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Depo-Provera® 150

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Medroxyprogesteroni acetas.

Excipients

Polysorbatum 80, macrogolum 3350, natrii chloridum, methylis parahydroxybenzoas (E 218) 1.35 mg, propylis parahydroxybenzoas (E 216) 0.15 mg, natrii hydroxidum (q.s. ad pH), acidum hydrochloricum (q.s. ad pH), aqua ad iniectabile ad suspensionem pro 1 ml.

Teneur totale en sodium: 3.42 mg par seringue préremplie.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Suspension injectable à usage intramusculaire.

1 seringue préremplie à 150 mg/1 ml contient 150 mg d'acétate de médroxyprogestérone.

Indications/Possibilités d’emploi

·Contraception; Depo-Provera 150 ne peut être employé à long terme comme contraceptif (soit pendant plus de deux ans) que lorsque l'usage d'autres contraceptifs est impossible.

·Troubles vasomoteurs dus à la ménopause chez des patientes qui présentent une contre-indication aux estrogènes.

En raison du danger de baisse de la densité minérale osseuse (BMD = Bone Mineral Density) chez la femme traitée à long terme par des injections d'acétate de médroxyprogestérone (voir rubrique «Mises en garde et précautions»), une évaluation soigneuse du rapport bénéfices/risques doit être réalisée.

Posologie/Mode d’emploi

Injecter Depo-Provera 150 suspension injectable directement en intramusculaire profonde, en général dans le muscle fessier ou deltoïde. Secouer vigoureusement avant l'utilisation pour assurer une répartition homogène du principe actif dans la suspension.

Contraception

Administrer 1 seringue préremplie de Depo-Provera 150 (150 mg) toutes les 12 semaines.

Début de l'administration:

·En l'absence de contraception hormonale antérieure (durant le dernier mois écoulé): Depo-Provera 150 doit être injecté au jour 1 du cycle naturel de la femme, soit le premier jour de ses menstruations. L'injection peut également avoir lieu aux jours 2 jusqu'à 5. Toutefois, dans un tel cas, l'utilisation additionnelle pendant 7 jours d'un contraceptif barrière est recommandée.

·Remplacement d'un contraceptif hormonal combiné (c.-à-d. un contraceptif oral combiné, un anneau vaginal ou un patch transdermique): Depo-Provera 150 doit être injecté le lendemain de la prise du dernier comprimé du contraceptif oral combiné contenant un principe actif. Dans ce cas, l'utilisation additionnelle d'un contraceptif barrière n'est pas nécessaire. Lorsqu'un anneau vaginal ou un patch transdermique a été utilisé, l'injection doit avoir lieu le jour où le dispositif est retiré.

·Remplacement d'un contraceptif purement progestatif (minipilule, implant, DIU libérant un progestatif): en cas de remplacement de la minipilule, l'injection de Depo-Provera 150 peut avoir lieu à n'importe quel jour. En cas de remplacement d'une préparation injectable, d'un implant ou d'un DIU libérant un progestatif, l'injection doit avoir lieu le jour prévu pour la prochaine injection ou le retrait de l'implant ou du DIU libérant un progestatif. Dans tous ces cas, un contraceptif barrière additionnel doit être utilisé pendant 7 jours.

·Utilisation après un avortement survenu au cours du premier trimestre: Depo-Provera 150 doit être injecté immédiatement.

·Utilisation après un accouchement ou un avortement survenu pendant le deuxième trimestre: Depo-Provera 150 doit être injecté 21-28 jours après la naissance ou l'avortement survenu pendant le deuxième trimestre. Si l'injection a lieu plus tard, la femme doit être incitée à utiliser en plus un contraceptif barrière pendant les 7 premiers jours suivant l'injection. Si un rapport sexuel a déjà eu lieu, l'éventualité d'une grossesse doit être exclue avant l'injection ou il convient d'attendre les premières règles naturelles de la femme.

Mesures à suivre lorsque l'injection est omise:

Un test de grossesse doit être effectué avant la prochaine injection si l'intervalle entre les injections dépasse 3 mois (>13 semaines) et si aucune hémorragie spontanée n'a eu lieu durant ce laps de temps.

Durée de la protection contraceptive:

Les femmes doivent être informées de l'effet prolongé de Depo-Provera 150 qui implique la possibilité de débuter une grossesse, dans la plupart des cas uniquement plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Parmi les femmes qui souhaitaient un enfant, la moitié environ a débuté une grossesse dans les 10 mois suivant la dernière injection, environ deux tiers dans les 12 mois, environ 83% dans les 15 mois et environ 93% dans les 18 mois. En outre, les femmes dont le poids corporel est normal débutent une grossesse généralement plus tôt que les femmes présentant une surcharge pondérale.

Troubles vasomoteurs dus à la ménopause lors d'une contre-indication aux estrogènes

Administrer 1 seringue préremplie de Depo-Provera 150 (150 mg) toutes les 12 semaines.

Lors du traitement de femmes postménopausées par des estro-progestatifs, il faut toujours utiliser la posologie efficace la plus faible, en fonction du bénéfice et du risque pour la patiente, et traiter pendant une durée aussi courte que possible (voir «Mises en garde et précautions»). L'utilisation doit être régulièrement réévaluée.

Instructions posologiques particulières

Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique

Depo-Provera 150 ne doit pas être administré à des femmes présentant des troubles de la fonction hépatique (voir «Contre-indications»).

Patientes présentant des troubles de la fonction rénale

Depo-Provera 150 n'a pas été étudié chez la femme atteinte d'insuffisance rénale. Comme la médroxyprogestérone n'est éliminée qu'en faible partie par voie rénale, une adaptation posologique n'est probablement pas nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère à modérée. En cas d'insuffisance rénale sévère, le traitement doit être instauré avec prudence.

Patientes âgées

Une adaptation posologique en fonction de l'âge n'est pas nécessaire.

Enfants et adolescentes

Il n'existe pas d'indication pour l'utilisation de Depo-Provera avant les premières règles. En raison des effets à long terme inconnus de la réduction de la densité minérale osseuse (DMO) observée sous acétate de médroxyprogestérone, Depo-Provera ne doit pas être utilisé chez les adolescentes et les jeunes femmes. On ignore si l'utilisation d'acétate de médroxyprogestérone-dépôt chez les adolescentes pourrait entraîner une réduction de la masse osseuse maximale et une augmentation du risque de fractures ostéoporotiques à un âge plus avancé.

Contre-indications

·Thrombophlébite, troubles thromboemboliques ainsi qu'affections avec un risque accru d'événements tels qu'affections des valves cardiaques, endocardite, insuffisance cardiaque, troubles de la circulation cérébrale, apoplexie (active ou dans l'anamnèse), artériosclérose et immobilisation prolongée (suite à une opération ou une maladie).

·Néoplasie confirmée ou suspicion de néoplasie du sein ou des organes génitaux (tumeur dépendante des progestatifs).

·Saignements vaginaux d'origine inexpliquée.

·Troubles de la fonction hépatique.

·Porphyrie.

·Suspicion de grossesse ou grossesse confirmée.

·Fausse couche ou avortement incomplet.

·Hypersensibilité à l'acétate de médroxyprogestérone ou à l'un des excipients selon «Composition».

Mises en garde et précautions

Anamnèse et examen médical

Le rapport bénéfice/risque du traitement pour la patiente doit être évalué avant la première utilisation puis régulièrement au cours de l'utilisation. Cette évaluation comprend une anamnèse approfondie (y compris familiale) et un examen général et gynécologique. La fréquence et la nature de ces examens auront lieu conformément aux recommandations suisses en matière de gynécologie et en tenant compte de la situation individuelle de la patiente. Ces examens doivent généralement comprendre une mesure de la pression artérielle, un examen des seins, de l'abdomen et des organes pelviens, y compris frottis cervical systématique.

Il faut en particulier tenir compte des contre-indications et des précautions.

Avant de prescrire Depo-Provera 150, il faut éclaircir les troubles de la menstruation, tels qu'une oligoménorrhée ou une aménorrhée.

S'il existe l'une des situations décrites ci-après, il faudra peser, au cas par cas, le bénéfice attendu du progestatif par rapport aux risques possibles et en discuter avec la femme avant que celle-ci opte pour Depo-Provera 150. Il faudra demander à la femme de consulter son médecin si l'une ou plusieurs des situations énumérées ci-dessous survient/surviennent pour la première fois ou s'aggrave/s'aggravent.

Influence sur les os

Les injections d'acétate de médroxyprogestérone (MPA) baissent les taux sériques d'estrogènes. Plusieurs études cliniques et épidémiologiques ont montré une perte statistiquement significative de la densité minérale osseuse (DMO) tant chez les utilisatrices adultes qu'adolescentes de Depo-MPA (voir «Propriétés/Effets»). Celle-ci n'était pas entièrement réversible dans tous les cas après l'arrêt du traitement. Pendant l'utilisation de MPA et les premières années suivantes, la réduction de la DMO ne s'accompagnait pas d'un taux accru de fractures. On ignore toutefois si la réduction observée de la DMO pourrait à long terme entraîner une élévation du risque de fractures.

La perte de DMO revêt une importance particulière pendant l'adolescence et au début de l'âge adulte, car il s'agit d'une phase cruciale de la croissance osseuse. On ignore si les injections de MPA sont susceptibles de réduire la masse osseuse maximale chez l'adolescente et la jeune femme et d'augmenter le risque de fracture ostéoporotique future.

La perte de DMO s'accroît avec la durée du traitement. Par conséquent, Depo-Provera 150 ne peut être employé à long terme comme contraceptif (soit pendant plus de deux ans) que lorsque l'usage d'autres contraceptifs est impossible. Il convient d'effectuer une mesure de la densité minérale osseuse lors d'un traitement à long terme par injections de MPA. L'interprétation de cette mesure doit tenir compte chez l'adolescente de l'âge et de la maturation du squelette.

D'autres méthodes contraceptives doivent être prises en considération chez la femme présentant des facteurs de risque ostéoporotique (par ex. maladies métaboliques osseuses, abus chronique d'alcool ou de nicotine, anorexie nerveuse, risque marqué d'ostéoporose dans l'anamnèse familiale ou traitement à long terme par d'autres médicaments pouvant réduire la densité osseuse tels que les anticonvulsivants et corticoïdes) car les injections de MPA peuvent accroître encore plus ce risque.

Il est recommandé de veiller chez toutes les femmes à un apport suffisant en calcium et en vitamine D.

Les précautions mentionnées ci-dessus sont également valables pour les femmes recevant Depo-Provera 150 pour le traitement des troubles vasomoteurs liés à la ménopause, car il faut partir du principe que l'effet du MPA sur le métabolisme osseux est également négatif dans cette tranche d'âge.

Affections thromboemboliques

Les études épidémiologiques sur l'effet à long terme d'un traitement hormonal combiné substitutif chez les femmes postménopausées révèlent un risque accru d'événements thromboemboliques veineux et artériels, tels que thromboses veineuses profondes, embolies pulmonaires, infarctus du myocarde et accidents vasculaires cérébraux. On ignore si les résultats des études citées ci-après, menées avec des associations estro-progestatives, sont transposables à l'acétate de médroxyprogestérone en monothérapie.

·Cardiopathie coronarienne: deux études cliniques à grande échelle n'ont montré globalement aucun effet favorable dans la prévention primaire (WHI CEE/MPA Substudy) et la prévention secondaire (HERS: Heart and Estrogen/Progestin Remplacement Study) des événements cardiovasculaires et un risque éventuellement accru d'événements cardiovasculaires par rapport au placebo dans la première année d'utilisation.
Le bras «CEE/MPA» de l'étude WHI a montré un risque accru d'événements cardiovasculaires
(définis comme des infarctus du myocarde non mortels et un décès par cardiopathie coronarienne) chez les femmes traitées par des estrogènes conjugués (CEE) et l'acétate de médroxyprogestérone (MPA) par rapport au placebo (37 versus 30 pour 10'000 années de vie).

·Accident vasculaire cérébral: le bras recevant les CEE/MPA de l'étude WHI a montré un risque accru d'accident vasculaire cérébral chez les femmes traitées par des estrogènes conjugués (CEE) et l'acétate de médroxyprogestérone (MPA), par rapport au placebo (29 versus 21 pour 10'000 années de vie). Une augmentation du risque a été observée dès la première année du traitement et s'est maintenue pendant toute la durée de l'observation.

·Affections thromboemboliques veineuses: le bras recevant les CEE/MPA de l'étude WHI a montré un doublement du nombre d'événements thromboemboliques par rapport au placebo chez les femmes qui ont été traitées par des estrogènes conjugués (CEE) et de l'acétate de médroxyprogestérone. Cette augmentation du risque a été observée dès la première année du traitement et s'est maintenue pendant toute la durée de l'observation.

C'est pourquoi l'administration de Depo-Provera 150 doit être arrêtée en cas de survenue d'une thrombose. De même, Depo-Provera 150 ne doit pas être administré en cas d'immobilisation prolongée occasionnée par une opération ou une maladie. Il faut avertir les femmes qui ont des antécédents de maladies thromboemboliques du risque de réapparition de ces complications.

Cancer du sein

Le risque de cancer du sein augmente avec l'âge. L'utilisation d'associations estro-progestatives par des femmes postménopausées augmente le risque de diagnostic de cancer du sein. L'étude WHI (bras de l'étude recevant les CEE/MPA) a révélé que le risque de souffrir d'un cancer du sein augmente avec la durée de l'hormonothérapie et diminue de manière continue au cours des 10 ans suivant l'arrêt des préparations hormonales.

Les femmes qui utilisent un contraceptif hormonal estro-progestatif ont, d'après une métaanalyse de 54 études épidémiologiques, un risque relatif faiblement accru (RR=1.24) de diagnostic de cancer du sein en comparaison des non utilisatrices. Après l'arrêt du contraceptif hormonal estro-progestatif, le risque accru diminue progressivement et n'est plus détectable après 10 ans. Puisque les cancers du sein sont rares avant l'âge de 40 ans, chez les femmes qui utilisent un contraceptif hormonal estro-progestatif ou l'ont utilisé jusqu'à récemment, le nombre de diagnostics supplémentaires de cancer du sein, par rapport au risque total de développer un cancer du sein, est faible. Ces études n'apportent aucune preuve de causalité. Chez les femmes qui avaient utilisé un contraceptif hormonal estro-progestatif, les cancers du sein étaient généralement moins évolués au moment du diagnostic que chez les femmes qui n'avaient jamais utilisé de contraceptif hormonal estro-progestatif. Cette augmentation du risque chez les utilisatrices d'hormones pourrait s'expliquer par un diagnostic précoce, des effets biologiques des préparations ou une association des deux facteurs.

Il se peut que le risque encouru par les utilisatrices de produits purement progestatifs soit comparable au risque encouru par les utilisatrices de préparations estro-progestatives, mais les données actuellement disponibles ne permettent pas d'évaluer le risque de façon conclusive et les études épidémiologiques disponibles ont donné des résultats contradictoires. Chez les femmes traitées actuellement ou ayant été traitées ces dernières années par Depo-MPA, un risque relatif augmenté (2.0) de cancer du sein a été démontré.

Tant qu'un effet biologique ne peut pas être exclu comme cause potentielle de l'augmentation observée du risque, chez les femmes qui ont des facteurs de risque préexistants de cancer du sein (par ex. anamnèse familiale correspondante), il faut évaluer individuellement le rapport bénéfices/risques.

Carcinome ovarien

Plusieurs études épidémiologiques indiquent qu'un traitement hormonal au cours de la ménopause pourrait être associé à une augmentation du risque de développer un cancer ovarien épithélial. Une augmentation du risque a été constatée tant pour la monothérapie par un estrogène que pour un traitement hormonal de substitution combiné. Bien que la plupart des études n'aient démontré une augmentation du risque que dans le cadre d'une utilisation au long cours (au moins 5 ans), une méta-analyse (portant sur la revue de 17 études prospectives et 35 études rétrospectives au total) publiée en 2015 n'a révélé aucune relation de ce type avec la durée d'utilisation.

Dans l'étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo menée par la WHI, une augmentation du risque statistiquement non significative a été constatée (HR 1.41; IC à 95% 0.75-2.66).

Étant donné que les carcinomes ovariens sont beaucoup plus rares que les cancers du sein, l'augmentation du risque absolu est faible chez les femmes utilisant ou ayant récemment utilisé un traitement hormonal au cours de la ménopause.

On ignore dans quelle mesure ces résultats sont applicables à une monothérapie par un progestatif.

Troubles dépressifs

Les dépressions et humeurs dépressives sont connues comme étant des effets indésirables potentiels lors de l'utilisation d'hormones sexuelles, y compris de contraceptifs hormonaux (voir aussi la rubrique «Effets indésirables»). De tels troubles peuvent survenir peu de temps après le début du traitement. La dépression peut être grave et représente un facteur de risque de suicide ou de comportement suicidaire. Les utilisatrices de contraceptifs hormonaux doivent donc être informées des symptômes éventuels des troubles dépressifs. Il faut impérativement conseiller à l'utilisatrice de s'adresser sans délai à un médecin si elle remarque des sautes d'humeur ou d'autres symptômes de dépression au cours de l'utilisation du contraceptif. Les patientes ayant des antécédents de dépression doivent être surveillées attentivement pendant le traitement. En cas d'apparition de dépressions graves pendant le traitement par Depo-Provera 150, le traitement doit être interrompu.

Démence

La WHIMS (Women's Health Initiative Memory Study, un bras de l'étude WHI) a montré sous un estrogène conjugué (CEE) seul ou en association avec l'acétate de médroxyprogestérone (MPA) un risque accru de survenue d'une démence probable ou de troubles cognitifs légers chez les femmes postménopausées à partir de 65 ans.

L'utilisation d'une hormonothérapie en prévention d'une démence ou de troubles cognitifs n'est donc pas recommandée. On ignore dans quelle mesure ces résultats observés sous un THS combiné sont aussi pertinents pour l'acétate de médroxyprogestérone en monothérapie.

Diabète

Les progestatifs peuvent influencer la résistance périphérique à l'insuline et la tolérance au glucose. Les données disponibles ne donnent toutefois aucun indice montrant qu'il faille modifier le schéma thérapeutique chez les diabétiques qui utilisent un produit purement progestatif. Il faut néanmoins étroitement surveiller les diabétiques pendant les premiers mois suivant l'injection de Depo-Provera 150.

Rétention liquidienne

Le traitement par les progestatifs peut provoquer une rétention liquidienne et une prise de poids. Il faut étroitement surveiller les patientes présentant des maladies préexistantes (par ex. asthme, migraine, troubles de la fonction cardiaque ou rénale, épilepsie) susceptibles de s'aggraver par suite d'une rétention liquidienne.

Autres précautions

·Les observations contrôlées à long terme où des femmes utilisaient une contraception par Depo-Provera 150 n'ont pas mis en évidence de risque élevé de tumeur hépatique ou cervicale, mais par contre un effet prolongé et protecteur sur une réduction du risque de tumeur de l'endomètre.

·Le traitement par Depo-Provera 150 chez la femme en préménopause peut masquer l'apparition de la ménopause.

·Comme avec tous les contraceptifs hormonaux faiblement dosés, une maturation folliculaire est possible, et le follicule peut occasionnellement devenir plus gros que lors d'un cycle normal. En général, ces follicules hypertrophiques disparaissent spontanément. Ils sont souvent asymptomatiques, mais sont parfois tenus pour responsables de douleurs abdominales légères et exigent, rarement, une intervention chirurgicale.

·L'influence d'un traitement au long cours par l'acétate de médroxyprogestérone sur le fonctionnement de l'hypophyse, des ovaires, de l'utérus, des glandes surrénales et du foie n'a pas été étudiée systématiquement.

·Pendant l'utilisation de produits purement progestatifs, les menstruations peuvent devenir plus fréquentes ou plus longues, mais il se peut également que les menstruations ne surviennent plus qu'occasionnellement ou disparaissent totalement (voir «Effets indésirables»). Cela peut inciter les femmes à refuser cette méthode contraceptive. Pour améliorer l'acceptabilité de ces modifications des menstruations, il faut soigneusement informer à ce propos les femmes qui optent pour Depo-Provera 150. Si des menstruations très fréquentes ou irrégulières apparaissent, une autre méthode contraceptive doit être envisagée. La persistance d'hémorragies vaginales irrégulières impose un examen pour exclure des affections malignes. En cas d'aménorrhée, un test de grossesse doit être effectué.

·Pendant la grossesse comme pendant l'utilisation de stéroïdes sexuels, on a décrit les symptômes et maladies suivants, pour lesquels une relation avec l'utilisation d'un progestatif n'est pas démontrée: ictère et/ou prurit liés à une cholestase, lithiase biliaire; porphyrie; lupus érythémateux disséminé; syndrome hémolytique et urémique; chorée de Sydenham; herpes gestationis; perte d'audition due à une otospongiose.

·Occasionnellement, un chloasma peut apparaître, en particulier chez les femmes qui ont des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes prédisposées doivent éviter l'exposition à la lumière solaire et à d'autres rayons ultraviolets pendant l'utilisation de Depo-Provera 150.

·Il faut étroitement surveiller les femmes qui sont simultanément traitées pour une hyperlipidémie.

·Les utilisatrices de Depo-Provera 150 doivent être incitées à ne pas consommer d'alcool ou de nicotine de manière abusive.

Il faut signaler à toutes les patientes auxquelles un contraceptif hormonal tel que Depo-MPA est prescrit que celui-ci n'offre aucune protection contre une infection à VIH ou contre d'autres infections sexuellement transmissibles. L'usage cohérent de préservatifs, en plus de Depo-Provera, doit être conseillé aux femmes issues des groupes à risque correspondants.

Il est prouvé que la prise régulière d'acide folique avant et pendant une grossesse contribue à prévenir les défauts de fermeture du tube neural (spina bifida, anencéphalie). C'est pourquoi lors de l'arrêt de la contraception hormonale, la prise continue de 0.4 mg d'acide folique par jour (par ex. sous forme d'une préparation multivitaminée) est recommandée en plus d'une alimentation riche en acide folique, à toutes les femmes chez lesquelles une grossesse est possible ou souhaitée.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue préremplie, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Ce médicament contient des parahydroxybenzoates. Il peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées), et exceptionnellement, des bronchospasmes.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'acétate de médroxyprogestérone

In vitro, l'acétate de médroxyprogestérone est principalement métabolisé par hydroxylation via le CYP3A4.

Inducteurs du CYP3A4: l'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 peut induire une réduction des taux plasmatiques d'acétate de médroxyprogestérone et potentiellement des métrorragies et/ou une grossesse. En cas d'administration concomitante d'acétate de médroxyprogestérone et d'aminoglutéthimide (inducteur du CYP3A4, du CYP2C8/9 et du CYP2C19), les taux plasmatiques d'acétate de médroxyprogestérone ont été réduits de 70% environ. Il existe d'autres exemples d'inducteurs du CYP3A4: barbituriques, bosentan, carbamazépine, felbamate, modafinil, oxcarbazépine, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine, topiramate et produits à base de millepertuis (hypericum perforatum).

Les inhibiteurs de la protéase tels que le ritonavir ou le nelfinavir (y compris les combinaisons de ces substances) sont connus comme de puissants inhibiteurs du CYP3A4. Co-administrés avec des hormones stéroïdiennes, ils peuvent toutefois avoir des propriétés d'induction enzymatique et ainsi aussi réduire les taux plasmatiques d'estrogènes et de progestatifs.

En outre, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (par ex. éfavirenz, névirapine) peuvent induire le métabolisme des progestatifs. En particulier, avec éfavirenz, on a découvert une interaction correspondante avec différents progestatifs, accompagnée d'une diminution de l'AUC de ≥50%. Des interactions avec les progestatifs ont également été décrites avec les inhibiteurs de la protéase du VIH/VHC (par ex. bocéprévir, nelfinavir, télaprévir). L'administration concomitante de ces principes actifs peut se traduire par une baisse ou une augmentation de la concentration des progestatifs. Il n'existe aucune donnée correspondante pour l'acétate de médroxyprogestérone. Toutefois, il faut s'attendre à des interactions similaires.

Quand des femmes sont traitées pendant une courte durée par l'un des médicaments susmentionnés ou par un autre médicament inducteur des enzymes hépatiques, elles seront incitées à utiliser un contraceptif barrière en plus de Depo-Provera 150, de façon temporaire, soit pendant l'utilisation du traitement concomitant et pendant les 28 jours suivant la fin de ce traitement.

En cas de traitement prolongé par des médicaments qui induisent les enzymes hépatiques, il faudra choisir d'autres méthodes contraceptives non hormonales.

Inhibiteurs du CYP3A4: bien qu'aucune étude d'interaction formelle n'ait été réalisée, on suppose que l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 augmente la concentration d'acétate de médroxyprogestérone. La co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, l'atazanavir, l'indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir) doit donc être évitée.

Influence de l'acétate de médroxyprogestérone sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Une légère baisse de la clairance plasmatique de la warfarine, un substrat des CYP1A2, CYP2C9 et CYP3A4 a été rapportée après l'administration répétée de 1'000 mg d'acétate de médroxyprogestérone. La pertinence clinique de ces observations n'est pas établie pour Depo-Provera 150.

Interactions pharmacodynamiques

En raison d'une formation accentuée d'œdèmes liée à leur association, l'administration concomitante de Depo-Provera 150 et de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens ainsi que de vasodilatateurs fera l'objet d'une surveillance.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Depo-Provera est contre-indiqué chez la femme enceinte. Il faut exclure l'éventualité d'une grossesse avant le début du traitement. En cas de début ou de suspicion de grossesse durant le traitement, un médecin doit être immédiatement consulté.

Certains rapports indiquent un lien entre une exposition aux progestatifs au cours du premier trimestre de la grossesse et des malformations des organes génitaux du fœtus de sexe masculin et féminin. Par ailleurs, l'acétate de médroxyprogestérone a entraîné des effets indésirables sur la reproduction dans les expérimentations animales (voir «Données précliniques»).

Chez les enfants issus de grossesses survenues 1 à 2 mois après l'injection i.m. de 150 mg d'acétate de médroxyprogestérone, une réduction du poids de naissance a été rapportée. Le risque absolu est cependant faible, car les grossesses sont inhabituelles lors de l'utilisation de 150 mg d'acétate de médroxyprogestérone. Les investigations réalisées chez des enfants exposés in utero à l'acétate de médroxyprogestérone et suivis jusqu'à l'adolescence n'ont montré aucune altération de la santé de ceux-ci, ni de leur développement physique, intellectuel, sexuel ou social.

Dans une étude prospective contrôlée, l'incidence des anomalies chromosomiques et de la polydactylie a été légèrement plus élevée chez des nouveau-nés dont la mère avait reçu de l'acétate de médroxyprogestérone-dépôt avant ou pendant la grossesse en comparaison des nouveau-nés dont la mère avait utilisé des contraceptifs oraux ou n'avait utilisé aucun contraceptif. D'autres études n'ont pas permis de confirmer ces résultats. Les autres anomalies congénitales, typiquement associées à l'exposition aux progestatifs (telles qu'anomalies de fermeture du tube neural, malformations cardiaques ou malformations des extrémités), n'ont pas été observées.

En cas d'utilisation de Depo-Provera pendant la grossesse ou en cas d'une grossesse pendant l'utilisation, la patiente doit être immédiatement informée du risque potentiel encouru par le fœtus.

Allaitement

La composition, la qualité et la quantité de lait n'ont pas été altérées chez des femmes traitées par 150 mg d'acétate de médroxyprogestérone par voie i.m. pendant l'allaitement. De faibles quantités de principe actif et de ses métabolites ont été détectées dans le lait maternel. Le développement et le comportement de nouveau-nés et d'enfants exposés à l'acétate de médroxyprogestérone par l'intermédiaire du lait maternel ont été étudiés jusqu'à la puberté. Aucun effet défavorable n'a été constaté. Depo-Provera peut donc être utilisé pendant l'allaitement. Dans ce cas, la croissance et le développement de l'enfant doivent cependant être attentivement surveillés.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Une somnolence, une fatigue et des vertiges peuvent apparaître pendant le traitement par l'acétate de médroxyprogestérone (voir «Effets indésirables»). C'est pourquoi la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus graves associés à l'utilisation de contraceptifs hormonaux sont décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions» (voir cette rubrique).

Les effets indésirables qui ont été observés au cours d'études cliniques sur des injections de MPA ou au cours de la surveillance du marché de Depo-Provera 150 sont indiqués ci-dessous par système d'organes (MedDRA) et par fréquence. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études étaient une prise de poids, des troubles hémorragiques et des céphalées.

Des réactions au site d'application ont été rapportées chez environ 0.1% des patientes au total.

Indications de fréquence

«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (basée principalement sur les déclarations spontanées de surveillance du marché, la fréquence ne peut être estimée précisément).

Affections du système immunitaire

Occasionnels: réactions d'hypersensibilité.

Rares: réactions anaphylactiques, réactions anaphylactoïdes, angioœdème.

Affections endocriniennes

Rares: symptomatologie cushingoïde.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: prise de poids (69%).

Fréquents: rétention liquidienne.

Affections psychiatriques

Très fréquents: nervosité (10.8%).

Fréquents: diminution de la libido, dépression.

Occasionnels: augmentation de la libido.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (16.5%).

Fréquents: vertige, insomnie.

Occasionnels: somnolence, convulsions.

Affections cardiaques et vasculaires

Fréquents: bouffées de chaleur.

Rares: événements thromboemboliques veineux et artériels (tels que la thrombose veineuse profonde, l'embolie pulmonaire, l'occlusion artérielle coronaire, les accidents vasculaires cérébraux, les thromboses des vaisseaux de la rétine, les thromboses des vaisseaux mésentériques), thrombophlébite.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: douleurs/gêne abdominales (11.2%).

Fréquents: nausée, distension abdominale.

Occasionnels: vomissement.

Affections hépatobiliaires

Rares: ictère cholestatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: rash, acné, alopécie.

Occasionnels: prurit, chloasma, hirsutisme, urticaire.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: diminution de la densité minérale osseuse (15.1%).

Fréquents: douleurs dorsales, crampes musculaires.

Rares: arthralgies, ostéoporose.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquents: aménorrhée (>50%), métrorragies (25.9%), hémorragies irrégulières (25.9%).

Fréquents: écoulement vaginal, tension mammaire et sensibilité accrue des seins.

Occasionnels: douleurs du bas ventre, galactorrhée.

Rares: vaginite, anovulation prolongée, érosion cervicale utérine, modifications histologiques de l'utérus et des ovaires.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: asthénie, œdème.

Occasionnels: douleurs.

Rares: réactions au site d'injection (telles qu'altération de la couleur cutanée, douleurs/sensibilité, nodule/bosse ou atrophie persistante/formation de creux et de fossettes), lipodystrophie au site d'injection, fatigue, fièvre.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Jusqu'à présent, aucun symptôme de surdosage aigu de Depo-Provera 150 n'a été observé. Chez les patientes recevant des doses orales d'acétate de médroxyprogestérone telles qu'elles sont utilisées dans le traitement des tumeurs (plus de 400 mg/jour), des symptômes cushingoïdes sont survenus occasionnellement.

Propriétés/Effets

Code ATC

G03AC06/G03DA02

Mécanisme d'action

Le principe actif de Depo-Provera 150 est l'acétate de médroxyprogestérone, un dérivé de la progestérone, un progestatif naturel. À côté de ses propriétés progestatives, l'acétate de médroxyprogestérone déploie également des effets androgéniques, antiestrogéniques, antigonadotrophiques et adrénocorticoïdes.

Pharmacodynamique

L'acétate de médroxyprogestérone inhibe l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien et empêche ainsi la maturation des follicules et l'ovulation. En même temps, la glaire cervicale est modifiée de telle sorte qu'une pénétration et une ascension du sperme ne sont plus possibles.

Chez les femmes qui ont une sécrétion normale d'estrogènes, l'acétate de médroxyprogestérone fait passer l'endomètre de la phase folliculaire à la phase lutéale.

Efficacité clinique

L'index de Pearl s'élève à 0.3 lors de l'administration continue d'acétate de médroxyprogestérone sous forme de suspension injectable intramusculaire à titre contraceptif.

L'acétate de médroxyprogestérone a une influence bénéfique sur les troubles vasomoteurs de la ménopause tels que les bouffées de chaleur et l'apparition soudaine de sueurs.

Sécurité clinique

L'utilisation au long cours de Depo-Provera 150 peut favoriser le développement d'une ostéoporose (voir «Mises en garde et précautions»).

L'influence de Depo-MPA (150 mg en i.m. toutes les 12 semaines) sur la densité minérale osseuse (DMO) a été étudié dans deux études cliniques.

Dans une étude prospective, non randomisée portant sur des femmes adultes en âge de procréer (n=608 au total), la DMO a été déterminée à différents moments au niveau de la colonne lombaire et du fémur et elle a été comparée entre utilisatrices de Depo-MPA et femmes n'utilisant pas de contraception hormonale. Seules 42 femmes dans le bras Depo-MPA ont été traitées pendant toute la durée prévue de 5 ans. Sous Depo-MPA, la diminution de la DMO était en moyenne de 5-6%, tandis que dans le groupe témoin, aucune modification statistiquement significative de la DMO n'a été observée. Une réduction de la DMO a été en particulier démontrée pendant les deux premières années d'utilisation, après quoi la DMO n'a continué de baisser que légèrement. Ainsi, la diminution moyenne de la DMO au niveau de la colonne lombaire après 1, 2, 3, 4, et 5 ans était de respectivement 2.86%, 4.11%, 4.89%, 4.93% et 5.38%. Les résultats au niveau du col du fémur et de la hanche totale étaient similaires.

La récupération partielle de la DMO est survenue après l'arrêt de Depo-MPA. Deux ans après la fin du traitement, la DMO de la colonne lombaire et des hanches était encore inférieure de 2.1% par rapport à la valeur initiale avant traitement. Une durée de traitement plus longue a été mise en relation avec une convalescence plus lente de la DMO.

Dans une étude clinique en ouvert chez des adolescentes (n=389 au total) âgées de 12 à 18 ans, la DMO de la colonne lombaire, des hanches et du col du fémur a également été déterminée et comparée entre des utilisatrices de Depo-MPA et des adolescentes n'utilisant pas de contraception hormonale. Les jeunes filles dans le bras Depo-MPA ont reçu en moyenne 9 injections. 114 adolescentes ont été traitées en continu avec Depo-MPA pendant toute la durée prévue de 240 semaines. Une diminution significative de la DMO par rapport à la valeur initiale a également été constatée dans cette étude, alors que chez les adolescentes non traitées, la densité osseuse avait augmenté comme prévu au cours de la même période. Comme chez l'adulte, la réduction la plus forte a été observée pendant les deux premières années d'utilisation, après quoi la DMO n'a continué de baisser que légèrement. La diminution au niveau de la hanche et du col du fémur était plus importante qu'au niveau de la colonne lombaire. Au niveau de la hanche, la diminution moyenne de la DMO après 60, 120 et 240 semaines était de respectivement 2.8%, 5.4% et 6.4%.

Les sujets ont fait l'objet d'un suivi jusqu'à 240 semaines après l'arrêt de Depo-MPA. Une récupération de la DMO est survenue au cours du suivi. La durée moyenne jusqu'à un retour à la valeur initiale se situait entre 1.2 ans pour la colonne lombaire et 4.6 ans pour la hanche. Comme chez les adultes, une durée d'utilisation plus longue a également été mise en relation avec une régénération plus lente dans cette étude. Par ailleurs, la récupération de la DMO était plus lente chez les fumeuses que chez les non-fumeuses.

Dans une étude de cohorte rétrospective (n=41'876) reposant sur des données du «General Practice Research Database» (GPRD), le risque de fractures osseuses pendant la durée moyenne de suivi de 5 ans était supérieur chez les utilisatrices de Depo-MPA par rapport aux non-utilisatrices (taux d'incidence de 1.41; intervalle de confiance à 95%: 1.35-1.47). On ignore si le risque accru est imputable à Depo-MPA ou à des différences de facteurs liés au mode de vie, qui exercent également une influence sur le risque de fractures. Dans le groupe des utilisatrices de Depo-MPA, le risque de fractures n'était pas significativement supérieur après le début de l'utilisation, par rapport au risque avant le début du traitement (RR 1.08; IC à 95%: 0.92, 1.26). L'étude ne permet pas de conclure si l'utilisation de Depo-MPA pourrait avoir une influence sur le taux de fractures ultérieur.

Dans une étude croisée publiée (Watson et al. 2006), le risque de fractures sous Depo-MPA a été spécifiquement étudié dans une population de femmes en âge de procréer présentant des «developmental disabilities» (par ex. paralysie cérébrale, arriération mentale, épilepsie, autisme) (c'est-à-dire une population dont le risque de fractures était déjà accru). Dans cette étude, on a retrouvé un risque significativement augmenté de fractures ostéoporotiques pour les utilisatrices (actuelles ou passées) de Depo-MPA (OR=2.4; IC à 95% 1.3-4.4).

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration intramusculaire, l'acétate de médroxyprogestérone est lentement libéré hors des tissus, et atteint des valeurs maximales plasmatiques après en moyenne 4 à 20 jours. Le taux sérique d'acétate de médroxyprogestérone diminue ensuite progressivement et reste relativement constant pendant 2 à 3 mois à 1 ng/ml après l'administration d'une dose de 150 mg. Après l'administration d'une dose unique, la substance active peut être mise en évidence dans la circulation pendant 7 à 9 mois.

Distribution

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques de l'acétate de médroxyprogestérone est d'environ 90 à 95%. Le volume de distribution est de 20±3 l. L'acétate de médroxyprogestérone traverse la barrière hémato-encéphalique ainsi que la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.

Métabolisme

L'acétate de médroxyprogestérone est largement métabolisé dans le foie. La formation de métabolites hydroxylés et déméthylés a lieu via le CYP3A. Une conjugaison à l'acide glucuronique et au sulfate a lieu également.

Élimination

L'élimination a lieu principalement sous forme de conjugués dans l'urine. Seul 1% environ de la dose est éliminé sous forme inchangée.

La demi-vie terminale après administration intramusculaire unique s'élève à 6 semaines environ. Le cycle entérohépatique est négligeable.

Cinétique pour certains groupes de patientes

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible sur les enfants et les adolescentes, sur les patientes âgées ou sur les patientes ayant des troubles des fonctions hépatique et/ou rénale.

Données précliniques

Les études précliniques menées avec l'acétate de médroxyprogestérone pour évaluer la toxicité après administration répétée, la génotoxicité et la carcinogénicité n'ont pas montré de signes nets de risques particuliers pour l'être humain.

Dans des études de reproduction menées chez l'animal, des substances de type progestatif ont montré un effet embryolétal. Dans des expériences menées chez l'animal, des doses élevées d'acétate de médroxyprogestérone ont montré un effet virilisant sur les fœtus femelles et un effet féminisant sur les fœtus mâles.

Les études menées chez le rat, la souris et le lapin pour évaluer la toxicité sur la reproduction n'ont pas montré de signe d'effet tératogène. Pour les risques chez l'être humain, voir la rubrique «Grossesse, Allaitement».

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic

Les tests de laboratoires suivants peuvent être faussés par l'utilisation de Depo-Provera 150:

les concentrations plasmatiques de gonadotrophines, de progestérone, d'estrogènes, d'hydrocortisone, le taux de prégnandiol dans l'urine, les tests de la tolérance au glucose, du fonctionnement de la glande thyroïde, le test à la métyrapone, la prothrombine et les facteurs de coagulation VII, VIII, IX et X.

Lorsque des biopsies mammaires, endométriales ou endocervicales sont envoyées à l'anatomopathologiste, celui-ci doit être informé du traitement par progestatifs.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

La préparation est destinée à un prélèvement unique. Après l'ouverture du récipient, le contenu doit être utilisé immédiatement, éliminer les restes éventuels.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Ne pas conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. Tenir hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

30774 (Swissmedic).

Présentation

Depo-Provera 150: 1 seringue préremplie à 150 mg/1 ml. (B)

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Avril 2021.

LLD V026