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▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Veklury^®

Gilead Sciences Switzerland Sàrl

Zusammensetzung

Veklury 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Wirkstoffe

Remdesivir.

Hilfsstoffe

Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9), Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes), Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes).

Eine Dosis von 100 mg Veklury Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält ca. 211,8 mg Natrium und 3 g Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer intravenösen Infusionslösung (Pulver zur Herstellung eines Konzentrats).

Weisses bis gebrochen weisses bis gelbes Pulver.

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Remdesivir. Nach der Rekonstitution enthält jede Durchstechflasche 5 mg/ml Remdesivir-Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Veklury wird angewendet zur Behandlung der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) bei

·Erwachsenen und pädiatrischen Patienten (im Alter von mindestens 4 Wochen und mit einem Körpergewicht von mindestens 3 kg) mit einer Pneumonie, die eine zusätzliche Sauerstoffzufuhr erfordert, (Low- oder High-Flow-Sauerstoff oder andere nicht-invasive Beatmung zu Beginn der Behandlung)

·Erwachsenen und pädiatrischen Patienten (mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg), die keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr oder Hospitalisierung aufgrund von COVID-19 benötigen und bei denen ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf von COVID-19 besteht

(siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Veklury ist unter Bedingungen anzuwenden, die eine Behandlung schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie und anaphylaktischer Schock, ermöglichen. Patienten sind zu überwachen, wenn sie Veklury erhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Behandlung ist so schnell wie möglich nach einem positiven Test auf SARS-CoV-2-Viren einzuleiten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung von Remdesivir bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten

Tabelle 2: Dauer der Behandlung

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Remdesivir wurde bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Es ist nicht bekannt, ob eine Dosisanpassung bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung erforderlich ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Remdesivir wurde bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) ≥30 ml/min erhielten Remdesivir zur Behandlung von COVID-19 ohne Dosisanpassung. Veklury sollte bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min nicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung von Remdesivir erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Remdesivir bei Kindern in einem Alter von unter 4 Wochen und einem Körpergewicht von weniger als 3 kg wurde bisher nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zur Anwendung als intravenöse Infusion.

Veklury wird als intravenöse Infusion nach Rekonstitution und weiterer Verdünnung angewendet.

Es darf nicht als intramuskuläre (i.m.) Injektion angewendet werden.

Für Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe «Hinweise für die Handhabung».

Tabelle 3: Empfohlene Infusionsrate für rekonstituiertes und verdünntes Veklury Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg

Tabelle 4: Empfohlene Infusionsrate – für rekonstituiertes und verdünntes Remdesivir Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei pädiatrischen Patienten im Alter von mindestens 4 Wochen und mit einem Körpergewicht von mindestens 3 kg und weniger als 40 kg

^a Die Infusionsrate kann basierend auf dem zu infundierenden Gesamtvolumen angepasst werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit einschliesslich infusionsbedingter und anaphylaktischer Reaktionen

Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich infusionsbedingter und anaphylaktischer Reaktionen (inklusive anaphylaktischer Schock) während und nach der Anwendung von Remdesivir beobachtet. Anzeichen und Symptome können Hypotonie, Hypertonie, Tachykardie, Bradykardie, Hypoxie, Fieber, Dyspnoe, Giemen, Angioödem, Ausschlag, Übelkeit, Erbrechen, Diaphorese und Schüttelfrost umfassen. Langsamere Infusionsraten mit einer maximalen Infusionszeit von bis zu 120 Minuten können erwogen werden, um diesen Anzeichen und Symptomen potenziell vorzubeugen. Patienten sind während und nach der Anwendung von Remdesivir wie klinisch angemessen auf Überempfindlichkeitsreaktionen zu überwachen. Bei Anzeichen und Symptomen einer klinisch bedeutsamen Überempfindlichkeitsreaktion muss die Anwendung von Remdesivir unverzüglich beendet und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Anstieg der Transaminasen

Ein Anstieg der Transaminasen wurde in den klinischen Studien zu Remdesivir bei gesunden Probanden und bei Patienten mit COVID-19 beobachtet. Bei allen Patienten sollten vor Beginn der Therapie mit Remdesivir und während der Anwendung die Leberwerte überwacht werden, sofern dies klinisch angezeigt ist. Es wurden keine klinischen Studien mit Remdesivir bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung durchgeführt. Remdesivir sollte bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

·Remdesivir sollte nicht bei Patienten mit einem Alanin-Aminotransferase (ALT)-Wert ≥ dem 5-Fachen der oberen Normgrenze (upper limit of normal, ULN) zu Therapiebeginn angewendet werden.

·Remdesivir sollte bei Patienten, bei denen folgende Veränderungen eintreten, abgesetzt werden:

·ALT-Wert ≥ dem 5-Fachen der ULN während der Behandlung mit Remdesivir. Die Behandlung kann erneut begonnen werden, wenn der ALT-Wert < dem 5-Fachen der ULN ist.
ODER

·ALT-Anstieg, der mit Anzeichen oder Symptomen einer Leberentzündung oder ansteigendem konjugiertem Bilirubin, ansteigender alkalischer Phosphatase oder ansteigender International Normalised Ratio (INR) einhergeht (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Nierenfunktionsstörung

In tierexperimentellen Studien an Ratten und Affen wurde schwere Nierentoxizität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Der Mechanismus dieser Nierentoxizität ist nicht vollständig geklärt. Eine Relevanz für den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden.

Bei allen Patienten sollte vor dem Beginn der Therapie mit Remdesivir und während der Anwendung die eGFR bestimmt werden, sofern dies klinisch angezeigt ist. Remdesivir sollte bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min nicht angewendet werden.

Risiko einer verminderten antiviralen Aktivität bei gleichzeitiger Anwendung mit Chloroquin oder Hydroxychloroquin

Die gleichzeitige Anwendung von Remdesivir und Chloroquinphosphat oder Hydroxychloroquinsulfat wird aufgrund von Zellkulturdaten, die eine antagonistische Wirkung von Chloroquin auf die intrazelluläre Stoffwechselaktivierung und antivirale Aktivität von Remdesivir nachweisen, nicht empfohlen (siehe «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Hilfsstoffe

Veklury enthält Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9), das über die Niere ausgeschieden wird und sich bei Patienten mit einer verminderten Nierenfunktion ansammelt, was sich potenziell nachteilig auf die Nierenfunktion auswirken kann. Veklury sollte bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Eine Dosis von 100 mg Veklury Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält ca. 211,8 mg Natrium, entsprechend 10,6% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Es wurden keine klinischen Interaktionsstudien mit Remdesivir durchgeführt. Das Gesamtpotenzial für Interaktionen ist derzeit unbekannt. Patienten sollten während des Zeitraums der Anwendung von Remdesivir sorgfältig überwacht werden. Aufgrund der in Zellkulturen beobachteten antagonistischen Wirkung wird die gleichzeitige Anwendung von Remdesivir und Chloroquinphosphat oder Hydroxychloroquinsulfat nicht empfohlen.

Einfluss von Veklury auf andere Arzneimittel

In vitro ist Remdesivir ein Hemmer von CYP3A4. In physiologisch relevanten Konzentrationen hemmten weder Remdesivir noch seine Metaboliten GS-441524 und GS-704277 in vitro CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2D6. Remdesivir kann allerdings vorübergehend am ersten Tag der Anwendung CYP2B6, 2C8, 2C9 und 2D6 hemmen. Die klinische Relevanz dieser Hemmung wurde nicht untersucht. Das Potenzial für eine zeitabhängige Hemmung der CYP450-Enzyme durch Remdesivir wurde nicht untersucht.

Remdesivir hemmte OAT3, OCT1, MATE-1, OATP1B1 und OATP1B3 in vitro. Es liegen keine Daten für eine Hemmung von OAT1 und OCT2 durch Remdesivir vor.

Remdesivir kann vorübergehend Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A oder OATP 1B1/1B3 sind, erhöhen. Es liegen keine Daten vor, allerdings kann empfohlen werden, dass Arzneimittel, die Substrate von CYP3A4 oder Substrate von OATP 1B1/1B3 sind, mindestens 2 Stunden nach der Gabe von Remdesivir angewendet werden sollten. Remdesivir induzierte in vitro CYP1A2 und potenziell CYP3A, aber nicht CYP2B6 in vitro. Eine gleichzeitige Anwendung von Remdesivir mit Substraten von CYP1A2 oder CYP3A4 mit geringer therapeutischer Breite kann den Verlust von deren Wirksamkeit zur Folge haben.

In-vitro-Daten indizieren keine klinisch relevante Hemmung von UGT, 1A3, 1A4, 1A6, 1A9 oder 2B7 durch Remdesivir oder seine Metaboliten GS-441524 und GS-704277.

In physiologisch relevanten Konzentrationen hemmten Remdesivir und seine Metaboliten P-gp und BCRP in vitro nicht.

Dexamethason ist ein Substrat von CYP3A4. Obwohl Remdesivir CYP3A4 hemmt, hat es aufgrund der schnellen Elimination nach der intravenösen Anwendung wahrscheinlich keine massgebliche Wirkung auf die Dexamethason-Exposition.

Einfluss anderer Arzneimittel auf Veklury

In vitro ist Remdesivir ein Substrat für Esterasen im Plasma und Gewebe, das Arzneimittel metabolisierende Enzym CYP3A4 und ein Substrat für den organischen Anionentransporter (organic anion-transporting polypeptides) 1B1 (OATP1B1) und den P-Glykoprotein-Transporter (P-gp).

Das Potenzial für eine Interaktion von Remdesivir mit Hemmern/Induktoren des hydrolytischen Signalweges (Esterasen) oder CYP3A4 wurde nicht untersucht. Das Risiko einer klinisch relevanten Interaktion ist nicht bekannt. Starke Inhibitoren können eine erhöhte Exposition gegenüber Remdesivir zur Folge haben. Die Verwendung von starken Induktoren (z.B. Rifampicin), welche die Plasmakonzentrationen von Remdesivir senken könnten, wird nicht empfohlen.

Dexamethason wird als mittelstarker Induktor von CYP3A und P-gp beschrieben. Die Induktion ist dosisabhängig und tritt nach mehrfachen Dosierungen ein. Dexamethason hat wahrscheinlich keine klinisch bedeutsame Wirkung auf Remdesivir, da Remdesivir eine mässige bis hohe hepatische Extraktionsrate hat und über einen kurzen Zeitraum zur Behandlung von COVID-19 angewendet wird.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung wirksame Verhütungsmittel anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung von Remdesivir bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Remdesivir soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, eine Behandlung mit Veklury ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Remdesivir in die menschliche Muttermilch übergeht oder Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder auf die Milchproduktion hat.

Aufgrund der Möglichkeit einer Virusübertragung an SARS-CoV-2-negative Säuglinge und von Nebenwirkungen des Arzneimittels bei gestillten Säuglingen muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Remdesivir verzichtet werden soll, resp. die Behandlung mit Remdesivir zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Auswirkung von Remdesivir auf die Fertilität beim Menschen vor. Bei männlichen Ratten wurde keine nachteilige Wirkung auf die Paarung oder Fertilität während einer Remdesivir-Behandlung festgestellt. Bei weiblichen Ratten wurde jedoch eine Einschränkung der Fertilität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Die Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Veklury stützt sich auf Daten aus 4 Phase-1-Studien mit gesunden Erwachsenen, 3 Phase-3-Studien mit hospitalisierten Patienten mit COVID-19, 1 Phase-3-Studie mit nicht hospitalisierten Patienten mit COVID-19, von hospitalisierten Patienten mit COVID-19, die Veklury im Rahmen eines Compassionate Use-Programms erhielten sowie aus Erfahrungen nach der Markteinführung. Die häufigsten Nebenwirkungen bei gesunden, freiwilligen Probanden waren erhöhte Transaminasen (14%). Die häufigste Nebenwirkung bei Patienten mit COVID-19 ist Übelkeit (4%).

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen in Tabelle 5 sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1000), nicht bekannt (Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Tabelle 5: Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

¹ Nebenwirkung, die im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung gemeldet wurde.

² Nach der Markteinführung berichtet, normalisierte sich in der Regel innerhalb von 4 Tagen nach der letzten Verabreichung von Veklury ohne zusätzliche Intervention.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Transaminasen erhöht

In Studien mit gesunden, freiwilligen Probanden war der Anstieg der ALT, der Aspartataminotransferase (AST) oder beider Werte bei Studienteilnehmern, die Remdesivir erhielten, Grad 1 (10%) oder Grad 2 (4%). In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie mit COVID-19-Patienten (NIAID ACTT-1) wurden Laborauffälligkeiten in Form von erhöhter AST und erhöhter ALT jeden Grades (≥1,25 × obere Normgrenze (ULN)) bei 33% bzw. 32% der mit Remdesivir behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 44% bzw. 43% der Patienten, die Placebo erhielten. Laborauffälligkeiten in Form von erhöhter AST und erhöhter ALT mit einem Grad ≥3 (≥5,0 × ULN) wurden bei 6% bzw. 3% der mit Remdesivir behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 8% bzw. 6% der Patienten, die Placebo erhielten. In einer randomisierten, offenen, multizentrischen klinischen Studie (Studie GS-US-540-5773) bei hospitalisierten Patienten mit einer schweren COVID-19-Infektion, die Remdesivir für 5 (n = 200) oder 10 Tage (n = 197) erhielten, wurden Laborauffälligkeiten jeden Grades in Form von erhöhter AST und erhöhter ALT bei 40% bzw. 42% der mit Remdesivir behandelten Patienten beobachtet. Laborauffälligkeiten mit einem Grad ≥3 in Form von erhöhter AST und erhöhter ALT traten bei 7% der Patienten auf, die Remdesivir erhielten. In einer randomisierten, offenen, multizentrischen klinischen Studie (Studie GS-US-540-5774) bei hospitalisierten Patienten mit einer mittelschweren COVID-19-Infektion, die Remdesivir für 5 (n = 191) oder 10 Tage (n = 193) bzw. die Standardversorgung (n = 200) erhielten, wurden Laborauffälligkeiten jeden Grades in Form von erhöhter AST und erhöhter ALT bei 32% bzw. 33% der Patienten beobachtet, die Remdesivir erhielten, und bei 33% bzw. 39% der Patienten beobachtet, die die Standardversorgung erhielten. Laborauffälligkeiten mit einem Grad ≥3 in Form von erhöhter AST und erhöhter ALT traten bei 2% bzw. 3% der Patienten auf, die Remdesivir erhielten, und bei 6% bzw. 8% der Patienten, die die Standardversorgung erhielten.

Prothrombinzeit verlängert

In einer klinischen Studie (NIAID ACTT-1) mit Patienten mit COVID-19 war die Inzidenz einer verlängerten Prothrombinzeit oder erhöhten INR (überwiegend Grad 1–2) bei mit Remdesivir behandelten Patienten höher als bei Patienten, die Placebo erhielten; hinsichtlich der Inzidenz von Blutungsereignissen wurde zwischen den zwei Gruppen kein Unterschied beobachtet. Die Prothrombinzeit ist während der Behandlung mit Remdesivir wie klinisch angemessen zu überwachen. In der Studie GS-US-540-9012 war die Inzidenz einer verlängerten Prothrombinzeit oder einer erhöhten INR bei mit Remdesivir behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo ähnlich.

Pädiatrische Population

Die Bewertung der Sicherheit von Remdesivir bei Kindern ab einem Alter von 4 Wochen und mit einem Körpergewicht von mindestens 3 kg mit COVID-19 basiert auf den Daten einer offenen klinischen Phase-2/3-Studie (Studie GS-US-540-5823), in die 53 Patienten eingeschlossen waren, die mit Remdesivir behandelt wurden. Die beobachteten Nebenwirkungen entsprachen denen, die in klinischen Studien mit Remdesivir bei Erwachsenen beobachtet wurden. Darüber hinaus wurden Einzelfälle von Schmerzen im Oberbauch, Obstipation, Hämoglobin erniedrigt und Hyperbilirubinämie als unerwünschte Wirkungen in GS-US-540-5823 beobachtet.

Meldung des Verdachts auf unerwünschte Wirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die Behandlung einer Überdosierung mit Remdesivir sollte aus allgemeinen unterstützenden Massnahmen bestehen, einschliesslich der Überwachung der Vitalzeichen und der Beobachtung des klinischen Status des Patienten. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung mit Remdesivir.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J05AB16

Wirkungsmechanismus

Remdesivir ist ein Adenosin-Nukleotid-Prodrug, das in Wirtszellen metabolisiert wird, um den pharmakologisch aktiven Nukleosid-Triphosphat-Metaboliten zu bilden. Remdesivir-Triphosphat wirkt als ein Analogon von Adenosin-Triphosphat (ATP) und konkurriert mit dem natürlichen ATP-Substrat um die Integration in entstehende RNA-Ketten durch die SARS-CoV-2-RNA-abhängige RNA-Polymerase, was zu einer verzögerten Kettenterminierung während der Replikation der viralen RNA führt. Als weiterer Mechanismus kann Remdesivir-Triphosphat ausserdem die Synthese der viralen RNA hemmen, nachdem es mittels eines Überlesens (Read-Through) durch die virale Polymerase, das bei Vorhandensein höherer Nukleotidkonzentrationen auftreten kann, in die virale Template-RNA eingebracht wurde. Wenn das Remdesivir-Nukleotid in der viralen Template-RNA vorhanden ist, wird die Effizienz des Einbringens des komplementären natürlichen Nukleotids eingeschränkt, wodurch die Synthese der viralen RNA gehemmt wird.

Pharmakodynamik

Antivirale Aktivität

Remdesivir zeigte eine in-vitro-Aktivität gegen ein klinisches Isolat von SARS-CoV-2 in primären humanen Atemwegsepithelzellen mit einer zu 50% wirksamen Konzentration (EC₅₀) von 9,9 nM nach 48 Stunden Behandlung. Remdesivir hemmte die Replikation von SARS-CoV-2 in den kontinuierlichen humanen epithelialen Lungenzelllinien Calu-3 und A549-hACE2 mit EC₅₀-Werten von 280 nM nach 72 Stunden bzw. 115 nM nach 48 Stunden Behandlung. Die EC₅₀-Werte von Remdesivir gegen SARS-CoV-2 in Vero-Zellen waren 137 nM 24 Stunden nach der Behandlung und 750 nM 48 Stunden nach der Behandlung.

Die antivirale Aktivität von Remdesivir wurde dosisabhängig von Chloroquinphosphat antagonisiert, wenn die beiden Arzneimittel in klinisch relevanten Konzentrationen gleichzeitig in HEp-2-Zellen, die mit dem respiratorischen Synzytial-Virus (RSV) infiziert waren, inkubiert wurden. Es wurden höhere Remdesivir-EC₅₀-Werte mit ansteigenden Konzentrationen von Chloroquinphosphat beobachtet. Erhöhte Konzentrationen von Chloroquinphosphat reduzierten die Bildung von Remdesivir-Triphosphat in A549-hACE2-, HEp-2- und normalen humanen Bronchialepithelzellen.

Bei In-vitro-Tests zeigte Remdesivir eine vergleichbare antivirale Aktivität (Veränderung der EC₅₀-Werte unterhalb des Grenzwerts für die In-vitro-Empfindlichkeitsveränderungen von 2,8-fach) gegen klinische Isolate von SARS-CoV-2-Varianten, einschliesslich der Varianten Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Epsilon (B.1.429), Zeta (P.2), Iota (B.1.526), Kappa (B.1.617.1), Lambda (C.37) und Omicronvarianten (einschliesslich B.1.1.529/BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.2.75, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.5, BF.7, BQ.1, BQ.1.1, CH.1.1, XBB und XBB.1.5) im Vergleich zu früheren SARS-CoV-2-Isolaten (Linie A). Bei diesen Varianten trat eine 0,2 bis 2,3-fache Veränderung der EC₅₀-Werte auf verglichen mit einem SARS-CoV-2-Isolat der früheren Linie (Linie A).

Resistenz

In Zellkultur

SARS-CoV-2-Isolate mit geringerer Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir wurden in Zellkultur selektiert. Bei einer Selektion mit GS-441524, dem Hauptnukleosid von Remdesivir, wurden Viruspools beobachtet, die Kombinationen von Aminosäuresubstitutionen an Position V166A, N198S, S759A, V792I, C799F und C799R in der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase exprimierten, die 2,7- bis 10,4-fache EC₅₀-Veränderungen verursachten. Als diese individuell mittels ortsspezifischer Mutagenese in rekombinante Wildtyp-Viren eingeführt wurden, wurde eine 1,7- bis 3,5-fache Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir beobachtet. Bei einer zweiten Selektion mit Remdesivir unter Verwendung eines SARS-CoV-2-Isolats, das in der viralen Polymerase die P323L-Substitution enthielt, trat eine einzelne Aminosäuresubstitution bei V166L auf. Rekombinante Viren mit Substitutionen in P323L allein oder in P323L + V166L in Kombination wiesen eine 1,3- bzw. 1,5-fache Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir auf.

Die Erstellung eines Zellkultur-Resistenzprofils von Remdesivir unter Verwendung des murinen Hepatitisvirus des Nagetier CoV identifizierte zwei Substitutionen (F476L und V553L) in der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase an Positionen, die in den CoVs konserviert sind und eine 5,6-fach verringerte Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir vermittelten. Die Einführung der entsprechenden Substitutionen (F480L und V557L) in SARS CoV führte zu einer um das 6-Fache verringerten Empfindlichkeit gegenüber einer Remdesivir-Zellkultur und zu einer abgeschwächten SARS CoV-Pathogenese im Maus-Modell. Wenn sie einzeln in ein rekombinantes SARS-CoV-2-Virus eingeführt wurden, führten die entsprechenden Substitutionen bei F480L und V557L jeweils zu einer 2-fach verringerten Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir.

In klinischen Studien

In der NIAID ACTT-1 Studie (siehe «Klinische Wirksamkeit») war unter 61 Patienten, für die Sequenzierungsdaten von der Baseline und nach der Baseline vorlagen, die Rate der auftretenden Substitutionen der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase bei Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurden, ähnlich wie mit Placebo. Bei zwei mit Remdesivir behandelten Patienten wurden Substitutionen der RNA-abhängigen RNA-Polymerase beobachtet, die zuvor in Resistenzauswahlexperimenten identifiziert wurden (V792I oder C799F) und die mit einer geringen Veränderung der Remdesivir-Empfindlichkeit (≤3,4-fach) assoziiert werden. Keine der anderen beobachteten RNA-abhängigen RNA-Polymerase-Substitutionen bei mit Remdesivir behandelten Patienten wurde mit einer Resistenz gegen Remdesivir assoziiert.

In der Studie GS-US-540-9012 war unter 244 Patienten, für die Sequenzierungsdaten von der Baseline und nach der Baseline vorlagen, die Rate der auftretenden Substitutionen der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase bei Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurden, ähnlich wie mit Placebo. Bei einem Patienten, der mit Remdesivir behandelt wurde, trat eine Substitution in der RNA-abhängigen RNA-Polymerase (A376V) auf, die mit einer Abnahme der Remdesivir-Empfindlichkeit in vitro (12,6-fach) assoziiert war. Dieser Patient wurde nicht hospitalisiert und zeigte vor oder am 14. Tag eine Besserung aller Ausgangssymptome, mit Ausnahme des Verlusts von Geschmack und Geruch. Keine der anderen beobachteten RNA-abhängigen RNA-Polymerase-Substitutionen oder anderen Proteinen des Replikations-Transkriptions-Komplexes, die bei mit Remdesivir behandelten Patienten beobachtet wurden, wurden mit einer Resistenz gegen Remdesivir in Verbindung gebracht.

In der Studie GS-US-540-5823 wurde bei einem von 23 Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurden und für die Sequenzierungsdaten von der Baseline und nach der Baseline vorlagen, Substitutionen der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase (A656P und G670V) beobachtet. Die beobachteten Substitutionen wurden nicht mit einer Resistenz gegen Remdesivir assoziiert.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studien bei Patienten mit COVID-19

NIAID ACTT-1-Studie (CO-US-540-5776)

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie untersuchte Remdesivir 200 mg einmal täglich für 1 Tag, gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich für bis zu 9 Tage (für eine intravenös angewendete Therapie von insgesamt bis zu 10 Tagen) an hospitalisierten erwachsenen Patienten mit COVID-19, bei denen der Befund für eine Beteiligung der unteren Atemwege vorlag. In die Studie wurden 1062 hospitalisierte Patienten eingeschlossen: 105 (9,9%) Patienten mit leichter/mittelschwerer Erkrankung (10% in beiden Behandlungsgruppen) und 957 (90,1%) Patienten mit schwerer Erkrankung (90% in beiden Behandlungsgruppen). Eine leichte/mittelschwere Erkrankung war definiert als eine SpO2> 94% und eine Atemfrequenz < 24 Atemzüge/min ohne zusätzliche Sauerstoffgabe; eine schwere Erkrankung war definiert als SpO2 ≤94% bei Raumluft, Atemfrequenz ≥24 Atemzüge/min und erforderliche Sauerstoffgabe oder erforderliche mechanische Beatmung. Insgesamt 285 Patienten (26,8%) (n=131 erhielten Remdesivir) wurden mechanisch beatmet/erhielten extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO). Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und wurden beim Einschluss in die Studie anhand des Schweregrades der Erkrankung stratifiziert, um Remdesivir (n = 541) oder Placebo (n = 521) plus die Standardtherapie zu erhalten.

Das durchschnittliche Alter zu Studienbeginn war 59 Jahre und 36% der Patienten waren 65 Jahre alt oder älter. Vierundsechzig Prozent waren Männer, 53% waren Weisse, 21% waren Schwarze, 13% waren Asiaten. Die häufigsten Komorbiditäten waren Hypertonie (51%), Adipositas (45%) und Typ-2-Diabetes mellitus (31%). Die Verteilung der Komorbiditäten war vergleichbar in beiden Behandlungsgruppen.

Circa 38,4% (208/541) der Patienten erhielten eine 10-tägige Behandlung mit Remdesivir.

Der primäre klinische Endpunkt war die Zeit bis zur Genesung innerhalb von 29 Tagen nach der Randomisierung, definiert als entweder aus dem Krankenhaus entlassen (mit oder ohne Einschränkung der Aktivität und mit oder ohne erforderliche Sauerstoffgabe zu Hause) oder hospitalisiert, jedoch ohne eine erforderliche zusätzliche Sauerstoffgabe und ohne eine weitere medizinische Versorgung zu benötigen. Die mediane Zeit bis zur Genesung betrug 10 Tage in der Remdesivir-Gruppe, verglichen mit 15 Tagen in der Placebo-Gruppe (Verhältnis der Genesungsrate: 1,29; [95% KI von 1,12 bis 1,49], p < 0,001).

Das Ergebnis unterschied sich auf relevante Weise zwischen den beiden Strata. In dem Stratum mit schwerem Krankheitsverlauf betrug die Zeit bis zur Genesung 11 Tage in der Remdesivir-Gruppe und 18 Tage in der Placebo-Gruppe (Verhältnis der Genesungsrate: 1,31 [95% KI von 1,12 bis 1,52]). In dem Stratum mit leichtem/mittelschwerem Krankheitsverlauf gab es zwischen den zwei Gruppen keinen Unterschied der Zeit bis zur Genesung (5 Tage sowohl mit Remdesivir als auch mit Placebo).

Der klinische Nutzen von Remdesivir war am deutlichsten bei Patienten, die an Tag 1 Sauerstoff erhielten, jedoch keine High-Flow-Sauerstofftherapie erhielten bzw. nicht an ein Beatmungsgerät angeschlossen waren (Verhältnis der Genesungsrate: 1,45 [95% KI von 1,18 bis 1,79]). Bei Patienten, die an Tag 1 mechanisch beatmet wurden oder ECMO erhielten, wurde zwischen den Behandlungsgruppen kein Unterschied bei der Genesungsrate beobachtet (0,98 [95% KI von 0,70 bis 1,36]).

Insgesamt betrug die 29-Tage-Mortalität 11,6% in der Remdesivir-Gruppe versus 15,4% in der Placebogruppe (Hazard Ratio: 0,73 [95% KI von 0,52 bis 1,03]; p = 0,07).

Studie GS-US-540-5773 bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung

In einer randomisierten, offenen, multizentrischen klinischen Studie (GS-US-540-5773) mit Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit bestätigter SARS-CoV-2-Infektion, Sauerstoffsättigung ≤94% bei Raumluft und radiologischen Anzeichen einer Pneumonie wurden 200 Patienten, die Remdesivir 5 Tage lang erhielten, mit 197 Patienten, die Remdesivir 10 Tage lang erhielten, verglichen. Patienten unter mechanischer Beatmung beim Screening waren ausgeschlossen. Alle Patienten erhielten zusätzlich zur Standardbehandlung 200 mg Remdesivir an Tag 1 und 100 mg einmal täglich an den darauffolgenden Tagen. Der primäre Endpunkt war der klinische Zustand an Tag 14, beurteilt anhand einer 7-Punkte-Ordinalskala, die von Entlassung aus dem Krankenhaus über erhöhte Mengen an Sauerstoffzufuhr, Unterstützung durch ein Beatmungsgerät bis hin zu Tod reichte.

Zu Studienbeginn betrug das mediane Alter der Patienten 61 Jahre (Bereich: 20 bis 98 Jahre); 64% waren Männer, 75% waren Weisse, 12% waren Schwarze und 12% waren Asiaten. Es benötigten mehr Patienten in der 10-Tage-Gruppe bei Studienbeginn eine invasive mechanische Beatmung oder ECMO (5% vs. 2%) oder eine Unterstützung durch High-Flow-Sauerstofftherapie (30% vs. 25%) als in der 5-Tage-Gruppe. Die mediane Dauer der Symptome und die Hospitalisierung vor der ersten Dosis Remdesivir waren in allen Behandlungsgruppen ähnlich.

Nach Bereinigung um Unterschiede zwischen den Gruppen bei Studienbeginn hatten die Patienten, die eine 5-tägige Remdesivir-Therapie erhielten, an Tag 14 insgesamt einen ähnlichen klinischen Zustand wie jene, die eine 10-tägige Therapie erhielten (Odds Ratio für Besserung: 0,75; [95% KI von 0,51 bis 1,12]). Darüber hinaus gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede bei den Heilungsraten oder der Sterblichkeitsrate in den 5-Tage- und 10-Tage-Gruppen, wenn man die Unterschiede zwischen den Gruppen zu Beginn der Behandlung berücksichtigt. Die 28-Tage-Gesamtmortalität lag in der 5- bzw. 10-Tage-Behandlungsgruppe bei 12% bzw. 14%.

Studie GS-US-540-5774 bei Patienten mit mittelschwerer COVID-19-Erkrankung

In einer randomisierten, offenen, multizentrischen klinischen Studie (GS-US-540-5774) mit hospitalisierten Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit bestätigter SARS-CoV-2-Infektion und radiologischen Anzeichen einer Pneumonie ohne reduzierte Sauerstoffsättigung wurden die Behandlung mit Remdesivir über einen Zeitraum von 5 Tagen (n = 191), die Behandlung mit Remdesivir über einen Zeitraum von 10 Tagen (n = 193) und die Standardbehandlung (n = 200) verglichen. Mit Remdesivir behandelte Patienten erhielten 200 mg an Tag 1 und 100 mg einmal täglich an den darauffolgenden Tagen. Der primäre Endpunkt war der klinische Zustand an Tag 11, beurteilt anhand einer 7-Punkte-Ordinalskala, die von Entlassung aus dem Krankenhaus über erhöhte Mengen an Sauerstoffzufuhr, Unterstützung durch ein Beatmungsgerät bis hin zu Tod reichte.

Bei Studienbeginn betrug das mediane Alter der Patienten 57 Jahre (Bereich: 12 bis 95 Jahre); 61% waren Männer, 61% waren Weisse, 19% waren Schwarze und 19% waren Asiaten. Der klinische Zustand bei Studienbeginn, der Status der Unterstützung durch Sauerstoffzufuhr und die mediane Dauer der Symptome sowie die Hospitalisierung vor der ersten Remdesivir-Dosis waren in allen Behandlungsgruppen ähnlich.

Insgesamt war die Wahrscheinlichkeit einer Verbesserung auf der Ordinalskala in der 5-Tage-Remdesivir-Gruppe an Tag 11 höher im Vergleich zu Patienten, die nur die Standardbehandlung erhielten (Odds Ratio: 1,65 [95% KI von 1,09 bis 2,48], p = 0,017). Die Wahrscheinlichkeit einer Verbesserung des klinischen Zustands in der 10-Tage-Behandlungsgruppe war im Vergleich zu Patienten, die nur die Standardbehandlung erhielten, statistisch nicht signifikant (Odds Ratio: 1,31; [95% KI von 0,88 bis 1,95]). Die Gesamtmortalität nach 28 Tagen für die 5-Tage-Behandlungsgruppe, die 10-Tage-Behandlungsgruppe bzw. die Standardbehandlungsgruppe betrug 1%, 1,6% bzw. 2%.

Studie GS-US-540-9012 bei Patienten mit bestätigter COVID-19-Erkrankung und hohem Risiko für eine Krankheitsprogression

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (GS-US-540-9012) wurde Remdesivir 200 mg einmal täglich für 1 Tag gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich für 2 Tage (für insgesamt 3 Tage einer intravenös verabreichten Therapie) bei 562 Patienten, darunter 8 Jugendliche (ab einem Alter von 12 Jahren und ab einem Gewicht von 40 kg) mit bestätigter SARS-CoV-2-Infektion und mindestens einem Risikofaktor für eine Progression zur Hospitalisierung untersucht. Die Risikofaktoren für eine Krankheitsprogression waren: Alter ≥60 Jahre, chronische Lungenerkrankung, Hypertonie, kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankung, Diabetes mellitus, Adipositas, abwehrgeschwächter Zustand, chronische leichte oder mittelschwere Nierenerkrankung, chronische Lebererkrankung, aktuelle Krebserkrankung oder Sichelzellkrankheit. Geimpfte Patienten waren von der Studie ausgeschlossen.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, stratifiziert nach Aufenthalt in einer spezialisierten Pflegeeinrichtung (ja/nein), Alter (< 60 versus ≥60 Jahre), und Region (USA versus ausserhalb der USA), um Remdesivir (n = 279) oder Placebo (n = 283) plus Standardbehandlung zu erhalten.

Das durchschnittliche Alter bei Studienbeginn war 50 Jahre (wobei 30% der Patienten mindestens 60 Jahre alt waren); 52% waren männlich, 80% waren Weisse, 8% waren Schwarze, 2% waren Asiaten und 44% waren Hispanoamerikaner oder Lateinamerikaner; der mediane Body-Mass-Index betrug 30,7 kg/m². Die häufigsten Begleiterkrankungen waren Diabetes mellitus (62%), Adipositas (56%) und Hypertonie (48%). Die mediane (Q1, Q3) Dauer der Symptome vor der Behandlung betrug 5 (3, 6) Tage, die mediane Viruslast betrug bei Studienbeginn 6,3 log₁₀ Kopien/ml. Die demografischen Daten und Krankheitsmerkmale bei Studienbeginn waren zwischen den Remdesivir - und den Placebo-Behandlungsgruppen ausgewogen. Die nachträgliche exploratorische Analyse optionaler Biomarker-Proben zeigte, dass 14,8% der Patienten zu Studienbeginn serologisch positiv und 37,7% serologisch negativ waren (47,5% hatten der Entnahme optionaler Biomarkerproben nicht zugestimmt).

Der primäre Endpunkt war der Anteil von Patienten mit COVID-19-bedingter Hospitalisierung (definiert als mindestens 24 Stunden Akutbehandlung) oder die Gesamtmortalität nach 28 Tagen. Ereignisse (COVID-19-bedingte Hospitalisierung oder Gesamtmortalität nach 28 Tagen) traten bei 2 (0,7%) der mit Remdesivir behandelten Patienten auf, verglichen mit 15 (5,3%) Patienten, die im gleichen Zeitraum randomisiert dem Placebo zugeteilt waren; dies zeigt eine Reduzierung der COVID-19-bedingten Hospitalisierung bzw. der Gesamtmortalität im Vergleich zu Placebo um 87% (Hazard Ratio 0,134 [95% KI: 0,031 bis 0,586]; p = 0,0076). Bis Tag 28 wurden keine Todesfälle beobachtet. Sechs der 17 Hospitalisierungen betrafen Patienten mit bekanntem Serostatus zu Studienbeginn (serologisch positiv: n = 0 in der Remdesivir-Gruppe und n = 2 in der Placebo-Gruppe; serologisch negativ: n = 2 in der Remdesivir-Gruppe und n = 2 in der Placebo-Gruppe). Elf der 17 Hospitalisierungen betrafen Patienten mit nicht bekanntem Serostatus zu Studienbeginn in der Placebo-Gruppe und keine in der Remdesivir-Gruppe. Aufgrund der geringen Anzahl Patienten mit bekanntem Serostatus und der insgesamt niedrigen Ereignisrate kann keine Schlussfolgerung bezüglich der Wirksamkeit in den nach Serostatus stratifizierten Untergruppen gezogen werden.

QT

Derzeitige nichtklinische und klinische Daten deuten nicht auf ein Risiko einer QT-Verlängerung hin, allerdings wurde die QT-Verlängerung beim Menschen noch nicht vollständig untersucht.

Pädiatrie

Die Anwendung von Remdesivir bei Kindern wird unterstützt durch die Ergebnisse aus den bei Erwachsenen durchgeführten Studien und einer offenen Studie (Study 5823) bei 53 hospitalisierten pädiatrischen Patienten (siehe «Pharmakokinetik, Abschnitt Kinder und Jugendliche»).

Studie GS-US-540-5823 ist eine einarmige, offene Studie, in der die Pharmakokinetik und Sicherheit von Remdesivir bei pädiatrischen Patienten im Alter von mindestens 28 Tagen und mit einem Körpergewicht von mindestens 3 kg mit COVID-19 (n = 53) untersucht wurden. Die Wirksamkeitsendpunkte waren sekundär und wurden deskriptiv analysiert und sind daher mit Vorsicht zu interpretieren. Die Studie läuft derzeit noch.

Fünf Kohorten wurden eingeschlossen: Patienten ≥12 Jahre und einem Gewicht von 40 kg (n = 12), Patienten < 12 Jahre und einem Gewicht von ≥40 kg (n = 5), Patienten ≥28 Tage und einem Gewicht von ≥20 bis < 40 kg (n = 12), Patienten ≥28 Tage und einem Gewicht von ≥12 bis < 20 kg (n=12) und Patienten ≥28 Tage und einem Gewicht von ≥3 bis < 12 kg (n = 12).

Patienten mit einem Gewicht von ≥40 kg erhielten Remdesivir 200 mg an Tag 1, gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich an den nachfolgenden Tagen, Patienten mit einem Gewicht von ≥3 kg bis < 40 kg erhielten Remdesivir 5 mg/kg an Tag 1, gefolgt von Remdesivir 2,5 mg/kg einmal täglich an den nachfolgenden Tagen. Insgesamt haben 13 Patienten (24,5%) Remdesivir für 10 Tage erhalten.

Bei Studienbeginn lag das mediane Alter bei 7 Jahren (Q1, Q3: 2 bis 12 Jahre), 57% waren weiblich; 70% waren Weisse, 30% waren Schwarze und 44% waren Hispanoamerikaner oder Lateinamerikaner, das mediane Gewicht betrug 24,6 kg (Bereich: 4 kg bis 192 kg). Insgesamt waren 19 Patienten (37%) adipös (altersadaptierter BMI ≥95. Perzentil); 7 (58%), 2 (17%), 3 (27%), 3 (27%) und 4 (80%) Patienten in den Kohorten 1, 2, 3, 4 bzw. 8. Die häufigsten Komorbitäten waren Asthma (28%) und Herzerkrankungen (21%). Insgesamt 12 Patienten (23%) erhielten bei Therapiebeginn eine invasive mechanische Beatmung, 18 (34%) erhielten eine nicht-invasive mechanische Beatmung oder High-Flow-Sauerstofftherapie, 10 (19%) erhielten Low-Flow-Sauerstofftherapie und 13 (25%) erhielten keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr. Die mediane Gesamtdauer (Q1, Q3) der Symptome und des Krankenhausaufenthalts vor der ersten Remdesivir-Dosis betrug 5 (3, 7) Tage bzw. 1 (1, 3) Tag.

Die mediane (Q1, Q3) Gesamtveränderung des klinischen Zustands betrug (bewertet auf einer 7-Punkte-Ordinalskala, die vom Tod [Punktzahl 1] zu Beatmungsunterstützung und abnehmende Sauerstoffzufuhr bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus [Punktzahl 7] reichte) +2,0 (1,0; 4,0) Punkte an Tag 10 gegenüber dem Ausgangswert.

Die Genesung (definiert als eine Verbesserung von einem Ausgangswert des klinischen Status von 2 bis 5 auf einen Wert von 6 oder 7 oder eine Verbesserung von einem Ausgangswert von 6 auf einen Wert von 7) wurde bei 62% der Patienten an Tag 10 festgestellt, die mediane (Q1, Q3) Zeit bis zur Genesung betrug 7 (5, 16) Tage.

Insgesamt wurden bis Tag 10 60% der Patienten entlassen. Die meisten Patienten, d.h. 92% (49/53), erhielten zur Behandlung von COVID-19 neben Remdesivir mindestens 1 Begleitmedikament, darunter Immunmodulatoren und Entzündungshemmer. Drei Patienten verstarben während der Studie.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Remdesivir wurden bei gesunden Freiwilligen untersucht. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten für Patienten mit COVID-19 vor.

Absorption

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Remdesivir und des vorwiegend zirkulierenden Metaboliten GS-441524 wurden bei gesunden erwachsenen Patienten evaluiert. Nach intravenöser Anwendung eines Dosierungsregimes von Remdesivir für Erwachsene wurde zum Ende der Infusion, ungeachtet der Dosis, eine Spitzen-Plasmakonzentration beobachtet, die danach schnell abnahm, mit einer Halbwertszeit von etwa 1 Stunde. Die Spitzen-Plasmakonzentrationen von GS-441524 wurden jeweils 1,5 bis 2,0 Stunden nach dem Beginn einer 30-minütigen Infusion beobachtet.

Distribution

Remdesivir wird zu ungefähr 88% bis 93% an humane Plasmaproteine gebunden (Ex-vivo-Daten). Die Bindung ist unabhängig von der Arzneimittelkonzentration im Bereich von 1 bis 10 μM, wobei es keine Hinweise auf eine Sättigung der Remdesivir-Bindung gibt. Die Proteinbindung von GS-441524 war in humanem Plasma gering (2% gebunden). Nach Gabe einer einzigen 150-mg-Dosis von [¹⁴C]-Remdesivir an gesunde Probanden war das Blut-zu-Plasma-Verhältnis der ¹⁴C-Radioaktivität 15 Minuten nach Beginn der Infusion ungefähr 0,68, nahm mit der Zeit zu und erreichte nach 5 Stunden ein Verhältnis von 1,0, was auf eine unterschiedliche Verteilung von Remdesivir und seiner Metaboliten im Plasma oder den Zellkomponenten des Blutes hinwies.

Metabolismus

Remdesivir wird umfassend zu dem pharmakologisch aktiven Nukleosid-Analogon-Triphosphat GS-443902 metabolisiert (bildet sich intrazellulär). Der metabolische Aktivierungsweg beinhaltet anfänglich eine Hydrolyse, was zur Bildung des Zwischenmetaboliten, GS-704277, führt. Diese Reaktion wird in erster Linie (80%) von den CES1-Enzymen katalysiert, mit geringfügigen Beiträgen von Cathepsin A und CYP3A (jeweils etwa 10%). Auf die Phosphoramidatspaltung von GS-704277, die durch das Enzym HINT1 katalysiert wird, folgt dann eine sukzessive Phosphorylierung zur Bildung des aktiven Triphosphats GS-443902. Eine Dephosphorylierung von allen phosphorylierten Metaboliten kann zur Bildung des Nukleosid-Metaboliten GS-441524 führen, der selbst nicht effizient rephosphoryliert wird. Decyanierung von Remdesivir und/oder seinen Metaboliten, gefolgt von einer durch Rhodanase vermittelten Umwandlung, führt zur Bildung von Thiocyanat-Anion. Es wurde beobachtet, dass die nachgewiesenen Thiocyanat-Konzentrationen nach Anwendung von 100 mg und 200 mg Remdesivir signifikant niedriger waren als die endogenen Konzentrationen im menschlichen Plasma.

Elimination

Nach i.v.-Gabe einer 150-mg-Einzeldosis von [¹⁴C]-Remdesivir betrug die mittlere gesamte Wiederfindung der Dosis 92%; ungefähr 74% wurden im Urin und ungefähr 18% im Stuhl wiedergefunden. Der Grossteil der im Urin wiedergefundenen Remdesivir-Dosis war GS-441524 (49%), während 10% als Remdesivir wiedergefunden wurden. Diese Daten deuten darauf hin, dass die renale Clearance der Haupteliminationsweg für GS-441524 ist. Die medianen terminalen Halbwertszeiten von Remdesivir und GS-441524 betrugen ungefähr eine bzw. 27 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

Pharmakokinetische Unterschiede für Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Alter wurden nicht untersucht.

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Remdesivir und GS-441524 bei einer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Die Funktion der Leber beim Stoffwechsel von Remdesivir ist nicht bekannt.

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Remdesivir und GS-441524 bei einer Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Remdesivir wird nicht in substanziellem Masse unverändert renal in den Urin ausgeschieden, allerdings wird sein Hauptmetabolit GS-441524 renal eliminiert und die Metabolitenspiegel im Plasma können bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung theoretisch ansteigen. Der Hilfsstoff Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9) wird über die Niere ausgeschieden und sammelt sich bei Patienten mit einer verminderten Nierenfunktion an. Remdesivir sollte bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min nicht angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Es wurden populationspharmakokinetische Modelle für Remdesivir und seine zirkulierenden Metaboliten (GS-704277 und GS-441524) verwendet, die mithilfe gepoolter Daten aus Studien an gesunden Probanden und an erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit COVID-19 entwickelt wurden, um die pharmakokinetischen Expositionen bei 50 Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥28 Tagen bis < 18 Jahren und einem Körpergewicht von ≥3 kg vorherzusagen (Studie GS-US-540-5823). Die geometrischen mittleren Expositionen (AUC_tau, C_max und C_tau) waren bei diesen Patienten mit den verabreichten Dosen für Remdesivir (44% bis 147%), GS-441524 (-21% bis 25%) und GS-704277 (7% bis 91%) höher als bei erwachsenen hospitalisierten Patienten mit COVID-19. Die Erhöhungen wurden jedoch nicht als klinisch signifikant erachtet.

Tabelle 6: Pharmakokinetische Parameter^a: Schätzung der Steady-State-Plasmakonzentrationen von Remdesivir, GS-441524 und GS-704277 bei pädiatrischen und erwachsenen hospitalisierten COVID-19-Patienten

^a Die PK-Parameter wurden mittels populationspharmakokinetischer Modellierung mit einer Zeitdauer von 0,5 Stunden für die Remdesivir-Infusionen simuliert.

^b Schätzungen des geometrischen Mittelwerts.

Pädiatrische hospitalisierte Patienten stammen aus Studie GS-US-540-5823; die Patienten erhielten 200 mg an Tag 1, gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich an den nachfolgenden Tagen (Kohorte 1 und 8), oder 5 mg/kg an Tag 1, gefolgt von Remdesivir 2,5 mg/kg einmal täglich an den nachfolgenden Tagen (Kohorte 2–4), über eine Gesamt-Behandlungsdauer von bis zu 10 Tagen.

Erwachsene hospitalisierte Patienten stammen aus Studie CO-US-540-5844 (einer randomisierten Phase-3-Studie zur Bewertung der Sicherheit und antiviralen Aktivität von Remdesivir bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung); die Patienten erhielten 200 mg an Tag 1, gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich an den nachfolgenden Tagen (Gesamt-Behandlungsdauer von 10 Tagen).

Präklinische Daten

Toxikologie

Nach i.v.-Gabe (langsamer Bolus) von Remdesivir an Rhesusaffen und Ratten trat schon nach einer kurzen Behandlungszeit schwere renale Toxizität auf. Bei männlichen Rhesusaffen führte die Behandlung mit 5, 10 und 20 mg/kg/Tag über 7 Tage in allen Dosisstufen zu erhöhtem mittlerem Harnstoff-Stickstoff und erhöhtem mittlerem Kreatinin, renaler Tubulusatrophie, Basophilie und Harnzylindern sowie zu einem ungeplanten Todesfall eines Tieres bei einer Dosierung von 20 mg/kg/Tag. Bei Ratten ergaben Dosierungen von > 3 mg/kg/Tag für eine Dauer von bis zu vier Wochen Hinweise auf eine Nierenschädigung und/oder -Funktionsstörung. Systemische Expositionen (AUC) des vorwiegenden zirkulierenden Metaboliten von Remdesivir (GS-441524) waren das 0,1-Fache (Affen mit 5 mg/kg/Tag) und das 0,3-Fache (Ratten mit 3 mg/kg/Tag) der therapeutischen Exposition nach intravenöser Verabreichung bei der für den Menschen empfohlenen Dosis (RHD, recommended human dose).

Mutagenität

Remdesivir war in einer Reihe von Assays nicht genotoxisch, einschliesslich Assays zur bakteriellen Mutagenität, zu Chromosomenaberrationen unter Verwendung humaner Lymphozyten des peripheren Blutes und in in-vivo-Ratten-Mikronukleus-Assays.

Karzinogenität

Es wurden keine Langzeitstudien zur Beurteilung des karzinogenen Potenzials von Remdesivir durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Bei weiblichen Ratten wurden Abnahmen der Gelbkörper, der Anzahl der Implantationen und der lebensfähigen Embryos beobachtet, wenn Remdesivir 14 Tage vor der Paarung und während der Konzeption täglich in einer systemisch toxischen Dosis (10 mg/kg/Tag) intravenös verabreicht wurde; Expositionen des vorwiegenden zirkulierenden Metaboliten (GS-441524) waren das 1,3-Fache der Exposition beim Menschen in der RHD. Bei dieser Dosisstufe gab es keine Auswirkungen auf die weibliche Fortpflanzungsfähigkeit (Paarung, Fertilität und Empfängnis).

Bei Ratten und Kaninchen zeigte Remdesivir keine schädlichen Auswirkungen auf die embryo-fetale Entwicklung, wenn es an trächtige Tiere mit systemischen Expositionen (AUC) des vorwiegenden zirkulierenden Metaboliten von Remdesivir (GS-441524) verabreicht wurde, bei denen es sich um das bis zu 4-Fache der Exposition beim Menschen in der RHD handelte. In tierexperimentellen Studien wurde der Nukleosid-Analogon-Metabolit GS-441524 im Blut säugender Rattenjungen von mit Remdesivir behandelten Muttertieren nachgewiesen. Daher kann davon ausgegangen werden, dass Remdesivir und/oder seine Metaboliten in die Milch laktierender Tiere übergehen.

Bei Ratten zeigte Remdesivir keine schädlichen Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung bei systemischen Expositionen (AUC) des vorwiegenden zirkulierenden Metaboliten von Remdesivir (GS-441524), die mit der Exposition des Menschen bei der RHD vergleichbar waren.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder gleichzeitig in derselben Linie angewendet werden, ausser mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Rekonstituierte und verdünnte Infusionslösung

Verdünnte Veklury-Infusionslösung für bis zu 24 Stunden bei unter 25°C oder 48 Stunden im Kühlschrank (2°C bis 8°C) lagern.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Nicht über 30°C lagern.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe «Haltbarkeit nach Anbruch».

Hinweise für die Handhabung

Die Infusionslösung muss am Tag der Anwendung und unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden. Veklury muss vor der Anwendung einer Sichtprüfung auf Partikel und Verfärbung unterzogen werden, sofern die Lösung und das Behältnis dies zulassen. Sollten Partikel oder eine Verfärbung beobachtet werden, so ist die Lösung zu verwerfen und eine frische Lösung zuzubereiten.

Vor Verabreichung mittels intravenöser Infusion über 30 bis 120 Minuten muss Veklury mit 19 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und mit Natriumchloridlösung für Injektionszwecke 9 mg/ml (0,9%) verdünnt werden.

Zubereitung von Veklury Infusionslösung

Rekonstitution

Die erforderliche Anzahl von Einmaldurchstechflaschen aus dem Aufbewahrungsort entnehmen. Für jede Durchstechflasche:

·Remdesivir Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung aseptisch rekonstituierten durch Zugabe von 19 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke unter Verwendung einer Spritze und Nadel mit geeigneter Grösse pro Durchstechflasche.

·Die Durchstechflasche verwerfen, wenn das sterile Wasser für Injektionszwecke nicht durch ein Vakuum in die Durchstechflasche gezogen wird.

·Zur Rekonstitution von Veklury ausschliesslich steriles Wasser verwenden.

·Die Durchstechflasche unverzüglich für 30 Sekunden schütteln.

·Den Inhalt der Durchstechflasche für 2 bis 3 Minuten setzen lassen. Dies sollte eine klare Lösung ergeben.

·Wenn sich der Inhalt der Durchstechflasche nicht vollständig gelöst hat, die Durchstechflasche erneut für 30 Sekunden schütteln und den Inhalt für 2 bis 3 Minuten setzen lassen. Diesen Vorgang bei Bedarf wiederholen, bis sich der Inhalt der Durchstechflasche vollständig gelöst hat.

·Die Durchstechflasche prüfen, um sicherzustellen, dass der Verschluss des Behältnisses keine Beschädigungen aufweist und die Lösung frei von Partikeln ist.

·Nach der Rekonstitution unverzüglich verdünnen.

Verdünnung

Es ist darauf zu achten, eine unbeabsichtigte mikrobielle Verunreinigung zu vermeiden. Da dieses Arzneimittel kein Konservierungsmittel oder Bakteriostatikum enthält, muss bei der Zubereitung der finalen parenteralen Lösung aseptisch gearbeitet werden. Es wird stets empfohlen, i.v. Arzneimittel unverzüglich nach der Zubereitung anzuwenden, sofern möglich.

Erwachsene und pädiatrische Patienten (mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg)

·Mit Hilfe von Tabelle 7 kann bestimmt werden, wie viel Natriumchloridlösung für Injektionszwecke 9 mg/ml (0,9%) aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen ist.

Tabelle 7: Empfohlene Anleitung zur Verdünnung – Rekonstituiertes Veklury Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

HINWEIS: 100 ml sollten Patienten mit schwerer Flüssigkeitsbeschränkung vorbehalten werden, z.B. ARDS oder Nierenversagen.

·Das erforderliche Volumen an Natriumchloridlösung 9 mg/ml gemäss Tabelle 7 unter Verwendung einer Spritze und Nadel mit geeigneter Grösse aus dem Beutel entnehmen und verwerfen.

·Das erforderliche Volumen von rekonstituiertem Remdesivir Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gemäss Tabelle 7 unter Verwendung einer Spritze mit geeigneter Grösse entnehmen. Etwaige in der Remdesivir-Durchstechflasche verbleibende, nicht gebrauchte Lösung verwerfen.

·Das erforderliche Volumen von rekonstituiertem Remdesivir Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in den gewählten Infusionsbeutel überführen.

·Den Beutel behutsam 20-Mal umdrehen, um die Lösung im Beutel zu mischen. Nicht schütteln.

·Die zubereitete Lösung ist für 24 Stunden bei Raumtemperatur (20°C bis 25°C) oder 48 Stunden im Kühlschrank (2°C bis 8°C) (einschliesslich der Zeit vor der Verdünnung in intravenöse Infusionsflüssigkeiten) stabil.

Pädiatrische Patienten (im Alter von mindestens 4 Wochen und mit einem Körpergewicht von 3 kg bis unter 40 kg)

·Das 100 mg/20 ml (5 mg/ml) Remdesivir-Konzentrat mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml auf eine feste Konzentration von 1,25 mg/ml weiter verdünnen.

·Das erforderliche Gesamtinfusionsvolumen der 1,25 mg/ml Remdesivir-Infusionslösung errechnet sich aus den pädiatrischen gewichtsbasierten Dosierungsschemata von 5 mg/kg für die Startdosis und 2,5 mg/kg für jede Erhaltungsdosis.

·Für die Dosierung bei pädiatrischen Patienten sollten kleine Infusionsbeutel mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (z.B. 25, 50 oder 100 ml) oder eine Spritze in der entsprechenden Grösse verwendet werden. Die empfohlene Dosis wird als intravenöse Infusion mit einem von der Dosis abhängigen Gesamtvolumen verabreicht, um die Remdesivir-Zielkonzentration von 1,25 mg/ml zu erreichen.

·Für die Verabreichung von Mengen < 50 ml kann eine Spritze verwendet werden.

Nach Abschluss der Infusion mit mindestens 30 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml durchspülen.

Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

68026 (Swissmedic)

Packungen

Veklury 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 1 Durchstechflasche [A]

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Stand der Information

Oktober 2023