▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Unerwünschte Wirkungen.
TECVAYLI ist befristet zugelassen, siehe Indikationen /Anwendungsmöglichkeiten.
TECVAYLI®
Janssen-Cilag AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Teclistamab.
Hilfsstoffe
EDTA-Dinatriumsalz-Dihydrat, Eisessig, Polysorbat 20, Natriumacetat-Trihydrat, Saccharose (240 mg pro 3 ml Durchstechflasche; 140 mg pro 1.7 ml Durchstechflasche), Wasser für Injektionszwecke.
Gesamtnatriumgehalt: 0.75 mg Natrium pro 3 ml Durchstechflasche; 0.43 mg Natrium pro 1.7 ml Durchstechflasche.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
TECVAYLI ist eine farblose bis hellgelbe Injektionslösung.
TECVAYLI ist in den folgenden Darreichungsformen erhältlich:
·Jede 3-ml-Durchstechflasche enthält 30 mg Teclistamab (10 mg Teclistamab pro ml)
·Jede 1.7-ml-Durchstechflasche enthält 153 mg Teclistamab (90 mg Teclistamab pro ml)
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
TECVAYLI ist als Monotherapie für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom indiziert, die zuvor mindestens drei Therapielinien erhalten haben, darunter einen Proteasom-Inhibitor, einen immunmodulatorischen Wirkstoff und einen monoklonalen Anti-CD38-Antikörper, und welche eine Progredienz zur letzten Therapielinie gezeigt haben (siehe Klinische Wirksamkeit).
Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, ist diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
Dosierung/Anwendung
Die Anwendung von TECVAYLI soll nur unter der Anleitung von ärztlichem Personal mit Erfahrung in der Behandlung von malignen hämatologischen Erkrankungen, des Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) und von neurologischen Toxizitäten inklusive Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) durchgeführt werden.
Überwachung
Eine intensive Überwachung der Patienten ist in folgenden Fällen empfohlen:
·Nach jeder Dosis des TECVAYLI Titrationsschemas (Titrationsdosis 1, Titrationsdosis 2 und erste Behandlungsdosis, siehe Tabelle 1, Titrationsschema).
·Für anschliessende TECVAYLI-Injektionen, wenn bei der vorhergehenden Verabreichung ein CRS (Grad ≥2) oder klinisch relevante neurologische Toxizitäten im Zusammenhang mit der TECVAYLI-Verabreichung beobachtet wurden.
In diesen Fällen soll eine stationäre Überwachung über mindestens 48 Stunden in entsprechend ausgerüsteten Zentren erfolgen, die über multidisziplinäre Teams mit genügend Erfahrung verfügen, um auch schwerste Komplikationen intensiv-medizinisch behandeln zu können. Darüber hinaus sollen Patienten während bis zu 7 Tagen nach der Verabreichung von TECVAYLI täglich auf Anzeichen und Symptome eines Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS), sowie neurologischer und anderer Toxizitäten überwacht werden (siehe Dosierung/Anwendung - Massnahmen bei schweren unerwünschten Wirkungen und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Zusätzlich sind die Patienten anzuweisen, sich in diesem Zeitraum in der Nähe eines Behandlungszentrums aufzuhalten. Eine allfällige weitergehende Überwachung erfolgt im Ermessen der Ärztin bzw. des Arztes.
TECVAYLI darf nur als subkutane Injektion verabreicht werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Im Rahmen des Titrationsschemas soll vor jeder Dosis TECVAYLI eine Prämedikation verabreicht werden (siehe Dosierung/Anwendung - Prämedikation).
Empfohlenes Dosierungsschema
Das empfohlene Dosierungsschema für die Verabreichung von TECVAYLI ist in Tabelle 1 dargestellt. Die empfohlene Dosierung von TECVAYLI besteht aus Titrationsdosen von 0.06 mg/kg und 0.3 mg/kg, gefolgt von Behandlungsdosen von 1.5 mg/kg einmal wöchentlich bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität. Die Initiierung von TECVAYLI erfolgt gemäss dem Titrationsschema in Tabelle 1, um die Häufigkeit und den Schweregrad des Zytokinfreisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome, CRS) zu verringern.
Bei Nichteinhaltung der empfohlenen Dosierung bzw. des Dosierungsschemas zu Therapiebeginn oder bei Wiederaufnahme der Therapie nach Dosisverzögerungen kann es zu einer erhöhten Häufigkeit und Schwere von unerwünschten Ereignissen aufgrund des Wirkmechanismus von TECVAYLI kommen, insbesondere zum Zytokinfreisetzungssyndrom (siehe Dosierung/Anwendung - Dosisanpassungen und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Zytokinfreisetzungssyndrom).
Tabelle 1: TECVAYLI Dosierungsschema |
Dosiserungsschema | Tag | Dosis |
Titrationsschemaa | Tag 1 | Titrationsdosis 1 | 0.06 mg/kg |
Tag 4b | Titrationsdosis 2 | 0.3 mg/kg |
Tag 7c | Erste Behandlungsdosis | 1.5 mg/kg |
Wöchentliches Dosierungsschemaa | Eine Woche nach der ersten Behandlungdosis und danach wöchentlich | Nachfolgende Behandlungsdosen | 1.5 mg/kg einmal wöchentlich |
a Siehe Tabelle 2 für Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach Dosisverzögerungen (siehe Dosierung/Anwendung - Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach Dosisverzögerungen). b Titrationsdosis 2 kann zwei bis vier Tage nach Titrationsdosis 1 und, um ein Abklingen von unerwünschten Wirkungen zu ermöglichen, bis zu 7 Tage nach Titrationsdosis 1 verabreicht werden. c Die erste Behandlungsdosis kann zwei bis vier Tage nach Titrationsdosis 2 und, um ein Abklingen von unerwünschten Wirkungen zu ermöglichen, bis zu 7 Tage nach Titrationsdosis 2 verabreicht werden. |
Basierend auf der vorliegenden begrenzten Evidenz, war eine reduzierte Dosierungshäufigkeit (Behandlung alle 2 Wochen statt wöchentlich) nach bestätigtem Therapieansprechen und mindestens vier Therapiezyklen nicht mit einer schlechteren Wirksamkeit assoziiert. Eine niedrigere Dosis (z.B. 0.72 mg/kg statt 1.5 mg/kg) wurde während der Untersuchungen zur Dosisfindung untersucht und war nicht mit einer niedrigeren Ansprechrate assoziiert.
Prämedikation
Die folgende Prämedikation soll jeweils 1 bis 3 Stunden vor jeder Dosis des Titrationsschemas von TECVAYLI verabreicht werden, um das Risiko des Auftretens eines Zytokinfreisetzungssyndroms möglichst gering zu halten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Zytokinfreisetzungssyndrom und Unerwünschte Wirkungen).
·Kortikosteroid (orales oder intravenöses Dexamethason, 16 mg)
·H1-Antihistaminikum (orales oder intravenöses Diphenhydramin, 50 mg oder gleichwertig)
·Antipyretika (Paracetamol, oral oder intravenös, 650 mg bis 1000 mg oder gleichwertig)
Die Verabreichung der Prämedikation kann für folgende Patienten vor der Verabreichung von nachfolgenden Dosen von TECVAYLI erforderlich sein:
·Patienten, die im Rahmen des TECVAYLI Titrationsschemas eine Dosis aufgrund einer Dosisverzögerung wiederholen (siehe Dosierung/Anwendung - Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach Dosisverzögerungen)
·Patienten, bei denen nach der vorherigen Dosis von TECVAYLI ein CRS aufgetreten ist (siehe Dosierung/Anwendung - Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach Dosisverzögerungen)
Prophylaxe einer Herpes-zoster-Virusreaktivierung
Vor Beginn der Behandlung mit TECVAYLI sollte eine antivirale Prophylaxe zur Vorbeugung einer Reaktivierung des Herpes-zoster-Virus gemäss den örtlich geltenden Behandlungsprotokollen/Leitlinien in Betracht gezogen werden.
Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach Dosisverzögerungen
Wenn eine Dosis von TECVAYLI verspätet verabreicht wird, soll die Therapie gemäss den Empfehlungen in Tabelle 2 wieder aufgenommen und der Behandlungsplan entsprechend fortgesetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung - Empfohlenes Dosierungsschema). Eine Prämedikation soll wie in Tabelle 2 angegeben verabreicht und die Patienten nach der Verabreichung von TECVAYLI entsprechend Abschnitt «Überwachung» intensiv überwacht werden (siehe Dosierung/Anwendung - Prämedikation und Überwachung).
Tabelle 2: Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach Dosisverzögerungen |
Letzte verabreichte Dosis | Dauer der Verzögerung seit der letzten verabreichten Dosis | Massnahme |
Titrationsdosis 1 | Mehr als 7 Tage | Wiederaufnahme des Titrationsschemas von TECVAYLI bei Titrationsdosis 1 (0.06 mg/kg).a |
Titrationsdosis 2 | 8 Tage bis 28 Tage | Wiederholen von Titrationsdosis 2 (0.3 mg/kg)a und Weiterfahren mit dem Titrationsschema. |
Mehr als 28 Tageb | Wiederaufnahme des Titrationsschemas von TECVAYLI bei Titrationsdosis 1 (0.06 mg/kg).a |
Beliebige Behandlungsdosis | 8 Tage bis 28 Tage | Weiterfahren mit dem wöchentlichen Dosierungsschema von TECVAYLI mit der Behandlungsdosis (1.5 mg/kg). |
Mehr als 28 Tageb | Wiederaufnahme des Titrationsschemas von TECVAYLI bei Titrationsdosis 1 (0.06 mg/kg).a |
a Verabreichung einer Prämedikation vor der TECVAYLI Dosis und Überwachung (siehe Dosierung/Anwendung - Prämedikation und Dosierung/Anwendung - Überwachung). b Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses für die Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI bei Patienten, die aufgrund von unerwünschten Wirkungen eine Dosisverzögerung von mehr als 28 Tagen benötigen. |
Dosisanpassungen
Es sollen keine Titrationsdosen von TECVAYLI ausgelassen werden. Eine Verringerung der Dosis von TECVAYLI wird nicht empfohlen. Zur Kontrolle der auftretenden Toxizitäten können Dosisverzögerungen erforderlich sein (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Siehe Tabellen 3, 4 und 5 für empfohlene Massnahmen bei den unerwünschten Wirkungen CRS, neurologische Toxizität und ICANS (siehe Massnahmen bei schweren unerwünschten Wirkungen). Siehe Tabelle 6 für empfohlene Massnahmen bei anderen unerwünschten Wirkungen nach Verabreichung von TECVAYLI (siehe Andere unerwünschte Wirkungen).
Massnahmen bei schweren unerwünschten Wirkungen
Zytokinfreisetzungssyndrom (Cytokine Release Syndrome, CRS)
In der klinischen Studie MajesTEC-1 mit TECVAYLI betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten eines CRS nach der letzten Injektion von TECVAYLI 2 Tage (Bereich: 1 bis 6 Tage). Das Zytokinfreisetzungssyndrom soll anhand des klinischen Erscheinungsbildes identifiziert werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Zytokinfreisetzungssyndrom). Andere Ursachen für Fieber, Hypoxie und Hypotonie sollen evaluiert und entsprechend behandelt werden.
Bei Verdacht auf das Zytokinfreisetzungssyndrom ist TECVAYLI so lange abzusetzen, bis die unerwünschte Wirkung abklingt (siehe Tabelle 3). Die Empfehlungen in Tabelle 3 sind bezüglich den zu treffenden Massnahmen zu berücksichtigen. Gegebenenfalls ist eine unterstützende Behandlung für das Zytokinfreisetzungssyndrom (wie fiebersenkende Mittel, intravenöse Flüssigkeitszufuhr, Vasopressoren, Sauerstoffzufuhr usw.) zu verabreichen. Laboruntersuchungen zur Überwachung der disseminierten intravasalen Koagulopathie (DIC), der hämatologischen Parameter sowie der Lungen-, Herz-, Nieren- und Leberfunktion sind in Erwägung zu ziehen.
Tabelle 3: Empfohlene Massnahmen beim Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) |
Grada | Symptome | Massnahmen |
Grad 1 | Temperatur ≥38°Cb | ·Setzen Sie TECVAYLI bis zum Abklingen des CRS ab. ·Behandlung des CRS gemäss konsensbasierten Leitlinien. ·Verabreichen Sie die Prämedikation vor der nächsten Dosis von TECVAYLI.c |
Grad 2 | Temperatur ≥38°Cb mit entweder: Hypotonie, die auf Flüssigkeitsgabe anspricht und keine Vasopressoren erfordert und/oder, Sauerstoffbedarf über Low-Flow-Nasenkanüled oder Blow-by | ·Setzen Sie TECVAYLI bis zum Abklingen des CRS ab. ·Behandlung des CRS gemäss konsensbasierten Leitlinien. ·Verabreichen Sie die Prämedikation vor der nächsten Dosis von TECVAYLI.c ·Patienten sollen nach Verabreichung der nachfolgenden Dosis von TECVAYLI für mindestens 48 Stunden stationär überwacht werdenc (siehe Dosierung/Anwendung - Überwachung). |
Grad 3 | Temperatur ≥38°Cb mit entweder: Hypotonie, die einen Vasopressor mit oder ohne Vasopressin erfordert und/oder, Sauerstoffbedarf über High-Flow-Nasenkanüled, Sauerstoffmaske, Maske ohne Rückatmung oder Venturi-Maske | Erstes Auftreten eines CRS Grad 3 mit einer Dauer von weniger als 48 Stunden: ·Setzen Sie TECVAYLI bis zum Abklingen des CRS ab. ·Behandlung des CRS gemäss konsensbasierten Leitlinien. ·Verabreichen Sie eine unterstützende Therapie, die auch eine intensivmedizinische Versorgung umfassen kann. ·Verabreichen Sie die Prämedikation vor der nächsten Dosis von TECVAYLI.c ·Patienten sollen nach Verabreichung der nachfolgenden Dosis von TECVAYLI für mindestens 48 Stunden stationär überwacht werden werdenc (siehe Dosierung/Anwendung - Überwachung). |
Wiederholtes Auftreten eines CRS Grad 3 oder eines CRS Grad 3 mit einer Dauer von 48 Stunden oder länger: ·Setzen Sie TECVAYLI permanent ab. ·Behandlung des CRS gemäss konsensbasierten Leitlinien. ·Verabreichen Sie eine unterstützende Therapie, die auch eine intensivmedizinische Versorgung umfassen kann. |
Grad 4 | Temperatur ≥38°Cb mit entweder: Hypotonie, die mehrere Vasopressoren (ausser Vasopressin) erfordert und/oder, Sauerstoffbedarf mit positivem Druck (z.B. CPAP, BiPAP, Intubation und mechanische Beatmung) | ·Setzen Sie TECVAYLI permanent ab. ·Behandlung des CRS gemäss konsensbasierten Leitlinien. ·Verabreichen Sie eine unterstützende Therapie, die auch eine intensivmedizinische Versorgung umfassen kann. |
a Entsprechend der Einstufung von CRS der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) 2019. b Auf das CRS zurückzuführen. Fieber muss nicht immer gleichzeitig mit Hypotonie oder Hypoxie auftreten, da es durch die gegebenen Medikamente wie Antipyretika oder Antizytokine maskiert werden kann. c Siehe Tabelle 2 für Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach Dosisverzögerungen (siehe Dosierung/Anwendung - Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach Dosisverzögerungen). d Eine Low-Flow-Nasenkanüle entspricht ≤6 l/min, eine High-Flow-Nasenkanüle entspricht > 6 l/min. |
Neurologische Toxizitäten und ICANS
In der klinischen Studie MajesTEC-1 mit TECVAYLI betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten einer neurologischen Toxizität (ohne ICANS) 2 Tage (Bereich: 1 bis 38 Tage) nach der letzten Dosis. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von ICANS betrug 3 Tage (Bereich: 2 bis 5 Tage) nach der letzten Dosis. Empfohlene Massnahmen bei neurologischen Toxizitäten und ICANS sind in Tabelle 4 und 5 zusammengefasst.
Bei den ersten Anzeichen einer neurologischen Toxizität, einschliesslich ICANS, muss TECVAYLI abgesetzt und eine neurologische Untersuchung in Betracht gezogen werden. Andere Ursachen für neurologische Symptome müssen ausgeschlossen werden. Bei schweren oder lebensbedrohlichen neurologischen Toxizitäten sind eine intensivmedizinische Versorgung und eine unterstützende Behandlung erforderlich (siehe Warnungen und Vorsichtsmassnahmen - Neurologische Toxizitäten). Die Empfehlungen gemäss Tabelle 4 und 5 sind bezüglich den zu treffenden Massnahmen zu berücksichtigen.
Tabelle 4: Empfohlene Massnahmen bei neurologischen Toxizitäten (ausser ICANS) |
Unerwünschte Wirkung | Schweregrada | Massnahmen |
Neurologische Toxizitätena (ausser ICANS) | Grad 1 | ·Setzen Sie TECVAYLI bis zum Abklingen oder bis zur Stabilisierung der Symptome der neurologischen Toxizität ab.b |
Grad 2 Grad 3 (erstes Auftreten) | ·Setzen Sie TECVAYLI ab bis sich die Symptome der neurologischen Toxizität auf Grad 1 oder weniger verbessert haben.b ·Verabreichen Sie eine unterstützende Therapie. |
Grad 3 (rezidivierend) Grad 4 | ·Setzen Sie TECVAYLI dauerhaft ab. ·Verabreichen Sie eine unterstützende Therapie, die auch eine intensivmedizinische Versorgung umfassen kann. |
a Basierend auf den allgemeinen Begriffskriterien für unerwünschte Wirkungen des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 4.03. b Siehe Tabelle 2 für Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach Dosisverzögerungen (siehe Dosierung/Anwendung - Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach Dosisverzögerungen). |
Tabelle 5: Empfohlene Massnahmen beim Immuneffektorzellen-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS) |
Grada | Symptomeb | Massnahmen |
Grad 1 | ICE Score 7-9c, oder getrübter Bewusstseinszustandd: wacht spontan auf. | ·Setzen Sie TECVAYLI bis zum Abklingen des ICANS ab.e ·Neurologische Symptome überwachen und die Konsultation durch einen Neurologen oder andere Fachärzte für die weitere Untersuchung und Massnahmen, inklusive der Gabe nicht-sedierender Antiepileptika zur Vorbeugung von Krampfanfällen, in Betracht ziehen. ·Verabreichung einer unterstützenden Therapie gemäss konsensbasierten Leitlinien. |
Grad 2 | ICE Score 3-6c, oder getrübter Bewusstseinszustandd: wacht auf Ansprache auf. | ·Setzen Sie TECVAYLI bis zum Abklingen des ICANS ab. ·10 mg Dexamethasonf alle 6 Stunden i.v. verabreichen und bis zur Besserung auf ≤ Grad 1 fortsetzen, dann auszuschleichen. ·Neurologische Symptome überwachen und die Konsultation durch einen Neurologen oder andere Fachärzte für die weitere Untersuchung und Massnahmen, inklusive der Gabe nicht-sedierender Antiepileptika zur Vorbeugung von Krampfanfällen, in Betracht ziehen. ·Verabreichung einer unterstützenden Therapie gemäss konsensbasierten Leitlinien. ·Patienten sollen nach Verabreichung der nachfolgenden Dosis von TECVAYLI für mindestens 48 Stunden stationär überwacht werden (siehe Dosierung/Anwendung - Überwachung).e |
Grad 3 | ICE Score 0-2c, oder getrübter Bewusstseinszustandd: erwacht nur bei taktilem Reiz, oder Krampfanfälled, entweder: ·jeder klinische Krampfanfall, fokal oder generalisiert, der sich rasch zurückbildet, oder ·nicht konvulsive Krampfanfälle im EEG, die bei Intervention abklingen, oder erhöhter intrakranieller Druck (ICP): fokales/lokales Ödem in der Neurobildgebungd. | Erstes Auftreten eines Grad 3 ICANS: ·Setzen Sie TECVAYLI bis zum Abklingen des ICANS ab. ·10 mg Dexamethasonf alle 6 Stunden i.v. verabreichen und bis zur Besserung auf ≤ Grad 1 fortsetzen, dann ausschleichen. ·Neurologische Symptome überwachen und die Konsultation durch einen Neurologen oder andere Fachärzte für die weitere Untersuchung und Massnahmen, inklusive der Gabe nicht-sedierender Antiepileptika zur Vorbeugung von Krampfanfällen, in Betracht ziehen. ·Verabreichung einer unterstützenden Therapie, die auch eine intensivmedizinische Versorgung umfassen kann, gemäss konsensbasierten Leitlinien. ·Patienten sollen nach Verabreichung der nachfolgenden Dosis von TECVAYLI für mindestens 48 Stunden stationär überwacht werden (siehe Dosierung/Anwendung - Überwachung).e |
Rezidivierendes Grad 3 ICANS: ·Setzen Sie TECVAYLI dauerhaft ab. ·10 mg Dexamethasonf alle 6 Stunden i.v. verabreichen und bis zur Besserung auf ≤ Grad 1 fortsetzen, dann ausschleichen. ·Neurologische Symptome überwachen und die Konsultation durch einen Neurologen oder andere Fachärzte für die weitere Untersuchung und Massnahmen, inklusive der Gabe nicht-sedierender Antiepileptika zur Vorbeugung von Krampfanfällen, in Betracht ziehen. ·Verabreichung einer unterstützenden Therapie, die auch eine intensivmedizinische Versorgung umfassen kann, gemäss konsensbasierten Leitlinien. |
Grad 4 | ICE Score 0c, oder getrübter Bewusstseinszustandd, entweder: ·der Patient ist nicht erweckbar oder benötigt starke oder sich wiederholende taktile Reize, um zu erwachen, oder ·Stupor oder Koma, oder Krampfanfälled, entweder: ·lebensbedrohlicher prolongierter Krampfanfall (Dauer > 5 min) oder ·repetitive klinische oder elektrische Anfälle ohne zwischenzeitliche Rückkehr zum Ausgangszustand, oder motorische Befunded: ·tiefgreifende fokale motorische Schwäche wie Hemiparese oder Paraparese, oder erhöhter ICP/zerebrales Ödemd mit Anzeichen/Symptomen wie: ·diffuses Hirnödem in der Neurobildgebung ·dezerebrale oder dekortikale Körperhaltung oder ·Lähmung des VI. Hirnnervs oder ·Papillenödem oder ·Cushing-Reflex | ·Setzen Sie TECVAYLI dauerhaft ab. ·10 mg Dexamethasonf alle 6 Stunden i.v. verabreichen und bis zur Besserung auf ≤ Grad 1 fortsetzen, dann ausschleichen. ·Oder alternativ die Verabreichung von Methylprednisolon 1000 mg täglich intravenös erwägen und Methylprednisolon 1000 mg täglich intravenös für mindestens zwei Tage fortsetzen. ·Neurologische Symptome überwachen und die Konsultation durch einen Neurologen oder andere Fachärzte für die weitere Untersuchung und Massnahmen, inklusive der Gabe nicht-sedierender Antiepileptika zur Vorbeugung von Krampfanfällen, in Betracht ziehen. ·Verabreichung einer unterstützenden Therapie, die auch eine intensivmedizinische Versorgung umfassen kann, gemäss konsensbasierten Leitlinien. |
a Entsprechend der Einstufung von ICANS der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) 2019. b Die Behandlung richtet sich nach dem schwerwiegendsten Ereignis, das nicht auf eine andere Ursache zurückzuführen ist. c Ist der Patient erweckbar und kann eine Beurteilung der Immuneffektorzellen-assoziierten Enzephalopathie (ICE) durchgeführt werden, ist Folgendes zu beurteilen: Orientierung (Orientierung bezüglich Jahr, Monat, Stadt, Krankenhaus = 4 Punkte); Benennen (auf 3 Objekte zeigen/diese benennen, z.B. Uhr, Stift, Knopf = 3 Punkte); Befolgen von Anweisungen (z.B. «Zeigen Sie mir 2 Finger» oder «Schliessen Sie Ihre Augen und strecken Sie die Zunge heraus» = 1 Punkt); Schreibfähigkeit, einen Standardsatz schreiben = 1 Punkt; und Konzentrationsvermögen (von 100 in Zehnerschritten rückwärts zählen = 1 Punkt). Wenn der Patient nicht erweckbar und nicht imstande ist, die ICE-Beurteilung durchzuführen (ICANS Grad 4) = 0 Punkte d Keiner anderen Ursache zuzuschreiben. e Siehe Tabelle 2 für Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach Dosisverzögerungen (siehe Dosierung/Anwendung - Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach Dosisverzögerungen). f Alle Hinweise zur Verabreichung von Dexamethason beziehen sich auf Dexamethason oder ein gleichwertiges Medikament. |
Andere unerwünschte Wirkungen
Tabelle 6: Empfohlene Massnahmen bei anderen unerwünschten Wirkungen |
Unerwünschte Wirkung | Schweregrad | Massnahmen |
Infektionena (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) | Alle Grade | ·Setzen Sie TECVAYLI bei Patienten mit aktiver Infektion während des Titrationsschemas ab.b |
Grad 3 | ·Setzen Sie die nachfolgenden Behandlungsdosen von TECVAYLI aus (d.h. Dosen, die anschliessend an das TECVAYLI Titrationsschema verabreicht werden), bis sich die Infektion auf Grad 1 oder weniger verbessert hat.b |
Grad 4 | ·Erwägen Sie ein dauerhaftes Absetzen von TECVAYLI. ·Wenn TECVAYLI nicht dauerhaft abgesetzt wird, die nachfolgenden Behandlungsdosen von TECVAYLI aussetzen (d.h. Dosen, die anschliessend an das TECVAYLI Titrationsschema verabreicht werden), bis sich die Infektion auf Grad 1 oder weniger verbessert hat.b |
Hämatologische Toxizitäten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen sowie Unerwünschte Wirkungen) | Absolute Neutrophilenzahl unter 0.5 x 109/Liter | ·Setzen Sie TECVAYLI ab, bis eine absolute Neutrophilenzahl von mindestens 0.5 x 109/Liter erreicht ist.b |
Febrile Neutropenie | ·Setzen Sie TECVAYLI ab, bis eine absolute Neutrophilenzahl von mindestens 1.0 x 109/Liter erreicht ist und das Fieber abklingt.b |
Hämoglobin unter 8 g/dl | ·Setzen Sie TECVAYLI ab, bis der Hämoglobinwert mindestens 8 g/dl beträgt.b |
Thrombozytenzahl unter 25'000/µl Thrombozytenzahl zwischen 25'000/µl und 50'000/µl mit Blutungen | ·Setzen Sie TECVAYLI ab, bis die Thrombozytenzahl mindestens 25'000/µl beträgt und keine Anzeichen von Blutungen mehr vorliegen. b |
Andere Nicht-hämatologische unerwünschte Wirkungena (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen sowie Unerwünschte Wirkungen) | Grad 3 | ·Setzen Sie TECVAYLI ab bis sich die unerwünschte Wirkung auf Grad 1 oder weniger verbessert hat.b |
Grad 4 | ·Erwägen Sie ein dauerhaftes Absetzen von TECVAYLI. ·Wenn TECVAYLI nicht dauerhaft abgesetzt wird, die nachfolgenden Behandlungsdosen von TECVAYLI aussetzen (d.h. Dosen, die anschliessend an das TECVAYLI Titrationsschema verabreicht werden), bis sich die unerwünschte Wirkung auf Grad 1 oder weniger verbessert hat.b |
a Basierend auf den allgemeinen Begriffskriterien für unerwünschte Wirkungen des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 4.03. b Siehe Tabelle 2 für Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach Dosisverzögerungen (siehe Dosierung/Anwendung - Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach Dosisverzögerungen). |
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden keine formalen Studien mit TECVAYLI durchgeführt.
Aufgrund einer pharmakokinetischen (PK) Populationsanalyse ist bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Pharmakokinetik).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden keine formalen Studien mit TECVAYLI durchgeführt.
Aufgrund einer pharmakokinetischen (PK) Populationsanalyse ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Pharmakokinetik).
Ältere Patienten (ab 65 Jahren)
Von den 203 Patienten, die in der MajesTEC-1-Studie mit TECVAYLI in der empfohlenen Dosis behandelt wurden, waren 47 % 65 Jahre oder älter und 13 % 75 Jahre oder älter. Im Allgemeinen wurde kein Unterschied in Bezug auf die Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen Patienten im Alter von ≥65 Jahren und jüngeren Patienten festgestellt. Allerdings war die Anzahl Patienten 75 Jahre oder älter unzureichend, um Unterschiede bezüglich Sicherheit oder Wirksamkeit festzustellen.
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Pharmakokinetik).
Pädiatrische Population
TECVAYLI ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.
Kontraindikationen
Keine.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Zytokinfreisetzungssyndrom (Cytokine Release Syndrome, CRS)
Die Behandlung mit TECVAYLI kann ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS), einschliesslich lebensbedrohlicher oder tödlicher Ereignisse, verursachen (siehe Unerwünschte Wirkungen).
Im Rahmen der klinischen Studie trat CRS bei 71 % der Patienten auf, die TECVAYLI in der empfohlenen Dosis erhielten, wobei das CRS bei 51 % der Patienten vom Grad 1, bei 20 % vom Grad 2 und bei 0.5 % vom Grad 3 war. Ein rezidivierendes CRS trat bei 33 % der Patienten auf. Bei den meisten Patienten entwickelte sich ein CRS nach der Titrationsdosis 1 (42 %), der Titrationsdosis 2 (36 %), oder der ersten Behandlungsdosis (25 %). Bei 2 % der Patienten trat ein CRS erstmals im Rahmen von nachfolgenden Dosen von TECVAYLI auf.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS betrug 2 Tage (Spanne: 1 bis 6 Tage) nach der letzten Dosis mit einer medianen Dauer von 2 Tagen (Spanne: 1 bis 9 Tage).
Klinische Anzeichen und Symptome eines CRS können u.a. Fieber, Schüttelfrost, Hypotonie, Tachykardie, Hypoxie, Kopfschmerzen und erhöhte Leberenzyme sein. Zu den potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen des CRS gehören Herzfunktionsstörungen, akutes Atemnotsyndrom (Acute Respiratory Distress Syndrome − ARDS), neurologische Toxizität, Nieren- und/oder Leberversagen und disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC).
Um das Risiko für das Auftreten eines CRS zu verringern (siehe Tabelle 1), ist die Behandlung gemäss dem Titrationsschema für TECVAYLI zu initiieren. Bei Nichteinhaltung der empfohlenen Dosierung bzw. des Dosierungsschemas zu Therapiebeginn oder Wiederaufnahme der Therapie nach Dosisverzögerungen kann es zu einer erhöhten Häufigkeit und Schwere von unerwünschten Ereignissen aufgrund des Wirkmechanismus kommen. Zur Verringerung des CRS-Risikos soll vor jeder Dosis TECVAYLI innerhalb des Titrationsschemas eine Prämedikation verabreicht (Kortikosteroide, Antihistaminika und fiebersenkende Mittel) und die Patienten nach der Verabreichung von TECVAYLI entsprechend überwacht werden (siehe Dosierung/Anwendung - Prämedikation und Überwachung). Bei Patienten, bei denen nach der letzten Dosis ein CRS aufgetreten ist, soll vor der nächsten Dosis von TECVAYLI eine Prämedikation verabreicht und eine intensive Überwachung durchgeführt werden.
Patienten sind anzuweisen, beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen eines CRS sofort einen Arzt aufzusuchen. Bei den ersten Anzeichen eines CRS ist der Patient sofort hinsichtlich einer Spitaleinweisung zu beurteilen, und abhängig vom Schweregrad sind unterstützende Therapiemassnahmen einzuleiten. Die Behandlung mit TECVAYLI soll bis zum Abklingen des CRS wie in Tabelle 3 angegeben unterbrochen werden (siehe Dosierung/Anwendung - Massnahmen bei schweren unerwünschten Wirkungen).
Neurologische Toxizitäten inklusive ICANS
Schwerwiegende oder lebensbedrohliche neurologische Toxizitäten, einschliesslich des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS), sind nach der Behandlung mit TECVAYLI aufgetreten (siehe Unerwünschte Wirkungen). Im Rahmen der klinischen Studie traten bei 56 % der Patienten, die TECVAYLI in der empfohlenen Dosis erhielten, neurologische Toxizitäten (einschliesslich ICANS) auf, wobei bei 4 % der Patienten neurologische Toxizitäten der Grade 3 oder 4 auftraten. Bei längerer Nachbeobachtung traten bei Patienten, die TECVAYLI erhielten, Krampfanfälle vom Grad 4 und ein tödliches Guillain-Barré-Syndrom (jeweils ein Patient) auf. Bezüglich beschriebener Fälle von Progressiver Multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) siehe Infektionen.
Im Rahmen der klinischen Studie trat bei 4.4 % der Patienten, die TECVAYLI in der empfohlenen Dosis erhielten, ein ICANS auf. ICANS trat bei 1 % der Patienten rezidivierend auf. Bei den meisten Patienten trat ICANS nach der Titrationsdosis 1 (1.0 %), der Titrationsdosis 2 (1.0 %) oder der ersten Behandlungsdosis (1.5 %) auf. Bei weniger als 2 % der Patienten trat ICANS erstmals im Rahmen von nachfolgenden Dosen von TECVAYLI auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines ICANS betrug 3 Tage (Bereich: 2 bis 5 Tage) nach der letzten Dosis mit einer medianen Dauer von 2 Tagen (Bereich: 1 bis 20 Tage).
Der Beginn eines ICANS kann gleichzeitig mit einem CRS, nach dessen Abklingen oder auch bei dessen Abwesenheit auftreten.
Patienten sollen während der Behandlung auf Anzeichen oder Symptome von neurologischen Toxizitäten überwacht und umgehend behandelt werden.
Patienten sind anzuweisen, beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen neurologischer Toxizitäten sofort einen Arzt aufzusuchen. Bei den ersten Anzeichen einer neurologischen Toxizität, wie ICANS, ist der Patient sofort zu untersuchen und abhängig vom Schweregrad ist eine Behandlung gemäss den Angaben in Tabelle 5 einzuleiten (siehe Dosierung/Anwendung - Massnahmen bei schweren unerwünschten Wirkungen).
Bei neurologischen Toxizitäten (ausser ICANS) oder ICANS ist die Behandlung mit TECVAYLI gemäss Tabelle 4 respektive 5 zu unterbrechen und unerwünschte Wirkungen sind gemäss den Empfehlungen in Tabelle 4 respektive 5 zu behandeln.
Infektionen
Bei Patienten, die TECVAYLI erhalten, wurde über das Auftreten von schweren, lebensbedrohlichen oder tödlichen Infektionen, einschliesslich opportunistischen Infektionen berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen). Opportunistische Infektionen traten bei 9.4 % der Patienten, die TECVAYLI in der klinischen Studie in der empfohlenen Dosis erhielten, auf, wobei 6.4 % der Infektionen vom Grad 3 oder höher waren.
Im Rahmen des TECVAYLI-Entwicklungsprogramms wurden tödliche Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) beobachtet.
Bei der Therapie mit TECVAYLI traten neue oder reaktivierte Virusinfektionen auf (siehe Unerwünschte Wirkungen). Bei Patienten, die TECVAYLI in der klinischen Studie in der empfohlenen Dosis erhielten, traten bei 17 % der Patienten COVID-19 Infektionen auf, davon waren 5.4 % der Infektionen vom Grad 3 oder 4 und 6.9 % tödliche Infektionen.
Bei Patienten, die mit gegen B-Zellen gerichtete Arzneimittel behandelt werden, kann eine Hepatitis B Virus (HBV) Reaktivierung auftreten, die in einigen Fällen zu fulminant verlaufender Hepatitis, Leberversagen und zum Tod führen kann. Vor Beginn einer Behandlung mit TECVAYLI soll ein Screening auf HBV-Infektion, aktive HCV- und aktive HIV-Infektion gemäss klinischer Leitlinien erfolgen. Patienten, bei denen eine positive HBV-Serologie nachgewiesen wurde, sollten während der Behandlung mit TECVAYLI und für mindestens sechs Monate nach deren Beendigung auf klinische Symptome und Laborwerte, die Zeichen einer HBV-Reaktivierung sein können, überwacht werden.
Patienten sind vor und während der Behandlung mit TECVAYLI auf Anzeichen und Symptome einer Infektion zu überwachen und entsprechend zu behandeln. Prophylaktische Antibiotika sollen entsprechend den örtlich geltenden Behandlungsprotokollen/Leitlinien verabreicht werden.
Die Behandlung mit TECVAYLI ist beim Auftreten einer Infektion wie in Tabelle 6 angegeben zu unterbrechen und die Infektion gemäss den örtlichen geltenden Behandlungsprotokollen/Leitlinien zu behandeln (siehe Dosierung/Anwendung - Dosisanpassungen).
Hepatotoxizität
TECVAYLI kann Hepatoxizität, einschliesslich Todesfälle, verursachen. Bei Patienten, die TECVAYLI in der empfohlenen Dosis in der klinischen Studie erhielten, gab es einen tödlichen Fall von Leberversagen.
Die Leberenzyme und das Bilirubin sollen zu Beginn und während der Behandlung wie klinisch angezeigt überwacht werden. Je nach Schweregrad ist die Behandlung mit TECVAYLI auszusetzen oder ein dauerhaftes Absetzen von TECVAYLI in Betracht zu ziehen. Die Behandlung soll gemäss den örtlich geltenden Behandlungsprotokollen/Leitlinien erfolgen (siehe Dosierung/Anwendung - Dosisanpassungen).
Hypogammaglobulinämie
Bei Patienten, die TECVAYLI erhalten, wurde über Hypogammaglobulinämie berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen).
Während der Behandlung mit TECVAYLI ist der Immunglobulinspiegel zu überwachen und gemäss den örtlich geltenden Behandlungsprotokollen/Leitlinien zu behandeln, einschliesslich Infektionsschutzmassnahmen, Antibiotika- oder antivirale Prophylaxe und Verabreichung von Immunglobulin-Ersatztherapie.
Impfstoffe
Die Immunreaktion auf Impfstoffe kann bei Einnahme von TECVAYLI vermindert sein.
Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendvirusimpfstoffen während oder nach einer Behandlung mit TECVAYLI wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit Lebendvirusimpfstoffen wird für die Dauer von mindestens 4 Wochen vor Beginn, während und mindestens 4 Wochen nach der Behandlung nicht empfohlen.
Neutropenie
Bei Patienten, die TECVAYLI erhalten haben, wurde über Neutropenie bzw. febrile Neutropenie berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen).
Die Gesamtzahl der Blutzellen ist zu Beginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung zu überwachen und gegebenenfalls eine unterstützende Behandlung gemäss den örtlich geltenden Behandlungsprotokollen/Leitlinien einzuleiten.
Patienten mit Neutropenie sollten auf Anzeichen einer Infektion überwacht werden.
Die Behandlung mit TECVAYLI ist beim Auftreten einer Neutropenie wie in Tabelle 6 angegeben zu unterbrechen (siehe Dosierung/Anwendung - Dosisanpassungen).
Überempfindlichkeitsreaktionen und andere Verabreichungsreaktionen
TECVAYLI kann sowohl systemische auf die Verabreichung zurückzuführende Reaktionen als auch lokale Reaktionen an der Injektionsstelle hervorrufen.
Systemische Reaktionen
Bei 1.0 % der Patienten, die TECVAYLI in der klinischen Studie in der empfohlenen Dosis erhielten, traten systemische Verabreichungsreaktionen auf, darunter eine rezidivierende Pyrexie vom Grad 1 und eine geschwollene Zunge vom Grad 1.
Lokale Reaktionen
Bei 39 % der Patienten, die TECVAYLI in der klinischen Studie in der empfohlenen Dosis erhielten, traten Reaktionen an der Injektionsstelle auf. Diese waren bei 35 % der Patienten vom Grad 1 und bei 4.4 % vom Grad 2.
Setzen Sie TECVAYLI aus oder erwägen Sie ein dauerhaftes Absetzen von TECVAYLI je nach Schweregrad (siehe Dosierung/Anwendung - Andere unerwünschte Wirkungen).
Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Patientenpopulationen, die nicht in klinischen Studien untersucht wurden
Die folgenden Patientengruppen wurden von der klinischen Studie MajesTEC-1 ausgeschlossen: Patienten mit Hyperkalzämie (> 3.5 mmol/l), Niereninsuffizienz (Serumkreatinin > 1.5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance < 40 ml/min), Anämie (Hämoglobin < 80 g/l), ECOG-Performance-Status > 1, ZNS-Beteiligung, andere durch Plasmazellen oder monoklonale Proteine ausgelöste Erkrankungen, Infektionen (HIV, AIDS, HBV, HCV) / aktive oder dokumentierte Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte (mit Ausnahme von Vitiligo, Typ-1-Diabetes und früherer Autoimmunthyreoiditis), Herzerkrankungen (kongestive Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III oder IV, Myokardinfarkt oder CABC ≤6 Monate vor Studienbeginn, klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien oder ungeklärte Synkopen in der Vorgeschichte, schwere nicht-ischämische Kardiomyopathie in der Vorgeschichte), Schlag- oder Krampfanfall innerhalb der letzten sechs Monate, sowie Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten TECVAYLI Dosis abgeschwächte Lebendimpfstoffe erhalten haben.
Interaktionen
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen mit TECVAYLI durchgeführt.
Die anfängliche Freisetzung von Zytokinen im Zusammenhang mit dem Behandlungsbeginn mit TECVAYLI könnte CYP450-Enzyme unterdrücken. Auf Grundlage physiologisch basierter pharmakokinetischer (PBPK) Modelle ist das höchste Risiko für Arzneimittelinteraktionen zu Beginn des Titrationsschemas und bis zu 7 Tage nach der ersten Behandlungsdosis oder während eines CRS-Ereignisses zu erwarten. Während dieses Zeitraums sind bei Patienten, die gleichzeitig CYP450-Substrate mit einem engen therapeutischen Index erhalten, die Toxizität oder die Arzneimittelkonzentration (z.B. Cyclosporin) zu überwachen. Die Dosis des Begleitmedikaments ist bei Bedarf anzupassen.
Schwangerschaft, Stillzeit
Gebärfähige Frauen und zeugungsfähige Männer
Schwangerschaftstest
Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Behandlung mit TECVAYLI ein Schwangerschaftstest erfolgen.
Empfängnisverhütung
Frauen im gebärfähigen Alter sollen angewiesen werden, während der Behandlung und für die ersten fünf Monate nach der letzten Dosis von TECVAYLI eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
Männliche Partner von Frauen im gebärfähigen Alter sollen angewiesen werden, eine wirksame Empfängnisverhütung während der Behandlung und für drei Monate nach der letzten Dosis von TECVAYLI anzuwenden.
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten über die Anwendung von TECVAYLI bei schwangeren Frauen oder tierexperimentelle Daten zur Bewertung des Risikos von TECVAYLI in der Schwangerschaft vor. Es ist bekannt, dass humanes Immunglobulin G (IgG) plazentagängig ist. Daher besteht die Möglichkeit, dass Teclistamab von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übergeht. TECVAYLI induziert T-Zell Aktivierung und Zytokinfreisetzung, was den Schwangerschaftsverlauf beeinträchtigen kann. TECVAYLI sollte Schwangeren nicht verabreicht werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Da TECVAYLI mit einer Hypogammaglobulinämie in Verbindung gebracht wird, sollte bei Neugeborenen von mit TECVAYLI behandelten Müttern die Bestimmung des Immunglobulinspiegels in Betracht gezogen werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Teclistamab bei Menschen oder Tieren in die Muttermilch ausgeschieden wird, einen Einfluss auf den gestillten Säugling hat oder die Milchbildung beeinflusst. Wegen des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen von TECVAYLI bei gestillten Säuglingen sollten Patientinnen während der Behandlung mit TECVAYLI und für mindestens fünf Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Wirkung von TECVAYLI auf die Fertilität vor. Die Auswirkungen von TECVAYLI auf die männliche oder weibliche Fertilität wurde in tierexperimentellen Studien nicht untersucht.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Aufgrund des Potenzials für neurologische Ereignisse besteht bei Patienten, die TECVAYLI erhalten, das Risiko eines getrübten Bewusstseinszustands. Patienten sollten während 48 Stunden nach jeder Dosis innerhalb des Titrationsschemas (siehe Dosierung/Anwendung, Tabelle 1) und beim neuen Auftreten von neurologischen Symptomen bis zum Abklingen der Neurotoxizität das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen unterlassen.
Unerwünschte Wirkungen
Als unerwünschte Wirkungen gelten unerwünschte Ereignisse, die anhand einer umfassenden Auswertung der verfügbaren Informationen mit der Anwendung von Teclistamab in Verbindung gebracht werden können. Ein Kausalzusammenhang mit Teclistamab kann im Einzelfall nicht zuverlässig nachgewiesen werden. Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die beobachteten Häufigkeiten der unerwünschten Ereignisse nicht direkt mit den Studienergebnissen eines anderen Arzneimittels verglichen werden und entsprechen daher möglicherweise nicht den in der Praxis beobachteten Häufigkeiten.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von TECVAYLI wurde in der MajesTEC-1-Studie untersucht, die 203 erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom einschloss, die das empfohlene Dosierungsschema von subkutan verabreichtem TECVAYLI als Monotherapie erhielten. Die mediane Behandlungsdauer mit TECVAYLI betrug 7.8 Monate (Spanne: 0.2 bis 24.4 Monate).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades (≥20 %) bei den Patienten waren Hypogammaglobulinämie (75 %), Zytokinfreisetzungssyndrom (71 %), Neutropenie (71 %), Anämie (54 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (52 %), Thrombozytopenie (41 %), Reaktion an der Injektionsstelle (40 %), Fatigue (40 %), Lymphopenie (36 %), Infektion der oberen Atemwege (35 %), Diarrhö (30 %), Pyrexie (29 %), Pneumonie (26 %), Übelkeit (24 %), Kopfschmerzen (24 %), Obstipation (23 %), Husten (22 %) und Schmerzen (20 %).
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden bei 64 % der Patienten berichtet, die TECVAYLI erhielten. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, die bei ≥2 % der Patienten berichtet wurden, waren COVID-19 Infektionen (14 %), Pneumonie (14 %), Zytokinfreisetzungssyndrom (8 %), Sepsis (6 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (6 %), Pyrexie (4.9 %), akute Nierenschädigung (4.4 %), febrile Neutropenie (3.4 %), Diarrhö (3 %), Zellulitis (2 %), Hypoxie (2 %) und Enzephalopathie (2 %).
Bei 66 % der Patienten kam es zu Dosisunterbrechungen (Dosisverzögerungen und Dosisauslassungen) von TECVAYLI aufgrund von unerwünschten Wirkungen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥5 %), die zu Dosisunterbrechungen führten, waren Neutropenie (27 %), COVID-19 Infektion (11 %), Pneumonie (8 %), Zytokinfreisetzungssyndrom (8 %) und Pyrexie (8 %).
Eine Dosisreduktion von TECVAYLI aufgrund von unerwünschten Wirkungen trat bei einem Patienten (0.5 %) wegen einer Neutropenie auf.
Zu einem dauerhaften Abbruch von TECVAYLI aufgrund von unerwünschten Wirkungen kam es bei zwei Patienten (1 %), in beiden Fällen aufgrund einer Infektion.
Liste der unerwünschten Wirkungen
In Tabelle 7 sind unerwünschte Wirkungen aufgeführt, die bei Patienten berichtet wurden, welche TECVAYLI erhielten.
Die in klinischen Studien beobachteten unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Innerhalb der einzelnen Häufigkeitskategorien sind die unerwünschten Wirkungen absteigend nach ihrer Häufigkeit aufgeführt.
Tabelle 7: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit Multiplem Myelom, die in der MajesTEC-1 Studie mit TECVAYLI behandelt wurden |
Systemorganklasse | Unerwünschte Wirkung | Häufigkeit (alle Grade) | N=203 |
Inzidenz (%) |
Alle Grade | Grad 3 oder höher |
Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Infektionen der oberen Atemwege1 | Sehr häufig | 71 (35 %) | 4 (2.0 %) |
Pneumonie2 | Sehr häufig | 52 (26 %) | 34 (17 %) |
COVID-19 Infektion3 | Sehr häufig | 35 (17 %) | 25 (12 %) |
Sepsis4 | Häufig | 15 (7.4 %) | 13 (6.4 %) |
Cellulitis | Häufig | 7 (3.4 %) | 5 (2.5 %) |
Progressive multifokale Leukoenzephalopathie | Gelegentlich | 1 (0.5 %) | 1 (0.5 %) |
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Neutropenie | Sehr häufig | 144 (71 %) | 131 (65 %) |
Anämie5 | Sehr häufig | 110 (54 %) | 74 (36 %) |
Thrombozytopenie | Sehr häufig | 84 (41 %) | 47 (23 %) |
Lymphopenie | Sehr häufig | 73 (36 %) | 69 (34 %) |
Leukopenie | Sehr häufig | 34 (17 %) | 15 (7.4 %) |
Febrile Neutropenie | Häufig | 10 (4.9 %) | 8 (3.9 %) |
Erkrankungen des Immunsystems | Hypogammaglobulinämie6 | Sehr häufig | 153 (75 %) | 3 (1.5 %) |
Zytokinfreisetzungssyndrom | Sehr häufig | 144 (71 %) | 1 (0.5 %) |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Hypokaliämie | Sehr häufig | 28 (14 %) | 10 (4.9 %) |
Verminderter Appetit | Sehr häufig | 24 (12 %) | 1 (0.5 %) |
Hypophosphatämie | Sehr häufig | 24 (12 %) | 13 (6.4 %) |
Hypomagnesiämie | Sehr häufig | 23 (11 %) | 0 |
Hyperkalzämie | Häufig | 20 (9.9 %) | 5 (2.5 %) |
Hyponatriämie | Häufig | 20 (9.9 %) | 11 (5.4 %) |
Hypokalzämie | Häufig | 18 (8.9 %) | 0 |
Hyperkaliämie | Häufig | 11 (5.4 %) | 2 (1.0 %) |
Hypoalbuminämie | Häufig | 9 (4.4 %) | 2 (1.0 %) |
Hyperamylasämie | Häufig | 6 (3.0 %) | 4 (2.0 %) |
Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | Sehr häufig | 48 (24 %) | 1 (0.5 %) |
Periphere Neuropathie7 | Sehr häufig | 29 (14 %) | 1 (0.5 %) |
Enzephalopathie8 | Häufig | 18 (8.9 %) | 0 |
Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom | Häufig | 9 (4.4 %) | 1 (0.5 %) |
Gefässerkrankungen | Hypertonie9 | Sehr häufig | 25 (12 %) | 10 (4.9 %) |
Blutung10 | Sehr häufig | 24 (12 %) | 5 (2.5 %) |
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Husten11 | Sehr häufig | 44 (22 %) | 0 |
Dyspnoe12 | Sehr häufig | 32 (16 %) | 4 (2.0 %) |
Hypoxie | Häufig | 17 (8.4 %) | 7 (3.4 %) |
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Diarrhö | Sehr häufig | 61 (30 %) | 7 (3.4 %) |
Übelkeit | Sehr häufig | 49 (24 %) | 1 (0.5 %) |
Obstipation | Sehr häufig | 47 (23 %) | 0 |
Erbrechen | Sehr häufig | 25 (12 %) | 1 (0.5 %) |
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems13 | Sehr häufig | 106 (52 %) | 16 (7.9 %) |
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Fatigue14 | Sehr häufig | 81 (40 %) | 7 (3.4 %) |
Reaktionen an der Injektionsstelle15 | Sehr häufig | 81 (40 %) | 1 (0.5 %) |
Pyrexie | Sehr häufig | 58 (29 %) | 1 (0.5 %) |
Schmerz16 | Sehr häufig | 41 (20 %) | 3 (1.5 %) |
Ödem17 | Sehr häufig | 30 (15 %) | 0 |
Untersuchungen | Transaminasenerhöhung18 | Sehr häufig | 23 (11 %) | 5 (2.5 %) |
Alkalische Phosphatase im Blut erhöht | Sehr häufig | 21 (10 %) | 5 (2.5 %) |
Gamma-Glutamyltransferase erhöht | Häufig | 20 (9.9 %) | 7 (3.4 %) |
Blutkreatinin erhöht | Häufig | 11 (5.4 %) | 0 |
Lipase erhöht | Häufig | 11 (5.4 %) | 2 (1.0 %) |
Alle unerwünschten Ereignisse sind gemäss MedDRA Version 24.0 kodiert. Hinweis: Die Auflistung umfasst die Diagnose von CRS und ICANS; die Symptome von CRS oder ICANS sind ausgeschlossen. 1 Infektion der oberen Atemwege umfasst Bronchitis, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Atemwegsinfektion, bakterielle Atemwegsinfektion, Rhinitis, Rhinovirusinfektion, Sinusitis, Tracheitis, Infektion der oberen Atemwege und virale Infektion der oberen Atemwege. 2 Pneumonie umfasst Enterobacter-Pneumonie, Infektion der unteren Atemwege, virale Infektion der unteren Atemwege, Metapneumovirus-Pneumonie, Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Pneumonie, adenovirale Pneumonie, bakterielle Pneumonie, Pneumonie durch Klebsiella, Pneumonia moraxella, Pneumonie durch Pneumokokken, Pneumonie durch Pseudomonas, Pneumonie durch Respiratory Syncytial Virus, Staphylokokken-Pneumonie und virale Pneumonie. 3 COVID-19 Infektion umfasst asymptomatische COVID-19 Infektion, COVID-19 und COVID-19-Pneumonie 4 Sepsis umfasst Bakteriämie, Sepsis durch Meningokokken, Neutropene Sepsis, Pseudomonas-Bakteriämie, Sepsis durch Pseudomonas, Sepsis und Staphylokokken-Bakteriämie. 5 Anämie umfasst Anämie, Eisenmangel und Eisenmangelanämie. 6 Hypogammaglobulinämie umfasst Patienten mit unerwünschten Ereignissen von Hypogammaglobulinämie, Hypoglobulinämie, Immunglobuline vermindert und/oder Patienten mit Labor-IgG-Werten unter 500 mg/dl nach Behandlung mit Teclistamab. 7 Periphere Neuropathie umfasst Dysästhesie, Hypoästhesie, orale Hypoästhesie, Neuralgie, Parästhesie, orale Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie und Ischialgie. 8 Enzephalopathie umfasst Verwirrtheit, getrübter Bewusstseinszustand, Lethargie, eingeschränktes Erinnerungsvermögen und Somnolenz. 9 Hypertonie umfasst essentielle Hypertonie und Hypertonie. 10 Blutung umfasst Bindehautblutung, Epistaxis, Hämatom, Hämaturie, Hämoperitoneum, Hämorrhoidenblutung, untere gastrointestinale Blutung, Meläna, Mundblutung und subdurales Hämatom 11 Husten umfasst allergischer Husten, Husten, Husten mit Auswurf sowie Hustensyndrom der oberen Atemwege. 12 Dyspnea umfasst Akutes respiratorisches Versagen, Dyspnoe und Dyspnoe bei Anstrengung. 13 Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems umfasst Arthralgie, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskelettale Thoraxschmerzen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie, Nackenschmerzen und Schmerzen in den Extremitäten. 14 Fatigue umfasst Asthenie, Fatigue und Unwohlsein. 15 Reaktionen an der Injektionsstelle umfasst Blutergüsse an der Injektionsstelle, Zellulitis an der Injektionsstelle, Beschwerden an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Hämatom an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle, Entzündung an der Injektionsstelle, Ödem an der Injektionsstelle, Juckreiz an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle und Schwellung an der Injektionsstelle. 16 Schmerz umfasst Ohrschmerzen, Flankenschmerz, Leistenschmerzen, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Schmerzen im Oropharynx, Schmerz, Kieferschmerzen, Zahnschmerzen und Tumorschmerz. 17 Ödem umfasst Gesichtsödem, Flüssigkeitsüberlastung, Ödem peripher und periphere Schwellung. 18 Transaminasenerhöhung umfasst Alaninaminotransferase erhöht und Aspartataminotransferase erhöht. |
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Zytokinfreisetzungssyndrom
In der MajesTEC-1-Studie (N=203) wurde bei 71 % der Patienten nach der Behandlung mit TECVAYLI ein Zytokinfreisetzungssyndrom berichtet. Bei einem Drittel (33 %) der Patienten trat mehr als ein CRS-Ereignis auf. Bei den meisten Patienten trat das CRS nach der Titrationsdosis 1 (42 %), nach der Titrationsdosis 2 (36 %) oder nach der ersten Behandlungsdosis (25 %) auf. Bei 2 % der Patienten trat nach den nachfolgenden Dosen von TECVAYLI erstmals ein CRS auf.
Die häufigsten (≥3 %) mit CRS assoziierten Anzeichen und Symptome waren Fieber (70 %), Hypoxie (12 %), Schüttelfrost (12 %), Hypotonie (11 %), Sinustachykardie (8 %), Kopfschmerzen (6 %) und erhöhte Leberenzyme (Aspartat-Aminotransferase und Alanin-Aminotransferase erhöht) (jeweils 3 %).
Neurologische Toxizitäten
In der MajesTEC-1-Studie (N=203) kam es bei 56 % der mit TECVAYLI behandelten Patienten zu neurologischen Toxizitäten. Die meisten neurologischen Toxizitätsereignisse waren vom Grad 1 (28 %) und Grad 2 (25 %). Die am häufigsten gemeldeten neurologischen Toxizitäten waren Kopfschmerzen (24 %), Enzephalopathie (8 %), Schlaflosigkeit (7 %), Verwirrtheit (5 %), Schwindel (5 %) und periphere sensorische Neuropathie (5 %).
ICANS wurde bei 4.4 % der Patienten gemeldet, die TECVAYLI in der empfohlenen Dosis erhielten. Die häufigsten klinischen Manifestationen von ICANS waren Verwirrtheit (2 %), Aphasie (1 %) und Dysgraphie (1 %).
Infektionen
In der MajesTEC-1-Studie (N=203) traten opportunistische Infektionen bei 9.4 % der Patienten auf, wobei 6.4 % der Infektionen vom Grad 3 oder höher waren. Die häufigste opportunistische Infektion war eine Pneumocystis jirovecii Pneumonie (3.4 %). Darüber hinaus wurden im Rahmen des TECVAYLI-Entwicklungsprogramms drei tödliche Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) beobachtet, davon ein Fall in der MajesTEC-1-Studie (0.5 %). Neue oder reaktivierte Virusinfektionen, die während der Therapie mit TECVAYLI auftraten, waren das Adenovirus (1.5 %), das Hepatitis-B-Virus (HBV) (0.5 %), das Cytomegalovirus (CMV) (0.5 %) und das Herpes-simplex-Virus (HSV) (1 %).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Anzeichen und Symptome
Die maximal verträgliche Dosis von Teclistamab wurde nicht bestimmt. In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 6 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
Behandlung
Im Falle einer Überdosierung muss der Patient auf Zeichen oder Symptome von unerwünschten Wirkungen überwacht werden, und es sollten sofort geeignete allgemeine symptomatische Massnahmen eingeleitet werden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
L01F
Wirkungsmechanismus
Teclistamab ist ein bispezifischer IgG4 Antikörper, welcher sowohl an den CD3-Rezeptor auf der Oberfläche von T-Zellen als auch an das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) bindet. BCMA wird vorwiegend auf der Oberfläche von Zellen der B-Linie des malignen Multiplen Myeloms sowie von B-Zellen im Spätstadium und Plasmazellen exprimiert. Die Bindung an T-Zellen und BCMA führt zu einer Aktivierung der T-Zellen und der anschliessenden Lyse der BCMA+ Zellen.
Pharmakodynamik
Im ersten Monat der Behandlung mit Teclistamab wurden eine Aktivierung und Umverteilung der T-Zellen, eine Verringerung der B-Zellen und eine Induktion von Serumzytokinen beobachtet.
Innerhalb eines Monats zeigte sich bei der Mehrheit der ansprechenden Patienten eine Verringerung des löslichen BCMA.
Immunogenität
Patienten, die im Rahmen der MajesTEC-1-Studie mit einer subkutanen Teclistamab-Monotherapie behandelt wurden (N=238), wurden mit einem Immunoassay auf Elektrochemilumineszenzbasis auf Antikörper gegen Teclistamab untersucht. Ein Patient (0.4 %) entwickelte niedrige Titer von neutralisierenden Antikörpern gegen Teclistamab.
Auswirkung auf das QT/QTc-Intervall und die Elektrophysiologie des Herzens
Es wurde keine klinische QT-Studie durchgeführt. Bei der empfohlenen Behandlungsdosis (1.5 mg/kg) von TECVAYLI wurde keine klinisch relevante QTc-Verlängerung berichtet.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit der Monotherapie mit TECVAYLI wurde bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom in einer einarmigen, offenen, multizentrischen Studie (MajesTEC-1) untersucht. Sie schloss Patienten ein, die zuvor bereits mindestens drei Therapienlinien erhalten haben, darunter einen Proteasom-Inhibitor, einen immunmodulatorischen Wirkstoff und einen monoklonalen Anti-CD38-Antikörper. Die Studie schloss folgende Patienten aus: Patienten mit Hyperkalzämie (> 3,5 mmol/l), Niereninsuffizienz (Serumkreatinin > 1.5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance < 40 ml/min), Anämie (Hämoglobin < 80 g/l), ECOG-Performance-Status > 1, ZNS-Beteiligung, andere durch Plasmazellen oder monoklonale Proteine ausgelöste Erkrankungen, Infektionen (HIV, AIDS, HBV, HCV) / aktive oder dokumentierte Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte (mit Ausnahme von Vitiligo, Typ-1-Diabetes und früherer Autoimmunthyreoiditis), Herzerkrankungen (kongestive Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III oder IV, Myokardinfarkt oder CABC ≤6 Monate vor Studienbeginn, klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien oder ungeklärte Synkopen in der Vorgeschichte, schwere nicht-ischämische Kardiomyopathie in der Vorgeschichte), einem Schlag- oder Krampfanfall innerhalb der letzten sechs Monate sowie Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten TECVAYLI Dosis abgeschwächte Lebendimpfstoffe erhalten haben.
Die Patienten erhielten anfängliche Titrationsdosen von 0.06 mg/kg und 0.3 mg/kg TECVAYLI subkutan verabreicht, gefolgt von der Behandlungsdosis von 1.5 mg/kg TECVAYLI subkutan einmal wöchentlich bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität (siehe Dosierung/Anwendung).
Die Wirksamkeitspopulation umfasste 163 Patienten, bestehend aus 125 Patienten ohne vorherige anti-BCMA Therapie und 38 Patienten mit vorheriger anti-BCMA Therapie. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Spanne: 32-83 Jahre), wobei 13 % der Patienten ≥75 Jahre waren; 58 % waren männlich; 82 % waren weiss,14 % waren schwarz, 2 % waren Asiaten. Nach dem International Staging System (ISS) befanden sich bei Studienbeginn 50 % im Stadium I, 34 % im Stadium II und 16 % im Stadium III. Eine Hochrisiko-Zytogenetik (Vorhandensein von del(17p), t(4;14) oder t(14; 16)) lag bei 26 % der Patienten vor. 19 % der Patienten hatten extramedulläre Plasmozytome.
Die mediane Zeit seit der Erstdiagnose des Multiplen Myeloms bis zur Aufnahme in die Studie betrug 6.4 Jahre (Spanne: 0.9-24.1 Jahre). Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapielinien betrug 5 (Spanne: 2-14), wobei 20 % der Patienten drei vorherige Therapielinien erhalten hatten, und 79 % waren refraktär gegenüber einer Dreifachtherapie (PI, einem IMiD-Wirkstoff und einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper). 83 % der Patienten hatten eine vorherige Stammzelltransplantation erhalten, 23 % eine vorherige Anti-BCMA-Therapie (27/38 Patienten erhielten zuvor eine Therapie mit einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) und 15/38 Patienten wurden mit chimären Antigenrezeptor T-Zellen (CAR-T) behandelt). Die mediane Dauer der Exposition war 4.6 Monate (Bereich: 0.03 bis 10.15 Monate), die mediane Dauer der Nachbeobachtung war 6.4 Monate (Bereich: 0.03 bis 10.71 Monate).
Die Wirksamkeitsergebnisse basierten auf der Gesamtansprechrate (ORR; primärer Endpunkt), die durch die Bewertung des unabhängigen Prüfungsausschusses anhand der IMWG 2016-Kriterien bestimmt wurde (siehe Tabelle 8, Stichtag 07. September 2021).
Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der MajesTEC-1-Studie |
| N=163 |
Gesamtansprechrate (ORR: sCR+CR+VGPR+PR) n (%) | 93 (57 %) |
95 % KI (%) | (49.1 %, 64.8 %) |
Komplette Remission oder bessera | 33 (20 %) |
Sehr gute partielle Remission (VGPR) | 47 (29 %) |
Partielle Remission (PR) | 13 (8 %) |
a Komplette Remission oder besser = Stringente komplette Remission (sCR) + komplette Remission (CR) |
In einer separaten Auswertung des primären Endpunkts für Patienten ohne vorherige anti-BCMA Therapie (N=125) betrug die ORR 61.6 % (77/125; 95 % KI: 52.5 %, 70.2 %) und für Patienten mit vorheriger anti-BCMA Therapie 42.1 % (16/38; 95 % KI: 26.3 %, 59.2 %), bei einem medianen Follow-up von 6.5 bzw. 6.1 Monaten.
Bei einem aktualisierten klinischen Cut-off am 16. März 2022 nach einem medianen Follow-up von 12.7 Monaten in der Wirksamkeitspopulation (N=163) betrug die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen (TTR) 1.2 Monate (Bereich: 0.2 bis 5.5 Monate), die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) war 14.9 Monate (95 % KI: 14.9 bis NE (nicht schätzbar)) und das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 8.8 Monate (95 % KI: 5.8 bis 11.5 Monate). Das mediane Gesamtüberleben (OS) war bei 16.0 Monaten (95 % KI: 12.2 bis NE) noch nicht reif.
Beim aktualisierten klinischen Cut-off in Patienten ohne vorherige anti-BCMA Therapie (N=125) nach einem medianen Follow-up von 12.9 Monaten betrug die mediane TTR 1.2 Monate (Bereich: 0.2 bis 5.5 Monate), die mediane DOR 14.9 Monate (95 % KI: 14.9 bis NE) und das mediane PFS 9.8 Monate (95 % KI: 6.8 bis 16.0 Monate). Das geschätzte mediane OS war bei 16.0 Monaten (95 % KI: 12.1 bis NE) noch nicht reif.
Beim aktualisierten klinischen Cut-off in Patienten mit vorheriger anti-BCMA Therapie (N=38) nach einem medianen Follow-up von 12.5 Monaten betrug die mediane TTR 1.2 Monate (Bereich: 0.2 bis 4.9 Monate), die mediane DOR war nicht abschätzbar und das mediane PFS war 4.5 Monate (95 % KI: 1.3 bis NE). Das geschätzte mediane OS war bei 14.4 Monaten (95 % KI: 8.3 bis NE) noch nicht reif.
Pharmakokinetik
Teclistamab zeigte nach subkutaner Verabreichung eine annähernd dosisproportionale Pharmakokinetik über einen Dosisbereich von 0.08 bis 3 mg/kg (das 0.05- bis 2.0-Fache der empfohlenen Dosis). 90 % der Steady-State-Exposition wurde nach 12 wöchentlichen Behandlungsdosen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis zwischen der ersten und 13. wöchentlichen Behandlungsdosis von Teclistamab 1,5 mg/kg betrug das 4,2-fache für Cmax, das 4,1-fache für Ctrough und das 5,3-fache für AUCtau.
Die Cmax, Ctrough und AUCtau von Teclistamab sind in Tabelle 9 aufgeführt.
Tabelle 9: Pharmakokinetische Parameter von Teclistamab für die 13. empfohlene wöchentliche Behandlungsdosis (1.5 mg/kg) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom in der MajesTEC-1-Studie |
Pharmakokinetische Parameter | Teclistamab Geometrischer Mittelwert (CV%) |
Cmax (µg/ml) | 23.8 (55 %) |
Ctrough (µg/ml) | 21.1 (63 %) |
AUCtau (µg·h/ml) | 3838 (57 %) |
Cmax = maximal beobachtete Serumkonzentration von Teclistamab; Ctrough = Serumkonzentration von Teclistamab vor der nächsten Dosis; CV = geometrischer Variationskoeffizient; AUCtau = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve über das wöchentliche Dosierungsintervall. |
Absorption
Die mittlere Bioverfügbarkeit nach subkutaner Verabreichung von Teclistamab betrug 72 %. Der Median (Bereich) der Tmax von Teclistamab nach der ersten und 13. Behandlungsdosis betrug 139 Stunden (19 bis 168 Stunden) bzw. 72 Stunden (24 bis 168 Stunden).
Distribution
Basierend auf dem populationspharmakokinetischen Modell betrug das mittlere Verteilungsvolumen 5.63 Liter (Variationskoeffizient (VK) von 29 %).
Metabolismus
Keine Daten.
Elimination
Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass die Teclistamab-Clearance im Laufe der Zeit abnimmt, mit einer mittleren maximalen Reduktion (VK%) von 40.8 % (56 %) vom Ausgangswert bis zur 13. Behandlungsdosis. Der geometrische Mittelwert (VK%) der Clearance zum Zeitpunkt der 13. Behandlungsdosis beträgt 0.472 Liter/Tag (64 %). Bei Patienten, die Teclistamab nach der 13. Behandlungsdosis absetzen, wird erwartet, dass die Teclistamab-Konzentration gegenüber Cmax nach einer medianen Zeit (5. bis 95. Perzentil) von 15 Tagen (7 Tage bis 33 Tage) nach Tmax um 50 %, respektive nach einer medianen Zeit von 69 Tagen (32 Tage bis 163 Tage) nach Tmax um 97 % reduziert ist.
Eine pharmakokinetische Populationsanalyse (basierend auf der MajesTEC-1-Studie) zeigte, dass lösliches BCMA keinen Einfluss auf die Serumkonzentrationen von Teclistamab hatte.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden keine formalen Studien mit TECVAYLI durchgeführt.
Die Ergebnisse der pharmakokinetischen Populationsanalyse zeigen, dass leichte Leberfunktionsstörungen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Teclistamab hatten. Es liegen keine Daten für Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung vor.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden keine formalen Studien mit TECVAYLI durchgeführt.
Die Ergebnisse der pharmakokinetischen Populationsanalyse zeigen, dass leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörungen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Teclistamab hatten. Es liegen keine ausreichenden Daten von Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen vor.
Alter und Geschlecht
Die Pharmakokinetik von TECVAYLI bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.
Die Ergebnisse der pharmakokinetischen Populationsanalyse zeigen, dass Alter (24 bis 84 Jahre) und Geschlecht keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Teclistamab hatten.
Präklinische Daten
In der 5-wöchigen Toxizitätsstudie an Cynomolgus-Affen mit wöchentlicher intravenöser Verabreichung von Dosen bis zu 30 mg/kg/Woche (entspricht dem 22-fachen der empfohlenen Höchstdosis für Menschen auf der Grundlage der AUC-Exposition) wurden keine Effekte auf klinische oder immunologische Parameter und Sicherheitspharmakologie gesehen. Aufgrund der geringeren Bindungsaffinität an Affen-BCMA im Vergleich zu humanem BCMA und der fehlenden pharmakodynamischen Aktivität bei klinisch relevanten Dosen, können aus den nichtklinischen Studien keine klinischen Grenzwerte für die Sicherheit abgeleitet werden und die Studie kann nicht angemessen über die Sicherheit im Menschen informieren.
Kanzerogenität/Mutagenität
Es wurden weder Genotoxizitäts- noch Kanzerogenitätsstudien durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Untersuchung möglicher Auswirkungen von Teclistamab auf die Reproduktions- und Entwicklungstoxizität und die Fertilität durchgeführt.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die chemische und physikalische Stabilität von TECVAYLI nach dem Aufziehen in der Fertigspritze (PP, PC) wurde für einen Zeitraum von 20 Stunden bei 2 - 8°C im Kühlschrank und bei Raumtemperatur (15 - 30°C) gezeigt.
Aus mikrobiologischer Sicht ist TECVAYLI nach Anbruch sofort zu verwenden, es sei denn, es wurden kontrollierte und validierte aseptischen Bedingungen angewandt.
Wird TECVAYLI nach Anbruch nicht sofort verwendet, so liegen die Dauer der Lagerung und die Bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.
Nach 20 Stunden ist das nicht verwendete Arzneimittel zu entsorgen.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nicht einfrieren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist vorschriftsgemäss zu entsorgen.
Art der Anwendung
TECVAYLI ist eine farblose bis hellgelbe Injektionslösung zur subkutanen Anwendung. Überprüfen Sie TECVAYLI vor der Verabreichung visuell auf Partikel oder Verfärbung. Nicht verabreichen, wenn die Lösung verfärbt oder trübe ist oder wenn Fremdkörper vorhanden sind.
TECVAYLI 10 mg/ml und TECVAYLI 90 mg/ml werden als gebrauchsfertige Injektionslösung geliefert, die vor Verabreichung nicht verdünnt werden muss.
TECVAYLI-Durchstechflaschen mit unterschiedlichen Konzentrationen sollten nicht zum Erreichen der Behandlungsdosis kombiniert werden.
Wenden Sie bei der Zubereitung und Verabreichung von TECVAYLI aseptische Verfahren an.
Vorbereitung von TECVAYLI
·Überprüfen Sie die vorgeschriebene Dosis für jede Injektion von TECVAYLI. Zur Vermeidung von Fehlern beachten Sie bei der Vorbereitung der Injektion die folgenden Tabellen.
·Bestimmen Sie mit Hilfe von Tabelle 10 die Gesamtdosis, das Injektionsvolumen und die Anzahl benötigter Durchstechflaschen auf Grundlage des Körpergewichts des Patienten für die Titrationsdosis 1 unter Verwendung von TECVAYLI 10 mg/ml.
Tabelle 10: Injektionsvolumina von TECVAYLI: 10 mg/ml für die Titrationsdosis 1 (0.06 mg/kg) |
Titrationsdosis 1 0.06 mg/kg | Körpergewicht (kg) | Gesamtdosis (mg) | Injektionsvolumen (ml) | Anzahl der Durchstechflaschen (1 Durchstechflasche = 3 ml) |
| 35-39 | 2.2 | 0.22 | 1 |
40-44 | 2.5 | 0.25 | 1 |
45-49 | 2.8 | 0.28 | 1 |
50-59 | 3.3 | 0.33 | 1 |
60-69 | 3.9 | 0.39 | 1 |
70-79 | 4.5 | 0.45 | 1 |
80-89 | 5.1 | 0.51 | 1 |
90-99 | 5.7 | 0.57 | 1 |
100-109 | 6.3 | 0.63 | 1 |
110-119 | 6.9 | 0.69 | 1 |
120-129 | 7.5 | 0.75 | 1 |
130-139 | 8.1 | 0.81 | 1 |
140-149 | 8.7 | 0.87 | 1 |
150-160 | 9.3 | 0.93 | 1 |
·Bestimmen Sie mit Hilfe von Tabelle 11 die Gesamtdosis, das Injektionsvolumen und die Anzahl benötigter Durchstechflaschen auf Grundlage des Körpergewichts des Patienten für die Titrationsdosis 2 unter Verwendung von TECVAYLI 10 mg/ml.
Tabelle 11: Injektionsvolumen von TECVAYLI 10 mg/ml für die Titrationsdosis 2 (0.3 mg/kg) |
Titrationsdosis 2 0.3 mg/kg | Körpergewicht (kg) | Gesamtdosis (mg) | Injektionsvolumen (ml) | Anzahl der Durchstechflaschen (1 Durchstechflasche = 3 ml) |
| 35-39 | 11 | 1.1 | 1 |
40-44 | 13 | 1.3 | 1 |
45-49 | 14 | 1.4 | 1 |
50-59 | 16 | 1.6 | 1 |
60-69 | 19 | 1.9 | 1 |
70-79 | 22 | 2.2 | 1 |
80-89 | 25 | 2.5 | 1 |
90-99 | 28 | 2.8 | 1 |
100-109 | 31 | 3.1 | 2 |
110-119 | 34 | 3.4 | 2 |
120-129 | 37 | 3.7 | 2 |
130-139 | 40 | 4.0 | 2 |
140-149 | 43 | 4.3 | 2 |
150-160 | 47 | 4.7 | 2 |
·Bestimmen Sie mit Hilfe von Tabelle 12 die Gesamtdosis, das Injektionsvolumen und die Anzahl benötigter Durchstechflaschen auf Grundlage des Körpergewichts des Patienten für die Behandlungsdosis unter Verwendung von TECVAYLI 90 mg/ml.
Tabelle 12: Injektionsvolumen von TECVAYLI: 90 mg/ml für die Behandlungsdosis (1.5 mg/kg) |
Behandlungsdosis 1.5 mg/kg | Körpergewicht (kg) | Gesamtdosis (mg) | Injektionsvolumen (ml) | Anzahl der Durchstechflaschen (1 Durchstechflasche = 1.7 ml) |
| 35-39 | 56 | 0.62 | 1 |
40-44 | 63 | 0.70 | 1 |
45-49 | 70 | 0.78 | 1 |
50-59 | 82 | 0.91 | 1 |
60-69 | 99 | 1.1 | 1 |
70-79 | 108 | 1.2 | 1 |
80-89 | 126 | 1.4 | 1 |
90-99 | 144 | 1.6 | 1 |
100-109 | 153 | 1.7 | 1 |
110-119 | 171 | 1.9 | 2 |
120-129 | 189 | 2.1 | 2 |
130-139 | 198 | 2.2 | 2 |
140-149 | 216 | 2.4 | 2 |
150-160 | 234 | 2.6 | 2 |
·Nehmen Sie die TECVAYLI-Durchstechflasche in der entsprechenden Dosisstärke aus dem Kühlschrank [2-8°C] und lassen Sie sie für mindestens 15 Minuten auf Raumtemperatur [15-30°C] erwärmen. Erwärmen Sie TECVAYLI nicht auf andere Weise.
·Wenn die Temperatur erreicht ist, schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig für etwa 10 Sekunden, um den Inhalt zu mischen. Nicht schütteln.
·Ziehen Sie das erforderliche Injektionsvolumen von TECVAYLI mit Hilfe einer Transfernadel aus der/den Durchstechflasche(n) in eine Spritze geeigneter Grösse auf.
·Das Injektionsvolumen darf 2.0 ml nicht überschreiten. Wird ein Injektionsvolumen über 2.0 ml benötigt, ist die Gesamtdosis gleichmässig auf mehrere Spritzen zu verteilen.
·TECVAYLI ist mit Injektionsnadeln aus Edelstahl und Spritzenmaterial aus Polypropylen oder Polycarbonat kompatibel.
·Ersetzen Sie die Transfernadel durch eine Injektionsnadel geeigneter Grösse.
Verabreichung von TECVAYLI
·Spritzen Sie die erforderliche Menge TECVAYLI in das Unterhautgewebe des Bauches (bevorzugte Injektionsstelle). Alternativ kann TECVAYLI auch an anderen Stellen (z.B. am Oberschenkel) in das Unterhautgewebe injiziert werden. Wenn mehrere Injektionen erforderlich sind, sollten sie in mindestens 2 cm Abstand voneinander erfolgen.
·Spritzen Sie nicht in Tätowierungen oder Narben oder in Bereiche, in denen die Haut rot, gequetscht, empfindlich, verhornt oder geschädigt ist.
·Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist vorschriftsgemäss zu entsorgen.
Zulassungsnummer
68747 (Swissmedic)
Packungen
Packungen mit 1 Durchstechflasche zu 30 mg/3 ml (Titrationsdosis) [A].
Packungen mit 1 Durchstechflasche zu 153 mg/1.7 ml (Behandlungsdosis) [A].
Zulassungsinhaberin
Janssen-Cilag AG, Zug, ZG
Stand der Information
Februar 2024