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Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

RYBREVANT®, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Janssen-Cilag AG

RYBREVANT ist befristet zugelassen, siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen».

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Amivantamab.

Hilfsstoffe

EDTA-Dinatriumsalz-Dihydrat (entspricht 17 μg Natrium), L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, L-Methionin, Polysorbat 80, Saccharose (595 mg), Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

RYBREVANT ist als farbloses bis hellgelbes, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung verfügbar.

Jede Durchstechflasche zur Einmalverwendung enthält 350 mg Amivantamab pro 7 ml (50 mg Amivantamab pro ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

RYBREVANT wird als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit metastasierendem oder nicht-resezierbarem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden Insertionsmutationen im Exon 20 des Gens des Rezeptors für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR) angewendet, bei denen die Krankheit während oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie fortgeschritten ist.

Dosierung/Anwendung

RYBREVANT ist für die Verabreichung durch eine medizinische Fachperson bestimmt. Im Fall des Auftretens infusionsbedingter Reaktionen (IRR) sind entsprechende medizinische Unterstützungsmassnahmen erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es ist eine Präinfusionsmedikation erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung – Präinfusionsmedikation»).

Wird anhand eines validierten plasma- oder gewebebasierten Tests eine EGFR-Exon 20-Insertionsmutation festgestellt, ist der Patient für die Behandlung mit RYBREVANT geeignet (siehe «Pharmakodynamik - Klinische Wirksamkeit»).

Es wird empfohlen die Behandlung mit RYBREVANT bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität fortzusetzen.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Übliche Dosierung – Erwachsene (≥18 Jahre)

In Tabelle 1 ist die empfohlene Dosierung von RYBREVANT angegeben und in Tabelle 2 das Dosierungsschema.

Tabelle 1: Empfohlene Dosis von RYBREVANT

Körpergewicht des Patienten
(zu Begin
n der Behandlung*)

Empfohlene
Dosis

Unter 80 kg

1'050 mg

80 kg oder höher

1'400 mg

 

* Bei Veränderungen des Körpergewichts nach Behandlungsbeginn sind keine Dosierungsanpassungen erforderlich

Tabelle 2: Dosierungsschema für RYBREVANT

Woche

Schema

Woche 1 bis 4

Wöchentlich (total 4 Dosen)

Ab Woche 5

Jede 2. Woche beginnend in Woche 5

 

Infusionsrate

RYBREVANT wird mit den in Tabelle 3 angegebenen Infusionsraten intravenös infundiert. Aufgrund der Häufigkeit von IRRs bei der ersten Dosis sollte in Woche 1 und Woche 2 eine Infusion in eine periphere Vene in Betracht gezogen werden, um die Arzneimittelexposition im Falle einer IRR zu minimieren. In den anschliessenden Wochen (ab Woche 3) kann die Infusion über einen zentralen Zugang erfolgen. Es wird empfohlen, die erste Dosis erst so kurz wie möglich vor der Verabreichung zu verdünnen, um maximale Flexibilität bei der Behandlung von IRRs zu gewährleisten.

Tabelle 3: Infusionsraten für die Behandlung mit RYBREVANT

1'050 mg-Dosis

Woche

Dosis
(je Beutel mit 250 ml)

Anfängliche
Infusionsrate

Anschliessende
Infusionsrate

Woche 1 (Aufteilung der Infusionsdosis)

Woche 1 Tag 1

350 mg

50 ml/h

75 ml/h

Woche 1 Tag 2

700 mg

50 ml/h

75 ml/h

Woche 2

1'050 mg

85 ml/h

Anschliessende Wochen*

1'050 mg

125 ml/h

 

 

1'400 mg-Dosis

Woche

Dosis
(je Beutel mit 250 ml)

Anfängliche
Infusionsrate

Anschliessende
Infusionsrate

Woche 1 (Aufteilung der Infusionsdosis)

Woche 1 Tag 1

350 mg

50 ml/h

75 ml/h

Woche 1 Tag 2

1'050 mg

35 ml/h

50 ml/h

Woche 2

1'400 mg

65 ml/h

Woche 3

1'400 mg

85 ml/h

Anschliessende Wochen*

1'400 mg

125 ml/h

 

* Ab Woche 5 erhalten die Patienten ihre Dosis alle 2 Wochen, beginnend in Woche 5.

† Wenn keine infusionsbedingten Reaktionen auftreten, kann die anfängliche Infusionsrate nach 2 Stunden
auf die für anschliessende Infusionen vorgesehene Infusionsrate erhöht werden.

Präinfusionsmedikation

Zur Reduzierung des IRR-Risikos sind vor der ersten Infusion von RYBREVANT (Woche 1, Tag 1 und 2) Antihistaminika, Antipyretika und Glukokortikoide zu geben (siehe Tabelle 4). Ab Woche 2 sind vor den Infusionen Antihistaminika und Antipyretika zu geben (siehe Tabelle 4). Bei Bedarf können Antiemetika verabreicht werden.

Tabelle 4: Prämedikation

Medikament

Dosis

Art der Anwendung

Dosierungsfenster vor der Infusion von RYBREVANT

Antihistaminikum*

Diphenhydramin
(25 bis 50 mg) oder äquivalenter Wirkstoff

Intravenös

15 bis 30 Minuten

Oral

30 bis 60 Minuten

Antipyretikum*

Paracetamol/
Acetaminophen

(650 bis 1'000 mg) oder
äquivalenter Wirkstoff

Intravenös

15 bis 30 Minuten

Oral

30 bis 60 Minuten

Glukokortikoid

Dexamethason (10 mg) oder Methylprednisolon (40 mg) oder äquivalenter Wirkstoff

Intravenös

45 bis 60 Minuten

 

* Bei jeder Dosis erforderlich.

 Bei der ersten Dosis (Woche 1, Tag 1 und 2) erforderlich; bei nachfolgenden Dosen optional.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen

Die empfohlenen Dosisreduktionen aufgrund unerwünschter Wirkungen (siehe Tabelle 6) sind in Tabelle 5 aufgelistet.

Tabelle 5: Dosisreduktionen von RYBREVANT bei unerwünschten Wirkungen

Körpergewicht zu
Beginn der Behandlung

Anfangsdosis

1. Dosisreduktion

2. Dosisreduktion

3. Dosisanpassung

Unter 80 kg

1'050 mg

700 mg

350 mg

RYBREVANT absetzen

80 kg oder höher

1'400 mg

1'050 mg

700 mg

 

Die empfohlenen Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Wirkungen sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6: Dosisanpassungen von RYBREVANT aufgrund unerwünschter Wirkungen

Unerwünschte Wirkung

Schweregrad

Dosisanpassung

Infusionsbedingte Reaktionen (IRR)
(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Grad 1 bis 3

·Die Infusion beim ersten Anzeichen einer IRR unterbrechen.

·Falls klinisch erforderlich zusätzlich unterstützende Medikamente verabreichen (z.B. zusätzliche Glukokortikoide, Antihistaminika, Antipyretika und Antiemetika).

·Nach dem Abklingen der Symptome die Infusion bei 50 % der letzten Infusionsrate fortsetzen.

·Wenn keine weiteren Symptome auftreten, kann die Rate den Empfehlungen in Tabelle 3 entsprechend erhöht werden.

·Vor der nächsten Dosis eine Präinfusionsmedikation verabreichen (siehe Tabelle 4)

Rezidivierend Grad 3 oder Grad 4 (lebensbedrohlich)

Behandlung dauerhaft absetzen

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/ Pneumonitis
(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Verdacht auf ILD/ Pneumonitis

Behandlung unterbrechen

Bestätigte ILD/ Pneumonitis

Behandlung dauerhaft absetzen

Auswirkungen auf Haut und Nägel
(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Grad 2

·Unterstützende Massnahmen einleiten.

·Wenn nach 2 Wochen keine Verbesserung eintritt, eine Dosisreduktion in Betracht ziehen (siehe Tabelle 5).

Grad 3

·Unterstützende Massnahmen einleiten.

·Unterbruch der Behandlung bis sich die unerwünschte Wirkung auf ≤ Grad 2 verbessert hat.

·Wiederaufnahme der Behandlung in reduzierter Dosis (siehe Tabelle 5).

Grad 4

(inklusive schweren bullösen, blasenbildenden oder schuppenden Hauterkrankungen (einschliesslich toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN))

Behandlung dauerhaft absetzen

Andere unerwünschte Wirkungen
(siehe «Unerwünschte Wirkungen»)

Grad 3

·Unterbruch der Behandlung bis sich die unerwünschte Wirkung auf ≤ Grad 1 verbessert oder bis zur Wiederherstellung des Zustands zu Beginn der Behandlung.

·Fortsetzung in gleicher Dosis wenn Erholung innert einer Woche erfolgt.

·Fortsetzung in reduzierter Dosis (siehe Tabelle 5) wenn Erholung nach mehr als einer Woche eintritt.

·Dauerhaft absetzen, wenn innerhalb von 4 Wochen keine Erholung erfolgt.

Grad 4

·Unterbruch der Behandlung bis sich die unerwünschte Wirkung auf ≤ Grad 1 verbessert oder bis zur Wiederherstellung des Zustands zu Beginn der Behandlung.

·Fortsetzung in reduzierter Dosis (siehe Tabelle 5) wenn Erholung innerhalb von 4 Wochen erfolgt.

·Dauerhaft absetzen, wenn innerhalb von 4 Wochen keine Erholung erfolgt.

 

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es sind keine formalen Studien von Amivantamab bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt worden. Ausgehend von populationspharmakokinetischen Analysen sind bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassungen erforderlich. Zu Patienten mit mittelstark oder stark beeinträchtigter Leberfunktion liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Es sind keine formalen Studien von Amivantamab bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt worden. Ausgehend von populationspharmakokinetischen Analysen sind bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassungen erforderlich. Zu Patienten mit stark beeinträchtigter Nierenfunktion liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Von den 362 in der EDI1001 (CHRYSALIS) mit RYBREVANT behandelten Patienten waren 41 % 65 Jahre alt oder älter und 12 % waren 75 Jahre alt oder älter. Es wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen und jüngeren Patienten festgestellt. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche (im Alter von 17 Jahren und jünger)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von RYBREVANT bei pädiatrischen Patienten sind nicht untersucht worden.

Verspätete Dosisgabe

Wenn eine Dosis von RYBREVANT nicht planmässig verabreicht wird, sollte die Dosis so bald wie möglich nachgeholt und der Dosierungsplan entsprechend angepasst werden, wobei das Behandlungsintervall einzuhalten ist.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen Hilfsstoff gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben Daten geben das Sicherheitsprofil bei 489 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC wieder, die in der Studie EDI1001 mindestens eine Dosis einer Monotherapie mit RYBREVANT erhalten haben.

Infusionsbedingte Reaktionen

Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 66.7 % der mit RYBREVANT behandelten Patienten auf. 98 % der IRRs waren vom Grad 1-2. 94 % Prozent der IRRs traten bei der ersten Infusion innerhalb von 60 Minuten (Median) auf. Die häufigsten Anzeichen und Symptome sind Schüttelfrost, Übelkeit, Dyspnoe, Flushing, Beschwerden im Brustkorb und Erbrechen.

Zur Reduzierung des IRR-Risikos sind vor der ersten Infusion (Woche 1) von RYBREVANT, Antihistaminika, Antipyretika und Glukokortikoide zu geben. Vor den nächsten Infusionen sollen Antihistaminika und Antipyretika gegeben werden. Die erste Infusion von RYBREVANT soll in Woche 1 über die Tage 1 und 2 verteilt gegeben werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Behandlung von Patienten mit RYBREVANT sollte in einem Umfeld stattfinden, in dem eine angemessene medizinische Unterstützung zur Behandlung von IRRs zur Verfügung steht. Beim ersten Anzeichen von IRRs ist die Infusion von RYBREVANT zu unterbrechen. Falls klinisch erforderlich, sollen Arzneimittel (Glukokortikoide, Antihistaminika, Antipyretika) zur Behandlung von IRRs verabreicht werden. Nach dem Abklingen der Symptome kann die Infusion bei 50 % der letzten Infusionsrate fortgesetzt werden. Bei wiederkehrenden IRRs vom Grad 3 oder 4 ist RYBREVANT dauerhaft abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Interstitielle Lungenerkrankung

Bei 2,7 % der Patienten unter Behandlung mit RYBREVANT traten eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-artige unerwünschte Wirkungen (z.B. Pneumonitis) auf. Patienten mit ILD, arzneimittelinduzierter ILD oder Strahlenpneumonitis in der Vorgeschichte, bei der eine Steroidbehandlung erforderlich war, oder solche mit Anzeichen einer klinisch aktiven ILD, wurden nicht untersucht.

Die Patienten sind auf Symptome zu überwachen, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen (z.B. Dyspnoe, Husten, Fieber). Wenn Symptome auftreten, ist die Behandlung mit RYBREVANT zu unterbrechen, bis diese Symptome abgeklärt worden sind. ILD-Verdachtsfälle sind abzuklären und ggf. entsprechend zu behandeln. Bei Patienten mit bestätigter ILD muss RYBREVANT abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Auswirkungen auf Haut und Nägel

Bei Patienten unter Behandlung mit RYBREVANT sind Hautausschlag (einschliesslich akneiformer Dermatitis), Juckreiz und trockene Haut aufgetreten. Die meisten Fälle waren vom Schweregrad 1 oder 2, Ereignisse vom Schweregrad 3 traten bei 3,7 % der Patienten auf. Bei 0,2 % der Patienten traten Hautausschläge auf, die zum Absetzen von RYBREVANT führten. Die Hautausschläge entwickelten sich in der Regel innerhalb der ersten 4 Therapiewochen (medianer Zeitraum bis zum Auftreten: 14 Tage). Toxische epidermale Nekrolyse (TEN) ist aufgetreten. Die Behandlung mit RYBREVANT soll abgebrochen werden, wenn TEN bestätigt wurde. Bei Patienten unter Behandlung mit RYBREVANT trat Paronychie auf. Die meisten Ereignisse waren vom Schweregrad 1 oder 2, eine Paronychie vom Grad 3 trat bei 2,0 % der Patienten auf.

Die Patienten sind anzuweisen, sich während der Therapie mit RYBREVANT und in den 2 Monaten danach vor dem Sonnenlicht zu schützen. Zu diesem Zweck empfiehlt sich schützende Kleidung und das Auftragen eines Sonnenschutzmittels. Für trockene Hautstellen während der Behandlung mit RYBREVANT werden alkoholfreie Emollentien in Cremeform empfohlen. Beim Auftreten von Auswirkungen auf Haut und Nägel mit der Anwendung topischer Kortikosteroide und topischer und/oder oraler Antibiotika beginnen. Bei Ereignissen vom Grad 3 oder kaum tolerablen Ereignissen vom Grad 2 ist die Behandlung durch systemische Antibiotika und orale Steroide zu ergänzen. Eventuell konsiliarisch einen Dermatologen/eine Dermatologin hinzuziehen. RYBREVANT soll je nach Schweregrad ausgesetzt, in der Dosis reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Augenerkrankungen

Bei Patienten unter Behandlung mit RYBREVANT traten Augenerkrankungen, einschliesslich Keratitis (0,4 %), auf. Andere unerwünschte Wirkungen waren Augentrockenheit, verschwommenes Sehen, Augenjuckreiz, verstärkter Tränenfluss, Visusverschlechterungen, okuläre Hyperämie, Ptose und anomales Wimpernwachstum. Alle Ereignisse waren vom Schweregrad 1 bis 2. Patienten, bei denen sich die Augensymptome verstärken, sind umgehend an einen Augenarzt bzw. eine Augenärztin zu überweisen. Es sollte angeraten werden, auf das Tragen von Kontaktlinsen zu verzichten, bis die Symptome abgeklärt worden sind.

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Arzneimittelinteraktionen durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Da das Risiko besteht, dass RYBREVANT bei schwangeren Frauen eine Schädigung des ungeborenen Kindes verursachen kann, sollte Patientinnen mit reproduktivem Potential angeraten werden, während der Behandlung und 3 Monate nach der letzten RYBREVANT-Dosis eine effektive Verhütungsmethode anzuwenden.

Schwangerschaft

Es liegen weder Daten vom Menschen noch tierexperimentelle Daten zur Beurteilung des Risikos von RYBREVANT während einer Schwangerschaft vor. Die Verabreichung anderer EGFR- und MET-Inhibitormoleküle an trächtigen Tieren führte zu einer erhöhten Inzidenz von Störungen der embryo-fötalen Entwicklung, Embryoletalität und Abort. Aufgrund seines Wirkmechanismus und den Ergebnissen bei Tiermodellen könnte RYBREVANT bei Anwendung während der Schwangerschaft zu Schädigungen des ungeborenen Kindes führen.

RYBREVANT darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit RYBREVANT aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Falls die Patientin während der Anwendung dieses Arzneimittels schwanger wird, muss sie über das mögliche Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob RYBREVANT in die menschliche Muttermilch oder die Milch von Tieren ausgeschieden wird oder die Milchbildung beeinträchtigt.

Wegen des Potenzials schwerwiegender unerwünschter Wirkungen von RYBREVANT bei dem gestillten Kind ist den Frauen anzuraten, während der Behandlung mit RYBREVANT und 3 Monate lang nach der letzten Dosis von RYBREVANT nicht zu stillen.

Fertilität

Es liegen keine Daten vor, um die potenziellen Auswirkungen von RYBREVANT auf die Fertilität bei Männern oder Frauen festzustellen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Wenn bei Patienten behandlungsbedingte Symptome, einschliesslich Sehstörungen, auftreten, die ihre Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen, sollten sich diese nicht ans Steuer eines Fahrzeugs setzen und keine Maschinen bedienen, bis diese Wirkungen abgeklungen sind.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von RYBREVANT wurde in der Studie EDI1001 untersucht, in welcher 489 Patienten mit Amivantamab Monotherapie behandelt wurden.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥20 %) waren Hautausschlag, IRR, Nagel-Toxiztität Hypoalbuminämie, Fatigue, Ödem, Stomatitis, Obstipation und Übelkeit. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 und 4 waren Hautausschlag (3,9 %), IRR (2,3 %) und Nagel-Toxizität (2,0 %). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei >1 % der Patienten waren interstitielle Lungenerkrankung (1,4 %), IRR (1,2 %) und Hautausschlag (1,0 %). 4,1 % der Patienten beendeten die Behandlung mit RYBREVANT aufgrund von unerwünschten Wirkungen. Die häufigste unerwünschte Wirkung (> 1 %) die zu einem Behandlungsabbruch führte, war IRR (1,6 %).

In Tabelle 7 sind die unerwünschten Wirkungen von allen in Studie EDI1001 mit RYBREVANT in Monotherapie behandelten Patienten aufgeführt. Unerwünschte Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), und selten (≥1/10'000, <1/1'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit angeordnet.

Tabelle 7: Unerwünschte Wirkungen bei allen Patienten, die in der Studie EDI1001 mit Amivantamab als Monotherapie behandelt wurden

System Organ Class

Unerwünschte Wirkung

RYBREVANT

(N=489)

Häufigkeitskategorie

Alle Grade

(%)

Grad 3

(%)

Grad 4 (%)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hypoalbuminämiaa

Sehr häufig

31,1

1,8

0

Verminderter Appetit

15,5

0,6

0

Hypocalzämie

10,8

0,2

0

Hypokaliämie

häufig

9,0

1,6

0,2

Hypomagnesiämie

8,8

0

0

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindelb

Sehr häufig

13,1

0,2

0

Augenerkrankungen

Andere Augenerkrankungenc

Häufig

5,5

0

0

Sehstörungend

2,7

0,2

0

Wachstum der Wimperne

1,2

0

0

Keratitisf

Gelegentlich

0,6

0

0

Uveitis

0,2

0

0

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Interstitielle Lungenerkrankungg

Häufig

2,7

0,6

0

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Stomatitish

Sehr häufig

23,7

0,6

0

Obstipationi

22,7

0

0

Übelkeit

22,5

0,4

0

Erbrechen

11,7

0,4

0

Diarrhoe

11,0

1,4

0

Abdominale Schmerzenj

10,2

0,6

0

Leber- und Gallenerkrankungen

Hypertransaminasämiek

Sehr häufig

17,4

1,2

0,4

Alkalische Phosphatase im Blut erhöht

11,7

0,6

0

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Hautausschlagl

Sehr häufig

75,3

3,9

0

Nagel-Toxizitätm

46,0

2,0

0

Juckreiz

18,2

0

0

Trockene Hautn

17,2

0

0

Toxische epidermale Nekrolyse

Gelegentlich

0,2

0,2

0

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie

Sehr häufig

10,6

0,4

0

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Fatigueo

Sehr häufig

26,2

1,2

0

Ödemp

25,8

1,0

0

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Infusionsbedingte Reaktion

Sehr häufig

66,7

2,0

0,2

 

Hinweis: Studienteilnehmer werden in Bezug auf das jeweilige Ereignis nur einmal gezählt, unabhängig davon, wie häufig das Ereignis bei ihnen tatsächlich aufgetreten ist.

a einschliesslich Blutalbumin verringert, Hypoalbuminämie

b einschliesslich Schwindel, Belastungsschwindel, haltungsbedingter Schwindel, Drehschwindel

c einschliesslich Blepharitis, konjunktivale Hyperämie, Hornhautreizung, trockenes Auge, Episkleritis, Augenerkrankung, Augenentzündung, Augenjuckreiz, nichtinfektiöse Konjunktivitis, okuläre Hyperämie

d einschliesslich Verschwommensehen, verminderte Sehschärfe, Sehstörung

e einschliesslich Wimpernverdichtung, Wimpernwachstum, Trichomegalie

f einschliesslich Keratitis, Keratitis punctata

g einschliesslich interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis

h einschliesslich aphthöse Ulzeration, Cheilitis, Glossitis, Lippenerosion, Lippenulzeration, Mundulzeration, Schleimhautentzündung, Stomatitis

i einschliesslich Obstipation, Dyschezie

j einschliesslich Abdominalbeschwerden, Abdominalschmerzen, Schmerzen im unteren Abdominalbereich, Schmerzen im oberen Abdominalbereich, Oberbauchbeschwerden, gastrointestinale Schmerzen

k einschliesslich Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Hypertransaminasämie

l einschliesslich Akne, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, Erythem, Erythema multiforme, Follikulitis, Impetigo, Makula, palmar-plantare Erythrodysästhesie, perinealer Hautausschlag, periorale Dermatitis, Pustel, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, pustulöser Hautausschlag, vesikulärer Hautausschlag, Hautabschälung, Hautläsion

m einschliesslich Einwachsen eines Nagels, Nagelbettinfektion, eingerissene Nagelhaut, Nagelerkrankung, Nageldystrophie, Nagelrillen, Onychoklasis, Onycholyse, Paronychie

n einschliesslich trockene Haut, Ekzem, asteatotisches Ekzem, Hautfissuren, Xerodermie

o einschliesslich Asthenie, starke Müdigkeit/Fatigue

p einschliesslich Augenödem, Augenlidödem, Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, lokalisiertes Ödem, Ödem, peripheres Ödem, periorbitales Ödem, periorbitale Schwellung, periphere Schwellung, Gesichtsschwellung

Interstitielle Lungenerkrankung

Interstitielle Lungenerkrankung oder ILD-artige unerwünschte Wirkungen wurden sowohl bei Anwendung von RYBREVANT als auch bei anderen EGFR-Inhibitoren berichtet. Interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis traten bei 2,7 % von 489 Patienten auf. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Es liegen keine Angaben zur Überdosierung von RYBREVANT vor. Es liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen aus klinischen Studien vor. In einer klinischen Studie, in der Patienten bis zu 1'750 mg Amivantamab intravenös verabreicht wurde, wurde keine maximal verträgliche Dosis ermittelt.

Behandlung

Es ist kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von RYBREVANT bekannt. Im Falle einer Überdosierung, die Anwendung von RYBREVANT beenden und allgemeine unterstützende Massnahmen ergreifen, bis die klinischen Anzeichen der Toxizität zurückgegangen oder abgeklungen sind.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: EGFR- und MET-Inhibitor

ATC-Code

L01FX18

Wirkungsmechanismus

Amivantamab ist ein vollständig humanisierter, bispezifischer EGFR-MET-Antikörper auf IgG1-Basis mit geringem Fucoseanteil, der eine gezielte Immunzellaktivierung bewirkt und auf Tumoren mit aktivierenden und resistenten EGFR-Mutationen und MET-Mutationen und -Amplifikationen abzielt. Amivantamab bindet an die extrazelluläre Domäne von EGFR und von MET.

Präklinische Studien zeigen, dass Amivantamab gegen Tumoren mit primären EGFR-aktivierenden Exon 20-Insertionsmutationen aktiv ist. Amivantamab unterbindet die EGFR- und MET-Signalisierung, indem es die Ligandenbindung blockiert und den Abbau von EGFR und MET verstärkt, wodurch das Wachstum und die Progression des Tumors verhindert werden. Da EGFR und MET auch auf der Oberfläche von Tumorzellen vorhanden sind, können diese von Immuneffektorzellen wie natürlichen Killerzellen und Makrophagen gezielt angegriffen und durch antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) bzw. Trogozytosemechanismen zerstört werden.

Pharmakodynamik

Albumin

Amivantamab bewirkte eine Verringerung der Serumalbuminkonzentration. Dies stellt einen pharmakodynamischen Effekt der Hemmung des MET-Signalwegs dar, der typischerweise in den ersten 8 Wochen auftritt. Danach blieb der Albuminspiegel bis zum Ende der Behandlung mit Amivantamab stabil.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei Amivantamab die Möglichkeit von Immunogenität. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt in hohem Masse von der Empfindlichkeit und Spezifität der Testmethode ab. Darüber hinaus kann die ermittelte Inzidenz positiver Antikörper (einschließlich neutralisierender Antikörper) durch verschiedene Testfaktoren beeinflusst werden, darunter die Test-Methodologie, die Handhabung der Proben, der Zeitpunkt der Probenentnahme, Komedikation und Grunderkrankungen. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern in verschiedenen Studien irreführend sein.

In einer klinischen Studie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC unter Behandlung mit RYBREVANT testeten 3 (1 %) der 286 auswertbaren Patienten positiv auf Antikörper gegen Amivantamab.Es liegen nicht genügen Daten vor, um die Auswirkungen von Antikörpern gegen Amivantamab auf die Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit von RYBREVANT zu beurteilen.

Klinische Wirksamkeit

Lokal fortgeschrittenes oder metastasierendes NSCLC mit Exon 20-Insertionsmutationen

EDI1001 (CHRYSALIS) ist eine multizentrische, offene Studie mit mehreren Kohorten zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von RYBREVANT bei Teilnehmern mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC. Die Wirksamkeit wurde bei 81 Teilnehmern mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC mit Insertionsmutationen im Exon 20 des EGFR-Gens untersucht, bei denen die Krankheit während oder nach einer Chemotherapie auf Platinbasis fortgeschritten war und die im Median 9,7 Monate nachbeobachtet wurden. Der Nachweis einer EGFR Exon 20-Insertionsmutation wurde lokal mittels Next Generation Sequencing (NGS) oder Polymerase-Kettenreaktion (PCR) in Tumorgewebe- oder Plasmaproben erbracht. Teilnehmer <80 kg erhielten 1'050 mg und Teilnehmer ≥80 kg 1'400 mg RYBREVANT einmal wöchentlich intravenös für 4 Wochen, danach alle 2 Wochen beginnend in Woche 5, bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität.

Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen und Patienten mit einer ILD in der Vorgeschichte, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine Behandlung mit Steroiden oder anderen Immunsuppressiva über einen längeren Zeitraum erhielten, waren von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit einem geplanten invasiven operativen Eingriff, einer kürzlich erlittenen traumatischen Verletzung oder einer vorgesehenen größeren Operation, innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, waren ebenfalls ausgeschlossen. Intrakranielle Wirkungen wurden in der CHRYSALIS Studie nicht untersucht.

Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 42–84 Jahre), wobei 9 % der Teilnehmer ≥75 Jahre alt waren. 59 % waren weiblich, 49 % waren asiatisch und 37 % waren weiss. Die mediane Zahl vorgängiger Therapien betrug 2 (Bereich: 1 bis 7 Therapien). Zum Studienbeginn hatten 99 % einen Performance-Status nach den Kriterien der ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0 oder 1 (99 %), 53 % hatten nie geraucht, 75 % hatten Krebs im Stadium IV und 22 % hatten vorgängig eine Behandlung wegen Hirnmetastasen erhalten. Insertionen in Exon 20 wurden an 8 verschiedenen Stellen festgestellt, die häufigsten waren A767 (24 %), S768 (16 %), D770 (11 %) und N771 (11 %).

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie EDI1001 (CHRYSALIS)

 

Vorgängig behandelt mit einer
Chemotherapie auf Platinbasis

(N=81)

Gesamtansprechratea,b (95 %-KI)

40 % (29 %, 51 %)

Komplettes Ansprechen

4 %

Partielles Ansprechen

36 %

Ansprechdauera (DOR)

 

Median (95 %-KI), Monatec

11,1 (6,9; n. a.)

Patienten mit DOR ≥6 Monate

63 %

Medianes progressionsfreies Überlebena (95 %-KI), Monate

8,3 (6,5; 10,9)

Medianes Gesamtüberleben (95 %-KI), Monate

22,8 (17,5; n. a.)

 

a Verblindete unabhängige zentrale Überprüfung nach RECIST v1.1

b Bestätigtes Ansprechen

c Kaplan-Meier-Schätzung.

n. a. = nicht abschätzbar

Befristete Zulassung

Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel RYBREVANT befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

Pharmakokinetik

Der Wert für die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von Amivantamab (AUC1 Woche) erhöhte sich in einem Dosisbereich von 350 mg bis 1'750 mg dosisproportional (0,25- bis 1,25-Faches der maximal empfohlenen Dosis).

Absorption

Die pharmakokinetischen Parameter von Amivantamab sind in Tabelle 9 zusammengefasst.

Tabelle 9: Pharmakokinetische Parameter

Mittelwert (SD)

Amivantamab Dosis (Gewichtskategorie)

1'050 mg
(<80 kg)

1'400 mg
(≥80 kg)

Maximale Exposition in Woche 5

N

26a

8b

Cmax, µg/ml

836 (264)

655 (109)

AUC1Woche, µg.h/ml

94'946 (35'440)

76'946 (14'557)

AUC2Wochen, µg.h/ml

153'667 (61'092)

121'017 (28'922)

AR AUC1Woche (1. Dosis/5. Dosis)

2,88 (0,68)

3,03 (0,82)

 

N=25 für AUC1Woche und N=21 for AR AUC1Woche (1. Dosis/5. Dosis).

b N=7 für AR AUC1Woche (1. Dosis/5. Dosis)

Amivantamab wurde als intravenöse Infusion einmal wöchentlich für 4 Wochen und danach alle 2 Wochen, beginnend in Woche 5, verabreicht, wobei die Dosen bei der ersten Dosis als Split-Dosis gegeben wurden.

Abkürzungen: Cmax - maximale Serumkonzentration; AUC1Woche und AUC2Wochen - Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve eine Woche bzw. zwei Wochen nach der fünften Dosis.

Steady-State-Konzentrationen von Amivantamab wurden etwa 2 Monate nach Beginn der Dosierung alle 2 Wochen (bei der neunten Infusion) erreicht und die mittlere Akkumulation im Steady-State betrug das 2,44 –Fache.

Distribution

Der auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse geschätzte Mittelwert ± SD des Verteilungsvolumens von Amivantamab nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von RYBREVANT betrug 5,13 ± 1,78 l.

Metabolismus

Keine Angaben.

Elimination

Der Mittelwert ± SD der Clearance wurde auf 360 ± 144 ml/Tag geschätzt, und der Mittelwert ± SD der geschätzten terminalen Halbwertszeit betrug 11,3 ± 4,53 Tage.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei einer leichten Leberfunktionsstörung [(Gesamtbilirubin ≤ULN und AST >ULN) oder (ULN <Gesamtbilirubin ≤1,5 x ULN)] wurde keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Amivantamab festgestellt. Die Auswirkung einer mittelschweren (Gesamtbilirubin 1,5 bis 3 x ULN) und schweren (Gesamtbilirubin > 3 x ULN) Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Amivantamab wurde nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter (60 ≤ Kreatininclearance [CrCl] < 90 ml/min) oder mittelschwerer (29 ≤ CrCl < 60 ml/min) Nierenfunktionsstörung wurde keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Amivantamab festgestellt. Die Auswirkung einer schweren (15 ≤ CrCl < 29 ml/min) Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Amivantamab wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

Es wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen des Alters (32 bis 87 Jahre) auf die Pharmakokinetik von Amivantamab festgestellt.

Kinder und Jugendliche (im Alter von 17 Jahren und jünger)

Die Pharmakokinetik von RYBREVANT bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.

Geschlecht

Die Clearance von Amivantamab war bei Männern um 24 % höher als bei Frauen. Dieser Unterschied wurde jedoch als klinisch nicht bedeutsam bewertet.

Gewicht

Das zentrale Verteilungsvolumen und die Clearance von Amivantamab erhöhten sich mit zunehmendem Körpergewicht. Bei gleicher Dosis ist die Amivantamab-Exposition bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≥80 kg um 30-40 % niedriger, als bei Patienten mit einem Körpergewicht von <80 kg. Bei Anwendung der empfohlenen RYBREVANT-Dosis bei Patienten <80 kg (1'050 mg) und bei Patienten ≥80 kg (1'400 mg) wurden ähnliche Amivantamab-Konzentrationen erreicht.

Präklinische Daten

In Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosierung bei Cynomolgus-Affen wurde Amivantamab in wöchentlichen Dosen von bis zu 120 mg/kg intravenös über 6 Wochen oder 3 Monate gut vertragen (~6-8x Cmax und ~5-7x AUC beim Menschen nach intravenösen Dosen von 1'050 und 1'400 mg). Es gab keine Auswirkungen auf die kardiovaskuläre, respiratorische oder neurologische Funktion. Die klinische Pathologie ergab nicht-nachteilige Erhöhungen der Alaninaminotransferase (ALT), der Aspartataminotransferase (AST) und der Globuline im Serum und eine nicht-nachteilige Abnahme des Albumins im Vergleich zur Kontrollgruppe. Alle Werte waren nach Beendigung der Behandlung bis in den Normalbereich reversibel.

Kanzerogenität/Mutagenität

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Feststellung des kanzerogenen und genotoxischen Potenzials von Amivantamab durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt, um die möglichen Auswirkungen von Amivantamab zu beurteilen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Ausser mit den unter «Hinweise für die Handhabung» genannten darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen:

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden (siehe Haltbarkeitsdatum auf der äusseren Verpackung).

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach dem Verdünnen:

Die verdünnte Infusionszubereitung ist nicht konserviert.

Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Lösung wurde für einen Zeitraum von 10 Stunden bei 15-25°C gezeigt. Aus mikrobiologischer Sicht ist die verdünnte Lösung sofort zu verwenden, es sei denn, die Verdünnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt. Wird die Lösung nicht sofort verwendet, so liegen die Dauer der Lagerung und die Bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.

Verdünnte Lösungen innerhalb von 10 Stunden (einschliesslich Infusionsdauer) bei Raumtemperatur (15 °C bis 25 °C) und bei Raumlicht infundieren.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

Den Behälter im Originalkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Bezüglich der Lagerungsbedingungen nach dem Verdünnen des Arzneimittels siehe «Haltbarkeit».

Ausser Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Vorbereitung der Anwendung

Die RYBREVANT-Lösung muss von einer medizinischen Fachperson unter Anwendung aseptischer Techniken verdünnt und für die intravenöse Infusion vorbereitet werden (siehe auch «sonstige Hinweise»).

1.Bestimmen der erforderlichen Dosis (1'050 mg oder 1'400 mg) und der Anzahl der benötigten RYBREVANT Durchstechflaschen auf Basis des Ausgangsgewichts des Patienten (siehe «Dosierung/Anwendung» und Tabelle unten). Jede RYBREVANT-Durchstechflasche (7 ml) enthält 350 mg Amivantamab.

Empfohlene Dosierung

Anzahl Durchstechflaschen

1'050 mg

3

1'400 mg

4

 

2.Die RYBREVANT-Lösung muss farblos bis hellgelb sein. Nicht verwenden, wenn Verfärbungen oder sichtbare Partikel vorhanden sind.

3.Dem 250 ml-Infusionsbeutel mit 5 % Dextroselösung [Glukoselösung] oder 0,9 % Natriumchlorid das Volumen entnehmen und verwerfen, das dem zu verabreichenden Volumen von RYBREVANT entspricht (d.h. für jede Durchstechflasche von RYBREVANT 7 ml Verdünnungsmittel aus dem Infusionsbeutel entnehmen und verwerfen). Infusionsbeutel müssen aus Polyolefinchlorid (PVC), Polypropylen (PP), Polyethylen (PE) oder einer Polyolefinmischung (PP + PE) bestehen.

4.Aus jeder Durchstechflasche 7 ml RYBREVANT entnehmen und dem Infusionsbeutel beigeben. Das Endvolumen im Infusionsbeutel sollte 250 ml betragen. Jede Durchstechflasche enthält eine Überschussmenge von 0,5 ml, sodass sichergestellt ist, dass eine ausreichende Menge entnommen werden kann. Nicht verwendete Restmengen in der Durchstechflasche sind zu verwerfen.

5.Den Beutel vorsichtig umdrehen, um die Lösung zu mischen. Nicht schütteln.

6.Die verdünnte Lösung vor der Verabreichung einer Sichtprüfung unterziehen. Nicht verwenden, wenn Verfärbungen oder sichtbare Partikel vorhanden sind.

7.Verdünnte Lösungen sollten innerhalb von 10 Stunden (einschliesslich der Infusionszeit) bei Raumtemperatur (15 °C bis 25 °) und bei Raumlicht verabreicht werden.

Verabreichung

1.Die verdünnte Lösung unter Verwendung eines Infusionssets mit einem Durchflussregler und einem sterilen, nicht pyrogenen Inline-Filter (PES) mit niedriger Proteinbindung (Porengrösse 0,2 Mikrometer) intravenös infundieren. Die Infusionssets müssen aus Polyurethan (PU), Polybutadien (PBD), PVC, PP oder PE bestehen.

2.RYBREVANT darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.

3.Das Arzneimittel ist nur für die Einmalanwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel im Einklang mit den Bestimmungen vor Ort entsorgen.

Zulassungsnummer

68380 (Swissmedic).

Packungen

Packungen mit 1 Durchstechflasche zu 350 mg/7ml [A].

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG

Stand der Information

Juni 2022