schliessen Sie infektiöse, neoplastische und andere Ursachen für solche Anzeichen und Symptome durch geeignete Untersuchungen aus.
Bei Patienten, die eine Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung Grad 2 entwickeln, ist Padcev abzusetzen und eine Dosisreduktion zu erwägen. Setzen Sie Padcev bei allen Patienten mit Pneumonitis / interstitiellen Lungenerkrankung Grad 3 oder 4 dauerhaft ab (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Periphere Neuropathie
Periphere sensorische Neuropathie (38,7 %) und motorische Neuropathie (6 %) traten unter Padcev auf, einschliesslich Reaktionen vom Grad ≥3. Überwachen Sie die Patienten auf Symptome einer neuen oder sich verschlechternden peripheren Neuropathie, da diese Patienten eine Verzögerung, Dosisreduktion oder das Absetzen von Padcev erfordern können (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Augenerkrankungen
Augenerkrankungen, vorwiegend trockene Augen, traten bei Patienten auf, die mit Padcev behandelt wurden. Die Mehrzahl dieser Ereignisse betraf die Kornea des Auges und umfasste Keratitis, verschwommenes Sehen, limbaler Stammzellmangel und andere Ereignisse im Zusammenhang mit trockenem Auge. Schwere (Grad 3) Augenerkrankungen traten bei 3 Patienten (0,4 %) auf. Patienten auf Augenerkrankungen wie trockenes Auge überwachen. Ziehen Sie künstliche Tränenflüssigkeit zur Prophylaxe des trockenen Auges in Betracht und überweisen Sie den Patienten zur ophthalmologischen Beurteilung, wenn die Augensymptome nicht abklingen oder sich verschlimmern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Extravasat an der Infusionsstelle
Eine Verletzung der Haut und des Weichgewebes nach der Padcev-Anwendung wurde beobachtet, als ein Extravasat auftrat. Vor Beginn der Padcev-Behandlung einen angemessenen venösen Zugang sicherstellen und während der Anwendung auf ein mögliches Extravasat an der Infusionsstelle überwachen. Wenn ein Extravasat auftritt, die Infusion abbrechen und auf Nebenwirkungen überwachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Embryofetale Toxizität und Auswirkungen auf die Spermatogenese
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann Padcev bei Verabreichung an Schwangere teratogene Wirkungen und/oder embryofetale Letalität verursachen. Da Monomethyl Auristatin E (MMAE) aneugenische Eigenschaften besitzt wird Männern, die mit diesem Arzneimittel behandelt werden, empfohlen vor der Behandlung Sperma-Proben einfrieren zu lassen. (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
Interaktionen
Es wurden keine formellen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen mit Enfortumab vedotin durchgeführt. Zur Beurteilung des Potenzials für Arzneimittelwechselwirkungen bei unkonjugiertem MMAE wurde eine physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Modellierung durchgeführt, um das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen von Enfortumab vedotin nach gleichzeitiger Anwendung mit anderen Medikamenten vorherzusagen.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Padcev
CYP3A4-und P-gp-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin mit Ketoconazol (ein kombinierter P-gp- und starker CYP3A-Inhibitor) wird voraussichtlich die unkonjugierte MMAE-Cmax um 15 % und die AUC um 38 % erhöhen. Bei gleichzeitiger Gabe von Enfortumab vedotin und starken CYP3A4-und P-gp-Inhibitoren ist sorgfältig auf Nebenwirkungen zu achten).
CYP3A-und P-gp-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin mit Rifampicin (einem kombinierten P-gp- und starken CYP3A-Induktor) wird voraussichtlich das unkonjugierte MMAE-Cmax um 28 % und die AUC um 53 % verringern.
Wirkung von Padcev auf andere Arzneimittel
CYP Substrate
Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin hat voraussichtlich keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Midazolam (ein empfindliches CYP3A4-Substrat) und Digoxin (ein P-gp-Substrat). In vitro Studien mit humanen Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass unkonjugiertes MMAE CYP3A4/5 aber nicht CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 hemmt. MMAE induzierte CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4/5 in menschlichen Hepatozyten nicht.
Transporter
In vitro Studien deuten darauf hin, dass unkonjugiertes MMAE ein Substrat des Effluxtransporters P-gp ist. In vitro Studien zeigten, dass unkonjugiertes MMAE kein Substrat von Brustkrebsresistenzprotein (BCRP), Multidrug-Resistenz-assoziiertem Protein 2 (MRP2), organischem anionentransportierendem Polypeptid 1B1 und 1B3 (OATP1B1, OATP1B3), organischem Kationentransporter 2 (OCT2) und organischem Anionentransporter 1 und 3 (OAT1, OAT3) ist. Unkonjugiertes MMAE war in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor der Gallensalzexportpumpe (Bile Salt Export Pump, BSEP), P-gp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 und OATP1B3.
Schwangerschaft, Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter oder deren Partner
Vor Beginn der Padcev-Therapie ist bei Frauen im gebärfähigen Alter das Vorliegen einer Schwangerschaft auszuschliessen. Frauen im gebärfähigen Alter sind auf die Notwendigkeit der Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung hinzuweisen, während der Behandlung mit Padcev und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis.
Aufgrund des genotoxischen Potentials sind männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen auf die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung hinzuweisen für die Dauer der Behandlung mit Padcev und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis.
Schwangerschaft
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann Padcev bei Verabreichung an Schwangere teratogene Wirkungen und/oder embryofetale Letalität verursachen. Zur Beurteilung des mit diesem Arzneimittel verbundenen Risikos liegen keine Daten zur Anwendung bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Während der Schwangerschaft darf das Medikament nicht angewendet werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich. Schwangere und Frauen im gebärfähigen Alter sind über das potentielle Risiko für den Fetus aufzuklären.
Stillzeit
Es liegen keine Daten zum Übergang von enfortumab vedotin in die Muttermilch beim Menschen vor. Ein Risiko für gestillte Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund des Potentials für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen beim gestillten Säugling sind Frauen anzuweisen, während der Behandlung und über 3 Wochen nach der letzten Dosis von Padcev hinaus nicht zu stillen.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Wirkung von Padcev auf die menschliche Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien mit enfortumab vedotin deuten darauf hin, dass die männliche Fertilität beeinträchtigt werden kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Trockene Augen und periphere Neuropathie wurden bei Patienten berichtet, die Padcev einnahmen, und sollten bei der Beurteilung der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, berücksichtigt werden. Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Unerwünschte Wirkungen
Die Sicherheit von Padcev wurde als Monotherapie bei 680 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom beurteilt, die mindestens eine Dosis Padcev 1,25 mg/kg in zwei Phase-I-Studien (EV-101 und EV-102), einer Phase-II-Studie (EV-201) und einer Phase-III-Studie (EV-301) erhielten (siehe Tabelle 3).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10 %) waren Alopezie (48,8 %), Müdigkeit (46,8 %), verminderter Appetit (44,9 %), periphere sensorische Neuropathie (38,7 %), Diarrhö (37,6 %), Übelkeit (36,0 %), Pruritus (33,4 %), Dysgeusie (29,9 %), Anämie (26,5 %), Gewichtsabnahme (23,4 %), makulopapulöser Ausschlag (22,9 %), trockene Haut (21,6 %), Erbrechen (18,4 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (15,3 %), Hyperglykämie (13,1 %), trockenes Auge (12,8 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (12,1 %) und Ausschlag (10,4 %).
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 45 % der Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥2 %) waren akute Nierenverletzung (7%), Pneumonie (4%), Harnwegsinfektion (4%), Sepsis (3%), Diarrhö (2 %) und Hyperglykämie (2 %). Neunzehn Prozent der Patienten setzten Padcev aufgrund unerwünschter Ereignisse dauerhaft ab; die häufigste Nebenwirkung (≥2 %), die zum Absetzen der Dosis führte, war periphere sensorische Neuropathie (4 %). Unerwünschte Ereignisse, die zu einer Dosisunterbrechung führten, traten bei 62 % der Patienten auf; die häufigsten Nebenwirkungen (≥2 %), die zu einer Dosisunterbrechung führten, waren periphere sensorische Neuropathie (15 %), Müdigkeit (7 %), makulopapulöser Ausschlag (4 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (4 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (4 %), Anämie (3 %), Diarrhö (3 %) und Hyperglykämie (3 %). 35 % der Patienten benötigten eine Dosisreduktion aufgrund eines unerwünschten Ereignisses; die häufigsten Nebenwirkungen (≥2 %), die zu einer Dosisreduktion führten, waren periphere sensorische Neuropathie (10 %), Müdigkeit (5 %), makulopapulöser Ausschlag (4 %) und verminderter Appetit (2 %).
Die während klinischer Studien beobachteten Nebenwirkungen sind in diesem Abschnitt nach Häufigkeitskategorie aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 3: Nebenwirkungen
Enfortumab vedotin-Monotherapie1 |
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
Sehr häufig | Anämie (26,5 %) |
Häufig | Neutropenie, febrile Neutropenie, verminderte Neutrophilenzahl |
Infektionen und parasitäre Erkrankungen |
Häufig | Pneumonie, Harnwegsinfektionen |
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
Nicht bekannt | Pneumonitis2, interstitielle Lungenerkrankung2 |
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Sehr häufig | Diarrhö (37,6 %), Übelkeit (36,0 %), Erbrechen (18,4 %) |
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Anwendungsort |
Sehr häufig | Ermüdung (46,8 %) |
Häufig | Extravasat an der Infusionsstelle |
Leber- und Gallenerkrankungen |
Sehr häufig | Erhöhte Aspartat-Aminotransferase (15,3 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (12,1 %) |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Sehr häufig | Verminderter Appetit (44,9 %), Gewichtsabnahme (23,4 %), Hyperglykämie (13,1 %) |
Häufig | Erhöhte Lipase |
Erkrankungen des Nervensystems |
Sehr häufig | Dysgeusie (29,9 %), periphere sensorische Neuropathie (38,7 %) |
Häufig | Gangstörung, Hypoästhesie, periphere Neuropathie, Muskelschwäche, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie |
Gelegentlich | Brennen, demyelinisierende Polyneuropathie, Dysästhesie, motorische Dysfunktion, Muskelatrophie, Neuralgie, Neurotoxizität, Peroneuslähmung, Polyneuropathie, Brennen der Haut, sensorischer Verlust |
Augenerkrankungen |
Sehr häufig | Trockenes Auge (12,8 %) |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Sehr häufig | Alopezie (48,8 %), Pruritus (33,4 %), makulopapulöser Ausschlag (22,9 %), trockene Haut (21,6 %), Ausschlag (10,4 %) |
Häufig | Bläschen, Konjunktivitis, Arzneimittelexanthem, Erythem, Ekzem, bullöse Dermatitis, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, erythematöser Ausschlag, makulärer Ausschlag, papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, Hautabschälung, Stomatitis |
Gelegentlich | Bläschenbildung im Blut, Dermatitis, allergische Dermatitis, Kontaktdermatitis, exfoliativ generalisierte Dermatitis, Erythema multiforme, exfoliativer Ausschlag, Intertrigo, Pemphigoid, makulovesikulärer Ausschlag, Hautreizung, Stauungsdermatitis |
Nicht bekannt | Epidermale Nekrose, Stevens-Johnson-Syndrom, symmetrisches medikamentenbedingtes intertriginöses und flexurales Exanthäma, toxische epidermale Nekrolyse2 |
1Bevorzugter Begriff im Medizinischen Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) (v24.0). Die oben genannten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien (EV-101, EV-102, EV-201 und EV-301) beobachtet. 2Basierend auf globalen Erfahrungen nach der Markteinführung. |
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Hautreaktionen
In klinischen Studien traten Hautreaktionen bei 55 % (375) der 680 mit Padcev 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Schwere Hautreaktionen (Grad 3 oder 4) traten bei 13 % (85) der Patienten auf, und eine Mehrheit dieser Reaktionen umfasste makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, Ausschlag oder Arzneimittelexanthem. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen schwerer Hautreaktionen betrug 0,62 Monate (Bereich: 0,1 bis 6,4).
In der klinischen Studie EV-201 zeigten 75 % der Patienten, bei denen Hautreaktionen auftraten, eine vollständige Rückbildung und 14 % eine teilweise Verbesserung (siehe«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hyperglykämie
In klinischen Studien trat Hyperglykämie bei 14 % (98) der 680 mit Padcev 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Sieben Prozent der Patienten, die Padcev erhielten, entwickelten eine schwere Hyperglykämie (Grad 3–4). Bei zwei Patienten traten tödliche Ereignisse auf, jeweils ein Ereignis von Hyperglykämie und diabetischer Ketoazidose. Die Inzidenz von Hyperglykämie Grad 3–4 stieg bei Patienten mit höherem Body-Mass-Index und bei Patienten mit höherem Baseline-A1C konsistent an. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Hyperglykämie betrug 0,6 Monate (Bereich: 0,1 bis 20,3). Patienten mit Baseline-Hämoglobin A1C ≥8 % wurden von klinischen Studien ausgeschlossen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In der klinischen Studie EV-201 hatten zum Zeitpunkt ihrer letzten Beurteilung 61 % der Patienten eine vollständige Rückbildung und 19 % der Patienten eine teilweise Verbesserung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung
In klinischen Studien wiesen 3,1 % (21) der 680 mit Padcev behandelten Patienten eine Pneumonitis beliebigen Grades auf, 0,7 % (5) hatten Grad 3–4. In klinischen Studien betrug die mittlere Zeit bis zum Auftreten der Pneumonitis 2,9 Monate (Bereich: 0,6 bis 6 Monate).
Periphere Neuropathie
In klinischen Studien trat periphere Neuropathie bei 52 % (352) der 680 mit Padcev 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Bei vier Prozent der Patienten kam es zu einer schweren peripheren Neuropathie (Grad 3–4) einschliesslich sensorischer und motorischer Ereignisse. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen von Grad ≥2 betrug 4,6 Monate (Bereich: 0,1 bis 15,8). Patienten mit vorbestehender peripherer Neuropathie Grad ≥2 wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen.
In der klinischen Studie EV-201 hatten zum Zeitpunkt ihrer letzten Beurteilung 19 % der Patienten eine vollständige Rückbildung und 39 % der Patienten eine teilweise Verbesserung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Augenerkrankungen
Augenerkrankungen wurden bei 40 % der 384 mit Padcev behandelten Patienten in klinischen Studien berichtet, in denen ophthalmologische Untersuchungen geplant waren. Die Symptome von trockenen Augen traten bei 34 % der Patienten auf und verschwommenes Sehen trat bei 13 % der Patienten auf während der Behandlung mit Padcev. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen von symptomatischen Augenerkrankungen betrug 1,6 Monate (Bereich: 0 bis 19,1 Monate).
In klinischen Studien unterbrachen 14 Patienten (2,1 %) die Behandlung und 1 Patient (0,1 %) brach die Behandlung aufgrund Augenerkrankungen dauerhaft ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Extravasat an der Infusionsstelle
Bei den 680 Patienten traten bei 1,6 % Haut- und Weichteilreaktionen auf, einschliesslich 0,3 % der Patienten bei denen Grad 3 – 4 Reaktionen auftraten. Reaktionen können verzögert auftreten. Erythem, Schwellung, erhöhte Temperatur und Schmerzen verschlimmerten sich bis 2 bis 7 Tage nach der Extravasation und klangen innerhalb von 1 bis 4 Wochen nach dem Höhepunkt ab. Zwei Patienten (0,3 %) entwickelten Extravasationsreaktionen mit sekundärer Zellulitis, Bullae oder Exfoliation.
Ältere Patienten
Von den 680 Patienten, die in klinischen Studien mit Padcev 1,25 mg/kg behandelt wurden, waren 440 (65 %) 65 Jahre oder älter und 168 (25 %) waren 75 Jahre oder älter. Auf der Grundlage der Daten aller Patienten, die in den klinischen Studien mit Padcev 1,25 mg/kg behandelt wurden, war die Toxizität bei älteren Patienten (≥65 Jahre) höher als bei jüngeren Patienten (< 65 Jahre, N=240): schwerwiegende unerwünschte Ereignisse 208 (47 %) gegenüber 98 (41 %), unerwünschte Ereignisse, die zum Tod führten 37 (8 %) gegenüber 10 (4 %) und unerwünschte Ereignisse von Grad ≥3 315 (72 %) gegenüber 153 (64 %).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Von den 680 Patienten, die in klinischen Studien mit Padcev 1,25 mg/kg behandelt wurden, hatten 245 (36 %) eine leichte Nierenfunktionsstörung, 295 (43 %) eine mittlere Nierenfunktionsstörung und 21 (3 %) eine schwere Nierenfunktionsstörung. Basierend auf den Daten aller Patienten, die in den klinischen Studien mit Padcev 1,25 mg/kg behandelt wurden, traten bei 19/21 (91 %) Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 auf.
Immunogenität
Insgesamt wurden 590 Patienten auf Immunogenität gegenüber Padcev 1,25 mg/kg getestet; bei 15 Patienten wurde bestätigt, dass sie zu Studienbeginn positiv auf antitherapeutische Antikörper (ATA) waren, und bei Patienten, die zu Studienbeginn negativ waren (N = 575), waren insgesamt 16 (2,8 %) nach Studienbeginn positiv (13 vorübergehend und 3 persistent). Aufgrund der begrenzten Anzahl von Patienten mit Antikörpern gegen Padcev können keine Rückschlüsse auf eine mögliche Wirkung der Immunogenität auf die Wirksamkeit, Sicherheit oder Pharmakokinetik gezogen werden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Es gibt kein bekanntes Antidot für eine Überdosierung mit Enfortumab vedotin. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden, und eine unterstützende Behandlung sollte gegebenenfalls unter Berücksichtigung der Halbwertszeit von 3,6 Tagen (ADC) und 2,6 Tagen (MMAE) angewendet werden.
Eigenschaften/Wirkungen
Enfortumab vedotin ist ein auf Nectin-4 gerichtetes Antibody-Drug Konjugat (ADC), das aus einem vollständig humanen IgG1-Kappa-Antikörper besteht, der über einen Protease-spaltbaren vc-Maleimidocaproyl-Linker mit dem Mikrotubuli-Störstoff MMAE konjugiert ist.
Die klinische Pharmakologie von Enfortumab vedotin wurde bei Patienten mit soliden Tumoren untersucht, die Enfortumab vedotin als intravenöse Infusion erhielten.
ATC-Code
L01FX13
Wirkungsmechanismus
Enfortumab vedotin ist ein ADC, das auf Nectin-4 abzielt; ein Adhäsionsprotein, das sich auf der Oberfläche der Urothelkarzinomzellen befindet. Es besteht aus einem vollständig humanen IgG1-kappa-Antikörper, der über einen Protease-spaltbaren Linker mit dem Mikrotubuli-Störmittel MMAE konjugiert ist. Nichtklinische Daten deuten darauf hin, dass die Antikrebsaktivität von Enfortumab vedotin auf die Bindung des ADC an Nectin-4-exprimierende Zellen zurückzuführen ist, gefolgt von der Internalisierung des ADC-Nectin-4-Komplexes und der Freisetzung von MMAE über proteolytische Spaltung. Die Freisetzung von MMAE unterbricht das Mikrotubuli-Netzwerk innerhalb der Zelle und induziert anschliessend den Stillstand des Zellzyklus, Apoptose und den immunogenen Zelltod.
Pharmakodynamik
In einer Expositions-Wirkungs-Analyse war eine höhere Exposition mit einer höheren Inzidenz einiger Nebenwirkungen assoziiert (z.B. periphere Neuropathie Grad ≥2, Hyperglykämie Grad ≥3).
Kardiale Elektrophysiologie
Bei der empfohlenen Dosis von 1,25 mg/kg hatte Enfortumab vedotin keine grosse Wirkung auf die QTc-Verlängerung (> 20 ms).
Klinische Wirksamkeit
Metastasiertes Urothelkarzinom
EV-301
Die Wirksamkeit von Enfortumab vedotin wurde in der Studie EV-301, einer offenen, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie untersucht, in die 608 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom aufgenommen wurden, die zuvor mit einer platinhaltigen Chemotherapie behandelt wurden und die während oder nach der Behandlung mit einem vorherigen PD-1 oder PD-L1 Inhibitor einen Progress oder einen Rückfall der Erkrankung erlitten haben. Wurde Platin als adjuvante/neoadjuvante Therapie verabreicht, musste die Krankheit innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der Behandlung fortgeschritten sein.183 Patienten erhielten Cisplatin und 130 Patienten erhielten Carboplatin als initiale systemische Therapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinom mit anschliessender CPI (Check-Point Inhibitor) Therapie. 158 Patienten erhielten eine platinhaltige Chemotherapie zur Behandlung von UC als (neo-)adjuvante Therapie, gefolgt von einem Fortschreiten/Rückfall der Erkrankung innerhalb von 12 Monaten, und wurden anschliessend mit CPI behandelt. Die Notwendigkeit einer Kreatinin-Clearance betrug ≥30 ml/min, damit die Patienten in die Studie aufgenommen werden konnten.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Padcev 1,25 mg/kg an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-tägigen Zyklus oder eine der folgenden Chemotherapien, wie vom Prüfarzt entschieden: Docetaxel (38 %), Paclitaxel (36 %) oder Vinflunin (25 %).
Die Patienten wurden aus der Studie ausgeschlossen, wenn sie:
·aktive ZNS-Metastasen, eine anhaltende sensorische oder motorische Neuropathie ≥ Grad 2 oder unkontrollierten Diabetes hatten, definiert als Hämoglobin A1C (HbA1c) ≥8 % oder HbA1c ≥7 % mit assoziierten Diabetessymptomen,
·mehr als 1 vorgängiges Chemotherapieregime für mUC erhalten hatten (der Ersatz von Carboplatin durch Cisplatin stellt kein neues Regime dar),
·ein zerebrales vaskuläres Ereignis hatten, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder kardiale Symptome, die den New York Heart Association Klassen III bis IV entsprechen,
·aktive Keratitis oder Hornhautulzerationen hatten.
Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 30 bis 88 Jahre), 77 % waren männlich und die meisten Patienten waren Weisse (52 %) oder Asiaten (33 %). Alle Patienten hatten einen Baseline-Leistungsstatus gemäss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 (40 %) oder 1 (60 %). 80 % der Patienten hatten viszerale Metastasen, darunter 31 % mit Lebermetastasen. Bei 76 % der Patienten zeigte die Histologie ein Urothelkarzinom/Übergangszellkarzinom (transitional cell carcinoma, TCC) und bei 14 % war das Urothelkarzinom gemischt. Insgesamt 13 % der Patienten erhielten ≥3 vorherige systemische Therapielinien. 52 % der Patienten erhielten zuvor einen PD-1-Inhibitor, 47 % einen PD-L1-Inhibitor und weitere 1 % erhielten sowohl PD-1- als auch PD-L1-Inhibitoren. 69 % der Patienten sprachen nicht auf eine vorherige Therapie mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor an. Alle Patienten erhielten eine vorherige Platin-basierte Chemotherapie: 63 % erhielten vorherige Cisplatin-basierte Regime, 26 % vorherige Carboplatin-basierte Regime und weitere 11 % erhielten sowohl Cisplatin- als auch Carboplatin-basierte Regime.
Die Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen des Primärendpunkts Gesamtüberleben (OS), und der sekundären Endpunkte progressionsfreies Überleben (PFS) und objektive Ansprechrate (ORR), die zu Padcev randomisiert wurden, im Vergleich zur Chemotherapie. Formale statistische Hypothesentests zu den ausgewählten sekundären Endpunkten wurden hierarchisch durchgeführt in der Reihenfolge PFS gefolgt von ORR, wenn das OS-Testergebnis abgelehnt wurde. Die mediane Nachbeobachtungszeit für diese Studie betrug 11,1 Monate (95-%-KI: 10,6 bis 11,6). Patienten, die in den Padcev-Arm randomisiert wurden, zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Vergleich zum Chemotherapie-Arm mit einem medianen OS von 12,9 Monaten gegenüber 9 Monaten (HR 0,702; 95-%-KI: 0,556, 0,886; 1-seitiger p-Wert: 0,00142). Patienten, die zu Padcev randomisiert wurden erlebten ein längeres PFS im Vergleich zu Patienten, die zu Chemotherapie randomisiert wurden, mit einem medianen PFS von 5,6 Monaten vs. 3,7 Monaten (HR 0,615; 95-%-KI: 0,505, 0,748). Die ORR betrug 40,6 % vs 17,9 %.
Die Hazard Ratio (95-%-KI) für das OS betrug 1,171 (0,724, 1,894) in der weiblichen Subgruppe (n=63/301) der Studie EV-301. Das mediane PFS für die weibliche Population betrug 5,39 Monate für Enfortumab vedotin gegenüber 3,84 Monate für den Chemotherapie-Arm mit einer Hazard Ratio (95-%-KI) von 0,997 (0,667, 1,490). Die ORR bei Frauen betrug 45% in dem Enfortumab vedotin Arm gegenüber dem Chemotherapie-Arm mit 22%.
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin wurde nach Einzel- und Mehrfachdosen bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom und anderen soliden Tumoren im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse charakterisiert. Diese Analyse umfasste Daten von 748 Patienten aus fünf Studien.
Die Expositionsparameter von ADC und unkonjugiertem MMAE (die zytotoxische Komponente von Enfortumab vedotin) werden in Tabelle 4 unten zusammengefasst. Maximale ADC-Konzentrationen wurden gegen Ende der intravenösen Infusion beobachtet, während maximale unkonjugierte MMAE-Konzentrationen ca. 2 Tage nach der Verabreichung von Enfortumab vedotin beobachtet wurden. ADC und unkonjugiertes MMAE akkumulierten nur minimal nach wiederholter Verabreichung von Enfortumab vedotin und Steady-State-Konzentrationen von ADC und unkonjugiertem MMAE wurden nach einem Behandlungszyklus erreicht.
Tabelle 4. Expositionsparameter von ADC und unkonjugiertem MMAE nach dem ersten Behandlungszyklus mit 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin an Tagen 1, 8 und 15
| ADC- Mittelwert (± SD) | Unkonjugiertes MMAE Mittelwert (± SD) |
Cmax | 28 (6,1) µg/ml | 5,5 (3,0) ng/ml |
AUC0-28t | 110 (26) µg∙t/ml | 85 (50) ng∙t/ml |
CTal,0-28t | 0,31 (0,18) µg/ml | 0,81 (0,88) ng/ml |
Cmax = maximale Konzentration, AUC0-28t = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von Zeit Null bis 28 Tage, CTal,0-28t = Konzentration vor der Verabreichung an Tag 28 |
Distribution
Die mittlere Schätzung des Steady-State-Verteilungsvolumens von ADC betrug 12,8 l nach 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin.
In vitro lag die Bindung von unkonjugiertem MMAE an menschliche Plasmaproteine zwischen 68 % und 82 %. Es ist unwahrscheinlich, dass unkonjugiertes MMAE hoch proteingebundene Medikamente verdrängt oder durch diese verdrängt wird. In vitro Studien deuten darauf hin, dass unkonjugiertes MMAE ein Substrat von P-Glykoprotein ist.
Metabolismus
Der Metabolismus von Erfortumab vendotin wurde nicht in klinischen Studien untersucht. Es ist aber anzunehmen, dass Enfortumab vedotin zu kleinen Peptiden, Aminosäuren, freiem MMAE und dessen Metaboliten abgebaut wird. Unkonjugiertes MMAE wird proteolytisch aus Enfortumab vedotin freigesetzt und basierend auf in vitro Daten hauptsächlich via Oxidation durch CYP3A4 metabolisiert.
Elimination
Die mittlere Clearance (CL) von ADC und unkonjugierten MMAE bei Patienten betrug 0,11 l/h bzw. 2,11 l/h. Die ADC-Elimination zeigte eine multi-exponentielle Abnahme mit einer Halbwertszeit von 3,6 Tagen. Die Elimination von unkonjugiertem MMAE schien durch seine Freisetzungsrate von Enfortumab vedotin eingeschränkt zu sein. Die Elimination von unkonjugiertem MMAE zeigte eine multi-exponentielle Abnahme mit einer Halbwertszeit von 2,6 Tagen.
Leberfunktionsstörungen
Basierend auf der Analyse der Populationspharmakokinetik unter Verwendung von Daten aus klinischen Studien bei Patienten mit metastasiertem UK gab es keine signifikanten Unterschiede in der ADC-Exposition, und bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin von 1 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert, oder Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN, n = 65) wurde im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion eine Zunahme der AUC für unkonjugiertes MMAE um 37 % beobachtet. Enfortumab vedotin wurde nur bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (n = 3) untersucht, und nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >1.5 x ULN und beliebiger AST-Wert). Es wurde eine klinische Studie mit einem anderen ADC durchgeführt, das MMAE enthält, um die PK von Brentuximab vedotin und MMAE nach Verabreichung einer Dosis von 1,2 mg/kg an Patienten mit leichter (Child-Pugh A; n=1), mittelschwerer (Child-Pugh B; n=5) und schwerer (Child-Pugh C; n=1) Leberfunktionsstörung zu beurteilen. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion erhöhte sich die MMAE-Exposition bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung um etwa das 1,77- bis 3,51-Fache. Eine höhere MMAE-Exposition war mit einer höheren Toxizität assoziiert. Ebenso kann die Verabreichung von Padcev an Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung zu einer höheren MMAE-Exposition und einer grösseren Toxizität führen.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von ADC und unkonjugiertem MMAE wurde nach der Anwendung von 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance; CrCL > 60–90 ml/min; n=272), moderater (CrCL 30–60 ml/min; n=315) und schwerer (CrCL < 30 ml/min; n=25) Beeinträchtigung der Nieren beurteilt. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion keine relevanten Unterschiede bei der AUC-Exposition von ADC oder unkonjugierten MMAE beobachtet. Enfortumab vedotin wurde bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (CrCL < 15 ml/min) nicht untersucht. Daten zur Exposition bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium sind zu limitiert um eine Aussage über die Exposition in dieser Patientengruppe zu ermöglichen.
Ältere Patienten
Die Analyse der Populationspharmakokinetik zeigt, dass das Alter [Bereich: 24 bis 90 Jahre; 60 % (450/748) > 65 Jahre, 19 % (143/748) > 75 Jahre] keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin hat.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.
Ethnische Zugehörigkeit
Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse haben ethnische Zugehörigkeit [69 % (519/748) weiss, 21 % (158/748) asiatisch, 1 % (10/748) schwarz und 8 % (61/748) andere oder unbekannt] und Geschlecht [73 % (544/748) männlich] keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin. Das Körpergewicht ist eine signifikante Kovariate der Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin und MMAE. Die gewichtsbasierte Dosierung (empfohlene Dosis von 1,25 mg/kg [bis zu einem Maximum von 125 mg für Patienten ≥100 kg]) soll bei allen Patienten eine ähnliche Exposition aufrechterhalten.
Präklinische Daten
Toxizität bei wiederholter Anwendung
Hautläsionen wurden in den konventionellen tierexperimentellen Studien mit wiederholter Verabreichung bei Ratten (≥5 mg/kg; 2-fache der systemischen Exposition beim Menschen) und bei Cynomolgus-Affen (≥1 mg/kg; 0,7-fache der systemischen Exposition beim Menschen) festgestellt. Die Hautveränderungen waren am Ende einer 6-wöchigen Erholungsphase vollständig reversibel.
Hyperglykämie wie auch histopathologische Befunde in der Bauchspeicheldrüse wurden in tierexperimentelle Studien in Ratten und Cynomolgus-Affen nicht beobachtet.
Genotoxizität
Im Reverse Mutation Assay an Bakterien (Ames-Test) und im L5178Y TK+/- Maus-Lymphoma Assay wurde kein mutagenes Potenzial von MMAE nachgewiesen. MMAE induzierte Chromosomenaberrationen im in vivo Mikronukleustest bei Ratten, was mit der pharmakologischen Wirkung von Mikrotubuli-Störmitteln übereinstimmt.
Kanzerogenität
Studien zur Kanzerogenitätvon Enfortumab vedotin oder dem niedermolekularen zytotoxischen Wirkstoff (MMAE) wurden nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Fertilitätsstudien mit Enfortumab vedotin oder MMAE wurden nicht durchgeführt.
Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung von Enfortumab vedotin an Ratten zeigten jedoch eine potentielle Beeinträchtigung der männlichen Fortpflanzungsfunktion und Fertilität. Wiederholter Gabe von ≥ 2 mg/kg Enfortumab vedotin Dosen [Exposition (AUC) entspricht der menschliche Exposition bei der empfohlenen therapeutischen Dosierung] bis zu 13 Wochen führten zu einer Abnahme der Hoden- und Nebenhodengewichten, Degeneration der Hodenkanälchen, Spermatiden-/Spermatozytenverarmung in den Hoden und Zell Trümmer, sowie Spermiengranulom und Hypospermie/abnormale Spermatiden im Nebenhoden. Die Befunde in den Hoden und Nebenhoden waren nach Ende der behandlungsfreien Phase teilweise reversibel.
Die intravenöse Verabreichung von MMAE (0,2 mg/kg; Cmax: 1,1-Fache der Cmax für Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis) führte am 6. und 13. Gestationstag zu embryofetalen Letalität sowie zu externen fetalen Fehlbildungen (hervorstehende Zunge, inkorrekt gedrehten Hinterbeine, Gastroschisis und Agnathie). Die Verabreichung von 2 mg/kg Enfortumab vedotin (AUC entspricht der menschlichen Exposition bei der empfohlenen therapeutischen Dosierung) führte zu maternaler Toxizität, embryo-fetaler Letalität und strukturellen Missbildungen, die Gastroschisis, malrotierte Hintergliedmassen, fehlende Vorderpfoten, fehlpositionierte innere Organe und einen verschmolzenen Gebärmutterhalsbogen umfassten. Zusätzlich wurden Skelettanomalien (asymmetrische, verschmolzene, unvollständig verknöcherte und missgebildete Sternebrae, missgebildeter Zervikalbogen und einseitige Verknöcherung der Thoraxzentra) sowie ein vermindertes fetales Gewicht beobachtet.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Verabreichen Sie keine anderen Arzneimittel gleichzeitig über denselben Infusionsschlauch.
Haltbarkeit
36 Monate, lyophilisiert, in ungeöffneter Durchstechflasche aus Klarglas.
Haltbarkeit nach Anbruch
Rekonstituierte Durchstechflasche: 24 Stunden im Kühlschrank bei 2 bis 8 °C. NICHT EINFRIEREN.
Rekonstituierter Beutel: 16 Stunden im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C, einschliesslich Infusionszeit. NICHT EINFRIEREN.
Besondere Lagerungshinweise
Gekühlt bei 2 °C bis 8 °C lichtgeschützt lagern und transportieren. NICHT EINFRIEREN.
In der Originalverpackung aufbewahren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise zur Handhabung
Padcev ist ein antineoplastisches Produkt. Nicht verwendetes Arzneimittel und Abfallmaterialien sind gemäss den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
Vor der Anwendung wird die Padcev-Durchstechflasche mit sterilem Wasser für Injektionszwecke (SWFI) rekonstituiert. Die rekonstituierte Lösung wird anschliessend in einem intravenösen Infusionsbeutel mit steriler 5%iger Dextrose-Injektion, oder steriler 0,9%iger Natriumchlorid-Injektion oder steriler Ringer-Lactat-Injektion verdünnt.
Anleitung zur Vorbereitung und Anwendung
Rekonstitution in Einzeldosis-Durchstechflasche
1.Befolgen Sie die Verfahren zur ordnungsgemässen Handhabung und Entsorgung von Krebsmedikamenten.
2.Für die Rekonstitution und Zubereitung von Dosierlösungen geeignete aseptische Techniken anwenden.
3.Berechnen Sie die empfohlene Dosis basierend auf dem Gewicht des Patienten, um die Anzahl und Stärke (20 mg oder 30 mg) der benötigten Durchstechflaschen zu bestimmen.
4.Rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche wie folgt und richten Sie, wenn möglich, den SWFI-Strom an den Wänden der Durchstechflaschen aus und nicht direkt auf das lyophilisierte Pulver:
a. 20-mg-Durchstechflasche: 2,3 ml SWFI zugeben, führt zu 10 mg/ml Padcev.
b. 30-mg-Durchstechflasche: 3,3 ml SWFI zugeben, führt zu 10 mg/ml Padcev.
5.Jedes Fläschchen langsam schwenken, bis der Inhalt vollständig gelöst ist. Lassen Sie die rekonstituierten Durchstechflasche(n) mindestens 1 Minute lang absetzen, bis die Blasen verschwunden sind. DIE DURCHSTECHFLASCHE NICHT SCHÜTTELN.
6.Die Lösung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersuchen. Die rekonstituierte Lösung sollte klar bis leicht opaleszierend, farblos bis hellgelb und frei von sichtbaren Partikeln sein. Entsorgen Sie alle Durchstechflaschen mit sichtbaren Partikeln oder Verfärbungen.
7.Basierend auf der berechneten Dosismenge sollte die rekonstituierte Lösung aus der/den Durchstechflasche(n) sofort in den Infusionsbeutel gegeben werden. Dieses Produkt enthält kein Konservierungsmittel. Wenn die rekonstituierten Durchstechflaschen nicht sofort verwendet werden, können sie bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2 bis 8 °C aufbewahrt werden. NICHT EINFRIEREN. Nicht verwendete Durchstechflaschen mit rekonstituierter Lösung über die empfohlene Aufbewahrungszeit hinaus entsorgen.
Verdünnung im Infusionsbeutel
8.Entnehmen Sie die berechnete Dosismenge der rekonstituierten Lösung aus der/den Durchstechflasche(n) und transferieren Sie sie in einen Infusionsbeutel.
9.Padcev mit 5%iger Dextrose-Injektion oder 0,9%iger Natriumchlorid-Injektion oder Ringer-Laktat-Injektion verdünnen. Die Grösse des Infusionsbeutels sollte genügend Verdünnungsmittel ermöglichen, um eine Endkonzentration von 0,3 mg/ml bis 4 mg/ml Padcev zu erreichen.
10.Verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen mischen. DEN BEUTEL NICHT SCHÜTTELN.
11.Überprüfen Sie den Infusionsbeutel vor der Verwendung visuell auf Partikel oder Verfärbungen. Die rekonstituierte Lösung sollte klar bis leicht opaleszierend, farblos bis hellgelb und frei von sichtbaren Partikeln sein. Verwenden Sie den Infusionsbeutel NICHT, wenn Partikel oder Verfärbungen beobachtet werden.
12.Entsorgen Sie alle unbenutzten Reste in den Einzeldosis-Durchstechflaschen.
13.Der vorbereitete Infusionsbeutel darf nicht länger als 16 Stunden im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C einschliesslich der Infusionszeit aufbewahrt werden. NICHT EINFRIEREN.
Zulassungsnummer
68291 (Swissmedic)
Packungen
Durchstechflasche zu 20 mg, 20-mm-Aluminiumversiegelung mit grünem Ring und grüner Kappe: 1 [A].
Durchstechflasche zu 30 mg, 20-mm-Aluminiumversiegelung mit silbernem Ring und gelber Kappe: 1 [A].
Zulassungsinhaberin
Astellas Pharma AG 8304 Wallisellen
Stand der Information
Mai 2023