▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».
Fluenz Tetra
AstraZeneca AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Reassortante Influenza-Virus Stämme* (lebend-attenuiert) der Typen** A/H1N1, A/H3N2, B/Yamagata und B/Victoria nach den jährlichen Empfehlungen der WHO (für die nördliche Hemisphäre).
* vermehrt in befruchteten Hühnereiern aus gesunden Hühnerbeständen.
** produziert in VERO-Zellen mittels reverser Gentechnologie (reverse genetic technology). Dieses Produkt enthält genetisch veränderte Organismen (GVO).
Hilfsstoffe
Saccharum, Dikalii phosphas, Kalii dihydrogenophosphas, Gelatina hydrolysata, Arginini hydrochloridum, Natrii hydrogenoglutamas monohydricus, Aqua ad iniectabile.
Fluenz Tetra kann Rückstände von Eiern (wie Ovalbumin, Hühnerproteine) und Gentamicinsulfat enthalten, welche im Produktionsprozess verwendet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Nasenspray, Suspension in einem Nasenapplikator zum Einmalgebrauch (0.2 ml). Die Dosis enthält je 107.0±0.5 FFU (fluorescent focus units) jedes der vier lebend-attenuierten Reassortanten-Influenza-Virusstämme.
Die Suspension ist farblos bis blassgelb, klar bis opaleszent. Es können kleine weisse Partikel vorhanden sein.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Aktive Immunisierung bei Kindern und Jugendlichen ab einem Lebensalter von 24 Monaten bis 18 Jahren zur Prophylaxe einer Influenza, die durch die beiden Influenza-A-Virussubtypen und die beiden Influenza-B-Virussubtypen, die im Impfstoff enthalten sind, verursacht wird.
Fluenz Tetra sollte gemäss den offiziellen Impfempfehlungen angewendet werden.
Dosierung/Anwendung
Übliche Dosierung
0.2 ml (verabreicht werden 0.1 ml je Nasenloch).
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder verabreichten Dosis zu dokumentieren.
Kinder:
Kinder im Alter von 2-8 Jahren, die zuvor noch nicht gegen saisonale Influenza geimpft wurden, sollten frühestens nach 4 Wochen eine zweite Dosis verabreicht bekommen.
Art der Anwendung
Fluenz Tetra ist ausschliesslich zur nasalen Anwendung bestimmt.
Fluenz Tetra darf nicht parenteral injiziert werden.
Die Fluenz Tetra-Dosis wird aufgeteilt in beide Nasenlöcher verabreicht. Nach Verabreichung von etwa der halben Dosis in ein Nasenloch wird der zweite Teil der Dosis sofort oder kurze Zeit später in das andere Nasenloch verabreicht. Der Patient kann normal atmen, während der Impfstoff verabreicht wird – er muss nicht aktiv inhalieren oder Luft durch die Nase einziehen.
Für die Anweisungen zur Verabreichung siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, einen der sonstigen Bestandteile (z.B. Gelatine; siehe Rubrik «Zusammensetzung») oder gegen Gentamicin (ein möglicher Rückstand).
Schwere allergische Reaktion (z.B. Anaphylaxie) gegen Eier oder Eiproteine (z.B. Ovalbumin).
Kinder und Jugendliche mit klinischer Immunschwäche aufgrund von Erkrankungen oder infolge einer Therapie mit Immunsuppressiva, zum Beispiel: akute und chronische Leukämie, Lymphom, symptomatische HIV-Infektion, zelluläre Immundefekte und hoch dosierte Kortikosteroid-Behandlung. Fluenz Tetra ist nicht kontraindiziert bei Personen mit asymptomatischer HIV-Infektion sowie bei Personen, die topische/inhalative Kortikosteroide oder niedrig dosierte systemische Kortikosteroide erhalten oder die Kortikosteroide als Ersatztherapie anwenden, z.B. bei Nebenniereninsuffizienz.
Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren, die eine Salicylat-Therapie erhalten, da Salicylate und eine Wildtyp-Influenza-Infektion mit dem Reye-Syndrom in Verbindung gebracht wurden
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Risiko bei Kindern unter 24 Monaten
Fluenz Tetra darf Kindern unter 24 Monaten nicht verabreicht werden. In einer klinischen Studie wurde bei Kindern im Alter von unter 24 Monaten nach der Impfung mit der trivalenten Version von Fluenz eine Zunahme von Hospitalisierungen beobachtet und eine erhöhte Rate von Giemen beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
Diese Daten zur trivalenten Version von Fluenz sind relevant für Fluenz Tetra, da Fluenz Tetra mit Ausnahme des zusätzlichen vierten Stammes (eines zweiten B-Stammes) identisch mit der trivalenten Version von Fluenz ist.
Schweres Asthma oder akutes Giemen
Fluenz Tetra sollte nicht an Kinder und Jugendliche mit schwerem Asthma oder akutem Giemen verabreicht werden, da es keine ausreichenden Erkenntnisse aus klinischen Studien gibt.
Behandlung von akuten allergischen Reaktionen
Wie bei allen Impfstoffen muss dafür gesorgt werden, dass für den Fall einer anaphylaktischen Reaktion nach Verabreichung von Fluenz Tetra umgehend eine geeignete medizinische Behandlung und Überwachung zur Verfügung stehen.
Die Impflinge sollen informiert werden, dass Fluenz Tetra ein attenuierter Lebendvirus-Impfstoff ist und daher die Gefahr einer Virus-Übertragung auf immungeschwächte Personen besteht. Die Impflinge sollten sich bemühen, in den ersten 1–2 Wochen nach der Impfung soweit wie möglich jeden engen Kontakt zu stark immungeschwächten Personen (z.B. Empfängern von Knochenmarktransplantaten während der Isolation) zu vermeiden. In klinischen Studien mit Fluenz wurde 2–3 Tage nach der Impfung die maximale Impfvirus-Konzentration beobachtet. In Situationen, in denen ein Kontakt zu stark immungeschwächten Personen unvermeidbar ist, sollte das potenzielle Risiko, den Influenza-Impfvirus zu übertragen, abgewogen werden gegen das Risiko, sich mit dem Wildtyp-Influenzavirus zu infizieren und diesen zu übertragen.
Es liegen keine Daten zur Sicherheit einer intranasalen Anwendung von Fluenz Tetra bei Kindern mit nicht korrigierten kraniofazialen Fehlbildungen vor.
Interaktionen
Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren, die eine Salicylat-Therapie erhalten, sollte die Impfung mit Fluenz Tetra vermieden werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Salicylate dürfen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren innerhalb der ersten 4 Wochen nach der Impfung mit Fluenz Tetra nur bei medizinischer Indikation angewendet werden.
Die gleichzeitige Anwendung von trivalentem Fluenz mit attenuierten Lebendimpfstoffen gegen Masern, Mumps, Röteln, Windpocken und oral verabreichten Polioviren wurde untersucht. Es waren keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Immunreaktion gegen Masern, Mumps, Windpocken, oral verabreichte Polioviren oder gegen Fluenz zu beobachten. Die Immunreaktion gegen den Röteln-Impfstoff war jedoch deutlich verändert, was aber wegen des Zwei-Dosen-Impfschemas des Röteln-Impfstoffs keine klinische Relevanz haben dürfte. Diese Untersuchungen mit trivalentem Fluenz sind relevant für die Anwendung von Fluenz Tetra, da Fluenz Tetra (Influenza-Impfstoff, lebend-attenuiert, nasal) mit Ausnahme des zusätzlichen vierten Stammes (eines zweiten B-Stammes) identisch mit Fluenz ist.
Die gleichzeitige Anwendung von Fluenz Tetra mit inaktivierten Impfstoffen wurde nicht untersucht.
Die gleichzeitige Anwendung von Fluenz Tetra mit antiviralen Wirkstoffen, die gegen Influenza-A- und/oder Influenza-B-Viren wirksam sind, wurde nicht untersucht. In Anbetracht der potenziellen Verringerung der Wirksamkeit von Fluenz Tetra durch antivirale Wirkstoffe gegen Influenza wird jedoch empfohlen:
·Fluenz Tetra frühestens 48 Stunden nach Beendigung der antiviralen Influenzatherapie zu verabreichen.
·Antivirale Therapien gegen Influenza in den ersten zwei Wochen nach Verabreichung von Fluenz Tetra nur bei medizinischer Indikation anzuwenden.
Im Fall einer gleichzeitigen Anwendung von antiviraler Therapie gegen Influenza und Fluenz Tetra ist gegebenenfalls eine Nachimpfung in Betracht zu ziehen.
Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaft
Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Fluenz Tetra bei Schwangeren vor. In einer Falldatenbank von US-Krankenversicherungen gab es für 138 Schwangere, bei denen die Anwendung von trivalentem Fluenz verzeichnet war, keine Hinweise auf signifikante negative Auswirkungen bei der Mutter. In über 300 Fallberichten aus der Sicherheitsdatenbank von AstraZeneca sowie über 150 Fallberichten aus dem US-Meldesystem für unerwünschte Ereignisse bei Impfstoffen wurden nach Verabreichung der trivalenten und quadrivalenten Version von Fluenz an Schwangere keine ungewöhnlichen Muster von Schwangerschaftskomplikationen oder fetalen Entwicklungen beobachtet.
Obwohl tierexperimentelle Studien keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität ergaben und sich aus Studien nach der Markteinführung eine gewisse Sicherheit in Fällen unbeabsichtigter Verabreichung des Impfstoffs ableiten lässt, wird die Anwendung von Fluenz Tetra in der Schwangerschaft nicht empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Fluenz Tetra in die Muttermilch übergeht. Fluenz Tetra soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es ist nicht davon auszugehen, dass der Impfstoff einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.
Unerwünschte Wirkungen
Die Erfahrungen bezüglich der Sicherheit der trivalenten Version von Fluenz sind relevant für die Anwendung von Fluenz Tetra, da Fluenz Tetra mit Ausnahme des zusätzlichen vierten Stammes (eines zweiten B-Stammes) identisch mit der trivalenten Version von Fluenz ist.
Daten zur Sicherheit für die Anwendung von Fluenz Tetra basieren auf Ergebnissen aus klinischen Studien mit Fluenz Tetra mit 2.231 Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 17 Jahren, auf klinischen Studien mit der trivalenten Version von Fluenz mit mehr als 29.000 Kindern und Jugendlichen sowie auf Studien nach Zulassung der trivalenten Version von Fluenz mit über 84.000 Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 17 Jahren. Zusätzliche Erfahrungen mit der trivalenten Version von Fluenz liegen auch seit dessen Markteinführung vor. In klinischen Studien ergab sich für Fluenz Tetra ein ähnliches Sicherheitsprofil wie für die trivalente Version von Fluenz.
Die in klinischen Studien am häufigsten beobachtete Nebenwirkung war Verstopfung der Nase/Rhinorrhoe.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Gesichtsödem, Urtikaria und sehr selten Anaphylaxie).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Verminderter Appetit (18.3%).
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Verstopfung der Nase/ Rhinorrhoe (56.7%).
Gelegentlich: Epistaxis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Hautausschlag.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Myalgie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Unwohlsein (11.7%).
Häufig: Pyrexie.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
In einer aktiv-kontrollierten klinischen Studie (MI-CP111) wurde bei Kindern im Alter von 6-11 Monaten über einen Zeitraum von 180 Tagen nach der letzten Impfdosis eine erhöhte Rate von Hospitalisierungen (jeglicher Ursache) verzeichnet (6.1% trivalente Version von Fluenz versus 2.6% injizierbarer Influenza-Impfstoff). Die meisten Hospitalisierungen waren auf Infektionen des Gastrointestinaltrakts und der Atemwege zurückzuführen und traten über 6 Wochen nach der Impfung auf. Bei Empfängern der trivalenten Version von Fluenz ab einem Alter von 12 Monaten war die Hospitalisierungsrate nicht erhöht. In derselben Studie war bei Kindern im Alter von 6-23 Monaten über einen Zeitraum von 42 Tagen eine erhöhte Rate von Giemen zu beobachten (5.9% trivalente Version von Fluenz versus 3.8% injizierbarer Influenza-Impfstoff). Bei Empfängern der trivalenten Version von Fluenz ab einem Alter von 24 Monaten war die Häufigkeit des Auftretens von Giemen nicht erhöht. Fluenz Tetra ist nicht für die Anwendung bei Kindern unter 24 Monaten angezeigt (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Im Rahmen der Überwachung der trivalenten Version von Fluenz seit Markteinführung wurde zudem in sehr seltenen Fällen über ein Guillain-Barré-Syndrom sowie über eine Exazerbation von Symptomen des Leigh-Syndroms (mitochondriale Enzephalomyopathie), Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, Gesichtsödemen und Urtikaria), Epistaxis und Hautausschlag berichtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Seit der Markteinführung gab es gelegentliche Berichte über die Verabreichung des Doppelten der empfohlenen Dosis von Fluenz Tetra und der trivalenten Version von Fluenz. Die gemeldeten unerwünschten Wirkungen ähnelten denjenigen, die nach Anwendung der empfohlenen Einzeldosis von Fluenz Tetra auftraten.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
J07BB03
Wirkungsmechanismus
Seit 1985 zirkulieren weltweit zwei verschiedene Linien von Influenza-B-Viren (Victoria und Yamagata). Fluenz Tetra ist ein quadrivalenter (auch als tetravalent bezeichneter) Impfstoff, der Antigene von vier Influenza-Virusstämmen enthält, nämlich von einem A/(H1N1)-Stamm, einem A/(H3N2)-Stamm und zwei B-Stämmen (je einer von jeder Linie). Die Influenza-Virusstämme in Fluenz Tetra sind (a) kälteadaptiert (cold-adapted, ca), (b) temperaturempfindlich (temperature-sensitive, ts) und (c) attenuiert (attenuated, att). Infolgedessen die Impfviren nur im Nasopharynx vermehren und eine schützende Immunität induzieren.
Es wurden keine Hinweise auf eine Reversion in den wiedergefundenen Impfstämmen, die getestet wurden (135 von möglichen 250 wiedergefundenen Isolaten), beobachtet.
Die Immunmechanismen, die einen Schutz vor Influenza nach Behandlung mit dem Impfstoff Fluenz Tetra verleihen, sind noch nicht vollständig ergründet. Auch die natürlich erworbene Immunität gegen die Wildtyp-Influenza ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Serumantikörper, mukosale Antikörper und influenzaspezifische T-Zellen könnten eine Rolle bei der Prävention der Infektion und der Genesung von der Infektion spielen.
Pharmakodynamik
Die Wirksamkeit von Fluenz Tetra basiert auf Daten, welche die laborbestätigte Wirksamkeit der trivalenten Version von Fluenz bei Kindern belegten, sowie einem Vergleich der geometrischen Mittelwerte der Titer (GMTs) von Antikörpern nach der Impfung im Hämagglutinationshemmtest (HAH) von Empfängern der trivalenten Version von Fluenz verglichen mit Empfängern von Fluenz Tetra. Die klinischen Erfahrungen mit der trivalenten Version von Fluenz sind relevant für Fluenz Tetra, da Fluenz Tetra mit Ausnahme des zusätzlichen vierten Stammes (eines zweiten B-Stammes) identisch mit der trivalenten Version von Fluenz ist. Die trivalente Version von Fluenz ist über mehrere Jahre in verschiedenen Regionen und mit verschiedenen Impfstämmen in kontrollierten klinischen Studien an über 30'000 Personen verabreicht worden.
Klinische Wirksamkeit
Pädiatrische Studien
Die Daten zur Wirksamkeit der trivalenten Version von Fluenz in der pädiatrischen Population stammen aus 9 kontrollierten Studien mit insgesamt mehr als 20'000 Kindern, die über einen Zeitraum von 7 Influenza-Saisons durchgeführt wurden. In vier placebokontrollierten Studien erfolgte in der zweiten Saison eine Nachimpfung. In drei aktiv-kontrollierten Studien mit injizierbaren Influenza-Impfstoffen hat sich die trivalente Version von Fluenz als überlegen erwiesen. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit der trivalenten Version von Fluenz bei Kindern sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengefasst.
Tabelle 1: Wirksamkeit der trivalenten Version von Fluenz in placebokontrollierten pädiatrischen Studien
Studiennummer | Region | Altersbereicha | Anzahl der Studienteilnehmerb | InfluenzaSaison | Wirksamkeit (95%-KI)c Übereinstimmende Stämme | Wirksamkeit (95%-KI)c Alle Stämme unabhängig von der Übereinstimmung |
D153-P502 | Europa | 6 bis 35 M | 1'616 | 2000-2001 | 85.4% (74.3, 92.2) | 85.9% (76.3, 92.0) |
2001-2002 | 88.7% (82.0, 93.2) | 85.8% (78.6, 90.9) |
D153-P504 | Afrika, Lateinamerika | 6 bis 35 M | 1'886 | 2001 | 73.5% (63.6, 81.0)d | 72.0% (61.9, 79.8)d |
2002 | 73.6% (33.3, 91.2) | 46.6% (14.9, 67.2) |
D153-P513 | Asien/Ozeanien | 6 bis 35 M | 1'041 | 2002 | 62.2% (43.6, 75.2) | 48.6% (28.8, 63.3) |
D153-P522 | Europa, Asien/ Ozeanien, Lateinamerika | 11 bis 24 M | 1'150 | 2002-2003 | 78.4% (50.9, 91.3) | 63.8% (36.2, 79.8) |
D153-P501 | Asien/Ozeanien | 12 bis 35 M | 2'764 | 2000-2001 | 72.9% (62.8, 80.5) | 70.1% (60.9, 77.3) |
2001-2002 | 84.3% (70.1, 92.4)e | 64.2% (44.2, 77.3)e |
AV006 | USA | 15 bis 71 M | 1'259 | 1996-1997 | 93.4% (87.5, 96.5) | 93.4% (87.5, 96.5) |
1997-1998 | 100% (63.1, 100) | 87.1% (77.7, 92.6)f |
a M = Monate. b Anzahl Studienteilnehmer für Analyse der Wirksamkeit im Jahr 1. c Reduktion der kulturbestätigten Influenzaerkrankung im Vergleich zu Placebo. d Die für die klinische Studie D153-P504 präsentierten Daten beziehen sich auf Studienteilnehmer, die zwei Dosen des Studienimpfstoffs erhielten. Bei zuvor ungeimpften Studienteilnehmern lag die Wirksamkeit im Jahr 1 nach einer Dosis bei 57.7% (95%-KI: 44.7, 67.9) bzw. 56.3% (95%-KI: 43.1, 66.7); damit wird die Notwendigkeit zweier Impfdosen bei zuvor ungeimpften Kindern untermauert. e Bei Teilnehmern der Studie D153-P501, die 2 Dosen im Jahr 1 und Placebo im Jahr 2 erhielten, betrug die Wirksamkeit im 2. Jahr 56.2% (95%-KI: 30.5, 72.7) bzw. 44.8% (95%-KI: 18.2, 62.9); damit wird die Notwendigkeit einer Nachimpfung in der zweiten Saison untermauert. f Der ursprünglich zirkulierende Stamm war hinsichtlich der Antigenexpression verschieden von dem im Impfstoff enthaltenen H3N2-Stamm; die Wirksamkeit gegen den nicht übereinstimmenden A/H3N2-Stamm betrug 85.9% (95%-KI: 75.3, 91.9). |
Tabelle 2: Relative Wirksamkeit der trivalenten Version von Fluenz in aktiv-kontrollierten pädiatrischen Studien mit einem injizierbaren Influenza-Impfstoff
Studiennummer | Region | Altersbereicha | Anzahl der Studienteilnehmerb | Influenza-Saison | Verbesserte Wirksamkeit (95%-KI)c Übereinstimmende Stämme | Verbesserte Wirksamkeit (95%-KI)c Alle Stämme unabhängig von der Übereinstimmung |
MI-CP111 | USA, Europa, Asien/ Ozeanien | 6 bis 59 M | 7'852 | 2004-2005 | 44.5% (22.4, 60.6) weniger Fälle als mit einem injizierbaren Impfstoff | 54.9% (45.4, 62.9)d weniger Fälle als mit einem injizierbaren Impfstoff |
D153-P514 | Europa | 6 bis 71 M | 2'085 | 2002-2003 | 52.7% (21.6, 72.2) weniger Fälle als mit einem injizierbaren Impfstoff | 52.4% (24.6, 70.5)e weniger Fälle als mit einem injizierbaren Impfstoff |
D153-P515 | Europa | 6-17 J | 2'211 | 2002-2003 | 34.7% (3.9, 56.0) weniger Fälle als mit einem injizierbaren Impfstoff | 31.9% (1.1, 53.5) weniger Fälle als mit einem injizierbaren Impfstoff |
a M = Monate. J = Jahre. Altersbereich wie im Studienprotokoll beschrieben. b Anzahl der Studienteilnehmer in der Per-Protocol-Population c Reduktion von kulturbestätigten Influenzaerkrankungen im Vergleich zu einem injizierbaren Influenza-Impfstoff d Mit der trivalenten Version von Fluenz traten bei 3'686 Kindern im Alter von 6-23 Monaten 55.7% (39.9, 67.6) und bei 4'166 Kindern im Alter von 24-59 Monaten 54.4% (41.8, 64.5) weniger Fälle auf als mit dem injizierbaren Influenza-Impfstoff. e Mit der trivalenten Version von Fluenz traten bei 476 Kindern im Alter von 6-23 Monaten 64.4% (1.4, 88.8) und bei 1'609 Kindern im Alter von 24-71 Monaten 48.2% (12.7, 70.0) weniger Fälle auf als mit dem injizierbaren Influenza-Impfstoff. |
Studie D153-P501: Pädiatrische Studie
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (D153-P501) wurde durchgeführt in Asien über zwei aufeinanderfolgende Saisons (2000-2001 und 2001-2002), um die Wirksamkeit der trivalenten Version von Fluenz bei Kindern im Alter von 12-35 Monaten ohne Hochrisiko-Erkrankungen gegen kulturbestätigte Influenzaerkrankung zu beurteilen. Primärer Endpunkt der Studie war die Prävention von kulturbestätigter Influenzaerkrankung durch antigenetisch übereinstimmende Wildtyp-Influenzaviren (Match). Insgesamt 3'174 Kinder wurden im Verhältnis 3:2 (Impfstoff zu Placebo) für die Impfung mit 2 Dosen Studienimpfstoff oder Placebo im Abstand von mindestens 28 Tagen im Jahr 1 randomisiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Während des zweiten Jahres der Studie D153-P501 zeigte die trivalente Version von Fluenz bei Kindern, die im Jahr 1 zwei Dosen und im Jahr 2 eine Dosis erhielten, eine Wirksamkeit von 84.3% (95%-KI: 70.1, 92.4) gegen kulturbestätigte Influenzaerkrankung durch antigenetisch übereinstimmendes Wildtyp-Influenzaviren.
Studie AV006: Pädiatrische Studie
AV006 war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an Kindern ohne Hochrisiko-Erkrankungen in den USA zur Beurteilung der Wirksamkeit der trivalenten Version von Fluenz gegen kulturbestätigte Influenzaerkrankung über zwei aufeinanderfolgende Saisons (1996-1997 und 1997-1998). Primärer Endpunkt der Studie war die Prävention von kulturbestätigter Influenzaerkrankung durch antigenetisch übereinstimmende Wildtyp-Influenzaviren bei Kindern, die zwei Dosen Impfstoff im ersten Jahr und eine einzelne Nachimpfungsdosis im zweiten Jahr erhielten. Während des ersten Studienjahres wurden 1'602 Kinder im Alter von 15-71 Monaten im Verhältnis 2:1 (Impfstoff zu Placebo) randomisiert. Im Jahr 2 blieben die Kinder in derselben Behandlungsgruppe wie im ersten Jahr und erhielten eine Einzeldosis der trivalenten Version von Fluenz oder Placebo. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3: Wirksamkeit der trivalenten Version von Fluenz vs. Placebo gegen kulturbestätigte Influenzaerkrankung durch antigenetisch übereinstimmende Wildtyp-Stämme (Studien D153-P501 und AV006, Jahr 1)
| D153-P501 | AV006 |
| Trivalente Version von Fluenz nb (%) | Placebo nb (%) | Wirksamkeit (%) (95%-KI) | Trivalente Version von Fluenz nb (%) | Placebo nb (%) | Wirksamkeit (%) (95%-KI) |
| Nc = 1'653 | Nc = 1'111 | | Nc = 849 | Nc = 410 | |
Alle Stämme | 56 (3.4%) | 139 (12.5%) | 72.9%d
(62.8, 80.5) | 10 (1%) | 73 (18%) | 93.4%
(87.5, 96.5) |
A/H1N1 | 23 (1.4%) | 81 (7.3%) | 80.9%
(69.4, 88.5)e | 0 | 0 | -- |
A/H3N2 | 4 (0.2%) | 27 (2.4%) | 90.0%
(71.4, 97.5) | 4 (0.5%) | 48 (12%) | 96.0%
(89.4, 98.5) |
B | 29 (1.8%) | 35 (3.2%) | 44.3%
(6.2, 67.2) | 6 (0.7%) | 31 (7%) | 90.5%
(78.0, 95.9) |
a Die D153-P501- und AV006-Daten betreffen Studienteilnehmer, die zwei Dosen des Studienimpfstoffs erhielten.
b Anzahl und prozentualer Anteil der Teilnehmer in der Population der Per-Protocol-Wirksamkeitsanalyse mit kulturbestätigter Influenzaerkrankung.
c Anzahl der Teilnehmer in der Population der Per-Protocol-Wirksamkeitsanalyse jeder Behandlungsgruppe jeder Studie für die «Alle Stämme»-Analyse.
d Für D153-P501 zirkulierte Influenza bis 12 Monate nach der Impfung.
e Schätzung umfasst A/H1N1- und A/H1N2-Stämme. Beide galten bezüglich ihrer Antigene als dem Impfstoff ähnlich.
Während des zweiten Jahres der Studie AV006 war A/Sydney/05/97 H3N2 der zirkulierende Hauptstamm; dieser war in seinen Antigenen verschieden von dem im Impfstoff enthaltenen H3N2-Stamm A/Wuhan/359/95; die trivalente Version von Fluenz zeigte eine Wirksamkeit von 87.0% (95%-KI: 77.0, 92.6) gegen kulturbestätigte Influenzaerkrankung.
Studie MI-CP111: Pädiatrische Vergleichsstudie
Eine multinationale, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie (MI-CP111) wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit der trivalenten Version von Fluenz verglichen mit einem injizierbaren Influenza-Impfstoff von Sanofi Pasteur Inc. (aktive Kontrolle) bei Kindern im Alter von < 5 Jahren zu beurteilen. Während der Influenza-Saison 2004-2005 wurden insgesamt 3'916 Kinder im Alter von < 5 Jahren ohne schweres Asthma, ohne Anwendung von Bronchodilatatoren oder Steroiden und ohne Giemen in den letzten 6 Wochen für die trivalente Version von Fluenz und 3,936 für die Aktivkontrolle randomisiert. Die Studienteilnehmer wurden anschliessend im Verlauf der Influenza-Saison nachbeobachtet, um Infektionen mit dem Influenzavirus festzustellen. Der primäre Endpunkt, die kulturbestätigte modifizierte CDC-ILI (CDC-definierte influenzaähnliche Erkrankung), war definiert als positive Kultur eines Wildtyp-Influenzavirus innerhalb von ± 7 Tagen vor oder nach modifizierter CDC-ILI. Die modifizierte CDC-ILI war definiert als Fieber (Temperatur ≥100°F (entspricht ca. 37.8°C) oral oder entsprechende) plus Husten, Rachenentzündung oder laufende Nase/verstopfte Nase an denselben oder konsekutiven Tagen.
In der primären Wirksamkeitsanalyse zeigte die trivalente Version von Fluenz eine Reduktion der Influenzarate von 44.5% (95%-KI: 22.4, 60.6) verglichen mit der Aktivkontrolle, gemessen als kulturbestätigte modifizierte CDC-ILI, verursacht durch Wildtyp-Stämme, die den im Impfstoff enthaltenen Stämmen antigenetisch ähnlich waren. In Tabelle 4 sind die Ergebnisse nach Stämmen und antigenetischer Ähnlichkeit zusammengefasst.
Tabelle 4: Vergleichende Wirksamkeit gegen kulturbestätigte modifizierte CDC-ILIa, verursacht durch Wildtyp-Stämme, bei Kindern im Alter von < 5 Jahren
| Trivalente Version von Fluenz | Aktivkontrolleb | % | |
| n | Anz. an Fällen | Rate (Fälle/n) | n | Anz. an Fällen | Rate (Fälle/n) | Reduktion der Rate für trivalente Version von Fluenz c | 95%-KI |
Übereinstimmende Stämme |
Alle Stämme | 3'916 | 53 | 1.4% | 3'936 | 93 | 2.4% | 44.5% | 22.4, 60.6 |
A/H1N1 | 3'916 | 3 | 0.1% | 3'936 | 27 | 0.7% | 89.2% | 67.7, 97.4 |
A/H3N2 | 3'916 | 0 | 0.0% | 3'936 | 0 | 0.0% | -- | -- |
B | 3'916 | 50 | 1.3% | 3'936 | 67 | 1.7% | 27.3% | -4.8, 49.9 |
Nicht übereinstimmende Stämme |
Alle Stämme | 3'916 | 102 | 2.6% | 3'936 | 245 | 6.2% | 58.2% | 47.4, 67.0 |
A/H1N1 | 3'916 | 0 | 0.0% | 3'936 | 0 | 0.0% | -- | -- |
A/H3N2 | 3'916 | 37 | 0.9% | 3'936 | 178 | 4.5% | 79.2% | 70.6, 85.7 |
B | 3'916 | 66 | 1.7% | 3'936 | 71 | 1.8% | 6.3% | -31.6, 33.3 |
Unabhängig von Übereinstimmung |
Alle Stämme | 3'916 | 153 | 3.9% | 3'936 | 338 | 8.6% | 54.9% | 45.4, 62.9 |
A/H1N1 | 3'916 | 3 | 0.1% | 3'936 | 27 | 0.7% | 89.2% | 67.7, 97.4 |
A/H3N2 | 3'916 | 37 | 0.9% | 3'936 | 178 | 4.5% | 79.2% | 70.6, 85.7 |
B | 3'916 | 115 | 2.9% | 3'936 | 136 | 3.5% | 16.1% | -7.7, 34.7 |
ATP-Population. a Modifizierte CDC-ILI war definiert als Fieber (Temperatur ≥ 100°F oral oder entsprechende) plus Husten, Rachenentzündung oder laufende Nase/verstopfte Nase an denselben oder konsekutiven Tagen. b Injizierbarer Influenza-Impfstoff von Sanofi Pasteur Inc. c Reduktion der Rate adjustiert um Land, Alter, vorherigen Influenza-Impfstatus und Status der Vorgeschichte von Giemen. |
Immunogenität von Fluenz Tetra bei Kindern und Jugendlichen
Es wurde eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Nichtunterlegenheitsstudie (MI-CP208) zur Beurteilung der Immunogenität von Fluenz Tetra im Vergleich zu Fluenz (aktive Kontrollgruppe) mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 17 Jahren durchgeführt. Insgesamt wurden 2'312 Kinder und Jugendliche im Verhältnis 3:1:1 in Gruppen randomisiert, die entweder Fluenz Tetra oder eine von zwei Fluenz-Vergleichsimpfstoffen der trivalenten Version von Fluenz erhielten, welche jeweils einen B-Stamm enthielten, der einem der beiden B-Stämme in Fluenz Tetra entsprach.
Die Immunogenität wurde durch Vergleich der 4 geometrischen Mittelwerte der Titer (GMTs) der stammspezifischen Antikörper im Hämagglutinationshemmtest (HAH) im Serum nach der Impfung bewertet. Fluenz Tetra zeigte eine immunologische Nichtunterlegenheit gegenüber den beiden trivalenten Fluenz-Varianten; die Obergrenze jedes der vier 95 %-KIs für die GMT der stammspezifischen HAH-Antikörperraten nach der Impfung war kleiner als das vordefinierte Kriterium der Nichtunterlegenheit von ≤1,5. Diese Daten belegen, dass die Hinzufügung des zweiten B-Stamms nicht zu einer Immuninterferenz mit anderen im Impfstoff enthaltenen Stämmen führte.
Studien an immungeschwächten Personen
Die Sicherheit und die Ausscheidung des Impfvirus nach Verabreichung der trivalenten Version von Fluenz wurden bei Kindern folgendermassen beurteilt: In einer randomisierten (1:1), doppelblinden, placebokontrollierten Cross-over-Studie an 24 HIV-infizierten Kindern [mediane CD4-Zellzahl von 1013 Zellen/mm3] und 25 HIV-negativen Kindern im Alter von 1-7 Jahren sowie in einer randomisierten (1:1), offenen, mit inaktiviertem Influenza-Impfstoff kontrollierten Studie an 243 HIV-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 5-17 Jahren unter stabiler antiretroviraler Therapie. Die Häufigkeit und Dauer der Impfvirusausscheidung war bei HIV-Infizierten vergleichbar mit der bei gesunden Personen. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die HIV-Viruslast oder die CD4-Zellzahl nach Verabreichung der trivalenten Version von Fluenz beobachtet. In der Altersgruppe der 5-17-Jährigen entwickelten ein Empfänger von inaktiviertem Influenza-Impfstoff und ein Empfänger der trivalenten Version von Fluenz innerhalb von 28 Tagen nach der Impfung (Tag 17 bzw. Tag 13) eine Pneumonie. Die Wirksamkeit der trivalenten Version von Fluenz in der Prävention der Influenzaerkrankung bei HIV-Infizierten wurde nicht untersucht.
Zwanzig leicht bis moderat immungeschwächte Kinder und Jugendliche im Alter von 5-17 Jahren (die eine Chemotherapie und/oder Strahlentherapie erhielten oder in den letzten 12 Wochen vor Aufnahme in die Studie eine Chemotherapie erhalten hatten) wurden im Verhältnis 1:1 für die trivalente Version von Fluenz oder Placebo randomisiert. Die Häufigkeit und Dauer der Impfvirusausscheidung bei diesen immungeschwächten Kindern und Jugendlichen war vergleichbar mit der bei gesunden Kindern und Jugendlichen. Die Wirksamkeit der trivalenten Version von Fluenz in der Prävention einer Influenzaerkrankung bei immungeschwächten Personen wurde nicht untersucht.
Studie mit gleichzeitiger Anwendung von Lebendimpfstoffen
In Studie AV018 wurde die gleichzeitige Anwendung der trivalenten Version von Fluenz und Lebendimpfstoffen gegen MMR (hergestellt von Merck & Co., Inc) und Windpocken (hergestellt von Merck & Co.,) bei 1'245 Personen im Alter von 12-15 Monaten untersucht. Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 1:1:1 für MMR-Impfstoff, Windpocken-Impfstoff und Placebo (Gruppe 1), MMR-Impfstoff, Windpocken-Impfstoff und die trivalente Version von Fluenz (Gruppe 2) oder nur die trivalente Version von Fluenz (Gruppe 3) randomisiert. Die Immunreaktionen gegen die MMR- und Windpocken-Impfstoffe wurden 6 Wochen nach der Impfung beurteilt, während die Immunreaktionen gegen die trivalente Version von Fluenz 4 Wochen nach der zweiten Dosis beurteilt wurden. Die unerwünschten Wirkungen waren vergleichbar mit denen, die in anderen klinischen Studien mit der trivalenten Version von Fluenz beobachtet wurden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es wurden keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Immunreaktion gegen Masern, Mumps, Röteln, Windpocken und die trivalente Version von Fluenz festgestellt.
In Studie D153-P522 wurde die gleichzeitige Anwendung der trivalenten Version von Fluenz und Lebendimpstoffen gegen MMR (hergestellt von GlaxoSmithKline) bei 1'233 Personen im Alter von 11 bis 24 Monaten untersucht. Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 2:1 für LAIV+MMR oder Placebo+MMR randomisiert. Die Seroresponse auf Masern und Mumps war in beiden Gruppen ähnlich. Im Vergleich zu Placebo waren die Ansprechraten auf Röteln bei LAIV+MMR-Empfängern bei einem Grenzwert von 15 IE/ml statistisch niedriger (83,9 % gegenüber 78,0 %), und die vordefinierten Kriterien für die Nichtunterlegenheit wurden nicht erfüllt. In einer Post-hoc-Analyse, bei der ein alternativer, allgemein akzeptierter Grenzwert von 10 IE/ml verwendet wurde, wurden die Kriterien für die Nichtunterlegenheit erfüllt (93,4 % gegenüber 89,8 %).
Pharmakokinetik
Absorption
Nicht zutreffend.
Distribution
Nicht zutreffend.
Metabolismus
Nicht zutreffend.
Elimination
Nicht zutreffend.
Präklinische Daten
Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität und Entwicklungstoxizität, lokalen Verträglichkeit und Neurovirulenz lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Vor der Anwendung kann der Impfstoff einmal für eine Dauer von 12 Stunden ausserhalb des Kühlschranks bei einer Temperatur von höchstens 25oC aufbewahrt werden. Wenn der Impfstoff nach diesen 12 Stunden nicht verwendet worden ist, dann soll er entsorgt werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
Nicht einfrieren.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Fluenz Tetra ist nur zur nasalen Anwendung bestimmt.
NICHT INJIZIEREN. KEINE NADEL VERWENDEN
·Verwenden Sie Fluenz Tetra nicht nach Ablauf des Verfalldatums oder wenn der Applikator beschädigt zu sein scheint, wenn beispielsweise der Kolben lose oder vom Applikator getrennt ist oder wenn Anzeichen von Undichtigkeit bestehen.
·Prüfen Sie das Aussehen des Impfstoffes vor der Anwendung. Die Suspension muss farblos bis blassgelb, klar bis opaleszent sein. Kleine weiße Partikel können vorhanden sein.
·Die Fluenz Tetra-Dosis wird aufgeteilt in beide Nasenlöcher verabreicht.
·Nach Verabreichung der halben Dosis in ein Nasenloch wird die zweite Hälfte der Dosis sofort oder kurze Zeit später in das andere Nasenloch verabreicht.
·Der Patient kann normal atmen, während der Impfstoff verabreicht wird – er muss nicht aktiv inhalieren oder Luft durch die Nase einziehen.
Eine Schritt-für-Schritt-Anleitung zur Verabreichung von Fluenz Tetra Abbildung 1 zu entnehmen.
Abbildung 1:
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Überprüfen Sie das Verfalldatum. Das Produkt muss vor Ablauf des auf dem Etikett des Applikators angegebenen Datums verwendet werden. | Ziehen Sie die Schutzkappe aus Gummi ab. Entfernen Sie nicht die Dosierungsklemme am anderen Ende des Applikators. | Während sich der Patient in einer aufrechten Position befindet, führen Sie die Spitze in das Nasenloch ein, um sicherzustellen, dass der Impfstoff in die Nase verabreicht wird. |
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Drücken Sie den Kolben mit einer einzigen Bewegung so schnell wie möglich hinein, bis die Dosierungsklemme ein weiteres Hineindrücken verhindert. | Drücken Sie die Dosierungsklemme zusammen und entfernen Sie diese vom Kolben. | Führen Sie die Spitze in das andere Nasenloch ein und drücken Sie den Kolben mit einer einzigen Bewegung so schnell wie möglich hinein, um den restlichen Impfstoff zu verabreichen. |
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen für medizinische Abfälle zu entsorgen.
Zulassungsnummer
68462 (Swissmedic)
Packungen
Packungen mit 1 oder 10 Nasenapplikatoren (0.2 ml) [B]
Zulassungsinhaberin
AstraZeneca AG, 6340 Baar
Stand der Information
Februar 2022