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Nolvadex®

AstraZeneca AG

Composition

Principes actifs

Tamoxifène en tant que tamoxifène citrate.

Excipients

Excipiens pro compresso obducto.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 20 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

·Traitement adjuvant du cancer du sein,

·traitement palliatif du cancer du sein métastasé,

·traitement palliatif du cancer du sein localement avancé.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Traitement adjuvant: 20 mg 1 x par jour.

Traitement palliatif: 20 à 40 mg 1 x par jour.

Pour le traitement adjuvant, une durée de 5 ans est recommandée. Les éventuels bénéfices d'un traitement de plus longue durée ne sont pas encore connus.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

En présence d'effets indésirables graves, une diminution de la dose est recommandée. Interrompre le traitement en l'absence d'amélioration.

Instructions posologiques particulières

Une adaptation de la posologie en fonction de l'âge n'est pas nécessaire.

Aucune donnée concernant la posologie chez les patientes avec insuffisance rénale ou hépatique n'est disponible.

Mode d'administration

Prendre les comprimés pelliculés toujours au même moment, par ex. lors du petit déjeuner. Ils peuvent être pris avant, durant ou après les repas.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Grossesse et allaitement.

Nolvadex ne doit être administré ni chez l'enfant ni chez l'adolescent.

Mises en garde et précautions

Une incidence accrue de carcinomes de l'endomètre et de sarcomes utérins (le plus souvent des tumeurs mixtes malignes des canaux de Müller) a été observée en relation avec un traitement par Nolvadex. Le mécanisme à l'origine de cette hausse est inconnu, mais il pourrait être lié à l'activité estrogénique du tamoxifène.

Toutes les patientes qui présentent des symptômes gynécologiques pendant ou après un traitement par Nolvadex, particulièrement celles qui se plaignent d'hémorragies anormales, doivent être immédiatement examinées (voir «Effets indésirables»).

Selon des études publiées, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP2D6 a abaissé la concentration plasmatique du métabolite actif endoxifène, ce qui peut aller de pair avec une perte d'efficacité (voir «Interactions»). Selon une étude publiée, la perte d'efficacité du tamoxifène lors d'un traitement concomitant par l'ISRS paroxétine a conduit à une mortalité accrue. Par conséquent, le tamoxifène ne doit pas être utilisé en association avec un inhibiteur du CYP2D6 (par ex. antidépresseurs de type ISRS tels que la paroxétine ou la fluoxétine, cinacalcet, quinidine). Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 également, il faut s'attendre à des concentrations réduites d'endoxifène et donc à une baisse de l'efficacité (voir «Pharmacocinétique» et «Propriétés/Effets»).

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Le tamoxifène est métabolisé en son métabolite actif endoxifène avec la participation du CYP2D6. Les inhibiteurs du CYP2D6 peuvent donc influencer le métabolisme du tamoxifène de manière pertinente sur le plan clinique et conduire à une efficacité réduite ou à une perte de l'efficacité de Nolvadex. Par ailleurs, le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, le CYP2C9 et le CYP2C19 sont impliqués dans le métabolisme du tamoxifène.

CYP2D6

Dans des études publiées, l'administration simultanée d'inhibiteurs du CYP2D6 comme par ex. la paroxétine a conduit à une réduction des concentrations du métabolite actif endoxifène allant jusqu'à 75%. Il est donc recommandé d'éviter d'utiliser simultanément des inhibiteurs du CYP2D6 (par ex. paroxétine, fluoxétine) et du tamoxifène (voir «Mises en garde et précautions».

CYP3A4

L'administration simultanée de l'inducteur du CYP3A4 rifampicine et du tamoxifène a conduit à une réduction du taux plasmatique du tamoxifène. La pertinence clinique de cette interaction est inconnue. Par mesure de précaution, il est recommandé de ne pas utiliser d'inducteurs puissants du CYP3A4 en même temps que le tamoxifène.

Interactions pharmacodynamiques

L'utilisation concomitante de tamoxifène et de substances cytotoxiques augmente le risque d'accident thromboembolique.

Si le tamoxifène est administré en même temps que des anticoagulants de type coumarinique, leur effet anticoagulant sera considérablement augmenté. Les paramètres de coagulation de la patiente devront faire l'objet de contrôles soigneux au début d'une telle association médicamenteuse.

L'administration simultanée de tamoxifène et d'un inhibiteur de l'aromatase n'améliore pas l'efficacité et n'est donc pas recommandée.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Des signes clairs mettent en évidence des risques courus par le foetus humain.

Après la prise de Nolvadex, des cas isolés d'avortement spontané, de malformations congénitales et de mort foetale ont été rapportés, mais une relation de causalité n'a pas été formellement établie.

Les résultats d'études sur la reproduction menées chez le rat, le lapin et le singe n'indiquent aucun potentiel tératogène.

Lors d'études sur la reproduction menées chez le rat pour évaluer le développement foetal de l'appareil génital, les modifications observées sous tamoxifène étaient similaires à celles observées sous estradiol, éthinylestradiol, clomifène et diéthylstilbestrol (DES). La signification clinique de ces modifications est inconnue. Certaines de ces modifications, surtout l'adénose vaginale, ont également été observées chez les femmes exposées au DES avant la naissance. Ces femmes encourent un risque de 1:1000 de développer un cancer du col ou du vagin à cellules claires. On ne dispose que de peu d'informations concernant l'utilisation du tamoxifène pendant la grossesse et aucune adénose vaginale ni aucun cancer du col ou du vagin n'ont été signalés après une exposition prénatale au tamoxifène.

Nolvadex est contre-indiqué pendant la grossesse. Chez les femmes préménopausées, une grossesse doit être exclue avant le début du traitement. Nolvadex supprime les menstruations uniquement chez un certain nombre de femmes en pré-ménopause. Toutes les femmes en âge de procréer doivent être informées de ne pas tomber enceintes pendant la prise de Nolvadex et pendant neuf mois après la fin du traitement et d'utiliser des contraceptifs mécaniques ou d'autres contraceptifs non hormonaux. Il faut en outre signaler aux femmes les risques possibles encourus par le foetus en cas de grossesse sous traitement par Nolvadex et pendant les neuf mois suivant la fin du traitement.

Allaitement

On ignore si le tamoxifène passe dans le lait maternel. Renoncer à l'allaitement pendant un traitement par tamoxifène.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Nolvadex a une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. L'apparition de fatigue/épuisement a été observée sous Nolvadex. De ce fait, la prudence est recommandée en cas de conduite automobile et lors de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été observés lors de l'utilisation du tamoxifène Ils sont classés selon le système d'organes (MedDRA) et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit:

très fréquents (≥1/10)

fréquents (≥1/100 à <1/10)

occasionnels (≥1/1000 à <1/100)

rares (≥1/10 000 à <1/1000)

très rares (<1/10 000).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Occasionnel: carcinome de l'endomètre.

Rare: flambée tumorale, sarcome utérin (généralement des tumeurs mixtes malignes des canaux de Müller).

Dans les études cliniques, la survenue d'autres tumeurs en d'autres sites (c'est-à-dire en dehors de l'endomètre et du sein controlatéral) a aussi été observée sous traitement par tamoxifène. Aucun lien de causalité avec le traitement n'a été démontré. La signification clinique de ces observations demeure incertaine.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: anémie.

Occasionnel: thrombopénie, leucopénie.

Rare: neutropénie, agranulocytose.

Affections du système immunitaire

Fréquent: réactions d'hypersensibilité.

Rare: angio-œdème.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: rétention liquidienne (11,1%).

Fréquent: taux accrus de triglycérides.

Occasionnel: hypercalcémie.

Très rare: porphyrie cutanée tardive.

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalée, obnubilation, troubles sensoriels (comme paresthésies ou dysgueusie).

Affections oculaires

Fréquent: cataracte, rétinopathie.

Occasionnel: troubles visuels.

Rare: modification de la cornée (comme par ex. ulcération), neuropathie optique, névrite optique.

Cas isolés de cécité (due à une neuropathie optique ou à une névrite optique).

Affections vasculaires

Très fréquent: bouffées de chaleur (37,8%).

Fréquent: événements thromboemboliques veineux (y compris des thromboses veineuses profondes, des thromboses microvasculaires et des embolies pulmonaires; voir aussi «Interactions»), accident vasculaire cérébral ischémique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnel: pneumonie interstitielle.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: nausées (10,8%).

Fréquent: intolérance gastro-intestinale, constipation, diarrhée, vomissements.

Occasionnel: pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Fréquent: changements des valeurs des enzymes hépatiques, stéatose hépatique.

Occasionnel: cirrhose.

Rare: cholestase, hépatite, lésions hépatocellulaires, insuffisance hépatique aiguë, autres anomalies du foie (des cas de décès ont été rapportés).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent: éruptions cutanées (12,5%).

Fréquent: alopécie.

Rare: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, angéite cutanée, pemphigoïde bulleuse.

Très rare: lupus érythémateux cutané.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: crampes musculaires au niveau des jambes, myalgies.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquent: pertes vaginales (13,2%), saignements vaginaux (10,2%).

Fréquent: prurit vulvaire, modifications de l'endomètre (comme hyperplasie, hypertrophie et polypes), myomes.

Rare: endométriose, kystes de l'ovaire, polypes vaginaux.

Troubles généraux

Très fréquent: épuisement/fatigue (19%).

Fréquent: oedèmes périphériques.

Lésions, intoxications et complications d'interventions

Très rare: phénomène dit de «radiation recall» ou radiodermite de rappel.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Il n'existe pas de rapports de surdosage chez l'homme. La dose maximale tolérée de Nolvadex a été déterminée dans une étude auprès de patientes atteintes de cancers métastatiques avancés. Ces patientes ont reçu des doses initiales supérieures à 400 mg/m2. Le traitement a été entretenu avec des doses de 150 mg/m2 deux fois par jour.

Les symptômes neurotoxiques observés sont apparus en l'espace de 3 à 5 jours après le début du traitement et ont régressé 2 à 5 jours après l'arrêt d'administration de Nolvadex. Une neurotoxicité permanente n'a pas été observée.

Dans la même étude, un allongement de l'intervalle QT à l'ECG a été rapporté lorsque Nolvadex était administré à des doses plusieurs fois supérieures à la dose standard (dose initiale: >250 mg/m2, dose d'entretien: 80 mg/m2 deux fois par jour).

Traitement

Il n'existe aucun antidote spécifique, le traitement reste symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC

L02BA01

Mécanisme d'action

Le tamoxifène est un principe actif non stéroïdien dont la fonction en tant qu'antagoniste de l'estrogène et agoniste de l'estrogène est complexe. Chez les patientes présentant un cancer du sein, le tamoxifène agit principalement comme un anti-estrogène, inhibant l'activité estrogénique endogène en se liant vraisemblablement aux récepteurs estrogéniques. Le produit est exempt de propriétés androgéniques. Le tamoxifène peut en outre exercer des effets de type estrogénique sur divers organes ou paramètres, comme l'endomètre (voir «Effets indésirables»), les os (diminution de la dégradation osseuse chez la femme ménopausée) et les lipides sériques (baisse du LDL-cholestérol).

Le mécanisme d'action en cas de tumeurs ER négatives n'est pas encore élucidé.

Pharmacodynamique

Voir aussi sous «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Dans les études cliniques contrôlées, le taux de réponse (response rate) dans le cancer du sein est semblable à celui d'autres mesures hormonales. Toutefois, Nolvadex se démarque par des effets secondaires moins graves.

Lors du traitement adjuvant par tamoxifène, une réduction significative des récidives et une amélioration de la survie à 10 ans ont été atteintes. Une augmentation de la dose à plus de 20 mg n'a pas apporté d'amélioration. Une durée de traitement de 5 ans a montré de meilleurs résultats qu'un traitement de 1 à 2 ans. En cas de statut ER négatif, la réussite du traitement était nettement moins bonne, avec une réduction du taux de récidive de 10% et une amélioration de la mortalité de 6%. D'autres facteurs tels que l'âge ou une chimiothérapie complémentaire n'avaient pas d'influence significative.

Dans le traitement du cancer du sein au stade avancé, la réponse des tumeurs ER positives était nettement meilleure que celle des tumeurs ER négatives (47% vs 10%).

Le tamoxifène peut être administré indépendamment du status ménopausique.

Dans les études publiées, des concentrations plasmatiques basses du métabolite actif endoxifène ou un ratio tamoxifène-endoxifène plus élevé étaient associés à un résultat clinique moins favorable (voir aussi «Pharmacocinétique» et «Interactions»).

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration par voie orale de tamoxifène, les concentrations sériques maximales sont atteintes dans les 4 à 7 heures qui suivent. La biodisponibilité absolue du tamoxifène n'a pas été déterminée.

L'état d'équilibre (env. 300 ng/ml) est atteint après 4 semaines à la dose de 40 mg par jour. Une corrélation entre l'exposition et la réponse clinique ne semble pas exister.

Distribution

Le tamoxifène est lié à plus de 99% à l'albumine sérique.

Après administration orale, le volume de distribution de la phase finale (V2/F) est d'environ 1620 litres.

Métabolisme

Le métabolisme du tamoxifène est extensif, avec la participation du cytochrome P450, et procède par hydroxylation, déméthylation et conjugaison. La formation du métabolite principal N-desméthyltamoxifène est principalement catalysée par le CYP3A4. Le N-desméthyltamoxifène est ensuite métabolisé en endoxifène par le CYP2D6. Chez les patientes avec déficit en CYP2D6 (appelées métaboliseurs lents), les concentrations en endoxifène sont environ 75% plus basses que chez les patientes avec une activité normale du CYP2C6 (voir aussi «Propriétés/Effets» et «Mises en garde et précautions»).

Élimination

L'élimination est biphasique, principalement par les selles sous forme de métabolites; seule une part minime est éliminée par l'urine. La demi-vie d'élimination terminale du tamoxifène est d'env. 7 jours, celle du métabolite principal N-desméthyltamoxifène est d'env. 14 jours.

Cinétique pour certains groupes de patients

La pharmacocinétique du tamoxifène n'a pas été étudiée chez les patientes âgées ni en cas d'insuffisance rénale et hépatique.

Données précliniques

Chez l'animal, le tamoxifène déploie un effet estrogénique à un surdosage d'un facteur 100 à 200. Lors d'un traitement par 240-320 mg/jour pendant 17 mois, des modifications de la tache jaune et de la cornée sont apparues, conduisant à des troubles de la vue.

Le tamoxifène s'est avéré génotoxique dans quelques études de toxicité génétique menées in vitro et in vivo chez les rongeurs. Des tumeurs gonadiques et hépatiques sont apparues lors d'études au long cours menées sur le rat et la souris. La signification clinique de ces résultats n'est pas claire.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver le médicament au-dessus de 30 °C et le garder à l'abri de la lumière dans son emballage original.

Numéro d’autorisation

39053 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés pelliculés à 20 mg: 30 et 100. [A]

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Décembre 2020.