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Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Xevudy ist befristet zugelassen, siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen».

Xevudy, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

GlaxoSmithKline AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Sotrovimab, aus gentechnologisch veränderten CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen hergestellt.

Hilfsstoffe

L-Histidin, L-Histidinmonohydrochlorid, Saccharose, Polysorbat 80, L-Methionin, Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (i.v.).

Eine Durchstechflasche zu 8 ml Konzentrat enthält 500 mg Sotrovimab (62,5 mg/ml).

Klare, farblose bzw. gelbe bis braune Lösung in einer Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Xevudy wird zur Behandlung einer bestätigten Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab dem Alter von 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg) indiziert, die keine Sauerstofftherapie oder Hospitalisierung aufgrund von COVID-19 benötigen und bei denen das Risiko besteht, einen schwereren COVID-19 Verlauf zu entwickeln (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Xevudy sollte gemäss den offiziellen Empfehlungen angewendet werden.

Bei der Entscheidung über die Anwendung von Xevudy sollte berücksichtigt werden, was über die Eigenschaften der zirkulierenden SARS-CoV-2-Viren bekannt ist, einschliesslich regionaler oder geografischer Unterschiede sowie die verfügbaren Informationen über die Suszeptibilität gegenüber Xevudy (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Zum Ausschluss von SARS-CoV-2-Varianten, bei denen eine verringerte Suszeptibilität gegenüber Xevudy aufgezeigt worden ist, sind bei der Wahl der antiviralen Therapie die Daten aus molekularen Tests oder Sequenzierungsdaten heranzuziehen, sofern diese verfügbar sind.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss unter der Aufsicht eines qualifizierten Arztes eingeleitet und überwacht werden. Die Behandlung sollte unter Bedingungen erfolgen, unter denen die Behandlung einer Infusionsreaktion/allergischen Reaktion möglich ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Xevudy sollte so bald als möglich nach einem positiven Virustest für SARS-CoV-2 verabreicht werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Zur Bestätigung von Covid-19 wird ein Nukleinsäure-Amplifikationstechnik (NAT)-Test bevorzugt.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Übliche Dosierung

Erwachsene und Jugendliche (ab dem Alter von 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg)

Die empfohlene Dosierung ist eine Einzeldosis von 500 mg, verabreicht als intravenöse Infusion (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen», «Pharmakokinetik»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen «).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Ältere Patienten

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik - Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥12 Jahren und einem Gewicht ≥40 kg wird keine Anpassung der Dosierung empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Sicherheit und Wirksamkeit von Sotrovimab wurden bei Kindern unter 12 Jahren oder mit einem Gewicht von weniger als 40 kg bisher nicht nachgewiesen (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Art der Anwendung

Anweisungen zur Verdünnung von Sotrovimab sind unter «Hinweise für die Handhabung» zu finden.

Sotrovimab wird als einmalige intravenöse (i.v.) Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht.

Vor der Verabreichung ist Sotrovimab zu verdünnen und darf nicht als intravenöse Push- oder Bolus-Injektion verabreicht werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten sollten während der Verabreichung der Dosis überwacht und mindestens 1 Stunde nach Abschluss der intravenösen Infusion beobachtet werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, wurden bei der Verabreichung von Sotrovimab beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn Anzeichen und Symptome einer klinisch signifikanten Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, ist die Verabreichung sofort abzubrechen und eine angemessene unterstützende Behandlung einzuleiten.

In einer Studie an nicht-hospitalisierten COVID-19-Patienten wurden leichte bis mässige Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet. Beim Auftreten von leichten bis mässigen Überempfindlichkeitsreaktionen ist eine Verlangsamung oder ein Abbruch der Infusion zusammen mit einer angemessenen unterstützenden Behandlung in Betracht zu ziehen.

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei der intravenösen Verabreichung von Sotrovimab wurden infusionsbedingte Reaktionen (IRRs) beobachtet. Die in klinischen Studien beobachteten IRRs waren meist leicht bis mittelschwer und wurden in der Regel innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion beobachtet. Zu den häufig berichteten Symptomen dieser Reaktionen gehörten Fieber, Schüttelfrost, Schwindel, Dyspnoe, Juckreiz und Hautausschlag. IRRs können sich aber auch als schwere oder lebensbedrohliche Ereignisse manifestieren und andere Anzeichen und Symptome umfassen. Wenn eine IRR auftritt, sollte die Infusion unterbrochen, verlangsamt oder abgebrochen werden.

Antivirale Resistenz

Aufgrund der reduzierten In-vitro-Neutralisation gegenüber der Omikron BA.2-Variante, kann die Wirkung von Xevudy beeinträchtigt sein. Klinische Wirksamkeitsdaten sind derzeit nicht verfügbar.

Interaktionen

Bisher wurden keine Studien zu Interaktionen mit Sotrovimab durchgeführt.

Sotrovimab wird nicht renal ausgeschieden oder durch Cytochrom-P450(CYP)-Enzyme metabolisiert. Wechselwirkungen mit Begleitmedikationen, die renal ausgeschieden werden oder bei denen es sich um Substrate, Induktoren oder Inhibitoren von CYP-Enzymen handelt, sind daher unwahrscheinlich.

Sotrovimab zeigte in pharmakodynamischen In-vitro-Studien mit Remdesivir oder Bamlanivimab eine additive virologische Wirkung und keinen Antagonismus mit den beiden anderen Wirkstoffen.

Eine mögliche Interferenz mit einem COVID-19-Impfstoff nach der Behandlung mit Sotrovimab wurde nicht untersucht und kann nicht ausgeschlossen werden. Die offiziellen Richtlinien für die Verabreichung von SARS-CoV-2-Impfstoffen und Hinweise auf die mit der Verabreichung eines SARS-CoV-2-Impfstoffs verbundenen Risiken sind zu berücksichtigen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Zu den Auswirkungen von Sotrovimab auf die Schwangerschaft beim Menschen liegen keine Daten vor. In Tierstudien wurden die Auswirkungen auf die embryofötale Entwicklung bisher nicht untersucht. In einem kreuzreaktiven Bindungstest unter Verwendung eines mit humanen embryofötalen Proteinen angereicherten Proteinarrays wurde keine Off-Target-Bindung festgestellt. Da Sotrovimab ein gentechnisch hergestelltes humanes Immunglobulin G (IgG) ist, besteht die Möglichkeit eines plazentaren Transfers von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus. Der potenzielle Behandlungsnutzen oder das Risiko eines plazentaren Transfers von Sotrovimab auf den sich entwickelnden Fötus ist nicht bekannt.

Während der Schwangerschaft sollte Sotrovimab nur eingesetzt werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Für den Menschen liegen keine ausreichenden Daten zum Übergang von Sotrovimab in die Muttermilch vor. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es ist eine Entscheidung zu treffen, ob das Stillen unterbrochen oder auf eine Sotrovimab-Therapie verzichtet werden soll. Dabei sind der Nutzen des Stillens für das Kind und der Therapienutzen für die Mutter abzuwägen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Sotrovimab auf die Fertilität beim Mann oder bei der Frau vor. In Tierstudien wurden die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität bisher nicht untersucht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss von Sotrovimab auf die Fähigkeit zur Durchführung von Tätigkeiten, die Urteilsvermögen, motorische oder kognitive Fähigkeiten erfordern, durchgeführt. Eine nachteilige Auswirkung auf solche Aktivitäten ist anhand der Pharmakologie von Sotrovimab nicht zu erwarten.

Ob ein Patient in der Lage ist, Aufgaben zu bewältigen, die Urteilsvermögen, motorische oder kognitive Fähigkeiten erfordern, sollte unter Berücksichtigung des klinischen Status des Patienten und des Nebenwirkungsprofils von Sotrovimab beurteilt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Daten aus klinischen Studien

Die Sicherheit von Sotrovimab wurde in einer placebokontrollierten, randomisierten Studie an 1049 nicht hospitalisierten erwachsenen Patienten mit COVID-19 (COMET-ICE) untersucht (siehe «Klinische Studien»). Es liegen keine Sicherheitsdaten für Jugendliche ab 12 Jahren vor.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Überempfindlichkeitsreaktionen (2%) und infusionsbedingte Reaktionen (1%). Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung war Anaphylaxie (0,05%).

Unerwünschte Wirkungen sind unten nach MedDRA-Körpersystem-Organ-Klasse (SOC) und nach Häufigkeit aufgelistet (Tabelle 1). Häufigkeiten sind definiert als: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 und <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 und <1/100), «selten» (≥1/10'000 und <1/1'000) und «sehr selten» (<1/10'000).

Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen

Körper-System-Organ-Klasse (SOC)

Häufigkeit

Unerwünschte Reaktion

Erkrankungen des Immunsystems

häufig

Überempfindlichkeitsreaktion*

selten

Anaphylaxie

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

häufig

Infusions-bedingte Reaktionen

 

*wie Hautausschlag und Bronchospasmus. Pruritus kann auch als Manifestation von Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten.

Überempfindlichkeitsreaktionen

In COMET-ICE wurden Überempfindlichkeitsreaktionen vom Grad 1 (leicht) oder Grad 2 (moderat) berichtet (9 Patienten im Sotrovimab-Arm; 5 Patienten im Placebo-Arm). Keine der Reaktionen in beiden Armen führte zu einer Unterbrechung oder einem Abbruch der Infusionen. In einer Studie an Patienten mit COVID-19 wurde ein Fall von Anaphylaxie nach einer Sotrovimab-Infusion gemeldet, der einen Krankenhausaufenthalt erforderte; das Ereignis trat 21 Minuten nach Beginn der Infusion auf, die Infusion wurde sofort abgesetzt, der Patient wurde mit Epinephrin behandelt und erholte sich.

Infusionsbedingte Reaktionen

Infusionsbedingte Reaktionen, die innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion auftraten, wurden in der COMET-ICE-Studie bei Patienten, die mit Sotrovimab und Placebo behandelt wurden mit ähnlicher Häufigkeit (1%) beobachtet. Alle IRRs waren leicht bis mittelschwer und keine führte zum Abbruch der Infusion. Die berichteten Symptome dieser Reaktionen waren Fieber, Schüttelfrost, Schwindel, Dyspnoe, Juckreiz und Hautausschlag.

Veränderungen in der Laborchemie

In der Sotrovimab-Gruppe erfüllten numerisch mehr Teilnehmer die Laborkriterien für eine hepatozelluläre Schädigung ([(ALT/ALT ULN)/(ALP/ALP ULN)] ≥5 und ALT ≥3xULN) 6/516 [1%] in der Sotrovimab-Gruppe gegenüber 3/511 [<1%] in der Placebo-Gruppe).

Daten nach der Markteinführung

Es liegen keine relevanten Daten vor.

Immunogenität

Aufgrund des immunogenen Potenzials von protein- oder peptidbasierten Therapeutika können die Patienten nach der Behandlung Antikörper gegen Sotrovimab entwickeln. Die klinische Relevanz von anti-Sotrovimab-Antikörpern ist nicht bekannt. Die Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern (ADAs) hängt in hohem Mass von der Empfindlichkeit und Spezifität des Tests ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz der Antikörperpositivität (einschliesslich neutralisierender Antikörper) in einem Test von mehreren Faktoren beeinflusst werden, beispielsweise von der Testmethodik, der Probenhandhabung, dem Zeitpunkt der Probengewinnung, den Begleitmedikamenten und der Grundkrankheit. Aus diesem Grund kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Sotrovimab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Arzneimittel irreführend sein.

Eine vorläufige Zwischenanalyse der verfügbaren Immunogenitätsdaten bei Probanden, die Sotrovimab im Rahmen von COMET-ICE erhielten (Einzeldosis durch intravenöse Infusion von 500 mg Sotrovimab), ergab eine Inzidenz von Antikörpern gegen Sotrovimab von 3% (10/391 Teilnehmer) bis Tag 29 der Studie.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Überdosierung von Sotrovimab vor.

Behandlung

Es ist keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung von Sotrovimab vorhanden. Nach einer Überdosierung muss der Patient die jeweils angemessene unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

JA05

Wirkungsmechanismus

Sotrovimab ist ein humaner IgG1-mAb, der an ein hochkonserviertes Epitop auf der Spike-Protein-Rezeptorbindungsdomäne von SARS-CoV-2 mit einer Dissoziationskonstante Kd = 0,21 nM bindet. Die Fc-Domäne von Sotrovimab enthält die Aminosäuresubstitutionen M428L und N434S (LS-Modifikation), welche die Eliminationshalbwertszeit des Antikörpers verlängern, die Wildtyp-Fc-vermittelten Effektorfunktionen in der Zellkultur jedoch nicht beeinträchtigen.

In vitro wies Sotrovimab eine FcγR-Aktivierung unter Einsatz von Jurkat-Reporterzellen auf, die FcγRIIa (hochaffine H131-Allele), FcγRIIIa (hochaffine V158-Allele) und FcγRIIb exprimieren. In zellbasierten Assays zeigte Sotrovimab Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) und Antikörper-abhängige zelluläre Phagozytose (ADCP).

Pharmakodynamik

Antivirale Wirkung

Sotrovimab neutralisierte das SARS-CoV-2-Virus (USA WA1/2020) in vitro (EC50 76.6-132.5 ng/ml) und in vivo (≥5 mg/kg bei Hamstern, die vor SARS-CoV-2-Infektion mit Sotrovimab behandelt wurden).

Infektionsverstärkende Antikörper (ADE)

Das Risiko, dass Sotrovimab Virusaufnahme und -replikation durch Immunzellen vermitteln könnte, wurde an U937-Zellen, an primären humanen monozytären dendritischen Zellen und mononukleären Zellen aus peripherem Blut untersucht. Das entsprechende Experiment zeigte keine produktive Virusinfektion oder erhöhte Zytokinproduktion in Immunzellen, die SARS-CoV-2 bei Sotrovimab-Konzentrationen vom 1-Fachen bis zum 1000-Fachen des EC50-Wertes ausgesetzt waren.

Das Potenzial für ADE wurde auch in einem Hamstermodell von SARS-CoV-2 unter Verwendung von Sotrovimab sowie VIR-7831-Wildtyp (WT) untersucht. Bei keiner der untersuchten Dosen – einschliesslich subneutralisierender Dosen bis hinunter zu 0,05 mg/kg - wurden Hinweise auf eine Verstärkung der Krankheit gefunden. Ausserdem fand eine separate Hamsterstudie mit einer modifizierten Version des elterlichen Antikörpers S309 statt, der mit Hamster-Fc-Rezeptoren (FcRs) interagiert. Bei Verwendung des modifizierten Antikörpers in neutralisierenden oder subneutralisierenden Dosen ergaben sich keine Hinweise auf ADE.

Antivirale Resistenz

Aufgrund der Entwicklung viraler Varianten, die gegen Sotrovimab resistent sind, besteht das potenzielle Risiko eines Behandlungsversagens. Es wurde kein viraler Durchbruch festgestellt, als das Virus für 10 Passagen (34 Tage) bei fester Antikörperkonzentration passagiert wurde, auch nicht bei der niedrigsten getesteten Konzentration (~10x EC50). Bei der Forcierung der Entstehung von Resistenzvarianten durch eine Selektionsmethode mit steigender Konzentration wurde E340A als eine Sotrovimab-mAb-Resistenzmutante (MARM) identifiziert. Bei der Zellkulturselektion resistenter Viren tauchte eine E340A-Substitution auf, die eine >100-fache Reduktion der Aktivität in einem Assay mit pseudotypisierten virusartigen Partikeln (VLP) aufwies.

Eine Untersuchung der pseudotypisierten VLP in einer Zellkultur zeigte, dass die Epitopsequenz-Polymorphismen bei K356T, P337H/L/R/T/K, E340A/K/G/I/Q/V, T345P und L441N eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Sotrovimab verliehen. Die EC50-Werte erhöhten sich um 5,1 bis >304-fach im Vergleich zum Wildtyp.

Die pseudotypisierten VLP und authentischen SARS-CoV-2-Neutralisationsdaten für Sotrovimab sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst (Tabelle 2).

Tabelle 2: Neutralisierungsaktivität von Sotrovimab gegen SARS-CoV-2-Varianten

Variante/Linie mit Spike-Protein-Substitutionen

Wichtige getestete Substitutionen

Änderungsrate der Empfindlichkeita (echtes Virus)

Änderungsrate der Empfindlichkeita (Pseudovirus)

Alpha (B.1.1.7)

del69-70, del144, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H

3,0

2,3

Beta (B.1.351)

L18F, D80A, D215G, K417N, E484K,

N501Y, D614G, A701V

1,2

0,6

Gamma (P.1)

L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K, N501Y, D614G, H655Y, T1027I, V1176F

1,6

0,35

Delta (B.1.617.2)

T19R, G142D, E156G, del157-158, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N

0,4

1,0

Delta Plus (AY.1)

T19R, T95I, G142D, E156G, del157-158, W258L, K417N, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N

ND

1,1

Delta Plus (AY.2)

T19R, V70F, G142D, E156G, del157-158, A222V, K417N, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N

ND

1,3

Delta Plus (AY.4.2)

T19R, T95I, G142D, Y145H, E156G, del157-158, A222V, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N

ND

1,6

Epsilon (B.1.427/B.1.429)

S13I, W152C, L452R, D614G

ND

0,7

Iota (B.1.526)

L5F, T95I, D253G, E484K, D614G, A701V

ND

0,6

Kappa (B.1.617.1)

T95I b, G142D, E154K, L452R, E484Q, D614G, P681R, Q1071H

0,9

0,7

Lambda (C.37)

G75V, T76I, del246-252, L452Q, F490S, T859N

ND

1,5

Omikron (B.1.1.529/ BA.1)

A67V, del69-70, T95I, G142D, del143-145, del211c, L212I c, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F

3,8

2,7

Omikron (BA.1.1)

A67V, del69-70, T95I, G142D, del143-145, del211c, L212Ic, ins214EPE, G339D, R346K, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F

4,3

3,3

Omikron (BA.2)

T19I, del24-26d, A27Sd, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K

15,7

35,1e

16d

Omikron (BA.3)

A67V, del69-70, T95I, G142D, del143-145, del211c, L212Ic, G339D, S371F, S373P, S375F, D405N, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K

ND

7,3

 

ND = nicht bestimmt, del = Deletion, ins = Insertion

a Änderungsrate des EC50-Werts berechnet im Vergleich zum echten Wildtyp-Virus (2019-nCoV/USAWA1/2020) oder Wildtyp-Pseudovirus (Sequenz YP_009724390)

b Im Pseudovirus vorhanden, aber nicht im echten Virus.

c Die Positionen 211 und 212 wurden im echten Virus als N211I und del212 angegeben.

d Die Positionen 24-27 wurden im echten Virus als L24S und del25-27 angegeben.

e Änderungsrate des EC90-Werts im Vergleich zum authentischen Wildtyp-Virus (2019-nCoV/USAWA1/2020), basierend auf zwei unabhängigen SARS-CoV-2 Omikron BA.2-Isolaten.

In der klinischen COMET-ICE-Studie wurden im Sotrovimab-Arm bei 20 Teilnehmenden nach der Baseline Epitopvarianten nachgewiesen (A344V [6,2%]; R346G [5,2%]; K356R [7,5%]; E340A [99,0%]; E340V [73,1%]; P337L/E340K [49,4%/54,8%]; 2 Patienten mit S359G [12,2% und 8,3%]; 5 Patienten mit E340K [8,0%-99,9%]; 7 Patienten mit C361T [5,0%-15,7%]). Von den bei und nach Baseline in beiden Behandlungsgruppen festgestellten Varianten wurden L335F, L335S, P337L, G339C, E340A, E340K, A344V, R346I, R346G, K356N, K356R, R357I, I358V und S359G anhand eines Systems pseudotypisierter VLP phänotypisch untersucht. Sotrovimab behält seine Aktivität gegenüber L335F, L335S, G339C, A344V, R346I, R346G, K356N, K356R, R357I, I358V und S359G (0,7- bis 1,7-fache Änderung des EC50-Wertes). P337L, E340A und E340K bewirken eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Sotrovimab (>100-fache Änderung des EC50-Werts). Die Datenerhebung und -analyse sind noch nicht abgeschlossen.

Klinische Wirksamkeit

Bei der Studie 214367 (COMET-ICE) handelt es sich um eine laufende randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II/III-Studie, in der Sotrovimab zur COVID-19-Behandlung nicht hospitalisierter erwachsenen Patienten mit hohem Risiko von Komplikationen der Erkrankung untersucht wurde. In die Studie eingeschlossen wurden Patienten mit einer im Labor bestätigten SARS-CoV-2-Infektion, die seit maximal 5 Tagen Symptome aufwiesen und die bei Studienbeginn keine Form der Sauerstoffergänzung benötigten. Die in die Studie aufgenommenen Patienten waren entweder 18 Jahre alt oder älter und wiesen mindestens eine der folgenden Komorbiditäten auf: Diabetes, Adipositas (BMI >30), chronische Nierenerkrankung, kongestive Herzinsuffizienz, chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder mässiges bis schweres Asthma, oder sie waren 55 Jahre und älter unabhängig von den Komorbiditäten. Patienten, die einen COVID-19-Impfstoff erhalten hatten, wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die Patienten wurden randomisiert, um entweder 500 mg Sotrovimab (N = 528) oder ein Placebo (N = 529) als einzelne Infusion über 1 Stunde zu erhalten (Intent-to-Treat [ITT]-Population am Tag 29).

Insgesamt 46% der randomisierten Teilnehmenden waren männlich. Das mediane Alter der gesamten randomisierten Population betrug 53 Jahre (Spanne: 18 bis 96). Insgesamt 20% der Teilnehmenden waren 65 Jahre oder älter, 11% waren älter als 70 Jahre. Die meisten Teilnehmenden waren europäisch-stämmig (87%), 8% waren schwarz bzw. afroamerikanisch, 4% Asiaten. Die ethnische Zugehörigkeit der meisten Teilnehmenden war hispanisch bzw. lateinamerikanisch (65%). 59% der Teilnehmenden erhielten Sotrovimab oder ein Placebo innerhalb von 3 Tagen nach Auftreten von COVID-19-Symptomen, 41% innerhalb von 4–5 Tagen. Die vier häufigsten vordefinierten Risikofaktoren bzw. Komorbiditäten waren Adipositas (63%), ein Alter ab 55 Jahren (47%), medikamentenpflichtiger Diabetes (22%) und mässiges bis schweres Asthma (17%). Insgesamt waren die demografischen Daten und Krankheitsmerkmale zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen.

Der primäre Endpunkt, die Progression von COVID-19 an Tag 29, war bei den Patienten, die Sotrovimab erhielten, im Vergleich zu den mit Placebo Behandelten (bereinigte relative Risikoreduktion) um 79% reduziert (p <0,001). Die folgende Tabellen 3 stellt die Ergebnisse des primären Endpunkts und der wichtigsten sekundären Endpunkte der COMET-ICE-Studie dar.

Tabelle 3: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in der ITT-Population am Tag 29 (COMET-ICE-Studie)

 

Sotrovimab (500 mg per i.v. Infusion)

N = 528

Placebo

N= 529

Primärer Endpunkt

Progression von COVID-19, definiert als Spitalaufenthalt von >24 Stunden zur akuten Behandlung einer Erkrankung oder Tod jeglicher Ursache (Tag 29)

Anteil (n, %) a

6 (1%)

30 (6%)

Bereinigte relative Risikoreduktion

(95%-KI)

79 %

(50%, 91%)

p-Wert

<0,001

Sekundäre Endpunkte

Progression zur Entwicklung von schwerem und/oder kritischem respiratorischem COVID-19 (Tag 29 ) b

Anteil (n, %) c

7 (1%)

28 (5%)

Bereinigte relative Risikoreduktion

(95%-KI)

74 %

(41%, 88%)

p-Wert

0,002

a Bei keinem Teilnehmenden im Sotrovimab-Arm war ein Aufenthalt auf der Intensivstation (ICU) erforderlich, jedoch bei 9 Teilnehmenden im Placebo-Arm.

b Progression zur Entwicklung von schwerem und/oder kritischem respiratorischem COVID-19, definiert als Notwendigkeit zusätzlichen Sauerstoffs (Low-Flow-Nasenkanülen/Gesichtsmaske, High-Flow-Sauerstoff, nicht-invasive Beatmung, mechanische Beatmung oder extrakorporale Membranoxygenierung [ECMO]).

c Kein Teilnehmender in der Sotrovimab-Gruppe benötigte High-Flow-Sauerstoff, eine Nicht-Rebreather-Maske oder mechanische Beatmung in der Sotrovimab-Gruppe, gegenüber 14 Teilnehmenden in der Placebo-Gruppe.

 

Befristete Zulassung

Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel Xevudy befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Profil von Sotrovimab entspricht einem IgG mit verlängerter Halbwertszeit. Serumkonzentrationen an Tag 29 zeigten unabhängig von möglichen intrinsischen Faktoren eine geringe Variabilität (22%).

Basierend auf einer präliminären populationspharmakokinetischen Analyse betrug der geometrische Mittelwert der Cmax nach einer einstündigen i.v.-Infusion bei allen Probanden mit einer verfügbaren Probe am Tag 29 117,6 µg/ml (N = 290, CV% 46,5) und der geometrische Mittelwert der Konzentration am Tag 29 betrug 24,5 µg/ml (N = 372, CV% 42,4).

Absorption

Es wurden keine Studien zur Absorption durchgeführt.

Distribution

Basierend auf einer nicht-kompartimentellen Analyse betrug das mittlere Steady-State-Verteilungsvolumen von Sotrovimab 8,1 L.

Metabolismus

Sotrovimab ist ein gentechnisch hergestellter humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der von proteolytischen Enzymen abgebaut wird, die nicht nur in hepatischem Gewebe vorkommen, sondern verbreitet im gesamten Körper.

Elimination

Basierend auf einer nicht-kompartimentellen Analyse betrug die mediane systemische Clearance (CL) 125 ml/Tag, mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von ca. 49 Tagen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Basierend auf Populations-PK-Analysen wurde die Pharmakokinetik von Sotrovimab nicht durch Alter oder Geschlecht beeinflusst; Körpergewicht und BMI waren signifikante Kovariaten.

Leberfunktionsstörungen

Sotrovimab wird durch weit verteilte proteolytische Enzyme abgebaut, die sich nicht auf das hepatische Gewebe beschränken, daher ist es unwahrscheinlich, dass sich Veränderungen der Leberfunktion auf die Eliminierung von Sotrovimab auswirken. Darüber hinaus gibt es, basierend auf präliminären populationspharmakokinetischen Analysen, keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von Sotrovimab bei Patienten mit leichter bis mittlerer Erhöhung der Alaninaminotransferase (1.25 bis <5 x ULN). Es liegen keine Daten für Patienten mit starker Erhöhung der Alaninaminotransferase (5 bis <10 x ULN) vor.

Nierenfunktionsstörungen

Wie andere Immunglobuline ist Sotrovimab zu gross, um renal ausgeschieden zu werden. Es ist daher nicht zu erwarten, dass sich eine Nierenfunktionsstörung auf die Eliminierung von Sotrovimab auswirkt. Darüber hinaus zeigte sich basierend auf präliminären populationspharmakokinetischen Analysen kein Unterschied in der Pharmakokinetik von Sotrovimab bei Patienten mit leichter oder mittlerer Nierenfunktionseinschränkung. Es liegen keine ausreichenden Daten für Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion vor.

Ältere Patienten

Basierend auf einer präliminären populationspharmakokinetischen Analyse ergaben sich keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Sotrovimab bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Sotrovimab bei Kindern unter 18 Jahren wurde bisher nicht untersucht. Es ist jedoch zu erwarten, dass das empfohlene Dosierungsschema bei Patienten im Alter ab 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg zu ähnlichen Serumexpositionen von Sotrovimab führt, wie sie bei Erwachsenen festgestellt werden. Zugrunde gelegt wird hierbei ein allometrischer Skalierungsansatz, der die Auswirkungen altersbedingter Änderungen des Körpergewichts auf Clearance und Verteilungsvolumen berücksichtigt.

Präklinische Daten

Basierend auf einer 2-Wochen-Studie zur Toxizität in Affen, in der auch sicherheitspharmakologische Parameter untersucht wurden, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Karzinogenität, Mutagenität

Studien zur Genotoxizität und Karzinogenität wurden mit Sotrovimab nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Nicht-klinische Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden mit Sotrovimab nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Sotrovimab-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt werden, mit Ausnahme von den unter «Hinweise für die Handhabung» genannten.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die verdünnte Sotrovimab-Lösung ist für die sofortige Anwendung vorgesehen. Ist eine sofortige Verabreichung nicht möglich, kann die verdünnte Lösung bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) bis zu 6 Stunden oder gekühlt (2 °C bis 8 °C) bis zu 24 Stunden gelagert werden berechnet vom Zeitpunkt der Verdünnung bis zum Ende der Verabreichung (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (bei 2 °C bis 8 °C) in der Originalverpackung aufbewahren. Vor Licht schützen.

Nicht einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Sotrovimab-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist von einer qualifizierten medizinischen Fachkraft unter Verwendung einer aseptischen Technik zuzubereiten.

Vorbereitung zur Verdünnung

1.Eine Durchstechflasche mit Sotrovimab aus dem Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) nehmen. Die Durchstechflasche etwa 15 Minuten lang bei Raumtemperatur lichtgeschützt stehen lassen.

2.Eine Sichtprüfung der Durchstechflasche vornehmen, um sicherzustellen, dass sie partikelfrei ist und keine sichtbaren Beschädigungen aufweist.
Wenn eine Durchstechflasche unbrauchbar ist, diese v
erwerfen und die Zubereitung mit einer neuen Durchstechflasche nochmals beginnen.

3.Durchstechflasche vor Gebrauch einige Male vorsichtig schwenken, ohne dass Luftblasen entstehen.

Durchstechflasche nicht schütteln und nicht zu stark bewegen.

Verdünnungsanleitung zur intravenösen Infusion

1.8 ml aus einem Infusionsbeutel entnehmen, der 50 oder 100 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) oder Dextrose 5% Lösung für Injektionszwecke enthält.

2.8 ml aus der Durchstechflasche mit Sotrovimab entnehmen.

3.8 ml Sotrovimab über das Septum in den Infusionsbeutel injizieren.

4.Den gesamten nicht genutzten Rest in der Durchstechflasche verwerfen, da das Arzneimittel kein Konservierungsmittel enthält. Die Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt und darf nur für einen Patienten verwendet werden.

5.Infusionsbeutel vor der Infusion 3 bis 5 Mal vorsichtig hin und her schwenken. Den fertigen Infusionsbeutel nicht umdrehen. Die Bildung von Luftblasen ist zu vermeiden.

Die verdünnte Sotrovimab-Lösung ist für die sofortige Anwendung vorgesehen. Wenn eine sofortige Verabreichung nicht möglich ist, kann die verdünnte Lösung bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) bis zu 6 Stunden oder gekühlt (2 °C bis 8 °C) bis zu 24 Stunden gelagert werden berechnet vom Zeitpunkt der Verdünnung bis zum Ende der Verabreichung.

Hinweise zur Anwendung

1.Infusionsset mit einem Schlauch mit Standardbohrung an den Infusionsbeutel anschliessen. Es empfiehlt sich, die intravenöse Infusion mit einem 0,2-μm-Einlassfilter zu verabreichen.

2.Infusionsset befüllen.

3.Die Lösung als i.v. Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten bei Raumtemperatur verabreichen.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

68471 (Swissmedic).

Packungen

Xevudy, Durchstechflasche zu 500 mg/8 ml: 1 [A]

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee

Stand der Information

April 2022