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Digoxine-Juvisé®

Medius AG

Composition

Principes actifs

Digoxinum.

Excipients

Comprimés à 0.125 mg: Acidum stearicum, gelatina, talcum, maydis amylum, lactosum monohydricum 69.8 mg, E 172 (rubrum).

Comprimés à 0.25 mg: Acidum stearicum, gelatina, talcum, maydis amylum, lactosum monohydricum 82.3 mg.

Solution injectable ou concentré pour solution pour perfusion: Dinatrii phosphas (corresp. 2.4 mg de sodium), acidum citricum, ethanolum 118.6 mg (8% v/v), propylenglycolum (E 1520) 829.4 mg, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 2 ml.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à 0.125 mg et 0.25 mg.

Solution injectable ou concentré pour solution pour perfusion: une ampoule à 2 ml contient 0.5 mg de digoxine (= 0.25 mg/ml) pour administration intraveineuse.

Indications/Possibilités d’emploi

Insuffisance cardiaque aiguë et chronique.

Tachyarythmies supraventriculaires telles que fibrillation et flutter auriculaires.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Chez les adultes, les enfants et les adolescents de plus de 40 kg (>10 ans).

La même posologie que chez les adultes peut être utilisée chez les enfants et les adolescents de plus de 10 ans.

Administration orale

Digitalisation lente: administration journalière de la dose d'entretien d'en moyenne 0.25 mg 1×/jour, fourchette 0.125 à 0.5 mg/jour. Le taux sanguin à l'état d'équilibre est atteint en 7 à 10 jours (3 à 4 demi-vies).

Digitalisation rapide: l'administration d'une dose de charge ne doit être envisagée que chez les patients nécessitant un traitement aigu, lorsque qu'une surveillance étroite est possible.

La dose de charge totale habituelle varie entre 0.75 et 1.25 mg le jour 1, selon l'âge et le poids corporel. La dose de charge totale doit être administrée en trois doses partielles à intervalles de 6 à 8 heures, en évaluant soigneusement la réponse clinique avant chaque nouvelle administration. La dose d'entretien doit être administrée à partir du 2e jour (dose moyenne: 0.25 mg une fois par jour, fourchette 0.125 à 0.5 mg/jour).

Les comprimés de Digoxine peuvent être pris avant ou après les repas, la vitesse d'absorption du principe actif étant plus lente après un repas.

Administration parentérale

L'administration parentérale de Digoxine doit être effectuée de préférence sous forme d'une perfusion intraveineuse de courte durée. Préparation, voir «Remarques particulières».

La dose de charge totale habituelle est de 0.5 à 1.0 mg le 1er jour, selon l'âge et le poids corporel. La dose de charge totale doit être administrée en deux à trois doses partielles à intervalles de 6-8 heures, sous surveillance de l'ECG et en évaluant soigneusement la réponse clinique avant chaque nouvelle administration. La dose d'entretien de 0.1 à 0.4 mg doit être administrée à partir du 2e jour.

En raison de l'augmentation de la fréquence et de l'intensité des effets indésirables, l'administration de digoxine par voie intraveineuse doit être limitée aux situations d'urgence (lorsqu'un délai d'action rapide est souhaité) ou aux cas pour lesquels une administration orale n'est pas possible.

Instructions spéciales pour la posologie pour l'administration orale et parentérale

Patients âgés et patients présentant des troubles de la fonction rénale

Chez les patients avec une fonction rénale restreinte, la dose de digoxine doit être adaptée à la clairance rénale.

La formule développée par Cockcroft et Gault permet de calculer la clairance rénale de la créatinine de manière simple et suffisamment précise:

Clairance de la créatinine = (140-âge [années]) × poids (kg)/72 × créatinine sérique (mg/100 ml).

Directives pour la réduction de la dose:

Clairance de la créatinine Dose d'entretien

>100 ml/min = Dose d'entretien standard

de 50 à 100 ml/min = 50-75% de la dose d'entretien standard.

de 20 à 50 ml/min = 30-50% de la dose d'entretien standard.

inférieure à 20 ml/min = 20-30% de la dose d'entretien standard.

Lorsque l'état clinique nécessite l'administration d'une dose de charge à des patients insuffisants rénaux, la dose de charge orale totale recommandée est comprise entre 0.5 et 1.0 mg le 1er jour, en fonction de l'âge, du poids corporel et de la fonction rénale, mais elle ne doit pas excéder 10 µg/kg de poids corporel, en particulier chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée à sévère. La dose de charge doit être administrée en trois doses partielles à intervalles de 6-8 heures, en évaluant soigneusement la réponse clinique avant chaque nouvelle administration. Les doses intraveineuses doivent être inférieures d'environ 25% aux doses orales. La dose d'entretien ajustée doit être administrée à partir du 2e jour.

La posologie doit être adaptée aux impératifs individuels. Selon l'importance de l'insuffisance rénale, les concentrations sanguines à l'état d'équilibre ne sont atteintes qu'au bout de 10 à 20 jours après une prise quotidienne répétée.

Patients âgés

La posologie doit être adaptée individuellement à la fonction rénale et modifiée selon la réponse et la concentration plasmatique (voir «Mises en garde et précautions»). La dose d'entretien ne doit pas dépasser 0.25 mg/jour chez les patients âgés (>65 ans).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Des données limitées sur l'utilisation de la digoxine chez des patients atteints d'affections hépatiques indiquent que les concentrations plasmatiques moyennes de digoxine observées chez les patients atteints d'affections hépatiques se situent généralement dans la fourchette de celles observées chez les volontaires en bonne santé.

On ne dispose que de données limitées sur l'utilisation de la digoxine chez des patients atteints d'affections hépatiques. Ces données montrent que la concentration plasmatique moyenne de digoxine se situe généralement dans la fourchette de celle observée chez les volontaires en bonne santé. Aucun ajustement de la dose n'est donc nécessaire chez les patients présentant des affections hépatiques.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

La posologie doit être adaptée individuellement à la fonction rénale et modifiée selon la réponse et la concentration plasmatique (voir «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents jusqu'à 40 kg (<10 ans)

Chez les enfants et les adolescents, la digoxine est dosée en fonction de l'âge et du poids corporel (Tableaux 1 et 2). Une digitalisation rapide est liée, en particulier chez les nourrissons, au risque de manifestations d'intoxication et ne devrait donc être réalisée qu'en cas d'urgence.

Les doses de digoxine nécessaires pouvant subir de fortes fluctuations chez les prématurés et les nouveau-nés, il est recommandé de procéder chez eux à des dosages de digoxine.

En cas d'insuffisance cardiaque légère à modérée, la digitalisation sera effectuée par voie orale en 3 doses partielles en l'espace de 24 à 48 heures.

En cas d'insuffisance cardiaque très légère (patients en ambulatoire), on peut renoncer à une dose de charge. On commence directement avec la dose d'entretien et le taux sanguin désiré est généralement atteint en 5 à 7 jours.

La dose journalière d'entretien est répartie sur 2 doses partielles (matin et soir).

Le taux sanguin de digoxine visé chez les enfants et les adolescents se situe entre 1.5 et 2.5 ng/ml.

Tableau 1: Administration orale

Groupe selon l'âge et le poids

Dose de charge totale
µg/kg/premières 24 (-48) h

Dose d'entretien
µg/kg/jour

Prématurés <1.5 kg

25

5

Prématurés 1.5 kg à 2.5 kg

30

6

Nouveau-nés jusqu'à 2 semaines

40

10

Nouveau-nés à partir de 2 semaines jusqu'à 10 kg

50

12.5

de 10 à 20 kg

40

10

de 20 à 40 kg

30*

6

 

* Ne pas dépasser 1.0 à 1.5 mg par voie orale pour la dose de charge totale.

Tableau 2: Administration parentérale

Groupe selon l'âge et le poids

Dose de charge totale
µg/kg/premières 24 (-48) h

Dose d'entretien
µg/kg/jour

Prématurés <1.5 kg

20

4

Prématurés 1.5 kg à 2.5 kg

25

5

Nouveau-nés jusqu'à 2 semaines

30

7.5

Nouveau-nés à partir de 2 semaines jusqu'à 10 kg

35

9

de 10 à 20 kg

30

7.5

de 20 à 40 kg

20*

4

 

* Ne pas dépasser 0.5 à 1.0 mg par voie i.v. pour la dose de charge totale.

Contre-indications

·Suspicion d'une intoxication à la digitaline

·tachycardie ventriculaire ou fibrillation ventriculaire

·bloc AV de 2e ou 3e degré, pathologie au niveau de la fonction du nœud sinusal (sauf en cas d'utilisation d'un stimulateur cardiaque),

·voies auriculo-ventriculaires accessoires suspectées ou démontrées (p.ex. syndrome de WPW),

·hypokaliémie, hypercalcémie, hypomagnésémie,

·hypoxie,

·cardiomyopathie hypertrophique avec obstruction,

·anévrisme de l'aorte thoracique,

·administration simultanée par voie intraveineuse de sels calciques (voir sous «Interactions»),

·hypersensibilité connue à la digoxine, à d'autres glucosides cardiotoniques ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Les concentrations plasmatiques thérapeutiques se situent entre 0.5 et 2.0 ng/ml chez l'adulte. Il faut s'attendre à des intoxications pour des concentrations supérieures à 2.5 ng/ml. Des effets indésirables sont toutefois déjà possibles dans la fourchette thérapeutique. Le dosage de la concentration plasmatique peut s'avérer utile pendant le traitement par la digoxine (surtout en cas de suspicion de surdosage ou sous-dosage). Il faut néanmoins tenir compte du fait que le test répond aussi à d'autres glucosides et peut ainsi fournir des résultats faussement positifs. Une observation du patient pendant une interruption passagère de la digoxine pourrait de ce fait mieux convenir.

Atteintes pulmonaires et rénals

En cas de myocardite aiguë (telle que myocardite rhumatismale), de cœur pulmonaire ou d'hypoxémie suite à des maladies sévères des voies respiratoires, il existe une sensibilité plus élevée vis-à-vis des glucosides digitaliques.

Chez les patients insuffisants rénaux, la dose de digoxine doit être adaptée à la clairance rénale. En raison de l'augmentation de la sensibilité aux glucosides et de la diminution de la fonction rénale avec l'âge, un ajustement de la dose est également nécessaire chez les patients âgés (voir «Posologie/mode d'emploi»).

Chez les patients recevant de la digoxine, les électrolytes sériques et la fonction rénale (créatininémie) doivent être régulièrement contrôlés, la fréquence de ces examens devant dépendre de l'état clinique. La créatininémie peut être normale chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère, en raison d'une diminution de la masse musculaire et d'une production plus faible de créatinine.

Déséquilibres électrolytiques et troubles de la fonction thyroïdienne

La prudence est de rigueur en cas de troubles de l'équilibre acido-basique ou électrolytique. Il convient de procéder à un ajustement de la dose selon l'état clinique.

Une hypokaliémie, une hypercalcémie et une hypomagnésémie peuvent augmenter la toxicité de la digoxine. Une hypocalcémie et/ou une hyperkaliémie peuvent diminuer l'action de la digoxine et une hyperkaliémie sévère peut également favoriser la survenue de troubles du rythme. En raison du risque d'arythmies, il ne faut pas administrer simultanément de calcium par voie parentérale. De manière générale, il faut éviter toute modification rapide de la concentration sérique de potassium ou d'autres électrolytes (p.ex. magnésium, calcium). Un déficit potassique peut p.ex. survenir à la suite d'une dialyse, de l'aspiration de sécrétions gastro-intestinales, d'une sous-alimentation, d'une diarrhée, de vomissements prolongés ainsi qu'en cas d'âge avancé ou d'insuffisance cardiaque prolongée.

Lors d'une hypothyroïdie, la sensibilité à la digoxine est augmentée et la dose de digoxine (dose de charge et dose d'entretien) doit être réduite. Lors d'une hyperthyroïdie, une augmentation de la dose peut être nécessaire.

Malabsorptions

Des doses plus élevées de digoxine peuvent être nécessaires chez les patients souffrant d'une malabsorption (par exemple, diarrhée chronique) ou après une chirurgie gastro-intestinale, lorsque Digoxine-Juvisé est administré par voie orale. Il convient de procéder à un ajustement de la dose selon l'état clinique.

Système cardiovasculaire

La prudence est de rigueur en cas d'infarctus du myocarde aigu (les patients ayant subi un infarctus du myocarde aigu présentent souvent une hypokaliémie et/ou une tendance à des troubles du rythme cardiaque ou à une instabilité hémodynamique). L'administration de digoxine immédiatement après un infarctus du myocarde n'est pas contre-indiquée. Toutefois, dans ces conditions, l'utilisation de médicaments inotropes peut provoquer, chez certains patients, aussi bien une augmentation indésirable des besoins en oxygène du myocarde qu'une ischémie. Dans le cadre de quelques études rétrospectives, la digoxine a été associée à un taux de mortalité plus élevé. Ces limitations doivent également être prises en compte chez les patients susceptibles de nécessiter une cardioversion électrique.

La dose doit être réduite en cas d'insuffisance coronarienne.

Digoxine-Juvisé peut augmenter la survenue d'arythmies chez les patients subissant une cardioversion. La digoxine doit si possible être arrêtée 1 à 2 jours avant une cardioversion prévue. Le risque de déclencher des arythmies dangereuses par la cardioversion augmente fortement lors de toxicité digitalique, et dépend également de l'énergie de la cardioversion. Dans des cas d'urgence, par exemple lors de défibrillation, l'énergie minimale encore efficace doit être utilisée.

En cas de troubles du rythme cardiaque ou de modification du status cardiaque chez l'enfant traité par digoxine, il faudra suspecter a priori qu'il s'agit d'une intoxication par la digoxine. Étant donné que les patients adultes atteints d'insuffisance cardiaque ont certains symptômes en commun avec la toxicité de la digoxine, il peut être difficile de différencier une toxicité de la digoxine de l'insuffisance cardiaque. Lorsque l'étiologie de ces signes et symptômes n'est pas claire, une mesure du taux sérique de digoxine est indispensable.

Bloc AV de 1er degré: l'effet thérapeutique de la digoxine lors d'arythmies repose sur un blocage partiel de la conduction AV. En cas de bloc cardiaque partiel déjà présent, il faut compter avec une progression rapide du bloc lors de l'administration de digoxine. En cas de bloc complet, le rythme de substitution ventriculaire peut être inhibé.

Une surveillance médicale particulièrement étroite est nécessaire en cas d'insuffisance cardiaque avancée.

Une surveillance médicale particulièrement étroite est nécessaire en cas de bradycardie due à des troubles de l'excitabilité et/ou de la conduction.

Des signes de toxicité de la digoxine peuvent se manifester sous la forme d'arythmies, dont certaines peuvent ressembler aux arythmies pour lesquelles le médicament est indiqué. Une prudence particulière est p.ex. nécessaire lors de tachycardie auriculaire avec bloc AV variable, car le rythme correspond cliniquement à une fibrillation auriculaire. Afin de déterminer si un événement indésirable peut être attribué à la digoxine, l'état clinique du patient ainsi que les taux sériques de potassium et la fonction rénale et thyroïdienne devraient être les principaux facteurs à prendre en compte. Un trouble de la fonction rénale est la cause la plus fréquente des intoxications digitaliques. L'utilisation de doses thérapeutiques de digoxine peut provoquer un allongement de l'intervalle PR et un sous-décalage du segment ST à l'électrocardiogramme. La digoxine peut provoquer des modifications du segment ST-T faussement positives pendant l'ECG d'effort. Ces effets électrophysiologiques sont attendus avec la digoxine et ne sont pas un signe de toxicité.

Bien que de nombreux patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique bénéficient d'une administration de courte durée de la digoxine, chez certains patients toutefois, aucune amélioration constante, marquée ou durable des paramètres hémodynamiques n'est obtenue. C'est pourquoi il est important d'évaluer individuellement la réaction de chaque patient lorsque Digoxine-Juvisé est administré en traitement à long terme. La digoxine améliore la résistance chez les patients présentant des troubles fonctionnels systoliques du ventricule gauche et un rythme sinusal normal, ce qui peut s'accompagner ou non d'une amélioration des paramètres hémodynamiques. Le bénéfice d'un traitement à la digoxine est meilleur chez les patients présentant des arythmies supraventriculaires au repos; il est moins grand à l'effort. Chez les patients ayant reçu des diurétiques et un inhibiteur de l'ECA ou un diurétique seul, l'interruption de l'administration de digoxine a aggravé l'état clinique.

Les comprimés de digoxine contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

La solution injectable contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule de 2 ml, c'est-à-dire qu'elle est essentiellement «sans sodium».

La solution injectable contient 118.6 mg d'alcool (éthanol) par ampoule de 2 ml, équivalent à 59.3 mg/ml (8% v/v). La quantité en 2 ml (une ampoule) de ce médicament équivaut à moins de 4 ml de bière ou 2 ml de vin.

La faible quantité d'alcool dans la solution injectable n'est pas susceptible d'entraîner d'effet notable.

La solution injectable contient 829.4 mg de propylène glycol par ampoule de 2 ml, équivalent à 414.75 mg/ml.

L'administration concomitante avec n'importe quel substrat pour l'alcool déshydrogénase comme l'éthanol peut induire des effets indésirables graves chez les nouveau-nés.

La prudence est de mise en cas de changement de traitement vers une autre forme pharmaceutique et/ou un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit alors faire l'objet d'une surveillance adaptée.

Interactions

Les interactions peuvent résulter d'une influence sur l'élimination rénale, de la liaison au tissu organique, de la distribution, de la capacité d'absorption de l'intestin et de la sensibilité vis-à-vis de la digoxine.

A titre de mesure de précaution, il convient de prendre en considération la possibilité d'une interaction lors de tout traitement supplémentaire. En cas de doute, le taux sérique de digoxine doit être contrôlé.

Le tableau ci-après présente un aperçu des interactions possibles.

Augmentation de l'effet et de la toxicité

Calcium (ne doit pas être injecté par voie i.v.).

Renforcement de la toxicité des glucosides.

Médicaments influençant l'homéostasie des électrolytes, p.ex. les diurétiques, les laxatifs (abus), la benzylpénicilline, l'amphotéricine B, les corticostéroïdes, l'ACTH, les salicylés, les sels de lithium.

Augmentation des signes de toxicité glucosidique suite à une hypokaliémie ou une hypomagnésémie médicamenteuse.

Médicaments inhibant l'excrétion de la digoxine médiée par la glycoprotéine P, dont atorvastatine, antagonistes du calcium (p.ex. vérapamil, félodipine), captopril, spironolactone, itraconazole, quinine, atropine, ciclosporine, ritonavir et saquinavir, antiarythmiques (quinidine, amiodarone, flécaïnide, propafénone), indométacine et alprazolam.

Médicaments diminuant le métabolisme présystémique de la digoxine tels qu'antibiotiques (p.ex. antibiotiques macrolides [clarithromycine, érythromycine et azithromycine], tétracycline, gentamycine, triméthoprime).

Médicaments interagissant avec la digoxine par des mécanismes inconnus, dont prazosine.

Augmentation de la concentration sérique de digoxine.

Bêtabloquants.

Renforcement de l'effet bradycardisant et allongement du temps de conduction auriculo-ventriculaire.

Chlorure de suxaméthonium, réserpine, antidépresseurs tricycliques, sympathomimétiques, inhibiteurs de la phosphodiestérase (p.ex. théophylline).

Favorisent les troubles du rythme cardiaque.

Lopéramide.

Augmentation de l'absorption de digoxine par une diminution de la motilité intestinale et une modification de la fonction de la glycoprotéine P.

 

Affaiblissement de l'effet

Médicaments entraînant une augmentation du taux de potassium (spironolactone, canrenoate de potassium, amiloride, triamtérène, sels de potassium).

Diminution de l'effet inotrope positif de la digoxine et effet favorisant les troubles du rythme cardiaque.

Charbon actif, colestyramine, colestipol, antiacides, pectine de kaolin, certains laxatifs de lest ou osmotiques, sucralfate.

Diminution de l'absorption de glucosides par liaison ou par interruption de la circulation entéro-hépatique, prendre donc Digoxine-Juvisé 2 h plus tôt.

Médicaments induisant l'excrétion de la digoxine médiée par la glycoprotéine P, dont rifampicine, millepertuis (Hypericum perforatum) et acarbose.

Médicaments augmentant la motilité intestinale, dont métoclopramide, néomycine, PAS, cytostatiques, sulfasalazine, adrénaline, salbutamol, phénytoïne, pénicillamine.

Diminution de la concentration sérique de digoxine.

 

Les patients prenant Digoxine-Juvisé sont plus sensibles à une hyperkaliémie aggravée par le suxaméthonium.

Interférence des substances similaires à la digoxine, endogènes et exogènes, sur l'estimation des concentrations en digoxine dans le sérum ou le plasma

Les substances endogènes et exogènes (par exemple, chansu, ginseng sibérien et asiatique, ashwagandha, danshen, spironolactone, canrénone et canrénoate de potassium) peuvent interférer avec les techniques d'immunodosage usuelles de mesure des concentrations en digoxine dans le plasma/sérum. La surveillance des concentrations en digoxine libre plutôt que de la digoxine totale peut atténuer l'impact de l'interférence de ces substances endogènes avec le dosage de digoxine. L'utilisation du procédé LC-MS/MS (chromatographie liquide – spectrométrie de masse en tandem) est recommandée pour éviter ces interférence de substances endogènes et exogènes dans le dosage de la digoxinémie.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il existe très peu de données sur l'emploi de Digoxine-Juvisé chez les femmes enceintes. La digoxine traverse le placenta.

Aucune augmentation de la fréquence des malformations n'a été observée chez les jeunes rats ou lapins dont les mères avaient reçu pendant la gestation des glucosides cardiotoniques à des doses des centaines de fois plus élevées que celles utilisées chez l'être humain. Le risque pour le fœtus et la mère est inconnu. Digoxine-Juvisé ne doit être prescrit à la femme enceinte que si le bénéfice du traitement est clairement supérieur aux risques potentiels.

Allaitement

La digoxine passe dans le lait maternel. Cependant, à ce jour, aucune conséquence n'a été rapportée, car la dose journalière absorbée par le nourrisson est très faible (env. 1/1'000 de la dose d'entretien). En cas d'indication clinique, la digoxine peut être utilisée pendant l'allaitement. Étant donné les taux plasmatiques élevés, les patientes ne doivent toutefois pas allaiter durant les 2 heures suivant l'administration intraveineuse de digoxine.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible sur les effets de la digoxine sur la fertilité.

Il n'existe pas de recommandations spéciales pour les femmes en âge de procréer.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Digoxine-Juvisé peut provoquer des symptômes au niveau du système nerveux central et des troubles oculaires (voir sous «Effets indésirables»), ce qui pourrait altérer les capacités de réaction du patient. C'est pourquoi les patients doivent être rendus attentifs à la possibilité de l'apparition de symptômes au niveau du système nerveux central et de troubles de la vision. En présence de tels symptômes, les patients ne doivent ni conduire de véhicule ni utiliser une machine.

Effets indésirables

L'étude du Digitalis Investigation Group (DIG, groupe de recherche sur les digitaliques) était une étude multicentrique, randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo, destinée à examiner les effets de la digoxine sur la mortalité globale (critère principal) et l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque (critère secondaire plus important) chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque et fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤0.45 avec rythme sinusal normal. 6800 patients ont été recrutés dans l'étude principale. La durée moyenne du suivi se situait à 37 mois. Les résultats de l'étude principale montrent que la digoxine ne réduit pas la mortalité globale (critère principal) (34.8% dans le groupe digoxine par rapport à 35.1% dans le groupe placebo). Chez les patients sous digoxine, une diminution significative a été établie pour le nombre d'hospitalisation (critère secondaire), globalement (6% de moins) et pour une moindre aggravation de l'insuffisance cardiaque (environ 8% de moins). La fréquence des hospitalisations pour suspicion de toxicité due à la digoxine se situe à 2% chez les patients qui prenaient la digoxine, par rapport à 0.9% chez les patients qui prenaient le placebo.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans différentes sources, y compris l'expérience post-commercialisation, chez des patients traités par la digoxine. Ces effets indésirables ayant été rapportés spontanément par un groupe de patients de taille indéterminée, leur fréquence ne peut pas être déterminée avec fiabilité. Dans chaque classe d'organes, les effets indésirables sont classés par degré de sévérité décroissant.

Fréquences

Très fréquents: >1/10, fréquents: >1/100, <1/10, occasionnels: >1/1'000, <1/100, rares: >1/10'000, <1/1'000 et très rares: <1/10'000.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rares: thrombocytopénie, agranulocytose.

Affections du système immunitaire

Très rares: hypersensibilité (prurit, urticaire, éruption maculeuse).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: anorexie.

Affections psychiatriques

Rares: confusion mentale, désorientation, cauchemars, délires, psychoses aiguës, troubles de la perception, dépression, hallucinations.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées, somnolence.

Rares: aphasie.

Très rares: convulsions.

Affections oculaires

Rares: troubles de la vision, chromatopsie.

Affections cardiaques

Fréquents: troubles du rythme cardiaque, obnubilation.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées, vomissements, diarrhée.

Rares: douleurs abdominales.

Fréquence inconnue: ischémie/nécrose intestinale.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rares: gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: douleurs du visage, fatigue, asthénie.

Rares: irritations au site d'injection.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Éruptions cutanées.

Investigations

Fréquents: ECG: sous-décalage du segment ST, inversion des ondes T.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Les manifestations principales d'une intoxication par la digoxine sont des troubles du rythme cardiaque, des symptômes gastro-intestinaux et nerveux centraux. Les manifestations d'une toxicité potentiellement fatale comprennent des arythmies ventriculaires sévères, telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, bradyarythmies progressives ou bloc cardiaque, ainsi qu'hyperkaliémies. Un arrêt cardiaque consécutif à des asystolies et à une fibrillation ventriculaire peut avoir une issue fatale.

Traitement

L'ordre de mise en œuvre des mesures thérapeutiques est fixé en fonction du degré de gravité de l'intoxication. En cas d'un surdosage léger à la digoxine, il suffit d'arrêter les glucosides et de surveiller soigneusement le patient. Les situations induisant une modification de la tolérance aux digitalines doivent être évitées ou corrigées (perturbations de l'équilibre électrolytique/acido-basique).

Les patients présentant des troubles du rythme induits par les digitalines et /ou des hyperkaliémies menaçantes doivent être admis dans un service de soins intensifs et surveillés étroitement.

En fonction de la situation clinique, les médicaments suivants peuvent être administrés:

·En cas d'hypokaliémie, maintenir le taux sérique de potassium à des valeurs normales supérieures (contre-indication: bloc AV). Un taux de potassium faible augmente le risque d'effets indésirables.
Les sels de potassium peuvent être dangereux chez les patie
nts atteints d'une bradycardie ou d'un bloc cardiaque dus à la digoxine et dans le cadre d'un surdosage massif de digoxine avec une hyperkaliémie.
Avant d'administrer du potassium en cas de surdosage de digoxine, déterminer le taux sérique de potassium.

·En cas d'intoxication grave, des hyperkaliémies souvent menaçantes peuvent survenir au début. Leur traitement consiste en une perfusion intraveineuse de glucose fortement concentré ainsi que d'insuline;

·En cas d'arythmies ventriculaires complexes, il convient d'administrer de la phénytoïne, de la lidocaïne ou des bêta-bloquants.

·En cas de troubles du rythme de type bradycardie, administrer des parasympatholytiques, tels que l'atropine, le bromure d'ipratropium et le cas échéant, installer une sonde de stimulateur cardiaque temporaire par voie veineuse.

·En cas de prise récente de doses extrêmes et potentiellement fatales de digoxine, qu'elle soit accidentelle ou volontaire dans un but suicidaire, il faut envisager l'administration de charbon actif, de cholestyramine ou de colestipol pour empêcher l'absorption ou la recirculation entéro-hépatique. Des vomissements ou un lavage gastrique ne doivent habituellement être envisagés que dans la première heure suivant la prise d'une dose potentiellement fatale. Des vomissements provoqués ou la tentative de pose d'une sonde gastrique peuvent provoquer un épisode vagal aigu, susceptible d'aggraver une arythmie d'origine digitalique.

·La thérapie de choix d'une intoxication grave à la digoxine est le traitement par des fragments d'anticorps spécifiques de la digoxine (Digitalis-Antidote BM) qui lient le glucoside libre en complexes anticorps-glucoside inactifs dans l'espace extracellulaire et sont éliminés ensuite par les reins. Les fragments d'anticorps spécifiques de la digoxine sont aussi recommandés en cas d'hyperkaliémie provoquée par une toxicité digitalique massive secondaire à un déplacement du potassium intracellulaire vers le compartiment extracellulaire.

·La teneur en digoxine de l'organisme peut être diminuée avant tout par hémoperfusion sélective avec anticorps de la digoxine liés au vecteur, et dans une moindre mesure, également par hémoperfusion avec du charbon actif ou une plasmaphérèse.

·La diurèse forcée, la dialyse péritonéale et l'hémodialyse se sont révélées inefficaces pour éliminer la digoxine.

Propriétés/Effets

Code ATC

C01AA05

Mécanisme d'action

La digoxine est un glucoside cardiotonique de type cardénolide et est extraite des feuilles de Digitalis lanata. Elle augmente la contractilité du myocarde, diminue la fréquence cardiaque (chronotrope négatif au niveau du nœud sino-auriculaire en prolongeant la période réfractaire du nœud auriculo-ventriculaire) et améliore ou contrôle une insuffisance cardiaque myocardique. L'effet thérapeutique commence à se manifester 5 à 30 min après une injection i.v. et 2 heures après administration orale. L'effet maximum est atteint 2 (-4) heures après injection i.v. et 6 heures après administration orale.

Pharmacodynamique

Voir «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Pas d'information.

Pharmacocinétique

Absorption

En cas d'administration orale, la biodisponibilité absolue s'élève à 70-80% et la concentration plasmatique maximale est atteinte en env. 1 heure. La concentration plasmatique thérapeutique varie de 0.5 à 2.0 ng/ml. La nourriture ou une vidange gastrique retardée peuvent ralentir la vitesse d'absorption. L'ampleur de l'absorption reste toutefois inchangée.

Distribution

Le volume relatif de distribution est de 5-7 l/kg et la liaison aux protéines plasmatiques de 20-30%. Le taux de décroissance de l'effet est de 20%/jour.

Métabolisme

La digoxine est un substrat de la glycoprotéine P et est métabolisée dans le foie à 5-10% en digoxigénine mono- et bi-digitoxoside. Dans l'intestin, une hydrogénation de l'anneau lactonique par les bactéries intestinales se produit vraisemblablement pour former la dihydrodigoxine.

Élimination

La digoxine est excrétée principalement par les reins, dont 60-80% sous forme de substance inchangée. La demi-vie d'élimination est de l'ordre de 40 heures. La digoxine subit également un cycle entéro-hépatique.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction rénale

Des troubles de la fonction rénale retardent l'élimination de la digoxine. De ce fait, la demi-vie plasmatique peut atteindre 100 heures et plus, selon l'ampleur de la diminution de la clairance. Le volume de distribution peut être diminué chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou d'hypothyroïdie. Sur la base des concentrations sériques, des ajustements de la dose peuvent s'avérer nécessaires chez les patients insuffisants rénaux.

Troubles de la fonction hépatique

Des données limitées sur l'utilisation de la digoxine chez des patients atteints de maladies hépatiques indiquent que les concentrations plasmatiques moyennes de digoxine observées chez les patients atteints d'affections hépatiques se situent généralement dans la fourchette de celles observées chez les volontaires en bonne santé.

Hypothyroïdie et hyperthyroïdie

Le volume de distribution peut être diminué chez les patients atteints d'hypothyroïdie et peut être augmenté chez les patients atteints d'hyperthyroïdie.

Patients âgés

Il n'existe pas de données pharmacocinétiques concernant la digoxine chez les patients âgés. Afin de garantir une utilisation optimale, des examens cliniques rigoureux et des mesures des concentrations sériques sont nécessaires.

Enfants et adolescents

Chez les nouveau-nés et chez les enfants en bas âge, la concentration plasmatique de la digoxine est plus élevée et l'élimination rénale est plus faible que chez les enfants.

Données précliniques

Toxicité sur la reproduction

Chez le rat et le lapin, aucune augmentation de la fréquence des malformations n'a été observée chez les nouveau-nés, lors de l'utilisation de glucosides cardiotoniques pendant la gestation à des doses 100 fois plus élevées que la dose maximale utilisée chez l'être humain.

Mutagénicité

La digoxine ne s'est pas avérée génotoxique dans deux études in vitro avec ou sans activation métabolique.

Carcinogénicité

Il n'existe pas d'expérimentations animales à long terme évaluant le potentiel carcinogène.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de compatibilité n'ayant été réalisée, la solution injectable ou le concentré pour solution pour perfusion de Digoxine-Juvisé ne doivent pas être mélangés avec d'autres médicaments. La solution injectable ou le concentré pour solution pour perfusion de Digoxine-Juvisé ne doivent être mélangés qu'avec la solution pour perfusion mentionnée sous «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

La solution pour perfusion ne contient pas de conservateur. La stabilité chimique et physique «in use» a été démontrée pendant 7 heures au total, y compris 1 heure de durée de perfusion, à température ambiante. D'un point de vue microbioloqique, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après la dilution.

Remarques particulières concernant le stockage

Comprimés: conserver à l'abri de l'humidité et à température ambiante (15-25 °C).

Solution injectable ou concentré pour solution pour perfusion de Digoxine-Juvisé: conserver à température ambiante (15-25 °C).

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Le concentré de 2 ml de Digoxine-Juvisé (0.5 mg/2 ml) peut être dilué dans 48 ml de chlorure de sodium à 0.9%. Dans un volume de 50 ml, la concentration de la solution pour perfusion est de 0.01 mg/ml.

Numéro d’autorisation

26728, 40039 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés à 0.25 mg: 100. [B]

Comprimés à 0.125 mg: 100. [B]

Solution injectable ou concentré pour solution pour perfusion: 5 ampoules. [B]

Titulaire de l’autorisation

Medius AG, 4132 Muttenz.

Mise à jour de l’information

Juin 2021.