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Dalacin® C

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Dalacin C Phosphat, solution injectable: clindamycinum ut clindamycini phosphas.

Dalacin C, gélules: clindamycinum ut clindamycini hydrochloridum.

Dalacin C, granulés pour solution buvable: clindamycinum ut clindamycini-2-palmitatis hydrochloridum.

Excipients

Dalacin C Phosphat, solution injectable

Solution injectable à 300 mg (2 ml): dinatrii edetas (corresp. 0.14 mg natrium), natrii hydroxidum (corresp. 17.78 mg natrium), alcohol benzylicus 18 mg; aqua ad iniectabile.

Teneur en sodium par ampoule (2 ml): 17.92 mg.

Solution injectable à 600 mg (4 ml): dinatrii edetas (corresp. 0.28 mg natrium), natrii hydroxidum (corresp. 35.56 mg natrium), alcohol benzylicus 36 mg; aqua ad iniectabile.

Teneur en sodium par ampoule (4 ml): 35.84 mg.

Dalacin C, gélules

Gélule à 150 mg: maydis amylum, talcum, magnesii stearas, lactosum monohydricum max. 224.13 mg, titanii dioxidum, gelatina, lacca, ferrum oxydatum nigrum, propylenglycolum, ammoniae solutio concentrata, kalii hydroxidum.

Gélule à 300 mg: maydis amylum, talcum, magnesii stearas, lactosum monohydricum max. 283.27 mg, titanii dioxidum, gelatina, lacca, ferrum oxydatum nigrum, propylenglycolum, ammoniae solutio concentrata, kalii hydroxidum.

Dalacin C, granulés pour solution buvable

Simethiconum, saccharum 1.8 g, poloxamerum 188, aromatica cerasi, ethylis parahydroxybenzoas (E 214) 0.6 mg ad granulatum corresp. solutio reconstituta 5 ml.

Teneur en sucre: 1.8 g pro 5 ml de solution buvable reconstituée (0.2 UP ou 8 kcal).

La teneur en sucre de la dose individuelle doit être prise en compte lorsque Dalacin C granulés pour solution buvable est prescrit à des diabétiques.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Dalacin C Phosphat, solution injectable

Pour une utilisation par voie intraveineuse ou intramusculaire.

Solution injectable à 300 mg: 1 ampoule de 2 ml contient 300 mg de clindamycine (sous forme de 2-dihydrogénophosphate de clindamycine), ce qui correspond à 150 mg/ml. Solution limpide, incolore.

Solution injectable à 600 mg: 1 ampoule de 4 ml contient 600 mg de clindamycine (sous forme de 2-dihydrogénophosphate de clindamycine), ce qui correspond à 150 mg/ml. Solution limpide, incolore.

Dalacin C, gélules

Gélules à 150 mg: 1 gélule contient 150 mg de clindamycine (sous forme de chlorhydrate de clindamycine). Gélules blanches avec impression du logo Pfizer et des caractères «CLIN 150» en noir.

Gélules à 300 mg: 1 gélule contient 300 mg de clindamycine (sous forme de chlorhydrate de clindamycine). Gélules blanches avec impression du logo Pfizer et des caractères «CLIN 300» en noir.

Dalacin C, granulés pour solution buvable

5 ml de solution buvable prête à l'emploi contiennent 75 mg de clindamycine (sous forme de chlorhydrate de palmitate de clindamycine). Produit granuleux blanc à blanc cassé.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement d'infections causées par des bactéries anaérobies et aérobies Gram positif sensibles à la clindamycine, notamment des espèces de bactéroïdes, streptocoques microaérophiles, staphylocoques et pneumocoques, telles que:

·Infections du tractus respiratoire supérieur telles qu'amygdalite, pharyngite, sinusite, otite moyenne et scarlatine.

·Infections du tractus respiratoire inférieur telles que bronchite, pneumonie, empyème et abcès pulmonaire.

·Infections de la peau et des tissus mous telles qu'acné, furoncle, cellulite, impétigo, abcès et infections de plaies. De par leur nature, les infections spécifiques de la peau et des tissus mous telles que l'érysipèle et périonyxis (panaritium) devraient bien répondre à un traitement par clindamycine.

·Infections osseuses et articulaires telles qu'ostéomyélite et arthrite septique.

·En association avec un antibiotique d'un spectre antibactérien aérobie Gram négatif: infections du bassin et du tractus génital féminins telles qu'endométrite, paramétrite, salpingite, abcès tubo-ovariens (Pelvic Inflammatory Disease, PID) et infections vaginales post-opératoires.

·Infections intra-abdominales telles que péritonite et abcès abdominal lors de l'administration concomitante d'un antibiotique doté d'un spectre antibactérien approprié aérobie Gram négatif.

·Septicémie et endocardite. L'efficacité de la clindamycine dans le traitement de cas sélectionnés d'endocardite a été documentée lorsque la clindamycine avait un effet bactéricide envers l'agent pathogène dans les tests in vitro reproduisant des concentrations sériques atteintes adéquates.

·Infections dentaires telles qu'abcès paradontal et périodontite.

·Encéphalite toxoplasmique chez les patients sidéens. Un traitement aigu par la clindamycine en association avec la pyriméthamine peut être administré aux patients ne tolérant pas un traitement conventionnel. Seules des expériences limitées issues d'études cliniques sont à disposition.

·Pneumonie à Pneumocystis jirovecii chez les patients sidéens. La clindamycine en association avec la primaquine peut être administrée lors de réactions d'intolérance à un traitement conventionnel. Seules des expériences limitées issues d'études cliniques sont à disposition.

Comme pour tous les antibiotiques, la réalisation de tests de sensibilité in vitro est recommandée.

Les recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibiotiques, surtout celles qui visent à éviter la progression des résistances aux antibiotiques, doivent être prises en compte.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie et le mode d'administration doivent être définis en fonction de la gravité de l'infection, de l'état du patient et de la sensibilité de l'agent pathogène.

Dalacin C peut être utilisé chez les enfants à partir de l'âge de 1 mois. Chez les enfants, la clindamycine doit être dosée sur la base du poids corporel total, indépendamment de la présence d'une obésité. La dose maximale autorisée chez l'adulte ne doit toutefois pas être dépassée.

Posologie usuelle

Administration parentérale

Dalacin C Phosphat, solution injectable: (administration i.m. ou i.v.)

Degré de l'infection

Adultes
(mg/jour)

Enfants
(mg/kg/jour)

Doses journalières

sévère

1200-1800

20

2-4

très sévère:

infections intra-abdominales, bassin, infections avec complications

2400-2700

25-40

2-4

 

Le dosage peut être augmenté en cas d'infections graves ou mettant le pronostic vital en danger, notamment lorsqu'il s'agit d'infections pour lesquelles un Bacteroides fragilis, une souche de Peptococcus ou une souche de Clostridium autre que le Clostridium perfringens ont été mis en évidence, ou encore si une participation de ces organismes est soupçonnée. Chez l'adulte, des doses intraveineuses allant jusqu'à 4800 mg par jour ont été administrées.

De manière alternative, la substance peut être administrée sous forme d'une perfusion brève unique de 10 min ou plus pour la première dose, suivie d'une perfusion intraveineuse continue, selon le schéma suivant:

Pour maintenir un taux sérique de clindamycine

Vitesse de la perfusion brève

Vitesse de la perfusion d'entretien

supérieur à 4 µg/ml

10 mg/min pendant 30 min

0.75 mg/min

supérieur à 5 µg/ml

15 mg/min pendant 30 min

1.00 mg/min

supérieur à 6 µg/ml

20 mg/min pendant 30 min

1.25 mg/min

 

Dilution et vitesses de perfusion

En cas d'administration intraveineuse (i.v.), Dalacin C Phosphat solution injectable doit être utilisé sous forme diluée (voir «Mises en garde et précautions»). La concentration de clindamycine dans la solution pour perfusion ne doit pas dépasser 12 mg par ml et la vitesse de perfusion ne doit pas excéder 30 mg par min. Les vitesses de perfusion suivantes sont habituelles:

Dose

Solution pour perfusion

Durée

300 mg

50 ml

10 min

600 mg

50 ml

20 min

900 mg

100 ml

30 min

1200 mg

100 ml

40 min

 

L'administration de plus de 1200 mg en une perfusion unique d'une heure n'est pas recommandée.

En cas d'administration intramusculaire (i.m.), Dalacin C Phosphat solution injectable doit être utilisé sous forme non diluée.

L'injection intramusculaire d'une dose unique supérieure à 600 mg n'est pas recommandée.

Compatibilités et incompatibilités: voir sous «Remarques particulières».

Administration orale

Les gélules et la solution buvable peuvent être prises indépendamment des repas.

Dalacin C, gélules

Dalacin C gélules ne convient pas aux enfants qui ne sont pas encore en mesure d'avaler les gélules entières.

Les gélules ne permettant pas d'administrer une dose calculée avec précision en mg/kg, il est nécessaire dans certains cas d'utiliser Dalacin C granulés pour solution buvable.

Prendre les gélules avec un verre d'eau pour éviter l'apparition d'une œsophagite.

Degré de l'infection

Adultes
(mg/jour)

Enfants
(mg/kg/jour)

Répartition en doses journalières équivalentes

moyen

600-1200

8-12

3 ou 4

sévère

600-1200

13-16

3 ou 4

très sévère

1200-1800

17-25

3 ou 4

 

Posologie en cas d'amygdalite/pharyngite aiguës dues aux streptocoques

En cas d'hypersensibilité à la pénicilline et aux antibiotiques bêta-lactames (hypersensibilité de type I), il faut envisager d'utiliser Dalacin C comme traitement de remplacement chez les enfants et les adultes présentant une pharyngite à streptocoques confirmée ou suspectée. Dans ce cas, la posologie est d'une gélule de Dalacin C 300 mg 2x par jour pendant 10 jours. Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 10 jours en cas d'infection due aux streptocoques bêta-hémolytiques.

Dalacin C granulés pour solution buvable

La solution buvable préparée à partir des granulés est destinée aux enfants. Le flacon doit être agité avant chaque utilisation.

Degré de l'infection

Enfants ≥10 kg
(mg/kg/jour)

Répartition en doses journalières équivalentes:

moyen

8-12

3-4

sévère

13-16

3-4

très sévère

17-25

3-4

 

Chez les enfants dont le poids corporel est inférieur à 10 kg, la dose minimale recommandée est d'½ cuillère-mesure de solution de Dalacin C buvable (37.5 mg) 3x par jour.

Thérapies combinées

- Infections gynécologiques (Pelvic Inflammatory Disease, PID):

Dalacin C Phosphat, 900 mg en i.v. toutes les 8 h, associé à un antibiotique administré en i.v. et doté d'un spectre antibactérien aérobie Gram négatif, par ex. gentamycine 2.0 mg/kg suivi de 1.5 mg/kg toutes les 8 h. Après au moins 4 jours, et au plus tôt 48 h après l'apparition d'une amélioration, continuer le traitement par voie orale par Dalacin C, 450 mg toutes les 6 h, pour une durée de traitement totale de 10 à 14 jours.

- Pneumonie à Pneumocystis jirovecii chez les patients sidéens:

Association de la clindamycine à la primaquine: Dalacin C Phosphat, 600 à 900 mg en i.v. toutes les 6 h ou 900 mg en i.v. toutes les 8 h, ou Dalacin C gélules 300 à 450 mg par voie orale toutes les 6 h pendant 21 jours. Primaquine: 15 à 30 mg par voie orale 1x par jour pendant 21 jours.

- Encéphalite toxoplasmique chez les patients sidéens:

Association de la clindamycine à la pyriméthamine: Clindamycine, 600 à 1'200 mg 4x par jour par voie orale (ou en i.v.) pendant 2 semaines, suivi de 300 à 600 mg 4x par jour. Pyriméthamine: 25 à 75 mg 1x par jour. Lors d'un dosage supérieur de pyriméthamine, l'administration de 10 à 20 mg d'acide folique par jour doit être instaurée. La durée du traitement doit être de 8 à 10 semaines au total.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

En cas d'insuffisance hépatique sévère (score Child Pugh C), la demi-vie de la clindamycine est allongée. Pendant un traitement à hautes doses, le taux de clindamycine doit être surveillé chez ces patients.

En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée (score Child Pugh A et B), aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

En cas d'insuffisance rénale sévère, la demi-vie de la clindamycine est allongée. Pendant un traitement à hautes doses, le taux de clindamycine doit être surveillé chez ces patients.

En cas d'insuffisance rénale légère à modérée, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Patients âgés

Il est probable qu'aucun ajustement posologique ne soit nécessaire en fonction de l'âge.

Enfants âgés de moins de 1 mois

On ne dispose pas de données suffisantes concernant les nourrissons de moins d'un mois. L'utilisation de clindamycine dans cette catégorie d'âge n'est donc pas recommandée.

Contre-indications

Hypersensibilité connue envers la clindamycine ou la lincomycine.

Dalacin C Phosphat solution injectable ne doit pas être administré aux nouveau-nés et aux prématurés, car cette préparation contient de l'alcool benzylique (voir «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

De graves réactions d'hypersensibilité, y compris des réactions cutanées sévères telles que le syndrome DRESS (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques), le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et la pustulose exanthémateuse aiguë généralisée (PEAG) ont été signalées chez des patients traités par la clindamycine. Si des réactions d'hypersensibilité ou des réactions cutanées sévères surviennent, il faut cesser l'administration de clindamycine et instaurer un traitement approprié.

Le phosphate de clindamycine ne doit pas être injecté par voie intraveineuse en bolus sous forme non diluée, mais perfusé sur 10 à 60 min au minimum, comme indiqué dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Étant donné que la clindamycine ne diffuse pas en quantité suffisante dans le liquide cérébro-rachidien, Dalacin C ne doit pas être utilisé dans le traitement de la méningite.

Comme pour presque tous les agents antibactériens, le traitement par clindamycine a été mis en rapport avec l'apparition d'une colite pseudomembraneuse attribuée aux toxines du Clostridium difficile. Le traitement par des agents antibactériens modifie la flore colique normale, ce qui entraîne une colonisation par C. difficile.

Le tableau clinique de la diarrhée associée à Clostridium difficile (CDAD) peut aller d'une légère diarrhée liquide jusqu'à des cas sévères potentiellement mortels présentant une diarrhée persistante (occasionnellement accompagnée de sang et de mucus dans les selles), des crampes abdominales sévères, de la fièvre et une leucocytose. Des complications, comme une péritonite, un mégacôlon toxique ou un état de choc, peuvent survenir. Chez les patients âgés ou présentant un état général affaibli, une évolution plus grave de la maladie est à attendre.

Le diagnostic d'une CDAD est généralement établi grâce aux symptômes cliniques. Il peut être confirmé lors d'un examen endoscopique par la présence d'une colite pseudomembraneuse et/ou par la mise en évidence du C. difficile dans les cultures de selles sur des milieux nutritifs sélectifs et par la détection d'une ou de plusieurs toxines de C. difficile.

Lors de l'apparition d'une diarrhée persistante sous clindamycine, le traitement doit être arrêté et un traitement adapté doit être instauré. À l'exception des évolutions très bénignes, un traitement par antibiotiques (métronidazole ou vancomycine) est recommandé dans tous les cas associés à l'utilisation d'antibiotiques. Dans les cas de gravité légère à modérée, un traitement initial par métronidazole per os est recommandé. Chez les patients présentant une infection sévère à C. difficile, le traitement approprié est la vancomycine (125 mg, 4x par jour pendant 10 jours, avec possibilité d'augmenter la posologie jusqu'à 500 mg, 4x par jour). De plus, en cas de CDAD sévère, une substitution adéquate des liquides, des électrolytes et des protéines est nécessaire. Le traitement par vancomycine permet généralement d'observer la disparition rapide de la toxine dans les prélèvements de selles et la guérison clinique de la diarrhée. Dans de rares cas, la colite peut récidiver après l'arrêt de la vancomycine.

Le C. difficile produit les toxines A et B, qui contribuent à la pathogenèse de la CDAD. Les souches de C. difficile hyperproductrices de toxines sont à l'origine d'une morbidité et d'une mortalité accrues, car ces infections peuvent être résistantes aux traitements antimicrobiens, ce qui dans certaines circonstances nécessite une colectomie.

Une CDAD doit être envisagée chez tous les patients lors de l'apparition d'une diarrhée post-antibiotique; des cas de CDAD ont été décrits plus de deux mois après un traitement antibiotique.

En cas de suspicion de CDAD (c.-à-d. pour toute diarrhée sévère sous/après antibiothérapie), les inhibiteurs du péristaltisme (par ex. le lopéramide) sont contre-indiqués.

Dalacin C doit être utilisé avec prudence en présence de l'une des affections ou situations à risque suivantes: maladies du tractus gastro-intestinal (surtout s'il s'agit d'une colite), également en tant qu'antécédents; affections rénales ou hépatiques sévères préexistantes; troubles de la transmission neuromusculaire (par ex. myasthénie grave, syndrome de Parkinson); diathèse atopique; asthme bronchique.

Si le traitement dure plus de 10 jours, l'hémogramme ainsi que la fonction hépatique et rénale doivent être surveillés.

La clindamycine est potentiellement néphrotoxique. Des cas d'atteinte aiguë des reins, y compris d'insuffisance rénale aiguë, ont été rapportées. Une surveillance de la fonction rénale pendant le traitement des patients présentant un trouble de la fonction rénale préexistant ou prenant simultanément des médicaments néphrotoxiques doit être envisagée et une surveillance de la fonction rénale doit être effectuée en cas de traitement prolongé.

L'utilisation d'antibiotiques peut provoquer la croissance excessive de germes non sensibles et/ou de champignons. L'instauration immédiate d'un traitement spécifique s'impose lors de l'apparition d'une surinfection de ce genre.

Des irritations au site d'injection ont été rapportées après l'administration intramusculaire de Dalacin C Phosphat. Ces réactions peuvent être minimisées par des injections intramusculaires profondes.

Excipients revêtant un intérêt particulier

Dalacin C Phosphat solution injectable contient 18 mg d'alcool benzylique pour 2 ml. L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.

L'administration d'alcool benzylique par voie intraveineuse a été associée à des effets indésirables graves et à des décès chez les nouveau-nés («syndrome haletant»). La quantité minimale d'alcool benzylique à partir de laquelle la toxicité apparaît n'est pas connue. Les enfants en bas âge encourent un risque accru en raison du phénomène d'accumulation.

L'utilisation de grandes quantités doit s'effectuer avec prudence et seulement en cas de nécessité absolue en raison du risque d'accumulation et de toxicité («acidose métabolique»), en particulier chez les personnes souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale.

En cas d'utilisation de médicaments contenant de l'alcool benzylique, il faut prendre en compte la somme des quantités quotidiennes d'alcool benzylique provenant de l'ensemble des sources.

Dalacin C Phosphat solution injectable à 300 mg contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule de 2 ml, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Dalacin C Phosphat solution injectable à 600 mg contient 35.84 mg de sodium par ampoule de 4 ml, ce qui équivaut à 1.79% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Dalacin C gélules contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

Dalacin C granulés pour solution buvable contient du saccharose (1.8 g/5 ml de solution prête à l'emploi). Les patients présentant une intolérance au fructose/galactose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Dalacin C granulés pour solution buvable contient du parahydroxybenzoate d'éthyle (E 214) (0.6 mg/5 ml de solution prête à l'emploi). Le parahydroxybenzoate d'éthyle peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

La clindamycine est principalement métabolisée par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP3A5. Son métabolite principal est le sulfoxyde de clindamycine et son métabolite mineur est la N-déméthyl-clindamycine. La clairance de la clindamycine peut donc être ralentie par des inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP3A5, et accélérée par des inducteurs de ces isoenzymes. L'administration concomitante de clindamycine et d'inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée si possible, car elle peut entraîner une baisse cliniquement significative de la concentration plasmatique de clindamycine. Des cas de faible concentration plasmatique de clindamycine avec perte d'effet après l'administration concomitante de clindamycine et de rifampicine ont été rapportés.

La prudence est de mise lorsque la clindamycine est administrée avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, car cela peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de clindamycine.

Études in vitro

Selon des études in vitro, la clindamycine n'inhibe pas le CYP1A2, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2E1 et le CYP2D6 et inhibe peu le CYP3A4. Il est donc improbable que des interactions cliniquement pertinentes existent entre la clindamycine et des principes actifs administrés de manière concomitante et métabolisés par les isoenzymes CYP.

Interactions pharmacodynamiques

La clindamycine possède des propriétés inhibitrices neuromusculaires, qui pourraient vraisemblablement potentialiser l'effet d'autres inhibiteurs neuromusculaires. C'est pourquoi la prudence est de rigueur lors de l'administration de clindamycine chez les patients traités par de tels médicaments.

Antagonistes de la vitamine K

Chez les patients ayant reçu de la clindamycine en même temps que des antagonistes de la vitamine K (par ex. warfarine, acénocoumarol ou fluindione), des valeurs de coagulation accrues (TP/INR) et/ou des hémorragies ont été rapportées. Par conséquent, la coagulation doit être contrôlée fréquemment chez les patients ayant reçu des antagonistes de la vitamine K.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il n'existe pas d'études contrôlées adéquates chez les femmes enceintes pendant le premier trimestre de la grossesse. Les résultats des études cliniques portant sur l'administration de clindamycine lors du deuxième et/ou du troisième trimestre(s) de la grossesse n'ont fourni aucun indice de lésions fœtales.

Chez l'être humain, la clindamycine traverse la barrière placentaire; lors de l'administration de doses répétées, la concentration dans le liquide amniotique correspond à environ 30% de celle retrouvée dans le sang de la mère.

L'alcool benzylique contenu dans Dalacin C Phosphat traverse également la barrière placentaire, voir «Mises en garde et précautions».

La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Dalacin C pendant la grossesse. La clindamycine ne doit être administrée pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue.

Allaitement

La clindamycine est excrétée dans le lait maternel et a été retrouvée à une concentration pouvant atteindre 3.8 µg/ml. Une quantité de lait de 500 ml par jour correspondrait à l'absorption de 1.9 mg de clindamycine par jour.

La clindamycine peut exercer une influence sur la flore intestinale de l'enfant allaité, ce qui peut entraîner des symptômes tels que diarrhée, hématochézie et/ou rash cutané. Les enfants nés avant terme immatures pourraient présenter un risque particulièrement accru de développer de tels effets indésirables.

L'administration orale ou parentérale de clindamycine n'est pas recommandée lors de l'allaitement. Si un traitement par la clindamycine est nécessaire, l'allaitement doit être arrêté.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. L'utilisation de clindamycine a cependant été associée à des effets indésirables tels que des vertiges et une envie de dormir influençant la capacité de concentration et le temps de réaction et pouvant, par conséquent, nuire à l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Ci-dessous figurent, par système d'organe et fréquence, les effets indésirables qui ont été observés lors d'études cliniques et/ou de la surveillance de l'utilisation de Dalacin C après sa commercialisation.

Définition des catégories de fréquence: «fréquents» (≥1/100 à <1/10); «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100); «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000); «très rares» (<1/10'000); «fréquence inconnue»: la fréquence ne peut être donnée de façon précise, car elle provient des déclarations spontanées issues de la surveillance post-marketing.

Il convient de noter qu'il n'était pas rare d'observer des différences de fréquence entre la forme parentérale et la forme orale dans les études cliniques. Dans les cas où ces différences de fréquence étaient pertinentes, l'incidence la plus élevée est donnée avec la mention correspondant à l'autre forme d'administration. En particulier, les effets indésirables gastro-intestinaux étaient plus fréquents lors d'une administration orale tandis que les modifications cutanées étaient plus fréquentes lors d'une administration parentérale que d'une administration orale.

Infections et infestations

Fréquence inconnue: colite à Clostridium difficile.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: éosinophilie.

Rares: agranulocytose (uniquement signalée lors de la surveillance du marché), leucopénie, thrombopénie, neutropénie.

Affections du système immunitaire

Rares: angio-œdème.

Fréquence inconnue: choc anaphylactique, réactions anaphylactoïdes, réactions anaphylactiques, hypersensibilité.

Affections du système nerveux

Occasionnels: dysgueusie.

Fréquence inconnue: céphalées, vertiges, envie de dormir.

Affections cardio-vasculaires

Occasionnels: hypotension (surtout en cas d'administration parentérale), arrêt cardiaque/respiratoire (après une administration intraveineuse [trop] rapide).

Affections gastro-intestinales

Fréquents: diarrhée, colite pseudomembraneuse.

Occasionnels: douleurs abdominales, nausées, vomissements (surtout en cas d'administration orale).

Fréquence inconnue: œsophagite et ulcères œsophagiens (surtout observés en cas d'administration orale).

Affections hépatobiliaires

Fréquents: anomalies des tests de la fonction hépatique (bilirubine, ASAT, phosphatase alcaline).

Très rares: hépatite.

Fréquence inconnue: ictère (y compris ictère cholestatique).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: exanthème maculopapuleux, exanthème morbilliforme (uniquement signalés lors de la surveillance du marché).

Occasionnels: urticaire (plus fréquente en cas d'administration parentérale que d'administration orale).

Rares: prurit, érythème polymorphe, dermatite exfoliatrice, dermatite vésiculobulleuse, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) (uniquement signalés lors de la surveillance du marché).

Fréquence inconnue: pustulose exanthémateuse aiguë généralisée (PEAG), syndrome DRESS (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très rares: polyarthrite.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence inconnue: atteinte aiguë du rein.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rares: vaginite.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: douleur au site d'injection, thrombophlébites au site d'injection, abcès au site d'injection.

Fréquence inconnue: irritations au site d'injection.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, il faut s'attendre à voir apparaître les effets indésirables mentionnés ci-dessus en plus grand nombre ou avec une intensité supérieure. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale sont inefficaces pour éliminer la clindamycine du sérum. Le cas échéant, il faudra prendre des mesures de soutien.

Propriétés/Effets

Code ATC

J01FF01

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

Le principe actif de Dalacin C est la clindamycine (chloro-7-désoxy-7-lincomycine), un dérivé de la lincomycine, obtenue à partir du Streptomyces lincolnensis.

La clindamycine se fixe à la sous-unité 50S des ribosomes bactériens, et inhibe ainsi la synthèse des protéines. L'effet est principalement bactériostatique, mais peut également être bactéricide en fonction de la concentration et de la sensibilité du germe.

Les esters de phosphate et de palmitate ne possèdent pas d'activité in vitro. In vivo, ils sont rapidement hydrolysés en clindamycine, la base active.

L'efficacité est corrélée avec le laps de temps pendant lequel la concentration d'antibiotiques est supérieure à la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'agent pathogène.

Résistance

Dans la plupart des cas, la résistance à la clindamycine repose sur des mutations au niveau du site de liaison des antibiotiques sur l'ARNr ou sur la méthylation de certains nucléotides dans l'ARN 23S de la sous-unité 50S du ribosome. De telles modifications peuvent déterminer la résistance croisée aux antibiotiques de type macrolide et streptogramine B (phénotype MLSB) in vitro. La majorité des S. aureus résistants à la méthicilline (SARM) présentent le phénotype MLSB constitutif et sont donc résistants à la clindamycine. Les infections dues à des staphylocoques résistants aux macrolides ne doivent pas être traitées par la clindamycine en l'absence d'un test adéquat de la sensibilité, y compris un test de la résistance inductible à la clindamycine. Des modifications au niveau des protéines ribosomiques induisent également occasionnellement une résistance.

La résistance à la clindamycine peut être induite par des macrolides dans des souches bactériennes résistantes aux macrolides; une résistance inductible peut être déterminée à l'aide d'un test de la zone d'inhibition (test de diffusion) ou d'un test de dilution en série. Les mécanismes de résistance observés moins fréquemment incluent des modifications du mécanisme des antibiotiques ou du mécanisme d'efflux actif. Il existe une résistance croisée totale entre la clindamycine et la lincomycine. La résistance à la clindamycine est plus fréquente avec les souches Staphylococcus résistantes à la méthicilline et Pneumococcus résistantes à la pénicilline qu'avec les agents pathogènes qui répondent à ces substances actives.

Spectre d'action antimicrobien

Une activité in vitro dirigée contre la plupart des souches des agents pathogènes suivants a pu être démontrée pour la clindamycine: microorganismes aérobies Gram positif, microorganismes anaérobies Gram positif et Gram négatif, ainsi que certaines souches de Chlamydia trachomatis. Les germes aérobies Gram négatif ne sont généralement pas sensibles à la clindamycine.

En outre, les agents pathogènes suivants se sont avérés sensibles à la clindamycine in vitro: Bordetella melaninogenicus et Mycoplasma hominis.

Selon des rapports publiés, la clindamycine en association possède également un effet thérapeutique lors d'infections dues à certains germes non bactériens. Des études, pour la plupart très petites et menées à l'encontre des standards actuels, ont montré une certaine efficacité de la clindamycine contre Toxoplasma gondii (agent pathogène de l'encéphalite toxoplasmique, uniquement en association avec la pyriméthamine) et contre Pneumocystis jirovecii (agent pathogène de la pneumonie, uniquement en association avec la primaquine).

Germes habituellement sensibles

Bactéries aérobies

Bactéries Gram positif

·Staphylococcus aureus (souches sensibles à la méthicilline)

·Staphylococci à coagulase négative (souches sensibles à la méthicilline)

·Streptococcus pneumoniae (souches sensibles à la pénicilline)

·Streptococci bêta-hémolytiques des groupes A, B, C et G

·Streptococci du groupe Viridans

·Corynebacterium diphtheriae

Bactéries Gram négatif

·Chlamydia trachomatis

Bactéries anaérobies

Bactéries Gram positif

·Actinomyces israelii

·Clostridium perfringens

·Eggerthella (Eubacterium) spp.

·Peptococcus spp.

·Peptostreptococcus spp. (Finegoldia magna, Micromonas micros)

·Propionibacterium acnes

Bactéries Gram négatif

·Bacteroides spp.

·Fusobacterium spp.

·Gardnerella vaginalis

·Prevotella spp.

·Veillonella spp.

Autres

Champignons

·Pneumocystis jirovecii

Protozoaires

·Toxoplasma gondii

Espèces pour lesquelles les résistances acquises peuvent poser problème lors de l'utilisation

Bactéries aérobies

Bactéries Gram positif

·Staphylococcus aureus (résistant à la méthicilline)

·Staphylococci à coagulase négative (résistant à la méthicilline)

Bactéries anaérobies

Bactéries Gram négatif

·Bacteroides fragilis

Germes naturellement résistants

Bactéries aérobies

Bactéries Gram positif

·Enterococcus spp.

Bactéries Gram négatif

·Enterobacteriaceae

·Haemophilus influenzae

·Moraxella catarrhalis

Bactéries anaérobies

Bactéries Gram positif

·Clostridium difficile

Bactéries Gram négatif

·Eikenella corrodens

·Fusobacterium varium

 

Valeurs critiques

Les valeurs critiques des concentrations minimales inhibitrices (CMI) fixées par l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) sont les suivantes:

Critères de sensibilité de l'EUCAST pour la clindamycine

 

Valeurs critiques CMI (mg/l)

Agent pathogène

S ≤

R >

Staphylococcus spp.

0.25

0.5

Streptococcus

groupes A, B, C et G

0.5

0.5

Streptococcus pneumoniae

0.5

0.5

Streptococci du groupe Viridans

0.5

0.5

Anaérobies Gram positif

4

4

Anaérobies Gram négatif

4

4

Corynebacterium spp.

0.5

0.5

S=sensible; R=résistant

 

La prévalence des résistances acquises peut varier sur le plan géographique et temporel pour certaines espèces; les données locales sur la résistance représentent donc un avantage, en particulier pour le traitement d'infections sévères. Lorsque la pertinence du traitement antibiotique est à remettre en question en raison de la prévalence locale des résistances pour au moins certains types d'infection, il convient éventuellement de demander conseil à un expert. En particulier en cas d'infections sévères ou d'échec thérapeutique, un diagnostic différentiel microbien avec identification de l'agent pathogène et vérification de la réponse à la clindamycine est recommandé.

Un antagonisme entre la clindamycine et l'érythromycine a été mis en évidence in vitro. Cette observation ayant vraisemblablement une importance clinique, les deux substances ne doivent pas être administrées simultanément.

Efficacité clinique

Aucune donnée.

Pharmacocinétique

Les taux sériques maximaux atteignent 7 µg/ml à la fin d'une perfusion intraveineuse de 300 mg sur 10 min, et 10 µg/ml après une perfusion intraveineuse de 600 mg sur 20 min. Le tableau 1 montre les concentrations sériques maximales moyennes atteintes après l'administration de phosphate de clindamycine. Les taux sériques de clindamycine peuvent être maintenus à un niveau supérieur à la concentration minimale inhibitrice in vitro pour la majorité des microorganismes sensibles lors de l'administration de phosphate de clindamycine toutes les 8 à 12 h chez les adultes ou toutes les 6 à 8 h chez les enfants, ou lors d'une perfusion intraveineuse continue. L'état d'équilibre est obtenu après la troisième dose.

Tableau 1: Concentrations maximales moyennes à l'état d'équilibre lors d'un traitement parentéral par le phosphate de clindamycine

Dose

Clindamycine
(µg/ml)

Phosphate de clindamycine
(µg/ml)

300 mg i.v. en 10 min toutes les 8 h

7

15

600 mg i.v. en 20 min toutes les 8 h

10

23

900 mg i.v. en 30 min toutes les 12 h

11

29

1200 mg i.v. en 45 min toutes les 12 h

14

49

300 mg i.m. toutes les 8 h

6

3

600 mg i.m. toutes les 12 h

9

3

 

Les taux sériques maximaux de 9 µg/ml sont atteints 1 à 3 h après l'administration intramusculaire de 600 mg de phosphate de clindamycine.

Absorption

La clindamycine administrée par voie orale est rapidement et presque totalement (90%) résorbée. L'administration orale de 150 mg produit chez les adultes une concentration sérique de 2.5 µg/ml en moyenne après 45 à 60 min. Après 3 h, la concentration sérique s'élève à 1.5 µg/ml et atteint 0.7 µg/ml après 6 h.

Des pics de concentration sérique sont obtenus avec le chlorhydrate de palmitate de clindamycine aussi rapidement qu'avec le chlorhydrate en raison de l'hydrolyse rapide de l'ester dans le sang.

La prise simultanée de nourriture n'influence pas de manière quantitativement importante la résorption de la clindamycine administrée par voie orale. Toutefois, la résorption peut être un peu ralentie.

Aucune accumulation de la substance n'a été observée après administration orale pendant 14 jours.

Distribution

La clindamycine se lie principalement à l'alpha-1-glycoprotéine acide; la liaison aux protéines dépend de la concentration et s'étend de 60 à 94% dans la fourchette thérapeutique.

La clindamycine pénètre facilement dans la plupart des liquides et tissus corporels. Le volume de distribution VdSS s'élève à 43-74 l. La concentration atteinte dans le tissu osseux représente environ 40% (20-75%) de celle obtenue dans le sérum, elle atteint dans le lait maternel 50-100%, dans la synovie 50%, dans l'expectoration 30-75% et dans le liquide péritonéal 50-90% de la concentration sérique. Toutefois, la clindamycine ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique, même lors d'une méningite.

La clindamycine traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.

Métabolisme

La clindamycine est métabolisée dans le foie par le CYP3A4 dans une proportion relativement large, et dans une moindre mesure, par le CYP3A5. Ses produits de dégradation possèdent des effets antibactériens variables comme la N-déméthyl-clindamycine (pharmacologiquement plus active que la clindamycine) et le sulfoxyde de clindamycine (moins actif que la clindamycine).

Élimination

L'excrétion s'effectue principalement sous la forme de métabolites inactifs par voie biliaire dans les fèces (Q0 = 0.9). Seul env. un quart de la dose administrée est excrété sous forme de molécule mère ou de métabolites pharmacologiquement actifs (10 à 20% dans l'urine et 4% dans les fèces). La demi-vie d'élimination est de 1.5 à 3.5 h.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients présentant une forte limitation de la fonction hépatique, la demi-vie est allongée. La pharmacocinétique de la clindamycine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.

Troubles de la fonction rénale

La demi-vie de la clindamycine est prolongée chez les patients présentant une forte limitation de la fonction rénale. La pharmacocinétique de la clindamycine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.

La clindamycine n'est pas dialysable.

Patients âgés

La pharmacocinétique de la clindamycine n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients de 65 ans ou plus.

Enfants et adolescents

Dans le cas du traitement parentéral dans la population pédiatrique, les concentrations maximales moyennes suivantes ont été mesurées après la première dose:

Dose

Clindamycine
(µg/ml)

5-7 mg/kg i.v. sur 1 h

10

3-6 mg/kg i.m.

4

5-7 mg/kg i.m.

8

 

Après l'administration orale de chlorhydrate de palmitate de clindamycine toutes les 6 h permet, on mesure, 60 minutes après la première dose, un pic sérique de 1.2 µg/ml après 2 mg/kg PC, de 2.2 µg/ml après 3 mg/kg PC et de 2.4 µg/ml après 4 mg/kg PC. L'état d'équilibre est atteint après l'administration de la cinquième dose. Le schéma posologique précité permet d'envisager des pics de concentration sérique de 2.5; 3.0 ou 3.8 µg/ml à l'état d'équilibre.

Patients pédiatriques obèses âgés de 2 à moins de 18 ans et adultes obèses âgés de 18 à 20 ans

Une analyse des données pharmacocinétiques chez des patients pédiatriques obèses âgés de 2 à moins de 18 ans et des adultes obèses âgés de 18 à 20 ans a montré que la clairance de la clindamycine et le volume de distribution, normalisés en fonction du poids corporel total, sont semblables indépendamment de la présence d'une obésité.

Données précliniques

Carcinogénicité, mutagénicité

Aucune étude animale à long terme n'a été effectuée avec la clindamycine pour évaluer le potentiel cancérogène. Les tests menés sur la génotoxicité comprenaient un test du micronoyau chez le rat et un test d'Ames avec souches de Salmonella. Les deux tests ont donné des résultats négatifs.

Troubles de la fertilité

Les essais sur la fertilité menés chez le rat après traitement par voie orale avec des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour (correspondant à environ 1.1 fois la dose maximale recommandée chez les patients adultes, en se basant sur les mg/m2) n'ont montré aucun effet sur la fertilité ou la disposition à l'accouplement.

Toxicité sur la reproduction

Les études de développement embryo-fœtal avec administration orale de clindamycine chez le rat ou administration sous-cutanée de clindamycine chez le rat et le lapin n'ont pas révélé de toxicité sur le développement, sauf à des doses entraînant une toxicité chez la mère. Les écarts de sécurité par rapport aux expositions cliniques étaient cependant très minces.

Remarques particulières

Incompatibilités (administration parentérale) avec Dalacin C Phosphat solution injectable

Les médicaments énumérés ci-après sont chimiquement incompatibles avec le phosphate de clindamycine:ampicilline, phénytoïne sodique, barbituriques, aminophylline, gluconate de calcium et sulfate de magnésium.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

Après reconstitution sous forme de solution buvable, Dalacin C granulés pour solution buvable se conserve à température ambiante (15-25 °C) pendant 2 semaines; la solution ne doit pas être conservée au réfrigérateur et ne doit pas être congelée.

Dalacin C Phosphat solution injectable reste physico-chimiquement compatible pendant au moins 24 h à température ambiante (15-25 °C) dans les mélanges suivants:

Solutés de glucose à 5% et de NaCl à 0.9%, contenant les antibiotiques suivants en concentrations thérapeutiques usuelles: amikacine, aztréonam, nafate de céfamandole, céfazoline, ceftazidime, gentamycine, pénicilline, pipéracilline et tobramycine.

Un soluté de clindamycine de 6, 9 ou 12 mg/ml reste stable dans une solution de glucose à 5%, de NaCl à 0.9% ou de Ringer lactate pendant au moins 16 jours à température ambiante (15-25 °C), pendant au moins 32 jours au réfrigérateur (2-8 °C) et pendant au moins 8 semaines au congélateur (-15 °C).

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Préparation de la solution buvable à partir de granulés:

La solution buvable est normalement préparée par le pharmacien. Si la solution buvable n'est pas prête à l'emploi, la poudre doit être préparée comme suit avec de l'eau du robinet:

·Tapoter le flacon pour décoller les granulés.

·Ajouter exactement 60 ml d'eau du robinet (= 2 godets).

·Bien agiter, laisser brièvement reposer (1-2 min).

Cela permet d'obtenir 80 ml de solution buvable prête à l'emploi. Une cuillère-mesure (5 ml) de solution buvable ainsi préparée contient 75 mg de clindamycine.

Agiter le flacon avant chaque utilisation. Le godet (30 ml) et la cuillère-mesure (5 ml) en plastique sont inclus dans l'emballage.

Numéro d’autorisation

35438 (gélules), 37905 (granulés pour solution buvable), 38978 (solution injectable) (Swissmedic).

Présentation

Dalacin C 150 mg, gélules: 16. [A]

Dalacin C 300 mg, gélules: 16. [A]

Dalacin C 75 mg/5 ml, granulés pour solution buvable (permet d'obtenir 80 ml de solution): 1. [A]

Dalacin C Phosphat 300 mg, solution injectable (2 ml): 1, 10. [A]

Dalacin C Phosphat 600 mg, solution injectable (4 ml): 1, 10. [A]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Janvier 2022.

LLD V021