▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe «Unerwünschte Wirkungen».
Scemblix®
Novartis Pharma Schweiz AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Asciminib (als Asciminibhydrochlorid).
Hilfsstoffe
20-mg-Filmtabletten: Lactose-Monohydrat 43 mg, mikrokristalline Cellulose (E460i), Hydroxypropylcellulose (E463), Croscarmellose-Natrium (E468), Polyvinylalkohol (E1203), Titandioxid (E171), Magnesiumstearat (E470b), Talkum (E553b), hochdisperses Siliciumdioxid, Eisenoxid (E172, gelb und rot), Lecithin (E322), Xanthangummi (E415).
Eine 20 mg Filmtablette enthält maximal 0,47 mg Natrium.
40-mg-Filmtabletten: Lactose-Monohydrat 86 mg, mikrokristalline Cellulose (E460i), Hydroxypropylcellulose (E463), Croscarmellose-Natrium (E468), Polyvinylalkohol (E1203), Titandioxid (E171), Magnesiumstearat (E470b), Talkum (E553b), hochdisperses Siliciumdioxid, Eisenoxid (E172, schwarz und rot), Lecithin (E322), Xanthangummi (E415).
Eine 40 mg Filmtablette enthält maximal 0,93 mg Natrium.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Scemblix 20-mg-Filmtabletten:
Die Tabletten sind blassgelb, rund, bikonvex mit abgeschrägten Kanten und einem Durchmesser von ca. 6 mm, ohne Bruchkerbe, mit einer Prägung des «Novartis»-Logos auf der einen Seite und «20» auf der anderen Seite.
Jede 20-mg-Filmtablette enthält 21,62 mg Asciminibhydrochlorid, entsprechend 20 mg Asciminib.
Scemblix 40-mg-Filmtabletten:
Die Tabletten sind violettweiss, rund, bikonvex mit abgeschrägten Kanten und einem Durchmesser von ca. 8 mm, ohne Bruchkerbe, mit einer Prägung des «Novartis»-Logos auf der einen Seite und «40» auf der anderen Seite.
Jede 40-mg-Filmtablette enthält 43,24 mg Asciminibhydrochlorid, entsprechend 40 mg Asciminib.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Scemblix ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver chronisch-myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase (CP) indiziert, die zuvor mit zwei oder mehr Tyrosinkinaseinhibitoren behandelt wurden und ein Therapieversagen oder eine Unverträglichkeit darauf aufweisen (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
Dosierung/Anwendung
Eine Behandlung mit Scemblix sollte durch einen Arzt bzw. eine Ärztin mit Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien eingeleitet werden.
Übliche Dosierung
Die empfohlene Tagesgesamtdosis Scemblix beträgt 80 mg. Scemblix kann oral entweder mit 80 mg einmal täglich etwa zur gleichen Tageszeit oder mit 40 mg zweimal täglich im Abstand von ca. 12 Stunden eingenommen werden.
Patienten, die von zweimal täglich 40 mg auf einmal täglich 80 mg umgestellt werden, sollten Scemblix ca.12 Stunden nach der letzten zweimal täglichen Dosis mit der einmal täglichen Einnahme beginnen und dann mit 80 mg einmal täglich fortfahren.
Patienten, die von einmal täglich 80 mg auf zweimal täglich 40 mg umgestellt werden, sollten Scemblix ca. 24 Stunden nach der letzten einmal täglichen Dosis mit der zweimal täglichen Einnahme beginnen und dann mit 40 mg zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden fortfahren (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Therapiedauer
Die Scemblix-Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Zum Management unerwünschter Arzneimittelwirkungen von Scemblix kann die Dosis basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit reduziert werden, wie in Tabelle 1 beschrieben. Nach erfolgreicher Behandlung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen kann die Behandlung mit Scemblix wie in Tabelle 1 beschrieben wiederaufgenommen werden.
Scemblix sollte bei Patienten, die eine Tagesgesamtdosis von 40 mg nicht vertragen, dauerhaft abgesetzt werden.
Tabelle 1 Scemblix-Dosisanpassung
Anfangsdosis | Reduzierte Dosis | Wiederaufnahme |
80 mg einmal täglich | 40 mg einmal täglich | 80 mg einmal täglich |
40 mg zweimal täglich | 20 mg zweimal täglich | 40 mg zweimal täglich |
Die empfohlene Dosisanpassung für die Behandlung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2 Scemblix-Dosisanpassung für die Behandlung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen
Unerwünschte Arzneimittelwirkung | Dosisanpassung |
Thrombozytopenie und/oder Neutropenie |
ANC1 < 1 x 109/l und/oder PLT2 < 50 x 109/l | Bis zum Erreichen von ANC ≥1 x 109/l und/oder PLT ≥50 x 109/l Scemblix aussetzen. Nach Abklingen: ·Innerhalb von 2 Wochen: Behandlung mit der ursprünglichen Anfangsdosis von Scemblix fortsetzen. ·Nach mehr als 2 Wochen: Behandlung mit einer reduzierten Dosis von Scemblix fortsetzen. Bei rezidivierender schwerer Thrombozytopenie und/oder Neutropenie ist die Behandlung mit Scemblix so lange zu unterbrechen, bis ANC ≥1 x 109/l and PLT ≥50 x 109/l erreicht sind, und dann mit reduzierter Dosis fortzusetzen. |
Asymptomatische Erhöhung von Amylase und/oder Lipase |
Erhöhung > 2 x ONG3 | Scemblix absetzen, bis der Wert auf < 1,5 x ONG gesunken ist. ·Nach Abklingen: Behandlung mit einer reduzierten Dosis von Scemblix fortsetzen. Wenn unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei reduzierter Dosis erneut auftreten, dauerhaft Scemblix absetzen. ·Wenn nicht abgeklungen: Scemblix dauerhaft absetzen. Diagnostische Untersuchungen zum Ausschluss einer Pankreatitis durchführen. |
Nicht hämatologische unerwünschte Arzneimittelwirkungen |
Unerwünschten Arzneimittelwirkungen Grad 3 oder höher4 | Scemblix absetzen, bis sie abgeklungen sind oder eine Verbesserung auf Grad 1 oder tiefer eingetreten ist. ·Nach Abklingen: Behandlung mit einer reduzierten Dosis von Scemblix fortsetzen. ·Wenn nicht abgeklungen: Scemblix dauerhaft absetzen. |
1ANC: absolute Neutrophilenzahl; 2PLT: Thrombozyten; 3ONG: Obergrenze des Normalbereichs; 4Basierend auf den allgemeinen Kriterien zur Terminologie für Unerwünschte Ereignisse (CTCAE) v. 4.03 |
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung, die Scemblix erhalten, ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung, die Scemblix erhalten, ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»)
Ältere Patienten
Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht etabliert.
Verspätete Dosisgabe
Einmal tägliches Verabreichungsschema: Wenn eine Dosis von Scemblix um mehr als ca. 12 Stunden verspätet ist, sollte sie ausgelassen und die nächste Dosis wie geplant eingenommen werden.
Zweimal tägliches Verabreichungsschema: Wenn eine Dosis von Scemblix um mehr als ca. 6 Stunden verspätet ist, sollte sie ausgelassen und die nächste Dosis wie geplant eingenommen werden.
Art der Anwendung
Scemblix sollte oral ohne Nahrung eingenommen werden. Die Nahrungsaufnahme sollte für mindestens 2 Stunden vor und 1 Stunde nach der Einnahme von Scemblix vermieden werden (siehe «Interaktionen und «Pharmakokinetik»).
Scemblix -Filmtabletten sind im Ganzen, mit einem Glas Wasser, einzunehmen und sollten nicht zerbrochen, zerdrückt oder gekaut werden.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Myelosuppression
Bei Patienten, die Scemblix erhielten, kamen Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie vor. Es wurden schwere (NCI CTCAE-Grad 3 oder 4) Thrombozytopenie und Neutropenie während der Behandlung mit Scemblix gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Myelosuppression war im Allgemeinen reversibel und wurde durch zeitweiliges Absetzen von Scemblix behandelt. Ein komplettes Blutbild sollte in den ersten 3 Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und danach monatlich oder wie klinisch indiziert durchgeführt werden. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Myelosuppression überwacht werden.
Abhängig vom Schweregrad der Thrombozytopenie und/oder Neutropenie sollte die Dosis von Scemblix, wie in Tabelle 2 beschrieben, reduziert, vorübergehend aus- oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Pankreastoxizität
Pankreatitis trat bei 9 von 356 (2,5 %) Patienten auf, die Scemblix erhielten, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen vom Grad 3 bei 4 (1,1 %) Patienten auftraten. Alle diese unerwünschten Arzneimittelwirkungen traten in der Phase-I-Studie (X2101) auf. Von den 9 Patienten mit Pankreatitis wurde bei 2 (0,6 %) Scemblix dauerhaft abgesetzt, während bei 5 (1,4 %) Patienten aufgrund der unerwünschten Arzneimittelwirkung Scemblix vorübergehend ausgesetzt wurde. Asymptomatische Erhöhungen der Serumlipase und -amylase traten bei 82 von 356 (23 %) Patienten unter der Behandlung mit Scemblix auf, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Grade 3 und 4 bei 37 (10,4 %) bzw. 9 (2,5 %) Patienten vorkamen. Von den 82 Patienten mit einer Erhöhung der pankreatischen Enzyme wurde bei 8 (2,2 %) Patienten Scemblix aufgrund der unerwünschten Arzneimittelwirkung dauerhaft abgesetzt.
Die Serumlipase- und Amylase-Werte sollten während der Behandlung mit Scemblix monatlich oder nach klinischer Indikation kontrolliert werden. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pankreastoxizität überwacht werden. Bei Patienten mit einer Pankreatitis in der Vorgeschichte sollten häufigere Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden. Geht die Erhöhung der Serumlipase und -amylase mit abdominalen Symptomen einher, sollte die Behandlung vorübergehend ausgesetzt und geeignete diagnostische Untersuchungen in Betracht gezogen werden, um eine Pankreatitis auszuschliessen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Abhängig vom Schweregrad der Serumlipase- und -amylase-Erhöhung sollte die Dosis von Scemblix, wie in Tabelle 2 beschrieben, reduziert, vorübergehend aus- oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
QT-Verlängerung
Eine QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm trat bei 4 von 356 (1,1 %) Patienten unter Behandlung mit Scemblix auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In der klinischen Studie ASCEMBL hatte ein Patient eine verlängerte QTcF von mehr als 500 ms in Verbindung mit einem QTcF-Anstieg von mehr als 60 ms gegenüber Baseline und ein Patient hatte eine verlängerte QTcF mit mehr als 60 ms QTcF-Anstieg gegenüber Baseline.
Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Scemblix ein Elektrokardiogramm durchzuführen und während der Behandlung je nach klinischer Indikation zu überwachen. Eine Hypokaliämie und Hypomagnesiämie sollte vor der Anwendung von Scemblix korrigiert und während der Behandlung je nach klinischer Indikation überwacht werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Scemblix mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das Risiko für Torsades de pointes erhöhen, ist Vorsicht geboten (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
Hypertonie
Eine Hypertonie trat bei 74 von 356 (20,8 %) Patienten unter der Behandlung mit Scemblix auf, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Grade 3 und 4 bei 39 (11 %) bzw. 1 (0,3 %) Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit einer Hypertonie ≥ Grad 3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen 29,21 Wochen (Bereich: 0,14 bis 365 Wochen). Von den 74 Patienten mit Hypertonie wurde bei 3 (0,8 %) Patienten Scemblix aufgrund der unerwünschten Arzneimittelwirkung vorübergehend ausgesetzt.
Während der Behandlung mit Scemblix sollte eine Hypertonie überwacht und mit einer antihypertensiven Standardtherapie behandelt werden, wenn dies klinisch indiziert ist.
Überempfindlichkeit
Überempfindlichkeitsereignisse traten bei 119 von 356 (33,4 %) Patienten auf, die Scemblix erhielten, wobei Ereignisse ≥ Grad 3 bei 6 (1,7 %) Patienten gemeldet wurden. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeit überwacht werden und eine entsprechende Behandlung sollte je nach klinischer Indikation eingeleitet werden.
Reaktivierung einer Hepatitis B
Eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) trat bei Patienten, die chronische Träger dieses Virus sind, nach Anwendung anderer BCR::ABL1-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) auf. Vor Beginn einer Behandlung mit Scemblix sollten Patienten auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die eine Behandlung mit Scemblix benötigen, sollten während der gesamten Therapie und über mehrere Monate nach Beendigung der Therapie engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.
Embryo-fötale Toxizität
Nach Erkenntnissen aus tierexperimentellen Studien kann es bei der Anwendung von Scemblix bei einer schwangeren Frau zu einer Schädigung des Fötus kommen. Schwangere Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten auf das potenzielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden, wenn Scemblix während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme von Scemblix schwanger wird. Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Scemblix abgeklärt werden. Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Scemblix und für mindestens 3 Tage nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Sonstige Bestandteile
Die Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, das heisst es ist nahezu «natriumfrei».
Interaktionen
Wirkstoffe, die die Asciminib-Plasmakonzentrationen beeinflussen können
Starke CYP3A4-Inhibitoren
Die AUCinf und Cmax von Asciminib erhöhten sich um 36 % bzw. 19 % nach gleichzeitiger Gabe einer Einzeldosis von 40 mg Scemblix mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (Clarithromycin). Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Itraconazol, welches ebenfalls ein starker CYP3A4-Inhibitor ist, wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Asciminib beobachtet.
Starke CYP3A4-Induktoren
Eine gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Induktors (Rifampicin) verringerte bei gesunden Probanden, die eine Einzeldosis Scemblix von 40 mg erhielten, die AUCinf von Asciminib um 15 % und erhöhte gleichzeitig die Cmax von Asciminib um 9 %. Modellberechnungen sagen vorher, dass die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich mit Rifampicin die AUCtau und Cmax von Asciminib um 52 % bzw. 23 % verringern. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Scemblix mit starken CYP3A4-Induktoren, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum), ist Vorsicht geboten. Eine Dosisanpassung von Scemblix ist nicht erforderlich.
Imatinib
Die AUCinf und Cmax von Asciminib steigen um 108 % bzw. 59 % nach gleichzeitiger Verabreichung einer Einzeldosis von 40 mg Scemblix mit Imatinib (einem Inhibitor von BCRP, CYP3A4, UGT2B17 und UGT1A3/4). Die Expositionsänderungen werden nicht als klinisch signifikant erachtet.
Andere Wirkstoffe
Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rabeprazol (säurereduzierendes Mittel) und Chinidin (P-gp-Hemmer) wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Asciminib beobachtet.
Wirkstoffe, deren Plasmakonzentrationen durch Asciminib verändert werden können
CYP3A4-Substrate mit engem therapeutischem Fenster
Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib mit einem CYP3A4-Substrat (Midazolam) führte bei gesunden Probanden, die zweimal täglich 40 mg Scemblix erhielten, zu einer Erhöhung der AUCinf und Cmax von Midazolam um 28 % bzw. 11 %.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Scemblix mit CYP3A4-Substraten, von denen bekannt ist, dass sie ein enges therapeutisches Fenster haben, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf die CYP3A4-Substrate Fentanyl, Alfentanil, Dihydroergotamin oder Ergotamin, ist Vorsicht geboten (siehe «Pharmakokinetik»). Eine Dosisanpassung von Scemblix ist nicht erforderlich.
CYP2C8-Substrate
Die AUCinf und Cmax von Repaglinid (Substrat von CYP2C8, CYP3A4 und OATP1B) erhöhten sich um 8 % bzw. 14 % nach gleichzeitiger Verabreichung von Repaglinid mit Scemblix 40 mg zweimal täglich. Die AUCinf und Cmax von Repaglinid erhöhten sich um 12 % bzw. 8 % nach gleichzeitiger Verabreichung mit 80 mg Scemblix einmal täglich. Die AUCinf und Cmax von Rosiglitazon (Substrat von CYP2C8 und CYP2C9) erhöhten sich um 20 % bzw. 3 % nach gleichzeitiger Gabe von Rosiglitazon mit Scemblix 40 mg zweimal täglich. Die AUCinf und Cmax von Rosiglitazon erhöhten sich um 24 % bzw. 2 % nach gleichzeitiger Verabreichung mit Scemblix von 80 mg einmal täglich. Die Expositionsänderungen werden nicht als klinisch signifikant erachtet.
CYP2C9-Substrate
Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib mit einem CYP2C9-Substrat (Warfarin) erhöhte bei gesunden Probanden, die zweimal täglich 40 mg Scemblix erhielten, die AUCinf und Cmax von S-Warfarin um 41 % bzw. 8 %.
Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich würde die AUCinf und Cmax von S-Warfarin erwartungsgemäß um 52 % bzw. 4 % erhöhen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Scemblix mit CYP2C9-Substraten, von denen bekannt ist, dass sie ein enges therapeutisches Fenster haben, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Phenytoin oder Warfarin, ist Vorsicht geboten (siehe «Pharmakokinetik»). Eine Dosisanpassung von Scemblix ist nicht erforderlich.
Substrate von OATP1B, BCRP oder von beiden Transportproteinen
Anhand von PBPK-Modellen wird vorhergesagt, dass die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in der Dosierung von 40 mg zweimal täglich oder 80 mg einmal täglich mit einem OATP1B-Substrat (Pravastatin) zu einem Anstieg der Cmax von Pravastatin um 43 % bzw. 63 % und zu einer Zunahme der AUCinf um 37 % bzw. 51 % führen würde.
Anhand von PBPK-Modellen wird vorhergesagt, dass die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in der Dosierung von 40 mg zweimal täglich oder 80 mg einmal täglich mit einem Substrat von OATP1B, CYP3A4 und P-gp (Atorvastatin) zu einem Anstieg der Cmax von Atorvastatin um 97 % bzw. 143 % und zu einer Zunahme der AUCinf um 81 % bzw. 122 % führen würde.
Anhand von PBPK-Modellen wird vorhergesagt, dass die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in der Dosierung von 40 mg zweimal täglich oder 80 mg einmal täglich mit einem BCRP-Substrat (Sulfasalazin) zu einem Anstieg der Cmax von Sulfasalazin um 334 % bzw. 342 % und zu einer Zunahme der AUCinf um 333 % bzw. 340 % führen würde.
Anhand von PBPK-Modellen wird vorhergesagt, dass die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in der Dosierung von 40 mg zweimal täglich oder 80 mg einmal täglich mit einem Substrat von BCRP und OATP1B (Rosuvastatin) zu einem Anstieg der Cmax von Rosuvastatin um 453 % bzw. 530 % und zu einer Zunahme der AUCinf um 190 % bzw. 202 %führen würde.
Bei der gleichzeitigen Anwendung von Scemblix mit Substraten von OATP1B, von BCRP oder von beiden Transporterproteinen – dazu gehören u.a. Sulfasalazin, Methotrexat, Pravastatin, Atorvastatin, Pitavastatin, Rosuvastatin und Simvastatin – ist Vorsicht geboten. Es sind die Dosisreduktionen für OATP1B- und BCRP-Substrate zu beachten, die in der jeweiligen Fachinformation empfohlen werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Scemblix mit Rosuvastatin sollte vermieden werden und es sollten stattdessen andere Statine in Betracht gezogen werden. Ist die gleichzeitige Anwendung nicht zu vermeiden, sollte die Dosis von Rosuvastatin entsprechend den Empfehlungen in der Fachinformation dieses Arzneimittels reduziert werden.
P-gp Substrate mit engem therapeutischem Index
PBPK-Modelle prognostizieren, dass die gleichzeitige Verabreichung von Asciminib in Dosierungen von 40 mg zweimal täglich und 80 mg einmal täglich mit einem P-gp-Substrat wie Digoxin die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Digoxin um 30 % bzw. 38 % und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUCinf) um 20 % bzw. 22 % erhöhen würde. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Scemblix mit P-gp-Substraten, die bekanntermassen einen engen therapeutischen Index aufweisen, wie Digoxin, Dabigatran und Colchicin, ist Vorsicht geboten.
QT-verlängernde Wirkstoffe
Bei gleichzeitiger Anwendung von Scemblix und Arzneimitteln, die bekanntermassen das Risiko für Torsades de pointes erhöhen, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Chloroquin, Clarithromycin, Haloperidol, Methadon oder Moxifloxacin ist Vorsicht geboten (siehe «Pharmakokinetik»).
Interaktionen mit Nahrungsmitteln
Die Bioverfügbarkeit von Asciminib nimmt bei Nahrungsaufnahme ab (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
In-vitro-Bewertung des Potenzials für Arzneimittelinteraktionen
CYP450- und UGT-Enzyme
In vitro inhibiert Asciminib reversibel CYP3A4/5, CYP2C9 und UGT1A1 bei Plasmakonzentrationen, die bei einer täglichen Gesamtdosis von 80 mg erreicht werden.
Transporter
Asciminib ist ein Substrat von BCRP und P-gp. Asciminib inhibiert BCRP, P-gp, OATP1B1, OATP1B3 und OCT1 mit Ki-Werten von 24,3, 21,7, 2,46, 1,92 bzw. 3,41 im mikromolaren Bereich. Ausgehend von Informationen aus PBPK-Modellen steigert Asciminib die Exposition gegenüber Substraten von OATP1B und BCRP (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung von Scemblix mit einem Arzneimittel, welches ein P-gp-Substrat ist, kann zu einem klinisch relevanten Anstieg der Plasmakonzentrationen von P-gp-Substraten führen. Hierbei können minimale Konzentrationsänderungen zu schwerwiegenden Toxizitäten führen.
Verschiedene Stoffwechselwege
Asciminib wird über mehrere Wege metabolisiert, darunter die Enzyme CYP3A4, UGT2B7 und UGT2B17 sowie die biliäre Sekretion durch den Transporter BCRP.
Arzneimittel, die mehrere Stoffwechselwege inhibieren oder induzieren, können die Exposition gegenüber Scemblix verändern.
Asciminib hemmt mehrere Stoffwechselwege, u.a. CYP3A4, CYP2C9, OATP1B, P-gp und BCRP. Daher kann Scemblix die Exposition gegenüber Arzneimitteln erhöhen, bei denen es sich um Substrate dieser Stoffwechselwege handelt (siehe «Interaktionen»).
Schwangerschaft, Stillzeit
Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter /Kontrazeption
Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Scemblix abgeklärt werden.
Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Scemblix und für mindestens 3 Tage nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden (Methoden, die zu einer Schwangerschaftsrate von weniger als 1 % führen).
Schwangerschaft
Es liegen keine Studien an schwangeren Frauen vor, um Aussagen über ein arzneimittelbedingtes Risiko machen zu können.
Tierexperimentelle Reproduktionsstudien an trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten, dass die orale Verabreichung von Asciminib während der Organogenese Embryotoxizität, Fetotoxizität und Missbildungen induzierte (siehe «Präklinische Daten»). Asciminib wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmittel anwenden, nicht empfohlen. Wenn Scemblix in der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Behandlung mit Scemblix schwanger wird, muss die Patientin auf die potentielle Gefährdung des Fötus hingewiesen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Asciminib oder seine Metaboliten nach der Anwendung von Scemblix in die Muttermilch übergehen. Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Asciminib auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion vor.
Wegen des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Wirkung beim gestillten Kind wird das Stillen während der Behandlung mit Scemblix und für mindestens 3 Tage nach der letzten Dosis nicht empfohlen.
Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Scemblix auf die Fertilität beim Menschen vor.
In der Fertilitätsstudie an Ratten hatte Asciminib keinen Einfluss auf die Fortpflanzungsfunktion bei männlichen und weiblichen Ratten (siehe Abschnitt «Präklinische Daten/Fertilität»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Scemblix hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Es wird jedoch empfohlen, dass Patienten, die Schwindel, Müdigkeit oder andere unerwünschte Wirkungen mit potenziellem Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen erfahren, diese Aktivitäten unterlassen, solange die unerwünschten Wirkungen andauern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Unerwünschte Wirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das allgemeine Sicherheitsprofil von Asciminib wurde bei 356 Patienten mit Ph+ CML untersucht. Im gepoolten Datensatz der pivotalen Phase III Studie A2301 (Dosierung von 40 mg zweimal täglich) und der Phase I Studie X2101 betrug die mediane Dauer der Exposition gegenüber Asciminib 167 Wochen (Bereich 0,1 bis 439 Wochen).
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen jeglichen Grades (Inzidenz ≥20 %) bei Patienten, die Scemblix erhielten, waren Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (38,8 %), Infektionen der oberen Atemwege (29.5 %), Ermüdung (28.9 %), Thrombozytopenie (28,1 %), Kopfschmerz (26,4 %), Arthralgie (24,4 %), erhöhte Pankreasenzyme (23 %), Diarrhö (22,5 %), Abdominalschmerz (22,2 %), Hautausschlag (21,6 %), Hypertonie (20,8 %) und Übelkeit (20,8 %).
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen von ≥ Grad 3 (Inzidenz ≥5 %) bei Patienten, die Scemblix erhielten, waren Thrombozytopenie (18,5 %), Neutropenie (15,7 %), erhöhte Pankreasenzyme (12,9 %), Hypertonie (11,2 %) und Anämie (5,3 %).
Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen traten bei 12,4 % der Patienten auf, die Scemblix erhielten.
Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (Inzidenz ≥1 %) waren Pleuraerguss (2,5 %), Infektionen der unteren Atemwege (2,2 %), Thrombozytopenie (1,7 %), Fieber (1,4 %), Pankreatitis (1,1 %), Abdominalschmerz (1,1 %), Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs (1,1 %) und Erbrechen (1,1 %).
Liste der unerwünschten Arzneimittelwirkungen
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
Tabelle 3 In klinischen Studien mit Scemblix beobachtete unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen | Häufigkeitkategorie1 (N = 356) Alle Grade |
Infektionen und parasitäre Erkrankungen |
Infektion der oberen Atemwege2 | Sehr häufig (29,5 %) |
Infektion der unteren Atemwege3 | Häufig |
Grippe | Häufig |
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
Thrombozytopenie4 | Sehr häufig (28,1 %) |
Neutropenie5 | Sehr häufig (19,7 %) |
Anämie6 | Sehr häufig (13,2 %) |
Febrile Neutropenie | Gelegentlich |
Erkrankungen des Immunsystems |
Hypersensitivität | Gelegentlich |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Dyslipidämie7 | Sehr häufig (11,5 %) |
Appetit vermindert | Häufig |
Erkrankungen des Nervensystems |
Kopfschmerzen | Sehr häufig (26,4 %) |
Schwindelgefühl | Sehr häufig (14,9 %) |
Augenerkrankungen |
Verschwommenes Sehen | Häufig |
Trockenes Auge | Häufig |
Herzerkrankungen |
Palpitationen | Häufig |
Elektrokardiogramm QT verlängert | Häufig |
Gefässerkrankungen |
Hypertonie8 | Sehr häufig (20,8 %) |
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
Dyspnoe | Sehr häufig (10,1 %) |
Husten | Sehr häufig (15,4 %) |
Pleuraerguss | Häufig |
Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs | Häufig |
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Pankreasenzyme erhöht9 | Sehr häufig (23 %) |
Erbrechen | Sehr häufig (18 %) |
Diarrhö | Sehr häufig (22,5 %) |
Übelkeit | Sehr häufig (20,8 %) |
Abdominalschmerz10 | Sehr häufig (22,2 %) |
Pankreatitis11 | Häufig |
Leber- und Gallenerkrankungen |
Leberenzyme erhöht12 | Sehr häufig (16,9 %) |
Bilirubin im Blut erhöht13 | Häufig |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes |
Hautausschlag14 | Sehr häufig (21,6 %) |
Pruritus | Sehr häufig (12,6 %) |
Urtikaria | Häufig |
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems15 | Sehr häufig (38,8 %) |
Arthralgie | Sehr häufig (24,4 %) |
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Ermüdung16 | Sehr häufig (28,9 %) |
Ödem17 | Sehr häufig (11 %) |
Fieber18 | Sehr häufig (10,7 %) |
Untersuchungen |
Kreatinphosphokinase im Blut erhöht | Häufig |
1Häufigkeit basierend auf dem Sicherheitspool (A2301 und X2101) für unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Scemblix aller Grade (N = 356). 2Infektionen der oberen Atemwege umfasst: Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Pharyngitis und Rhinitis; 3Infektionen der unteren Atemwege umfasst: Pneumonie, Bronchitis und Tracheobronchitis; 4Thrombozytopenie umfasst: Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl erniedrigt; 5Neutropenie umfasst: Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt; 6Anämie umfasst: Anämie, Hämoglobin erniedrigt und normozytäre Anämie; 7Dyslipidämie umfasst: Hypertriglyceridämie, Cholesterin im Blut erhöht, Hypercholesterinämie, Triglyceride im Blut erhöht, Hyperlipidämie und Dyslipidämie; 8Hypertonie umfasst: Hypertonie und Blutdruck erhöht; 9Pankreasenzyme erhöht umfasst: Lipase erhöht, Amylase erhöht und Hyperlipasämie; 10Abdominalschmerz umfasst: Abdominalschmerz und Schmerzen im Oberbauch, 11Pankreatitis umfasst: Pankreatitis und akute Pankreatitis; 12Leberenzyme erhöht umfasst: Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Transaminasen erhöht und Hypertransaminasämie; 13Blutbilirubin erhöht umfasst: Bilirubin im Blut erhöht, konjugiertes Bilirubin erhöht und Hyperbilirubinämie; 14Ausschlag umfasst: Ausschlag, Ausschlag makulopapulös und puritischer Ausschlag; 15Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems umfasst: Schmerz in einer Extremität, Rückenschmerzen, Myalgie, Knochenschmerzen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Nackenschmerzen, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend und muskuloskelettale Beschwerden; 16Ermüdung umfasst: Ermüdung und Asthenie; 17Ödem umfasst: Ödem und Ödem peripher; 18Fieber umfasst: Fieber und Körpertemperatur erhöht. |
Eine Abnahme der Phosphatspiegel trat als Laboranomalie bei 17,9 % (alle Grade) und 7,1 % (Grad 3/4) von 156 Patienten auf, die Scemblix in einer Dosierung von 40 mg zweimal täglich erhielten.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Myelosuppression
Eine Thrombozytopenie trat bei 100 von 356 (28,1 %) Patienten auf, die Scemblix erhielten, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Grade 3 und 4 bei 24 (6,7 %) bzw. 42 (11,8%) der Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit einer Thrombozytopenie ≥ Grad 3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen 6,14 Wochen (Bereich: 0,14 bis 64,14 Wochen) mit einer medianen Dauer einer auftretenden unerwünschten Arzneimittelwirkung von 2 Wochen (95 %-KI, Bereich: 1,43 bis 2 Wochen). Von den 100 Patienten mit Thrombozytopenie wurde bei 9 (2,5 %) Scemblix dauerhaft abgesetzt, während Scemblix bei 44 (12,4 %) Patienten aufgrund der unerwünschten Arzneimittelwirkung vorübergehend ausgesetzt wurde.
Eine Neutropenie trat bei 70 von 356 (19,7 %) Patienten unter der Behandlung mit Scemblix auf, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Grade 3 und 4 bei 26 (7,3 %) bzw. 30 (8,4 %) Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit einer Neutropenie ≥ Grad 3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen 6,14 Wochen (Bereich: 0,14 bis 180,1 Wochen) mit einer medianen Dauer einer auftretenden unerwünschten Arzneimittelwirkung von 2 Wochen (95 %-KI, Bereich: 1,43 bis 2,14 Wochen). Von den 70 Patienten mit Neutropenie wurde Scemblix bei 6 (1,7 %) dauerhaft abgesetzt, während Scemblix bei 33 (9,3 %) Patienten aufgrund der unerwünschten Arzneimittelwirkung vorübergehend ausgesetzt wurde.
Eine Anämie trat bei 47 von 356 (13,2 %) Patienten unter Behandlung mit Scemblix auf, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen vom Grad 3 bei 19 (5,3 %) Patienten auftraten. Bei den Patienten mit Anämie vom Grad ≥3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen 30,43 Wochen (Bereich: 0,43 bis 207 Wochen) mit einer medianen Dauer einer auftretenden unerwünschten Arzneimittelwirkung von 0,86 Wochen (95 %-KI, Bereich: 0,29 bis 1,71 Wochen). Von den 47 Patienten mit Anämie wurde Scemblix bei 2 (0,6 %) Patienten aufgrund der unerwünschten Arzneimittelwirkungen vorübergehend ausgesetzt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung von Scemblix vor. In klinischen Studien wurde Scemblix in Dosen von bis zu 280 mg zweimal täglich ohne Anzeichen einer erhöhten Toxizität angewendet. Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollten allgemeine supportive Massnahmen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
L01EA06
Wirkungsmechanismus
Asciminib ist ein oraler und potenter Inhibitor der ABL/BCR::ABL1-Tyrosinkinase. Asciminib inhibiert die Aktivität der ABL1-Kinase des BCR::ABL1-Fusionsproteins, indem es spezifisch auf die Myristat-bindende Tasche von ABL abzielt.
Pharmakodynamik
In vitro inhibiert Asciminib die Tyrosinkinase-Aktivität von ABL1 bei mittleren IC50-Werten unter 3 nanomolar. In von Patienten stammenden Krebszellen inhibiert Asciminib spezifisch die Proliferation von BCR::ABL1-haltigen Zellen mit IC50 -Werten zwischen 1 und 25 nanomolar. In Zellen, die die Wildtyp-Form von BCR::ABL1 exprimieren, inhibiert Asciminib das Zellwachstum mit mittleren IC50-Werten von 0,61 ±0,21 nanomolar.
In Maus-Xenograft-Modellen der CML inhibierte Asciminib dosisabhängig das Wachstum von Tumoren, die die Wildtyp-Form von BCR::ABL1 tragen, wobei bei Dosen über 7,5 mg/kg zweimal täglich eine Tumorregression beobachtet wurde.
Kardiale Elektrophysiologie
Die Behandlung mit Scemblix ist mit einer expositionsbedingten Verlängerung des QT-Intervalls in Zusammenhang gebracht worden. Die Korrelation zwischen der Konzentration von Asciminib und der geschätzten maximalen mittleren Änderung des QT-Intervalls mit Korrektur nach Fridericia (ΔQTcF) gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 239 Patienten mit Ph+ CML oder Ph+ akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) untersucht, die Scemblix in Dosen von 10 bis 280 mg zweimal täglich und 80 bis 200 mg einmal täglich erhielten. Die geschätzte mittlere ΔQTcF betrug 3,35 ms (obere Grenze des 90%-KI: 4,43 ms) für die zweimal tägliche Dosis von Scemblix 40 mg und 3,64 ms (obere Grenze des 90%-KI: 4,68 ms) für die einmal tägliche Dosis von 80 mg.
Klinische Wirksamkeit
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Scemblix bei der Behandlung von Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (Ph+ CML-CP), bei Therapieversagen oder Unverträglichkeit gegenüber zwei oder mehr Tyrosinkinaseinhibitoren, wurden in der multizentrischen, randomisierten, aktiv-kontrollierten und offenen Phase-III-Studie ASCEMBL untersucht.
Resistenz gegen den letzten TKI wurde definiert als:
·Ausbleiben eines hämatologischen oder zytogenetischen Ansprechens nach 3 Monaten
·BCR::ABL1 gemäss International Scale [IS] > 10 % nach 6 Monaten oder danach
·> 65 % Philadelphia-positive (Ph+) Metaphasen nach 6 Monaten oder > 35 % nach 12 Monaten oder danach
·Verlust des vollständigen hämatologischen Ansprechens (CHR), des partiellen zytogenetischen Ansprechens (PCyR), des vollständigen zytogenetischen Ansprechens (CCyR) oder des guten molekularen Ansprechens (MMR) zu einem beliebigen Zeitpunkt;
·Neue BCR::ABL1-Mutationen, die möglicherweise eine Resistenz gegen die Studienmedikation oder eine klonale Entwicklung in Ph+-Metaphasen zu einem beliebigen Zeitpunkt verursachen.
Die Intoleranz gegenüber dem letzten TKI wurde definiert als nicht-hämatologische Toxizitäten, die nicht auf eine optimale Behandlung ansprachen, oder als hämatologische Toxizitäten, die nach einer Dosisreduktion auf die niedrigste empfohlene Dosis wieder auftraten.
In dieser Studie wurden insgesamt 233 Patienten in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert und gemäss dem Major Cytogenetic Response (MCyR)-Status bei Baseline für die Behandlung mit entweder Scemblix 40 mg zweimal täglich (N = 157) oder Bosutinib 500 mg einmal täglich (N = 76) stratifiziert. Für die 80 mg einmal tägliche Dosierung liegen nur begrenzte klinische Daten vor. Pharmakologische Analysen weisen darauf hin, dass ein vergleichbares klinisches Profil für die beiden Dosierungen vorliegt. Die Patienten setzten die Behandlung fort, bis eine nicht akzeptable Toxizität oder ein Behandlungsversagen auftrat. Patienten, bei denen zu irgendeinem Zeitpunkt vor Studienbeginn eine T315I- bzw. V299L-Mutation bekannt war, wurden nicht in die ASCEMBL-Studie aufgenommen.
Die Patienten mit Ph+ CML-CP waren zu 51,5 % weiblich und zu 48,5 % männlich mit einem Alter von 52 Jahren im Median (Bereich: 19 bis 83 Jahre). Von den 233 Patienten waren 18,9 % 65 Jahre oder älter, während 2,6 % 75 Jahre oder älter waren. Die Patienten waren weiss (74,7 %), asiatisch (14,2 %) und schwarz (4,3 %). Von den 233 Patienten hatten 80,7 % bzw. 18 % einen Performance-Status gemäss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bzw. 1. Der Anteil der Patienten, die zuvor 2, 3, 4, 5 oder mehr vorangegangene Behandlungslinien mit TKIs erhalten hatten, betrug 48,1 %, 31,3 %, 14,6 % bzw. 6 %. Die mediane Behandlungsdauer betrug 156 Wochen (Bereich: 0,1 bis 256,3 Wochen) bei Patienten, die Scemblix erhielten, und 30,5 Wochen (Bereich: 1 bis 239.3 Wochen) bei Patienten, die Bosutinib erhielten.
Der primäre Endpunkt der Studie war die Rate der tiefen molekularen Remission (Major Molecular Response, MMR) nach 24 Wochen und die MMR Rate nach 96 Wochen der massgebende sekundäre Endpunkt. MMR Rate ist definiert als BCR::ABL1-Ratio ≤0,1 % gemäss International Scale [IS]. Andere sekundäre Endpunkte waren die Rate einer kompletten zytogenetischen Remission (CCyR) nach 24 und 96 Wochen, definiert als keine Philadelphia-positive Metaphasen im Knochenmark bei einem Minimum von 20 untersuchten Metaphasen.
Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der ASCEMBL sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4 Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Ph+ CML-CP-Patienten, die zuvor mit zwei oder mehr Tyrosinkinaseinhibitoren behandelt wurden (ASCEMBL)
| Scemblix 40 mg
zweimal täglich | Bosutinib 500 mg
einmal täglich | Differenz (95 %-KI) | p-Wert |
MMR-Rate, % (95 %-KI) nach 24 Wochen | N = 157 25,48
(18,87; 33,04) | N = 76 13,16
(6,49; 22,87) | 12,241
(2,19; 22,30) | 0,0292 |
MMR-Rate, % (95 %-KI) nach 96 Wochen | N = 157 37,58
(29,99; 45,65) | N = 76 15,79
(8,43; 25,96) | 21,741
(10,53, 32.95) | 0,0012 |
CCyR-Rate, % (95 %-KI) nach 24 Wochen | N = 1033 40,78
(31,20; 50,9) | N = 623 24,19
(14,22; 36,74) | 17,3 (3,62; 30,99) | nicht formal getestet |
CCyR-Rate, % (95 %-KI) nach 96 Wochen | N = 1033 39,81
(30,29; 49,92) | N = 623 16,13
(8.02; 27,67) | 23,87 (10,30; 37,43) | nicht formal getestet |
1Bei Bereinigung nach dem Status einer kompletten zytogenetischen Remission bei Baseline 2Cochran-Mantel-Haenszel zweiseitiger Test, stratifiziert nach dem Status einer kompletten zytogenetischen Remission bei Baseline 3CCyR-Analyse basierend auf Patienten, die bei Baseline nicht in CCyR waren |
In der Studie ASCEMBL wurde bei 12,7 % der mit Scemblix behandelten Patienten und bei 13,2 % der Patienten, die Bosutinib erhielten, bei Baseline eine oder mehrere BCR::ABL1-Mutationen festgestellt. Eine MMR nach 24 Wochen wurde bei 35,3 % bzw. 24,8 % der Patienten beobachtet, die Scemblix erhielten, mit respektive ohne BCR::ABL1-Mutation bei Baseline.
Ältere Patienten
In der Studie ASCEMBL waren 44 der 233 (18,9 %) Patienten 65 Jahre oder älter, während 6 (2,6 %) 75 Jahre oder älter waren. Es wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit von Scemblix zwischen Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter und jüngeren Patienten festgestellt. Zur Beurteilung, ob es Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit gibt, ist die Anzahl der Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter nicht ausreichend.
Pädiatrie
Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahrren durchgeführt.
Pharmakokinetik
Absorption
Asciminib wird schnell absorbiert, wobei die maximalen Plasmaspiegel (Tmax) im Median 2 bis 3 Stunden nach oraler Anwendung unabhängig von der Dosis erreicht werden. Das geometrische Mittel (geoCV%) der Cmax im Steady-State beträgt 1781 ng/ml (23 %) und 793 ng/ml (49 %) nach Anwendung von Scemblix in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich bzw. 40 mg zweimal täglich. Das geometrische Mittel (geoCV%) der AUCtau beträgt 5262 ng*h/ml (48 %) nach Anwendung von Scemblix in einer Dosis von 40 mg zweimal täglich. Modellberechnungen zufolge wird die Absorption von Asciminib auf etwa 100 % geschätzt, während die Bioverfügbarkeit bei etwa 73 % liegt.
Die Bioverfügbarkeit von Asciminib kann durch eine gleichzeitige Anwendung von oralen Arzneimitteln, die Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin als Hilfsstoff enthalten, vermindert werden. Bei gleichzeitiger Anwendung einer Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin enthaltenden Mehrfachdosis Itraconazol als Lösung zum Einnehmen in einer Gesamtmenge von 8 g pro Dosis mit einer 40-mg-Dosis Asciminib wurde die AUCinf von Asciminib bei gesunden Probanden um 40,2 % vermindert.
Einfluss von Nahrungsaufnahme
Eine Nahrungsaufnahme verringert die Bioverfügbarkeit von Asciminib, wobei eine fettreiche Mahlzeit einen grösseren Einfluss auf die Pharmakokinetik von Asciminib hat als eine fettarme Mahlzeit. Die AUC und Cmax von Asciminib sind bei einer fettreichen Mahlzeit um 62,3 % bzw. 68,2 % und bei einer fettarmen Mahlzeit um 30 % bzw. 34,8 % im Vergleich zum nüchternen Zustand vermindert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen von Asciminib im Steady-State beträgt 111 l, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse. Asciminib wird unabhängig von der Dosis mit einem mittleren Blut-Plasma-Verhältnis von 0,58 hauptsächlich im Plasma verteilt. Asciminib ist unabhängig von der Dosis zu 97,3 % an menschliche Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Asciminib wird hauptsächlich über CYP3A4-vermittelte Oxidation sowie UGT2B7- und UGT2B17-vermittelte Glucuronidierung metabolisiert. Asciminib ist der wichtigste zirkulierende Bestandteil im Plasma (92,7 % der angewendeten Dosis).
Elimination
Asciminib wird hauptsächlich mit den Fäzes ausgeschieden, nur ein geringer Teil wird durch die Nieren ausgeschieden. 80 bzw. 11 % der Asciminib-Dosis wurden nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 80 mg [14C]-markiertem Asciminib bei gesunden Probanden in den Fäzes bzw. im Urin wiedergefunden. Die Ausscheidung von unverändertem Asciminib in den Fäzes macht 56,7 % der eingenommenen Dosis aus. Asciminib wird durch Gallensekretion über das Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP) ausgeschieden.
Die orale Gesamtclearance (CL/F) von Asciminib beträgt 6,31 l/Stunde, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse. Die Akkumulationshalbwertszeit von Asciminib liegt bei 5.2 Stunden bei Dosierungen von 40 mg zweimal täglich und 80 mg einmal täglich.
Linearität/Nicht Linearität
Asciminib zeigt einen zur Dosis leicht überproportionalen Anstieg in Bezug auf die Steady-State-Exposition (AUC und Cmax) über den Dosisbereich von 10 bis 200 mg, die einmal oder zweimal täglich angewendet werden.
Das geometrische Mittel des Akkumulationsverhältnisses beträgt unabhängig von der Dosis etwa das Zweifache. Steady-State-Zustände werden bei der zweimal täglichen Dosis von 40 mg innerhalb von drei Tagen erreicht.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die systemische Exposition gegenüber Asciminib wird nicht in klinisch relevantem Ausmass durch Geschlecht, Alter (20 bis 88 Jahre), ethnische Zugehörigkeit oder Körpergewicht (42 bis 184 kg) beeinflusst.
Leberfunktionsstörungen
Es wurde eine spezielle Studie zu Leberfunktionsstörungen durchgeführt, die jeweils 8 Teilnehmer mit normaler Leberfunktion, leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A Score 5 bis 6), mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B Score 7 bis 9) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C Score 10 bis 15) einschloss. Die AUCinf von Asciminib ist bei Teilnehmern mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 40 mg von Scemblix um 22 %, 3 % bzw. 66 % erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Es wurde eine spezielle Studie zu Nierenfunktionsstörungen mit 6 Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion (absolute glomeruläre Filtrationsrate [aGFR] ≥90 ml/min) und 8 Teilnehmern mit schweren, nicht dialysepflichtigen Nierenfunktionsstörungen (aGFR 15 bis < 30 ml/min) durchgeführt. Die AUCinf und Cmax von Asciminib sind bei Teilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 40 mg von Scemblix um 56 % bzw. 8 % erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Populationspharmakokinetische Modelle zeigen einen Anstieg der medianen Steady-State-AUC0-24 h von Asciminib um 11,5 % bei Teilnehmern mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion.
Präklinische Daten
Asciminib wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Phototoxizität untersucht.
Sicherheitspharmakologie
Mittelschwere kardiovaskuläre Auswirkungen (erhöhte Herzfrequenz, verminderter systolischer Druck, verminderter mittlerer arterieller Druck und verminderter arterieller Pulsdruck) wurden in kardialen in-vivo-Sicherheitsstudien an Hunden beobachtet. Bei Hunden wurde bis zur höchsten freien Asciminib-Exposition von 6,3 mikromolar keine QTc-Verlängerung festgestellt.
Toxizität bei wiederholter Gabe
Histopathologische Leberveränderungen (zentrilobuläre Hepatozytenhypertrophie, leichte Gallenganghyperplasie, vermehrte einzelne Hepatozytennekrosen und diffuse hepatozelluläre Hypertrophie) wurden bei Ratten und Affen festgestellt. Diese Veränderungen traten bei AUC-Expositionen auf, die entweder äquivalent (Ratten) oder 8- bis 18-fach (Hunde und Affen) höher waren als die, die bei Patienten mit 40 mg zweimal täglich oder 80 mg einmal täglich erreicht wurden. Diese Veränderungen waren vollständig reversibel.
Eine minimale Schleimhauthypertrophie/-hyperplasie (Zunahme der Schleimhautdicke mit häufiger Verlängerung der Zotten) trat im Duodenum von Ratten bei AUC-Expositionen auf, die 30- bzw. 22-mal höher waren als die, die bei Patienten mit 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erreicht wurden. Diese Veränderung war vollständig reversibel.
Eine minimale oder leichte Hypertrophie der Nebenniere und eine leicht bis mittelgradig reduzierte Vakuolisierung in der Zona fasciculata traten bei AUC-Expositionen auf, die entweder äquivalent (Affen) oder 19- bis 13-fach (Ratten) höher waren als die bei Patienten, die 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erhielten. Diese Veränderungen waren vollständig reversibel.
Kanzerogenität und Mutagenität
Asciminib zeigte weder in vitro noch in vivo ein mutagenes, klastogenes oder aneugenes Potenzial.
In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden bei weiblichen Tieren ab einer Dosis von 30 mg/kg/Tag nicht-neoplastische proliferative Veränderungen in Form einer Hyperplasie der ovariellen Sertolizellen beobachtet. Bei der höchsten getesteten Dosis von 66 mg/kg/Tag wurden bei weiblichen Ratten gutartige Sertolizelltumor in den Eierstöcken festgestellt. Die AUC-Expositionen gegenüber Asciminib bei einer Dosierung von 66 mg/kg/Tag waren bei weiblichen Ratten generell 8-mal bzw. 5-mal höher als bei Patienten, welche eine Dosis von 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erhielten. Bei männlichen Ratten hingegen wurden keine mit Asciminib in Zusammenhang stehenden neoplastischen oder hyperplastischen Befunde bei irgendeiner Dosierung beobachtet.
Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist derzeit nicht bekannt.
Reproduktionstoxizität
In Studien zur embryo-fötalen Entwicklung erhielten trächtige Tiere während der Organogenese orale Dosen von Asciminib in Höhe von 25, 150 und 600 mg/kg/Tag bei Ratten und in Höhe von 15, 50 und 300 mg/kg/Tag bei Kaninchen.
In Studien zur embryofetalen Entwicklung wurde bei Ratten eine leichte Zunahme fetaler Fehlbildungen (Anasarka und Herzfehlbildungen) sowie eine Zunahme viszeraler und skelettaler Varianten beobachtet. Bei Kaninchen wurden eine erhöhte Inzidenz von Resorptionen, die auf eine embryofetale Mortalität hindeuten, und eine geringe Inzidenz von Herzmissbildungen, die auf eine Teratogenität hindeuten, beobachtet. Bei Ratten waren bei einem fetalen NOAEL von 25 mg/kg/Tag die AUC-Expositionen gleich oder niedriger als die, die bei Patienten mit einer Dosis von 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erreicht wurden. Bei Kaninchen entsprachen die AUC-Expositionen bei einem fetalen NOAEL von 15 mg/kg/Tag denen, die bei Patienten mit einer Dosis von 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erreicht wurden, oder waren darunter.
Fertilität
Bei Dosen von 200 mg/kg/Tag wurde eine leichte Auswirkung auf die männliche Spermienmotilität und die Spermienzahl beobachtet, wahrscheinlich bei AUC-Expositionen, die 19- bzw. 13-mal höher waren als die, die bei Patienten mit 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erreicht wurden.
Phototoxizität
Bei Mäusen zeigte Asciminib ab 200 mg/kg/Tag dosisabhängige phototoxische Auswirkungen. Bei einem NOAEL von 60 mg/kg/Tag war die Exposition basierend auf der Cmax im Plasma 15- bzw. 6-fach höher als die Exposition bei Patienten, die zweimal täglich 40 mg bzw. einmal täglich 80 mg erhielten.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer
68441 (Swissmedic)
Packungen
Packung mit 60 Filmtabletten zu je 20 oder 40 mg Asciminib [A]
Zulassungsinhaberin
Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil 6343 Rotkreuz
Stand der Information
April 2024