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▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Spevigo ist befristet zugelassen, siehe Rubrik «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten».

Spevigo^®

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Spesolimab (aus gentechnisch veränderten CHO (Chinese Hamster Ovary) Zellen hergestellt).

Hilfsstoffe

Jede Durchstechflasche enthält: Natriumacetat-Trihydrat (corresp. 6,8 mg Natrium), Eisessig, Saccharose, Argininhydrochlorid, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke ad solutionem pro 7,5 ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: eine Durchstechflasche zu 7,5 ml enthält 450 mg Spesolimab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Befristet zugelassene Indikation

Spevigo ist indiziert zur Behandlung von Krankheitsschüben der generalisierten pustulösen Psoriasis bei erwachsenen Patienten. Spevigo wird als Monotherapie angewendet.

Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Spevigo sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit entzündlichen Hautkrankheiten eingeleitet und überwacht werden.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Spevigo ist eine Einzeldosis von 900 mg (2 Durchstechfläschchen zu je 450 mg/7,5 ml) und wird als intravenöse Infusion verabreicht.

Bei anhaltenden Symptomen des Krankheitsschubes kann 1 Woche nach der ersten Dosis eine weitere Dosis von 900 mg verabreicht werden.

Es liegen nur sehr begrenzte klinische Daten zur Behandlung nachfolgender Krankheitsschübe vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen oder Nierenfunktionsstörungen

Spevigo wurde in diesen Patientengruppen nicht untersucht. Es wird allerdings nicht erwartet, dass diese Funktionsstörungen einen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Spevigo haben, und eine Dosisanpassung wird nicht als erforderlich angesehen.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Es liegen nur begrenzte Daten zu Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren vor.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Spevigo bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nicht bekannt. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Spevigo muss vor Anwendung verdünnt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Spevigo wird als kontinuierliche intravenöse Infusion in einem Zeitraum von 90 Minuten über eine intravenöse Infusionsleitung mit einem sterilen, nicht-pyrogenen, gering proteinbindenden In-Line-Filter (Porengrösse 0,2 μm) verabreicht.

Sollte die Infusion verlangsamt oder vorübergehend unterbrochen werden, darf die Gesamtinfusionszeit (einschliesslich Unterbrechungen) 180 Minuten nicht überschreiten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Schwere oder lebensbedrohliche Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe «Zusammensetzung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infektionen

Spevigo kann das Infektionsrisiko erhöhen. Während des einwöchigen, placebokontrollierten Abschnittes in der Effisayil-1-Studie wurden bei 17,1 % der mit Spevigo behandelten Patienten Infektionen gemeldet, verglichen mit 5,6 % der mit Placebo behandelten Patienten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten mit einer chronischen Infektion oder anamnestisch bekannten rezidivierenden Infektionen sind die potenziellen Risiken und der erwartete Nutzen der Behandlung vor Verordnung von Spevigo abzuwägen. Eine Behandlung mit Spevigo sollte bei Patienten mit klinisch bedeutsamen, aktiven Infektionen erst eingeleitet werden, wenn die Infektion abgeklungen ist oder geeignet behandelt wurde. Die Patienten sind anzuweisen, ärztlichen Rat einzuholen, falls es nach der Behandlung mit Spevigo zu Anzeichen oder Symptomen klinisch bedeutsamer Infektionen kommt.

Untersuchung auf Tuberkulose vor Behandlung

Vor Beginn der Behandlung mit Spevigo sollten Patienten auf Tuberkulose untersucht werden. Spevigo sollte Patienten mit aktiver Tuberkulose-Infektion nicht verabreicht werden.

Vor Einleitung von Spevigo bei Patienten mit latenter oder anamnestisch bekannter Tuberkulose, für die keine geeignete Behandlung bestätigt werden kann, sollte eine Tuberkulosetherapie in Erwägung gezogen werden. Nach Behandlung mit Spevigo sind Patienten auf Anzeichen und Symptome einer aktiven Tuberkulose zu überwachen.

Überempfindlichkeit und infusionsbedingte Reaktionen

Überempfindlichkeit und infusionsbedingte Reaktionen können bei monoklonalen Antikörpern wie Spevigo auftreten. Überempfindlichkeit kann unmittelbare Reaktionen wie Anaphylaxie und verzögerte Reaktionen wie das DRESS-Syndrom (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) umfassen.

Treten bei einem Patienten Anzeichen von Anaphylaxie oder einer anderen schwerwiegenden Überempfindlichkeit auf, ist die Anwendung von Spevigo umgehend abzubrechen und eine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe «Kontraindikationen»).

Treten bei einem Patienten leichte oder mässige infusionsbedingte Reaktionen auf, ist die Anwendung von Spevigo abzubrechen und eine geeignete medizinische Behandlung zu erwägen (z.B. systemische Antihistaminika und/oder Kortikosteroide). Bei Abklingen der Reaktion kann die Infusion mit einer langsameren Infusionsrate bei schrittweiser Steigerung bis zum Abschluss der Infusion wieder eingeleitet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Anwendung bei Patienten mit einem unmittelbaren lebensbedrohlichen GPP-Schub

Es liegen keine Erfahrungen mit der Verwendung von Spesolimab bei Patienten mit einem unmittelbaren lebensbedrohlichen GPP-Schub oder einem Schub, der eine intensivmedizinische Behandlung erfordert, vor.

Erneute Behandlung

Es liegen nur sehr begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit für die erneute Behandlung mit Spesolimab bei einem erneuten Krankheitsschub vor. Es liegen Daten zu fünf GPP-Patienten vor, die bei einem nachfolgenden erneuten Schub wiederholt behandelt und mindestens 8 Wochen lang nachbeobachtet wurden.

Impfungen

Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten durchgeführt, die kürzlich virale oder bakterielle Lebendimpfstoffe erhalten hatten. Der zeitliche Abstand zwischen Lebendimpfungen und der Einleitung der Behandlung mit Spevigo sollte mindestens 4 Wochen betragen. Nach Behandlung mit Spevigo dürfen für einen Zeitraum von mindestens 16 Wochen keine Lebendimpfstoffe verabreicht werden.

Periphere Neuropathie

Das Risiko für eine mögliche periphere Neuropathie unter einer Behandlung mit Spevigo ist nicht bekannt. Im Rahmen klinischer Studien zu Spesolimab wurden Fälle von peripherer Neuropathie berichtet. Ärzte sollten daher auf alle Symptome achten, die auf eine neu auftretende periphere Neuropathie hindeuten könnten.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 900-mg-Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien zu Spesolimab durchgeführt.

Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Spevigo verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pharmakokinetische Interaktionen

Populations-pharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass die begleitende Anwendung von Immunsuppressiva oder oralen Kortikosteroiden keine unmittelbaren Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Spesolimab hatte.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Spesolimab bei Schwangeren vor. Präklinische Studien unter Verwendung eines mausspezifischen, monoklonalen Anti-IL-36R-Surrogat-Antikörpers lassen keine direkten oder indirekten schädigenden Wirkungen bezüglich einer Reproduktionstoxizität vermuten (siehe «Präklinische Daten»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Spevigo während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es liegen keine Daten dazu vor, ob Spesolimab in die Muttermilch übergeht. Beim Menschen kommt es in den ersten Tagen nach der Geburt zur Ausscheidung von IgG-Antikörpern in die Milch, kurz darauf sinkt diese auf eine niedrige Konzentration. Daher kann es in den ersten postpartalen Tagen zu einer Übertragung von IgG-Antikörpern auf das Neugeborene über die Milch kommen. In diesem kurzen Zeitraum kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Danach kann Spesolimab während der Stillzeit angewendet werden, sofern dies klinisch erforderlich ist. Wenn die Behandlung bis zu den letzten Monaten der Schwangerschaft erfolgt ist, kann unmittelbar nach der Geburt mit dem Stillen begonnen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Spesolimab auf die Fertilität beim Menschen vor. Präklinische Studien an Mäusen unter Verwendung eines mausspezifischen, monoklonalen Anti-IL-36R-Surrogat-Antikörpers lassen keine direkten oder indirekten schädigenden Wirkungen bezüglich der Fertilität durch die Antagonisierung von IL-36R vermuten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Spevigo hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die folgenden Sicherheitsdaten basieren auf der Effisayil-1 Studie, einer doppelblinden, randomisierten Studie, die eine intravenöse Einzeldosis von 900 mg Spevigo (n = 35) mit Placebo (n = 18) bei Patienten mit generalisierter pustulöser Psoriasis für bis zu 12 Wochen nach erfolgter Behandlung verglich, sowie vier doppelblinden, placebokontrollierten Studien an 254 mit Spesolimab behandelten Patienten, die Dosen von bis zu 1200 mg intravenösem oder subkutanem Spesolimab für andere Erkrankungen erhielten.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:

«sehr häufig» (≥1/10)

«häufig» (≥1/100, <1/10),

«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)

«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)

«sehr selten» (<1/10'000)

«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektion (17,1%)^a.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit.

Nicht bekannt: Reaktionen an der Injektionsstelle^b.

^a Die am häufigsten gemeldeten Infektionen sind Harnwegsinfektion (häufig) und Infektion der oberen Atemwege (häufig).

^b Nicht in Effisayil-1 gemeldet

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Infektionen

Die am häufigsten mit Spevigo verbundenen Nebenwirkungen sind Infektionen.

Während des einwöchigen, placebokontrollierten Abschnitts in der Effisayil-1-Studie wurden bei 17,1 % der mit Spevigo behandelten Patienten Infektionen gemeldet, verglichen mit 5,6 % der mit Placebo behandelten Patienten. Eine schwerwiegende Infektion (Harnwegsinfektion) wurde bei 1 mit Spevigo behandelten Patienten (2,9 %) und bei keinem mit Placebo behandelten Patienten gemeldet. In klinischen Studien zu Spesolimab beobachtete Infektionen waren allgemein leicht bis mässig, ohne klar erkennbare Muster in Bezug auf Krankheitserreger oder Infektionstyp.

Reaktionen an der Injektionsstelle

Während der klinischen Entwicklung traten unter Spesolimab Reaktionen an der Injektionsstelle auf (darunter Hautrötungen an der Injektionsstelle, Schwellungen an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Verhärtungen an der Injektionsstelle und Wärmegefühl an der Injektionsstelle). Die Reaktionen an der Injektionsstelle waren in der Regel leicht oder mässig ausgeprägt.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch hier die Möglichkeit einer Immunogenität. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt in hohem Masse von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab.

Bei Patienten mit GPP, die mit Spesolimab in Effisayil-1 behandelt wurden, bildeten sich Anti-Drug-Antikörper (ADA) mit einem medianen Beginn von 2,3 Wochen. Nach intravenöser Verabreichung von Spesolimab 900 mg waren 46 % der Patienten ADA-positiv und 24 % der Patienten hatten einen maximalen ADA-Titer von über 4000. Insgesamt 40 % der Patienten entwickelten bis zum Ende der Studie (Wochen 12 bis 17) neutralisierende Antikörper (nAk).

Frauen zeigten eine stärkere Immunogenitätsreaktion; der Prozentsatz der Patienten mit positiven ADA betrug 58 % bei Frauen gegenüber 24 % bei Männern. Der maximale ADA-Titer lag bei 30 % der Frauen und 12 % der Männer bei über 4000.

Bei einigen ADA-positiven Patienten waren die Plasmakonzentrationen von Spesolimab verringert, mit stärkerer Ausprägung bei höheren Titern. Bei Vorhandensein von ADA wurde in einer offenen Verlängerungsstudie eine Wirksamkeit bei der erneuten Behandlung von wiederkehrenden Schüben mit Spevigo beobachtet. Es gab keine offensichtliche Korrelation zwischen dem Vorhandensein von ADA und Spesolimab und Überempfindlichkeitsreaktionen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt keine klinischen Erfahrungen in Bezug auf Überdosierungen von Spevigo.

Die höchste in klinischen Studien verabreichte Spevigodosis betrug 1200 mg. Die unerwünschten Wirkungen, die bei Studienteilnehmern beobachtet wurden, welche eine Einzeldosis oder wiederholte Dosisgaben von bis zu 1200 mg erhielten, waren mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Spevigo konsistent.

Im Fall einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome unerwünschter Wirkungen zu überwachen und bei Bedarf geeignete symptomatische Behandlungen durchzuführen.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren

ATC-Code

L04AC22

Wirkungsmechanismus

Spesolimab ist ein humanisierter, antagonistischer, monoklonaler Immunglobulin G1 (IgG1)-Antikörper, der den humanen IL-36R-Signalweg hemmt. Wenn Spesolimab an IL-36R bindet, verhindert dies die nachfolgende Aktivierung von IL-36R durch verwandte Liganden (IL-36 α, β und γ) und die Downstream-Aktivierung proinflammatorischer und profibrotischer Signalwege. Der IL-36R-Signalweg unterscheidet sich von den TNF-α-, Integrin- und IL-23-hemmenden Signalwegen durch die direkte und gleichzeitige Hemmung sowohl inflammatorischer als auch profibrotischer Signalwege. Genetische Humanstudien haben eine robuste Verbindung zwischen dem IL-36R-Signalweg und Hautentzündung hergestellt.

Pharmakodynamik

Nach Behandlung von GPP-Patienten mit Spevigo wurden in Woche 1 gegenüber dem Ausgangswert reduzierte Werte von C-reaktivem Protein (CRP), Interleukin (IL)-6, durch T-Helferzellen (Th1/Th17) vermittelten Zytokinen, durch Keratinozyten vermittelter Entzündung, neutrophilen Mediatoren und proinflammatorischen Zytokinen in Serum und Haut beobachtet, welche mit einer Reduzierung des klinischen Schweregrads verbunden waren. Diese Reduzierung der Biomarker war bei der letzten Messung in Woche 8 in der Effisayil-1 Studie noch ausgeprägter.

Klinische Wirksamkeit

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Spevigo wurde bei erwachsenen Patienten mit Krankheitsschüben generalisierter pustulöser Psoriasis (GPP) unabhängig vom IL-36RN-Mutationsstatus in eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (Effisayil-1) untersucht. Die Patienten wurden nach den Kriterien des European Rare And Severe Psoriasis Expert Network (ERASPEN) diagnostiziert.

Patienten wurden randomisiert, wenn sie einen GPP-Krankheitsschub mässiger bis schwerwiegender Intensität hatten. Dieser war definiert als ein Gesamtscore des Generalized Pustular Psoriasis Physician Global Assessment (GPPGA, Skala von 0 [abgeheilte Haut] bis 4 [schwerwiegend]) von mindestens 3 (mässig), frische Pusteln (neu auftretende oder sich verschlimmernde Pusteln) und ein GPPGA-Pustulations-Subscore von mindestens 2 (leicht). Zudem mussten mindestens 5 % der Körperoberfläche (KOF) von Erythemen und dem Vorliegen von Pusteln betroffen sein. Die Patienten mussten vor Erhalt des Prüfpräparats systemische und topische GPP-Therapien absetzen. Patienten mit einem unmittelbaren lebensbedrohlichen GPP-Krankheitsschub oder mit Bedarf einer intensivmedizinischen Behandlung wurden von der Studie ausgeschlossen.

Der primäre Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten mit einem GPPGA-Pustulations-Subscore von 0 (keinen sichtbaren Pusteln) in Woche 1 nach der Behandlung. Der wichtige sekundäre Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten mit einem GPPGA-Gesamtscore von 0 oder 1 (vollständig oder nahezu vollständig abgeheilte Haut) in Woche 1.

Insgesamt wurden 53 Patienten im Randomisierungsverhältnis 2:1 der Behandlung mit einer intravenösen Einzeldosis von 900 mg Spevigo (n = 35) oder Placebo (n = 18) zugewiesen. Patienten in beiden Behandlungsarmen, die nach Woche 1 weiter Krankheitsschubsymptome hatten, konnten eine intravenöse unverblindete Einzeldosis von 900 mg Spevigo erhalten. Dies führte dazu, dass an Tag 8 12 Patienten (34 %) im Spevigo-Arm eine zweite Spevigo-Dosis und 15 Patienten (83 %) im Placeboarm eine Spevigo-Dosis erhielten. Zusätzlich erhielten 6 Patienten (4 im Spevigo-Arm; 2 im Placeboarm) eine Bedarfsbehandlung mit einer intravenösen Einzeldosis 900 mg Spevigo aufgrund eines erneuten Krankheitsschubs nach Tag 8.

Die Studienpopulation bestand zu 32 % aus Männern und zu 68 % aus Frauen. Das mittlere Alter betrug 43 (Spanne: 21 bis 69) Jahre; 55 % der Patienten waren asiatischer und 45 % kaukasischer Abstammung. Die meisten der in die Studie aufgenommenen Patienten verzeichneten einen GPPGA-Pustulations-Subscore von 3 (43 %) oder 4 (36 %). Die Studienteilnehmer hatten einen GPPGA-Gesamtscore von 3 (81 %) oder 4 (19 %). 24,5 % der Patienten waren zuvor mit einer Biologika-Therapie gegen GPP behandelt worden.

In Woche 1 gab es zwischen der Spevigo-Gruppe und der Placebogruppe eine statistisch signifikante Differenz beim Anteil der Patienten, die einen GPPGA-Pustulations-Subscore von 0 (keine sichtbaren Pusteln) und einen GPPGA-Gesamtscore von 0 oder 1 (abgeheilte oder nahezu abgeheilte Haut) erzielten (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: GPPGA-Pustulations-Subscore und GPPGA-Gesamtscore in Woche 1

GPPGA = Generalized Pustular Psoriasis Physician Global Assessment; i.v. = intravenös

* Einseitiger p-Wert

Unter den zur Behandlung mit Spevigo randomisierten Patienten erzielten 11,4 % (4/35) der Patienten bereits einen Tag nach Behandlung eine Pustel-Clearance (GPPGA-Pustulations-Subscore von 0). Die Wirkung von bis zu zwei Dosisgaben Spevigo auf den GPPGA-Pustulations-Subscore und den GPPGA-Gesamtscore hielt bis Woche 12 an.

Die Ergebnisse des primären und der wichtigen sekundären Endpunkte waren über Subgruppen hinweg konsistent, einschliesslich Geschlecht, Alter, ethnische Zugehörigkeit, GPPGA-Pustulations-Subscore bei Baseline, GPPGA-Gesamtscore bei Baseline und IL-36RN-Mutationsstatus, ebenso wie unabhängig von etwaigen GPP-Behandlungen vor Randomisierung, zu berücksichtigen sind allerdings die geringen Patientenzahlen.

Pharmakokinetik

Absorption

Basierend auf Daten, die von gesunden Probanden, Patienten mit GPP und Patienten mit anderen Erkrankungen erhoben wurden, wurde ein Populations-Pharmakokinetik-Modell entwickelt. Nach einer i.v. Einzeldosis von 900 mg betrug die mit dem Populations-PK-Modell geschätzte AUC_0-∞ (95%-KI) bei einem typischen, ADA-negativen GPP-Patienten 4750 (4510, 4970) µg·Tag/ml und die C_max (95%-KI) 238 (218, 256) µg/ml.

Distribution

Basierend auf der Analyse der Populations-Pharmakokinetik betrug das typische Verteilungsvolumen im Steady-State 6,4 Liter.

Metabolismus

Der Metabolismus von Spesolimab wurde nicht untersucht. Als humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper ist für Spesolimab zu erwarten, dass es über katabole Stoffwechselwege in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird, ähnlich wie endogenes IgG.

Elimination

Im linearen Dosisbereich (0,3–20 mg/kg) betrug auf Basis des Populations- Pharmakokinetik-Modells die Spesolimab-Clearance (95%-KI) bei einem typischen GPP-Patienten ohne ADA mit einem Gewicht von 70 kg 0,184 (0,175; 0,194) l/Tag. Die terminale Halbwertszeit lag bei 25,5 (24,4; 26,3) Tagen. Bei Patienten mit ADA-Titern von über 4000 war die geometrische mittlere Clearance von Spesolimab nahezu verdoppelt (siehe «Immunogenität»).

Linearität/Nicht Linearität

In niedrigen Dosierungen wies Spesolimab nach Gabe einer i.v. Einzeldosis eine TMDD-Kinetik (Target-Mediated Drug Disposition) auf. In Dosierungen von 0,01 bis 0,3 mg/kg waren sowohl Clearance (CL) als auch terminale Halbwertszeit dosisabhängig und die systemische Exposition (AUC) nahm mit der Dosis mehr als dosisproportional zu. Die Sättigung des nichtlinearen Eliminationswegs trat bei etwa 0,3 mg/kg auf, da die Spesolimab-AUC etwa linear mit der Dosis von 0,3 bis 20 mg/kg zunahm und die CL sowie die terminale Halbwertszeit unabhängig von der Dosis waren.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leber- und Nierenfunktionsstörungen

Es ist nicht zu erwarten, dass Spesolimab als monoklonaler Antikörper hepatisch oder renal eliminiert wird. Es wurde keine formelle Studie zur Wirkung von Nieren- und Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Spesolimab durchgeführt.

Die Analyse der Populations-Pharmakokinetik ergab keinen Einfluss leichter Leberfunktionsstörung oder leichter Nierenfunktionsstörungen auf die systemische Spesolimab-Exposition.

Körpergewicht

Die Spesolimab-Clearance nahm unterproportional zum Körpergewicht zu – eine Veränderung des Körpergewichts um -/+ 50 % führte also zu einer Veränderung der Clearance um -45 % bis 41 %. Es wird nicht erwartet, dass das Körpergewicht eine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Spesolimab-Clearance hat.

Ältere Patienten/Geschlecht/Ethnische Zugehörigkeit

Basierend auf Analysen der Populations-Pharmakokinetik haben Alter (Spanne: 18 bis 76 Jahre), Geschlecht (47% männlich, 53% weiblich) und ethnische Zugehörigkeit (71% kaukasischer, 24% asiatischer Herkunft) keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Spesolimab.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Spesolimab bei Kindern und Jugendlichen wurde noch nicht geprüft.

Präklinische Daten

Präklinische Daten lassen nicht auf besondere Gefahren für Menschen schliessen.

Toxikologische Studien mit wiederholter Verabreichung wurden an Mäusen mit einem mausspezifischen, monoklonalen Anti-IL-36R-Surrogat-Antikörpers anhand zweimal wöchentlicher intravenöser Injektionen für 26 Wochen bei einer Dosis (50 mg/kg) durchgeführt, die um das 5-Fache über der Dosis lag, die sich in einem experimentellen Darmentzündungsmodell bei Mäusen als protektiv erwiesen hatte. Unter dieser Dosis wurden keine unerwünschten Veränderungen von Körpergewicht oder Nahrungsaufnahme sowie keine klinischen Beobachtungen erfasst. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf Parameter der klinischen Pathologie, einschliesslich Hämatologie, Immunphänotypisierung, klinischen Chemie und Histopathologie, einschliesslich Lymphoidgewebe, beobachtet.

Die Bindungsspezifität von Spesolimab an menschliches Gewebe wurde in einer Gewebe-Kreuzreaktivitätsstudie beurteilt. Es wurde keine unerwartete Gewebebindung beobachtet.

Genotoxizität

Es wurden keine Genotoxizitätsstudien zu Spesolimab durchgeführt.

Kanzerogenität

Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien zu Spesolimab durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Präklinische Studien an Mäusen unter Verwendung eines Surrogat-Antikörpers, der auf das murine IL-36R abzielt, lassen in intravenösem Dosisgaben von bis zu 50 mg/kg zweimal wöchentlich keine direkten oder indirekten schädigenden Wirkungen bezüglich Schwangerschaft, embryonaler/fötaler Entwicklung oder Fertilität vermuten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Spevigo darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Aus mikrobiologischen Gründen soll Spevigo unmittelbar nach Anbruch verdünnt und verabreicht werden.

Haltbarkeit nach Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Lösung ist bei 2–30 °C für 24 Stunden, gefolgt von einer Infusionsdauer von 3 Stunden, nachgewiesen.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte die verdünnte Infusionslösung sofort verwendet werden. Erfolgt die Verwendung nicht sofort, ist der Anwender für die Lagerbedingungen während der Aufbewahrung verantwortlich und der Zeitraum darf normalerweise bei 2–8 °C 24 Stunden nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung fand unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt. Im Zeitraum zwischen der Zubereitung und dem Beginn der Verabreichung soll die Infusionslösung unter Einhaltung lokaler Standardverfahren vor Licht geschützt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.

Nicht einfrieren.

Den Behälter in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Vor Verwendung kann die ungeöffnete Durchstechflasche bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (bis maximal 30 °C) aufbewahrt werden, sofern es zum Schutz vor Licht in der Originalverpackung gelagert wird.

Hinweise für die Handhabung

Vor Verwendung ist die Durchstechflasche einer Sichtprüfung zu unterziehen. Spevigo ist eine farblose bis leicht bräunlich-gelbe, klare bis leicht opaleszente Lösung. Wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist oder grosse oder farbige Partikel enthält, ist die Durchstechflasche zu entsorgen.

Spevigo ist nur zum Einmalgebrauch bestimmt und enthält keine Konservierungsmittel. Bei Zubereitung der Infusionslösung ist eine aseptische Technik anzuwenden. 15 ml aus einem 100-ml-Behälter einer sterilen 0,9%igen Natriumchloridlösung entnehmen und entsorgen und das entnommene Volumen langsam mit 15 ml Spevigo ersetzen (vollständiger Inhalt von zwei Durchstechflaschen zu je 450 mg/7,5 ml). Vor Anwendung sanft durchmischen. Die verdünnte Spevigo Infusionslösung ist sofort zu verwenden.

Spevigo darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Zur Verabreichung von Spevigo kann eine bereits gelegte intravenöse Infusionsleitung verwendet werden. Vor und nach der Infusion muss die Infusionsleitung mit steriler 0,9%iger Natriumchloridlösung gespült werden. Es dürfen keine anderen Infusionen parallel über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.

Inkompatibilitäten zwischen Spevigo und Infusionssets aus Polyvinylchlorid (PVC), Polyethylen (PE), Polypropylen (PP), Polybutadien und Polyurethan (PUR) sowie In-Line-Filtermembranen aus Polyethersulfon (PES, neutral und positiv geladen) und positiv geladenem Polyamid (PA) wurden bisher nicht beobachtet.

Zulassungsnummer

68625 (Swissmedic)

Packungen

Packungen zu 2 Durchstechflaschen (zu je 450 mg Spesolimab in 7,5 ml) [A]

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel

Stand der Information

November 2022