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Halcion®

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Triazolamum.

Excipients

Comprimés à 0.125 mg: Lactosum monohydricum 72 mg, cellulosum microcristallinum, maydis amylum, magnesii stearas, natrii docusas, natrii benzoas (E 211) 0.15 mg, silica colloidalis anhydrica, indigotinum, erythrosinum.

Teneur en sodium: 0.068 mg par comprimé.

Comprimés à 0.25 mg: Lactosum monohydricum 72 mg, cellulosum microcristallinum, maydis amylum, magnesii stearas, natrii docusas, natrii benzoas (E 211) 0.15 mg, silica colloidalis anhydrica, indigotinum.

Teneur en sodium: 0.068 mg par comprimé.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimé.

Comprimés à 0.125 mg: 1 comprimé contient 0.125 mg de triazolam. Le comprimé est ovale et violet.

Comprimés à 0.25 mg: 1 comprimé contient 0.25 mg de triazolam. Le comprimé est ovale, bleu, et comporte une rainure (sécable).

Indications/Possibilités d’emploi

Halcion est utilisé dans le traitement à court terme des troubles du sommeil.

Comme tous les hypnotiques, il ne doit être employé que dans le cas de troubles du sommeil de gravité cliniquement significative.

Posologie/Mode d’emploi

Halcion doit être pris immédiatement avant le coucher. La dose doit être adaptée individuellement à chaque patient. Les comprimés d'Halcion 0.25 mg présentent une rainure et sont sécables pour permettre de diviser la dose par deux. Pour éviter des effets secondaires dépendant de la dose, il faut toujours administrer la plus petite dose efficace possible. Les posologies maximales recommandées ne doivent pas être dépassées.

Posologie usuelle

Pour les adultes, une dose de 0.125 mg à 0.25 mg est généralement recommandée. Une dose de plus de 0.25 mg ne doit en aucun cas être administrée.

Durée du traitement

Halcion sert au traitement à court terme des troubles du sommeil. En règle générale, le traitement, y compris la période d'arrêt progressif, ne doit pas dépasser quatre semaines. Si toutefois une prolongation du traitement est envisagée, le besoin doit à nouveau être soigneusement étudié, puis vérifié périodiquement.

Instructions posologiques particulières

Patients âgés

Le traitement est instauré avec le dosage de 0.125 mg. Une augmentation de la dose à 0.25 mg ne peut être appliquée qu'en cas de réponse insuffisante. Cette dose ne doit pas être dépassée.

Enfants et adolescents de moins de 18 ans

L'utilisation et la sécurité d'Halcion n'ont pas été contrôlées à ce jour chez les enfants et les adolescents. L'utilisation d'Halcion n'est donc pas recommandée chez les enfants et les adolescents.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, à d'autres benzodiazépines ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Myasthénie grave, insuffisance respiratoire sévère, affections psychiatriques sévères préexistantes.

L'utilisation simultanée d'inhibiteurs puissants du CYP3A tels que les antifongiques azolés (par ex. kétoconazole, itraconazole) et d'inhibiteurs de la protéase du VIH (par ex. ritonavir) est contre-indiquée.

Mises en garde et précautions

L'administration simultanée de benzodiazépines et d'opioïdes peut provoquer une forte sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. Le dosage et la durée du traitement doivent être limitées au minimum nécessaire.

La prudence est de rigueur chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale, une insuffisance pulmonaire sévère ou une apnée du sommeil. Chez les patients atteints d'une insuffisance respiratoire, une dépression respiratoire ou une apnée ont été occasionnellement rapportées.

Le traitement doit être initié à une dose de 0.125 mg chez les patients âgés et/ou affaiblis afin d'éviter une sédation excessive, un endormissement et des troubles de la coordination (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le triazolam pouvant provoquer une sédation (endormissement, somnolence, vertiges, ataxie et/ou troubles de la coordination) et une dépression du SNC, il existe un risque accru de chute, en particulier chez les patients âgés.

Les benzodiazépines produisent des effets additifs en cas d'administration concomitante d'alcool ou d'autres dépresseurs du SNC. Les patients doivent recevoir comme consigne d'éviter les boissons alcoolisées pendant le traitement par Halcion.

Halcion doit être pris avec précaution si une période de sommeil complète d'environ 7 à 8 heures n'est pas possible (par ex. pendant les voyages en avion), car des épisodes amnésiques sont possibles dans de telles situations.

Une prudence accrue s'impose lors de la prescription de triazolam à des patients présentant des symptômes dépressifs, ceux-ci pouvant être renforcés par les hypnotiques. Ces patients peuvent développer des intentions suicidaires, et des mesures de précaution correspondantes doivent être appliquées. Pour éviter un surdosage volontaire, il convient de toujours prescrire à ces patients la quantité la plus faible possible.

Comme avec d'autres benzodiazépines et médicaments agissant sur le système nerveux central, trois ensembles de symptômes idiosyncrasiques, se recoupant éventuellement, ont été observés sous Halcion: symptômes amnésiques (amnésie antérograde avec ou sans trouble du comportement), états confusionnels (désorientation, déréalisation, dépersonnalisation et/ou obnubilation) et états d'agitation (agitation, irritabilité et excitation). D'autres facteurs sont aussi fréquemment impliqués dans ces réactions, par exemple la prise simultanée d'alcool ou d'autres médicaments, un manque de sommeil ou un état prémorbide anormal.

Un somnambulisme et des comportements associés ont été rapportés chez des patients qui avaient pris des hypnotiques sédatifs, y compris le triazolam, et n'étaient pas complètement réveillés. Parmi ces comportements figuraient notamment la conduite automobile pendant le sommeil, la préparation et la consommation de repas, des conversations téléphoniques, des rapports sexuels, sans que les personnes n'aient pu s'en souvenir ultérieurement (amnésie). Des cas isolés de comportement automutilateur ont aussi été rapportés dans ce contexte. L'alcool et autres substances déprimant le SNC ou ayant des effets centraux semblent augmenter le risque d'un tel comportement associé aux hypnotiques sédatifs, y compris le triazolam. Il en est de même lors de l'utilisation d'hypnotiques sédatifs, y compris le triazolam, à des posologies supérieures à la dose maximale recommandée. Les hypnotiques sédatifs doivent être arrêtés chez les patients signalant de tels comportements.

Des réactions anaphylactiques sévères, y compris de rares cas mortels d'anaphylaxie, ont été rapportées chez des patients ayant reçu du triazolam. Des cas d'angiœdème, touchant la langue, la glotte et le larynx, ont été rapportés chez des patients ayant pris pour la première fois ou de manière répétée des hypnotiques sédatifs, y compris le triazolam (voir «Effets indésirables»).

Dépendance

La prise de benzodiazépines peut entraîner une dépendance. Ce risque augmente lors d'une prise prolongée, d'une posologie élevée ou chez des patients prédisposés. Les symptômes de sevrage surviennent surtout après une brusque interruption et se limitent, dans les cas les plus bénins, à des tremblements, de l'agitation, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des céphalées et des troubles de la concentration. Toutefois, d'autres symptômes tels que sueurs, crampes musculaires et abdominales, troubles de la perception, et dans de rares cas, délires et convulsions cérébrales peuvent survenir. Selon la durée d'action de la substance, les symptômes de sevrage apparaissent de quelques heures à une semaine ou plus après l'interruption du traitement. Afin de diminuer au maximum le risque de dépendance, les benzodiazépines ne devraient être prescrites qu'après examen approfondi de l'indication, et être prises pendant une période aussi brève que possible (par ex. pas plus de quatre semaines en règle générale pour l'hypnotique Halcion). La nécessité de continuer le traitement doit être périodiquement réexaminée. Afin d'éviter des symptômes de sevrage, un arrêt progressif, pendant lequel les doses seront réduites graduellement, est conseillé. Lors d'apparitions de symptômes de sevrage, une surveillance médicale très étroite et la prise en charge du patient sont indispensables.

Insomnie de rebond

À l'arrêt du médicament, des troubles du sommeil peuvent réapparaître pendant quelques nuits, même pour un usage de courte durée uniquement («insomnie de rebond»). On peut cependant réduire ce risque en arrêtant Halcion de manière graduelle.

Excipients revêtant un intérêt particulier

Les comprimés d'Halcion contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

Les comprimés d'Halcion contiennent 0.15 mg de sodium benzoate (E 211) par comprimé. L'augmentation de la bilirubinémie suite à son déplacement grâce à l'albumine peut accroître le risque d'ictère néonatal pouvant se transformer en ictère nucléaire (dépôts de bilirubine non conjuguée dans le tissu cérébral).

Les comprimés d'Halcion contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».

Interactions

L'effet dépresseur des benzodiazépines sur le SNC, y compris la dépression respiratoire, est renforcé lors de la prise simultanée d'opioïdes, d'alcool ou d'autres sédatifs agissant sur le SNC (voir «Mises en garde et précautions»).

L'administration concomitante de benzodiazépines peut renforcer l'effet des myorelaxants.

Lorsque le triazolam est administré avec des composés influant sur son métabolisme, des interactions pharmacocinétiques peuvent survenir. Les substances inhibant certaines enzymes hépatiques (particulièrement le cytochrome P450IIIA4) peuvent augmenter la concentration plasmatique de triazolam et potentialiser ainsi son action. Les substances responsables de l'induction du CYP3A4 peuvent causer une baisse de la concentration du triazolam et en limiter l'effet. Les données provenant d'études cliniques et in vitro réalisées avec le triazolam, ainsi que d'études menées avec des substances métabolisées de façon analogue montrent la possibilité de différentes interactions avec une série de substances.

Une prudence particulière est de mise lorsqu'on administre simultanément le triazolam et l'isoniazide, la fluvoxamine, la sertraline, la paroxétine, le diltiazem et le vérapamil.

La prudence est également de rigueur lorsque le triazolam est administré conjointement avec d'autres inhibiteurs du CYP450 tels que la ciclosporine, l'amiodarone ou des neuroleptiques.

Interactions pharmacocinétiques

Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du triazolam

Antifongiques azolés

Une étude a montré que l'administration systémique concomitante des deux substances antifongiques entraîne un accroissement massif du taux de triazolam, sextuplant voire septuplant la demi-vie de ce dernier. Il en résulte une augmentation significative de l'intensité et de la durée de l'action du triazolam. L'administration simultanée d'Halcion et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole ou l'itraconazole est contre-indiquée.

Halcion ne doit pas non plus être administré avec d'autres antifongiques azolés.

Jus de pamplemousse

Une augmentation de la biodisponibilité du triazolam a été démontrée en cas de consommation simultanée de jus de pamplemousse.

Ritonavir et autres inhibiteurs de la protéase

Les interactions entre inhibiteurs de la protéase du VIH et triazolam sont complexes et dépendent de la durée du traitement. De faibles doses de ritonavir ont conduit à une diminution marquée de la clairance du triazolam, une prolongation de sa demi-vie d'élimination et une accentuation de ses effets cliniques. C'est pourquoi l'administration concomitante d'Halcion et d'inhibiteurs de la protéase est contre-indiquée.

Cimétidine

L'administration concomitante de triazolam et de cimétidine entraîne un doublement du taux plasmatique de triazolam, suite à la diminution de la clairance du triazolam, le plus souvent sans modification de la demi-vie d'élimination. Même lorsque la demi-vie d'élimination est prolongée chez quelques patients isolés, on n'observe pas d'accumulation de substance active après la prise d'Halcion une fois par jour. La prudence est de rigueur lors de l'utilisation simultanée d'Halcion et de cimétidine. Une réduction de la dose d'Halcion doit être envisagée.

Antibiotiques du groupe des macrolides

Une prise simultanée d'érythromycine provoque un doublement du taux plasmatique de triazolam et entraîne une diminution de la clairance du triazolam ainsi qu'une prolongation de la demi-vie d'élimination. La prudence est donc de rigueur en cas d'utilisation simultanée d'Halcion et d'antibiotiques du groupe des macrolides tels que l'érythromycine ou la clarithromycine. Une réduction de la dose d'Halcion doit être envisagée.

Inducteurs du CYP3A

L'efficacité du triazolam peut être fortement diminuée par la prise simultanée d'inducteurs puissants du CYP3A tels que la rifampicine ou la carbamazépine. La prudence est donc de rigueur en cas d'utilisation simultanée.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Les données relatives à la tératogénicité et aux effets sur le développement postnatal et le comportement de l'enfant sont ambiguës. Quelques anciennes études menées avec d'autres benzodiazépines ont clairement montré un risque accru de malformations congénitales pour le fœtus humain lors de l'administration de benzodiazépines durant le premier trimestre de grossesse. Des études menées ultérieurement avec des benzodiazépines n'ont montré aucun risque évident de quelconques malformations. Des effets pharmacologiques sur le nouveau-né sont prévisibles lorsque des benzodiazépines sont administrées en fin de grossesse ou durant l'accouchement, et comprennent hypothermie, pression artérielle basse, tonus musculaire faible, faiblesse à la tétée, dépression respiratoire («floppy infant syndrome») ainsi que des symptômes de sevrage néonatal.

Une patiente prenant du Halcion durant la grossesse ou tombant enceinte sous traitement par Halcion doit être informée des risques potentiels encourus par le fœtus.

Allaitement

Des benzodiazépines et leurs métabolites ont été décelés dans le lait maternel. Pour cette raison, Halcion ne doit être utilisé ni pendant la grossesse, ni pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Comme pour d'autres médicaments agissant sur le SNC, les patients sous triazolam doivent être informés qu'il leur faut éviter de conduire une voiture ou d'utiliser des machines dangereuses jusqu'à être sûrs que la prise d'Halcion ne leur cause ni somnolence ni vertiges.

Effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables cliniques ont été déterminées à partir des études contrôlées contre placebo, dans lesquelles 1'003 patients ont reçu des comprimés d'Halcion (triazolam). Au sein de chaque classe d'organes, les effets indésirables ont été répertoriés selon la fréquence, l'événement le plus fréquent étant cité en premier.

Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:

«très fréquents» (≥1/10),

«fréquents» (≥1/100 à <1/10),

«occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100),

«rares» (≥1/10'000 à <1/1'000),

«très rares» (<1/10'000),

«fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections psychiatriques

Occasionnels: confusion mentale, insomnie.

Fréquence inconnue: agressivité, hallucinations, somnambulisme (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections du système nerveux

Fréquents: somnolence, vertiges, ataxie et/ou troubles de la coordination.

Occasionnels: troubles de la mémoire.

Fréquence inconnue: obnubilation, syncopes, sédation.

Affections oculaires

Occasionnels: troubles visuels.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Occasionnels: épuisement.

Lésions, intoxications et complications d'interventions

Fréquence inconnue: chutes.

Les effets indésirables qui correspondent à une extension de l'activité pharmacologique tels qu'endormissement, vertiges ou amnésies dépendent de la dose. Un rapport entre la dose et le risque d'autres effets secondaires n'a pas été clairement démontré.

Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché

Système immunitaire: des réactions d'hypersensibilité, y compris un œdème angioneurotique et une réaction anaphylactoïde, un œdème allergique, un choc anaphylactique, ont été rapportées (voir «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Une dose supérieure à la posologie recommandée peut entraîner des phénomènes de sédation tels qu'endormissement, somnolence, troubles de la coordination et langage imprécis. La prise volontaire ou accidentelle de grandes quantités d'Halcion peut provoquer un coma. On a rapporté des cas de dépression respiratoire et d'apnée, ainsi que des cas isolés de convulsions cérébrales.

Traitement

Comme dans tous les cas de surdosage de médicaments, une surveillance de la respiration, du pouls et de la pression artérielle est nécessaire et, au besoin, d'autres mesures devront être instaurées. Il est nécessaire de procéder immédiatement à un lavage d'estomac. Les voies respiratoires doivent être dégagées et on procédera éventuellement à l'injection intraveineuse d'un soluté.

Une thérapie spécifique pourra comporter l'administration de flumazénil, antagoniste des benzodiazépines.

Propriétés/Effets

Code ATC

N05CD05

Mécanisme d'action

Pharmacodynamique

Le principe actif d'Halcion est le triazolam, une benzodiazépine de brève durée d'action, exerçant un fort effet hypnotique. Le triazolam augmente de façon significative la capacité de s'endormir, prolonge la durée du sommeil et diminue la fréquence des réveils nocturnes.

Efficacité clinique

Aucune donnée.

Pharmacocinétique

Absorption

La concentration plasmatique maximale est mesurée dans les 1 à 2 heures suivant la prise orale. Les concentrations plasmatiques maximales obtenues avec des posologies thérapeutiques sont dose-dépendantes et se situent entre 1 et 6 ng/ml.

Distribution

In vitro, le triazolam se lie à 89% aux protéines sériques humaines. Le volume de distribution est de 1.2 à 1.8 l/kg pour une dose de 0.25 mg.

Métabolisme

Les principaux métabolites plasmatiques sont les glucuronides de l'alpha-hydroxy- et 4-hydroxytriazolam. Ces métabolites sont peu actifs, présents à une faible concentration, et leur demi-vie d'élimination est semblable à celle du triazolam.

Élimination

La demi-vie d'élimination du triazolam se situe entre 1.5 et 5.5 heures, celle des métabolites principaux est de 4 heures en moyenne. Le triazolam marqué au 14C est excrété à 91% dans l'urine et à 9% dans les fèces. Les deux principaux métabolites constituent 80% de la quantité de substance excrétée par voie urinaire. L'élimination s'effectue en 2 phases. Aucune accumulation de triazolam ou de ses métabolites n'est observée dans le sang en cas d'administration répétée.

Données précliniques

Génotoxicité

Dans le test d'Ames in vitro, le triazolam n'a montré aucun potentiel mutagène. On n'a pas non plus observé de lésion de l'ADN dans le test d'élution alcalin pratiqué in vitro sur des fibroblastes pulmonaires de hamster chinois.

Carcinogénicité

Des études de 24 mois effectuées sur les rats et les souris n'ont pas mis en évidence de potentiel cancérigène.

Toxicité sur la reproduction

Les benzodiazépines passent la barrière placentaire. Aucune expérience sur la toxicologie de reproduction chez l'être humain avec le triazolam n'est disponible.

Résultats de l'expérimentation animale

L'administration du triazolam à la souris, au rat et au lapin n'a pas mis de propriétés tératogènes en évidence. Une étude de reproduction effectuée sur des rats à des doses jusqu'à 5 mg/kg/jour n'a montré aucun effet sur le taux d'accouplements ou la fertilité.

Certains signes suggèrent des troubles du comportement chez les descendants de femelles exposées aux benzodiazépines. Les études précliniques ont montré que les anesthésiques et les sédatifs peuvent bloquer les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et/ou potentialiser l'activité du GABA et contribuer ainsi à la mort cellulaire de neurones dans le cerveau. Une administration chez de jeunes animaux pendant la phase principale de développement du cerveau peut entraîner des déficits cognitifs à long terme et des troubles du comportement. Des comparaisons effectuées entre différentes espèces utilisées en phase préclinique laissent supposer que la fenêtre de vulnérabilité du cerveau à de tels effets chez l'homme est corrélée à une exposition du troisième trimestre de grossesse à la première année de vie, voire jusqu'à la troisième année de vie environ. Bien que l'on ne dispose que d'informations limitées sur le triazolam, un effet semblable peut se produire puisque le triazolam augmente également l'effet du GABA. La pertinence de ces résultats précliniques chez l'être humain n'est pas connue.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à l'abri de la lumière, à température ambiante (15-25 °C), dans un endroit sec et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

41314 (Swissmedic).

Présentation

Halcion 0.125 mg: 30. [B]

Halcion 0.25 mg (avec rainure, sécable): 30. [B]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Octobre 2021.

LLD V012