Information for healthcare professionals Print


Farlutal®

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Medroxyprogesteroni acetas (MPA)

Excipients

Lactosum monohydricum 212.50 mg, crospovidonum, povidonum K25, polysorbatum 80 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), cellulosum microcristallinum, magnesii stearas.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimé.

1 Farlutal comprimé contient 500 mg d'acétate de médroxyprogestérone. Comprimé blanc, oblong, gravé «FCE 500» et doté d'une rainure décorative.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement palliatif des tumeurs hormonodépendantes suivantes: cancer du sein à un stade avancé, cancer de l'endomètre.

Traitement de la cachexie primaire chez les patients présentant des tumeurs malignes.

Farlutal peut également être utilisé pour le traitement du cancer de la prostate.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Farlutal peut être associé à la chimiothérapie et/ou à la radiothérapie.

Posologie usuelle

Cancer du sein à un stade avancé: traitement initial par 1'500 mg par jour pendant 6 semaines, puis traitement d'entretien par 1'000 mg par jour jusqu'à progression.

Cancer de l'endomètre: 500 mg par jour jusqu'à progression.

Cachexie due à des tumeurs malignes: 1'000 mg par jour. Une durée de traitement supérieure à 3 mois est uniquement justifiée lorsque le poids a été positivement influencé pendant cette période.

Cancer de la prostate: 1'500-2'000 mg 3 x par semaine

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

On ne possède aucune expérience de l'utilisation de Farlutal en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée. Insuffisance hépatique sévère: voir «Contre-indications».

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Il n'existe aucune étude sur Farlutal chez les patients insuffisants rénaux. L'acétate de médroxyprogestérone est métabolisé presque exclusivement par le foie. Farlutal doit être administré avec prudence en cas de limitation de la fonction rénale.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients gériatriques.

Enfants et adolescents

Farlutal n'est pas indiqué pour ce groupe d'âge.

Mode d'administration

La prise des comprimés a lieu après un repas. La dose journalière peut être répartie sur 1-3 doses. Les comprimés doivent être avalés en entier avec un peu d'eau.

Prendre les comprimés en position assise ou debout.

Les comprimés ont une rainure décorative, mais ne doivent pas être divisés.

Contre-indications

·Thrombophlébite, troubles thromboemboliques, apoplexie (active ou dans les antécédents) ainsi qu'affections/états liés à un risque accru de ces manifestations tels que valvulopathies cardiaques, endocardite, insuffisance cardiaque, troubles de la circulation cérébrale, athérosclérose et immobilisation à long terme (à la suite d'une intervention chirurgicale ou d'une maladie).

·Limitation grave de la fonction hépatique.

·Hypercalcémie.

·Métrorragies/hémorragies vaginales d'origine inconnue.

·Grossesse avérée ou supposée, allaitement.

·Hypersensibilité à l'acétate de médroxyprogestérone ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Farlutal doit être administré uniquement par des personnes qualifiées et expérimentées en oncologie.

Avant l'administration de Farlutal, il convient d'examiner le patient à la recherche des facteurs de risques d'événements thromboemboliques, car l'acétate de médroxyprogestérone interagit avec le système de coagulation sanguine (voir également «Contre-indications»).

Le traitement par Farlutal doit être immédiatement interrompu en cas de survenue de troubles thromboemboliques, y compris de perte soudaine, partielle ou totale de l'audition ou de la vue, de proptose soudaine, de diplopie, d'œdème papillaire, de lésions vasculaires rétiniennes, de troubles soudains de l'élocution ou de la perception, de céphalées d'intensité inhabituellement forte ou de migraines, ainsi qu'avant une intervention chirurgicale planifiée (environ 4 semaines) ou une immobilisation.

En présence de saignement vaginal d'origine inconnue sous traitement par Farlutal, des mesures diagnostiques appropriées s'imposent. Le pathologiste consulté doit être informé du traitement progestatif.

Une anovulation prolongée avec aménorrhée et/ou des irrégularités du cycle menstruel peuvent apparaître après l'administration d'une ou de plusieurs doses de Farlutal.

Sous traitement par Farlutal, le début de la ménopause peut être masqué.

En raison de l'activité minéralocorticoïde de l'acétate de médroxyprogestérone, les symptômes suivants doivent être contrôlés régulièrement chez les patients traités à long terme par des doses élevées de Farlutal: hypertension, rétention sodique, œdèmes. La prudence est de rigueur chez les patients présentant des maladies préexistantes négativement influencées par une rétention liquidienne (par ex. asthme, migraine, épilepsie, troubles de la fonction cardiaque ou rénale).

En raison de l'effet glucocorticoïde de l'acétate de médroxyprogestérone, une inhibition de l'axe hypothalamo-hypophyso-corticosurrénalien avec diminution du taux sanguin d'ATCH et d'hydrocortisone peut apparaître, ainsi que des symptômes d'un syndrome de Cushing.

Une diminution de la tolérance au glucose peut apparaître sous Farlutal. Les patients présentant un diabète sucré doivent être soigneusement surveillés pendant un tel traitement.

L'administration à long terme d'acétate de médroxyprogestérone peut favoriser le développement d'une ostéoporose en cas de taux plasmatiques bas d'estrogènes. Il est donc recommandé de déterminer la densité minérale osseuse des patientes sous traitement de longue durée par MPA, et il convient de s'assurer que leurs apports en calcium et en vitamine D soient suffisants.

Les patients ayant des antécédents d'hypertension, d'affections rénales ou cardiaques, d'épilepsie, d'asthme, d'hyperlipidémie, d'obésité ou de dépression doivent être soigneusement surveillés (voir «Effets indésirables»).

Les comprimés de Farlutal contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'acétate de médroxyprogestérone

In vitro, l'acétate de médroxyprogestérone est principalement métabolisé par hydroxylation via le CYP3A4. L'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 peut donc induire une réduction des taux plasmatiques d'acétate de médroxyprogestérone et une réduction potentielle de son efficacité.

En cas d'administration concomitante de Farlutal et d'aminoglutéthimide (inducteur du CYP3A4, CYP2C8/9 et CYP2C19), les taux plasmatiques d'acétate de médroxyprogestérone ont été réduits de 70% environ. Il existe d'autres exemples d'inducteurs du CYP3A4: barbituriques, bosentan, carbamazépine, felbamate, modafinil, oxcarbazépine, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine, ritonavir, topiramate et produits à base de millepertuis (hypericum perforatum).

Effet de l'acétate de médroxyprogestérone sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Une légère baisse de la clairance plasmatique de la warfarine, un substrat des CYP1A2, CYP2C9 et CYP3A4 a été rapportée après l'administration répétée de doses de 1'000 mg d'acétate de médroxyprogestérone. La pertinence clinique de cette observation est inconnue.

Interactions pharmacodynamiques

L'administration concomitante de Farlutal et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens ou de vasodilatateurs doit être surveillée en raison de l'augmentation de la tendance aux œdèmes.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Farlutal est contre-indiqué chez la femme enceinte (voir rubrique «Contre-indications»). Des rapports permettent de conclure à une relation entre une exposition intra-utérine aux progestatifs durant le premier trimestre de la grossesse et des malformations génitales chez des fœtus masculins et féminins. Au cours d'expériences menées chez l'animal avec l'acétate de médroxyprogestérone, une virilisation des fœtus femelles et une féminisation des fœtus mâles ont été observées (voir «Données précliniques»).

En cas de grossesse débutant 1 à 2 mois après l'administration d'acétate de médroxyprogestérone i.m., il existait un risque accru de faible poids de naissance, lui-même associé à un risque accru de décès néonatal. Le risque escompté est minime, car les grossesses sont assez rares pendant un traitement par Farlutal. Si malgré tout, la patiente devait débuter une grossesse au cours du traitement, elle doit être informée de l'effet potentiellement toxique sur le fœtus et la prise du médicament doit être interrompue si possible.

Allaitement

L'acétate de médroxyprogestérone et ses métabolites passent dans le lait maternel. Aucun indice ne permet de supposer que des lésions du nourrisson allaité puissent en découler. Néanmoins, Farlutal ne doit pas être pris pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'effet de Farlutal sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas fait l'objet d'études systématiques. Sous traitement par Farlutal, des effets indésirables ont toutefois été observés tels que vertige, confusion mentale ou troubles de la concentration (voir «Effets indésirables»). En cas de survenue de tels effets indésirables, une limitation de l'aptitude à la conduite est prévisible.

Effets indésirables

Ci-dessous figurent les effets indésirables observés dans les études cliniques pour les indications oncologiques de l'acétate de médroxyprogestérone, classés par systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence:

Indications de fréquence

«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence inconnue: numération des leucocytes augmentée, numération des thrombocytes augmentée.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: angioœdème.

Rares: hypersensibilité médicamenteuse.

Fréquence inconnue: réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde.

Affections endocriniennes

Occasionnels: symptomatologie cushingoïde.

Fréquence inconnue: anovulation persistante.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: poids fluctuant, appétit augmenté.

Occasionnels: hypercalcémie, exacerbation d'un diabète sucré.

Rares: diminution de la tolérance au glucose.

Affections psychiatriques

Fréquents: insomnie.

Occasionnels: dépression, euphorie, modifications de la libido.

Rares: nervosité.

Fréquence inconnue: confusion mentale.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées, vertiges, tremblement.

Rares: envie de dormir, infarctus cérébral.

Fréquence inconnue: perte de concentration.

Affections oculaires

Fréquence inconnue: détérioration de la vue, cataracte diabétique, embolies et thromboses de la rétine.

Affections cardiaques

Occasionnels: insuffisance cardiaque décompensée.

Rares: infarctus du myocarde, pression artérielle augmentée.

Fréquence inconnue: palpitations, tachycardie.

Affections vasculaires

Occasionnels: thrombophlébite.

Rares: embolie et thrombose.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: embolie pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées, constipation, vomissement.

Occasionnels: diarrhée, bouche sèche.

Fréquence inconnue: gêne de l'estomac.

Affections hépatobiliaires

Fréquence inconnue: transaminases augmentées, ictère cholestatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: hyperhidrose.

Occasionnels: acné, hirsutisme.

Rares: exanthèmes, alopécie.

Fréquence inconnue: prurit, urticaire.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnels: spasmes musculaires.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence inconnue: glycosurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: dysfonction érectile.

Occasionnels: hémorragie utérine dysfonctionnelle (cycles irréguliers, accentués, diminués, faibles), douleur mammaire.

Fréquence inconnue: aménorrhée, tension mammaire, pertes cervicales, érosion du col utérin, galactorrhée.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: œdème/rétention liquidienne, fatigue.

Rares: malaise, fièvre.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucune donnée sur un surdosage et sur son traitement n'est disponible.

Propriétés/Effets

Code ATC

L02AB02

Mécanisme d'action

La médroxyprogestérone est un dérivé synthétique de la progestérone doté de propriétés androgénique, antiestrogénique, antigonadotrope et adrénocorticoïde. Elle est utilisée dans le traitement de diverses tumeurs hormono-dépendantes.

Pharmacodynamique

La médroxyprogestérone exerce son effet essentiellement par la suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique en supprimant la formation des hormones sexuelles chez la femme et l'homme. À des doses élevées, une suppression additionnelle de l'axe hypothalamo-hypophyso-corticosurrénalien apparaît, avec inhibition de la synthèse de l'androstènedione, la source principale des estrogènes chez la femme ménopausée. De même, une suppression de la synthèse des glucocorticoïdes et des minéralocorticoïdes apparaît, quoiqu'incomplète.

Efficacité clinique

La médroxyprogestérone administrée à des doses élevées (300-1'000 mg/jour) stimule l'appétit et augmente l'apport de nourriture chez les patients cachectiques présentant des tumeurs malignes.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, l'acétate de médroxyprogestérone (MPA) est absorbé au niveau du jéjunum. La biodisponibilité absolue est de 0.6-10%; elle est augmentée par la prise de nourriture (augmentation de 51-77% de la Cmax et de 18-33% de l'AUC). Le Tmax est de 2-4 heures.

L'état d'équilibre (steady state) est atteint en l'espace de 10 jours.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est d'env. 90-95%. En raison de son caractère lipophile marqué, l'acétate de médroxyprogestérone possède un volume de distribution élevé (242 l). Les concentrations les plus élevées se trouvent dans le foie, les ovaires et le tissu adipeux.

Le MPA traverse la barrière placentaire et la barrière hémato-encéphalique et passe dans le lait maternel.

Métabolisme

L'acétate de médroxyprogestérone est largement métabolisé dans le foie. La formation de métabolites hydroxylés et déméthylés a lieu via le CYP3A. En outre, une conjugaison à l'acide glucuronique et au sulfate a lieu.

Élimination

L'élimination a lieu principalement sous forme de conjugués dans l'urine. Seul 1% environ de la dose est éliminé sous forme inchangée. Après administration orale, la demi-vie terminale est de 12-17 heures. Le cycle entérohépatique est négligeable.

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible concernant les patients présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique ni concernant le patient âgé.

Données précliniques

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë de l'acétate de médroxyprogestérone après administration orale est faible.

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Des effets similaires à ceux décrits pour d'autres progestatifs, en particulier des modifications atrophiques des gonades et des modifications de la régulation hormonale, ont été décrits dans les études sur la toxicité après administration répétée de doses élevées d'acétate de médroxyprogestérone chez le rat, le chien et le singe. Chez le singe et le lapin, une élévation des concentrations plasmatiques de l'insuline et de l'hormone de croissance, ainsi qu'une diminution du cortisol, de l'estradiol et des hormones thyroïdiennes ont été observées.

Mutagénicité

Des investigations exhaustives menées in vitro et in vivo avec l'acétate de médroxyprogestérone n'ont révélé aucun indice parlant pour un effet mutagène.

Carcinogénicité

Les études à long terme effectuées sur la souris, le rat et le chien n'ont fourni aucun indice parlant pour un effet cancérogène. Des études sur 10 ans menées chez le singe ont montré une fréquence plus élevée d'hyperplasies nodulaires des glandes mammaires.

Toxicité sur la reproduction

L'acétate de médroxyprogestérone a montré chez le lapin un effet létal sur l'embryon et a provoqué des fentes palatines à des doses sublétales. Au cours d'expériences menées chez l'animal, une virilisation des fœtus femelles et une féminisation des fœtus mâles ont été observées. Pour connaître les risques chez l'être humain, voir «Grossesse, Allaitement».

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic

L'utilisation de Farlutal peut diminuer le taux des marqueurs biologiques endocriniens suivants:

·stéroïdes dans le plasma/l'urine (par ex. cortisone, estrogène, pregnanediol, progestérone, testostérone)

·gonadotrophines dans le plasma/l'urine (par ex. LH et FSH)

·globuline de liaison des hormones sexuelles

D'autre part, le test de stimulation à la métyrapone peut être influencé.

Farlutal provoque une augmentation transitoire des leucocytes et des thrombocytes.

Les taux plasmatiques des facteurs II (prothrombine), VII, VIII, IX et X peuvent augmenter après l'administration d'acétate de médroxyprogestérone. On ignore s'il s'agit d'une véritable augmentation des taux plasmatiques ou d'une influence du résultat de laboratoire/de la méthode de laboratoire.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver Farlutal comprimés à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

44307 (Swissmedic).

Présentation

Farlutal, comprimés (avec rainure décorative) à 500 mg: 60 [B]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Mars 2021.

LLD V015