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Dilzem® 90 retard/120 retard/Dilzem® 180 RR

Pfizer AG

Composition

Principe actif: Diltiazemi hydrochloridum.

Excipients

Dilzem 90 retard/120 retard: Lactosum monohydricum, Talcum, Ricini oleum hydrogenatum, Acidum stearinicum, Carboxymethylcellulosum natricum, Magnesii stearas, Methylhydroxypropylcellulosum, Titanii dioxidum, Polyaethylenglycolum 6000, Simeticonum.

Dilzem 180 RR: Lactosum monohydricum, Ricini oleum hydrogenatum, Acidum stearinicum, Hydroxyethylcellulosum, Magnesii stearas, Methylhydroxypropylcellulosum, Titanii dioxidum, Talcum, Polyaethylenglycolum 6000, Simeticonum.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Dilzem 90 retard/120 retard: Comprimés pelliculés à libération retardée (comprimés à matrice lipidique), à 90 mg et 120 mg de chlorhydrate de diltiazem (90 mg: blancs, ronds, sans rainure, sans inscription; 120 mg: blancs, ronds, sans rainure, portant l'inscription «D 120» sur une face).

Dilzem 180 RR: Comprimés pelliculés à libération retardée (comprimés à matrice lipidique), à 180 mg de chlorhydrate de diltiazem (blancs, oblongs, avec une rainure sur les deux faces, sans inscription).

Indications/Possibilités d’emploi

Dilzem 90 retard/120 retard: Traitement au long cours de la maladie coronarienne: prévention de la crise d'angor en cas d'insuffisance coronarienne chronique ou d'angine de poitrine, d'angor vasospastique (type Prinzmetal), d'angine de poitrine après un infarctus. Traitement au long cours de l'hypertension artérielle.

Dilzem 180 RR: Traitement au long cours de l'hypertension artérielle.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie recommandée

En règle générale, la posologie suivante est recommandée chez l'adulte:

Dilzem 90 retard: 1 comprimé pelliculé 2×/jour; en cas de besoin, la dose peut être augmentée à raison de 1 à 2 comprimés pelliculés par jour.

Dilzem 120 retard: 1 comprimé pelliculé 2×/jour.

Dilzem 180 RR: 1 comprimé pelliculé le matin.

Au cours du traitement au long cours à posologie élevée, il est recommandé, si l'effet thérapeutique se maintient, d'essayer de réduire la posologie quotidienne à intervalles de 2 à 3 mois.

La dose journalière maximale est de 360 mg.

Mode d'administration

Les comprimés pelliculés de Dilzem ne doivent pas être fractionnés.

Les comprimés pelliculés doivent être avalés sans être croqués avec un peu d'eau ou avec un autre liquide.

Instructions spéciales pour le dosage

Enfants et adolescents de moins de 18 ans

L'innocuité et l'efficacité chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas été suffisamment testées.

Insuffisance rénale

Aucune donnée n'est disponible sur la posologie chez les patients ayant une limitation de la fonction rénale. Le dosage aura lieu avec prudence si le médicament est néanmoins utilisé.

Insuffisance hépatique

Aucune donnée n'est disponible sur la posologie chez les patients ayant une limitation de la fonction hépatique. Si le médicament est néanmoins utilisé, la titration aura lieu avec prudence et le médicament sera administré à un faible dosage.

Contre-indications

Le diltiazem est contre-indiqué lors de choc cardiogène, d'infarctus du myocarde récent avec complications, d'insuffisance cardiaque décompensée, de syndrome sinusal, de troubles de la conduction (bloc sino-auriculaire ou auriculo-ventriculaire du 2ème ou 3ème degré, à l'exception des patients porteurs d'un stimulateur cardiaque), de même qu'en cas de bradycardie (fréquence du pouls inférieure à 55 pulsations/min).

La prise concomitante de diltiazem et d'ivabradine est contre-indiquée (voir «Interactions»).

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients contenus dans le produit (voir «Composition»).

Mises en garde et précautions

Conduction myocardique/Hypotension

Lors de traitement par diltiazem, la prudence est de rigueur chez les patients présentant des troubles légers de la conduction (bloc AV du 1er degré) et des troubles de la conduction intraventriculaire (p.ex. bloc de branche gauche et droit) ou une hypotension (pression systolique inférieure à 90 mm Hg). Il n'est pas exclu qu'en cas de syndrome de Wolff-Parkinson-White avec fibrillation ou flutter auriculaire il se produise une accélération du rythme auriculaire (tachycardie paroxystique) au cours du traitement par diltiazem.

Accident hépatique aigu

Dans des rares cas, des symptômes évoquant un accident hépatique aigu ont été observés comme une élévation significative des enzymes de la phosphatase alcaline, de la LDH, des ASAT, des ALAT etc.

Ces symptômes étaient réversibles après l'arrêt du traitement (voir «Effets indésirables»).

Vérifier le contrôle métabolique chez le diabétique à cause d'une éventuelle hyperglycémie.

Un contrôle des fonctions hépatiques au cours du traitement par diltiazem est recommandé chez les patients présentant des troubles hépatiques.

Une surveillance médicale particulièrement attentive est nécessaire chez le patient âgé (prolongation de la demi-vie d'élimination) et lors d'un traitement simultané par des bétabloquants. L'administration intraveineuse simultanée de bétabloquants devrait être évitée pendant le traitement par diltiazem.

Remarques concernants les excipients

Les comprimés pelliculés de Dilzem contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

L'administration concomitante de diltiazem et d'antihypertenseurs peut potentialiser l'effet hypotenseur. Il est alors parfois nécessaire d'adapter les doses des médicaments utilisés.

Le diltiazem est biotransformé par le cytochrome P-450 (CYP) 3A4. Le diltiazem peut inhiber de manière compétitive le métabolisme des médicaments administrés simultanément et utilisant les mêmes voies métaboliques, et ainsi augmenter leurs taux plasmatiques. L'ampleur de l'interaction et la potentialisation de l'effet dépendent de la variabilité de l'effet sur le CYP 3A4.

L'utilisation simultanée d'ivabradine est contre-indiquée en raison de l'effet de réduction de la fréquence cardiaque de diltiazem (voir «Contre-indications»).

Alpha-1-antagonistes

Augmentation de l'effet hypotenseur. Des hypotensions peuvent apparaître lors de l'association avec les alpha-1-antagonistes. L'association du diltiazem avec un alpha-1-antagoniste implique une stricte surveillance de la pression artérielle.

Le diltiazem inhibe le système de conduction du cœur, en particulier la conduction AV. C'est pourquoi, lors d'administration concomitante de médicaments qui affaiblissent la fonction cardiaque (cardio-inhibiteurs) et/ou qui inhibent la conduction (conduction AV) - tels que les bêtabloquants, les antiarythmiques et les glycosides cardiaques - on peut observer une potentialisation de l'effet (intensification du blocage AV, réduction de la fréquence cardiaque, potentialisation de l'effet hypotenseur, éventuellement apparition d'une insuffisance cardiaque).

Glycosides digitaliques

Parce que des résultats contradictoires existent concernant l'effet sur le taux de digoxine, il est recommandé de contrôler les taux de digoxine pendant l'instauration, l'adaptation et l'arrêt du traitement par diltiazem afin d'éviter des taux digitaliques trop élevés ou trop bas.

Anesthésiques

L'utilisation concomitante de diltiazem et d'anesthésiques inhalatoires peut entraîner dans de rares cas l'apparition d'une hypotension ou d'une bradycardie.

Ciclosporine

Chez les patients transplantés rénaux, le diltiazem provoque une augmentation du taux plasmatique de la ciclosporine d'environ 30% lorsque les deux médicaments sont administrés en même temps. En conséquence, la dose de ciclosporine doit être réduite lors d'une administration concomitante.

Carbamazépine

L'administration concomitante de diltiazem et de carbamazépine peut augmenter le taux plasmatique de la carbamazépine et ainsi son risque de toxicité.

Warfarine, rifampicine, lithium

On trouve dans la littérature des rapports sur des interactions entre le diltiazem et la warfarine, la rifampicine ou le lithium.

Statines

Le diltiazem est un inhibiteur du CYP3A4; il est démontré qu'il augmente l'AUC de certaines statines de manière significative. Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse induit par les statines métabolisées par le CYP3A4 peut être augmenté en cas de prise concomitante de diltiazem. En cas d'administration concomitante, il faut administrer dans la mesure du possible une statine qui n'est pas métabolisée par le CYP3A4; dans le cas contraire, des adaptations posologiques tant pour le diltiazem que pour la statine devront être considérées, en y associant une surveillance étroite portant sur les signes et les symptômes d'évènements indésirables existant lors de la présence de statines.

Antagonistes des récepteurs H2

L'administration concomitante de diltiazem et de cimétidine ou de ranitidine peut augmenter le taux de diltiazem dans le plasma.

Midazolam, triazolam, alfentanil, théophylline

L'administration concomitante du diltiazem peut augmenter les taux plasmatiques du midazolam, du triazolam, de l'alfentanil et de la théophylline.

Nifédipine

Le diltiazem diminue la clairance de la nifédipine. En conséquence, il est éventuellement indiqué de réduire la dose de nifédipine.

Diazépam

Les taux du diltiazem peuvent être significativement diminués lors d'un traitement concomitant avec le diazépam.

Inhibiteurs du mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin)

Après administration orale concomitante d'une solution de 10 mg de sirolimus et de 120 mg de diltiazem à 18 sujets sains, la Cmax et l'AUC du sirolimus étaient augmentées respectivement de 1.4 fois et 1.6 fois. Le sirolimus n'a montré aucune influence sur la pharmacocinétique du diltiazem ni de ses métabolites, le désacétyldiltiazem et le déméthyldiltiazem. Le diltiazem peut augmenter la concentration sanguine de l'évérolimus par une diminution du métabolisme via le CYP3A4 ou de l'efflux de l'évérolimus des cellules intestinales. En outre, le sirolimus est un métabolite principal du temsirolimus de même puissance. Il peut être nécessaire de réduire la dose d'inhibiteurs du mTOR tels que le sirolimus, le temsirolimus et l'évérolimus en cas d'administration concomitante de diltiazem.

L'administration concomitante de diltiazem et de nitroglycérine ou d'un dérivé nitré retard est possible; il n'a jusqu'à présent jamais été observé d'effets néfastes. Des études cliniques ont montré que l'association diltiazem + dérivé nitré permet même d'obtenir un effet additif.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Des études pratiquées chez l'animal ayant montré des lésions fœtales, et en l'absence d'études cliniques contrôlées conduites chez la femme enceinte, on ne doit pas administrer le diltiazem durant la grossesse, à moins que cela ne soit clairement indispensable. Chez les femmes en âge de procréer, il faut écarter toute possibilité de grossesse avant d'instaurer le traitement.

Allaitement

Le diltiazem passe dans le lait maternel, c'est pourquoi le médicament ne doit pas être administré pendant l'allaitement. Si l'administration du médicament est indispensable, il convient d'arrêter l'allaitement avant d'instaurer un traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'apparition de réactions individuelles diverses peut affecter la capacité de participer activement au trafic routier ou de manier des machines. Cet effet est plus prononcé au début du traitement, lors d'augmentation posologique ou lors d'un changement de médication ainsi lors de la consommation simultanée d'alcool.

Effets indésirables

Les données de fréquence de survenue des effets indésirables mentionnées ci-dessous sont définies comme suit: très fréquent: >10%; fréquent: >1% à ≤10%; occasionnel: >0.1% à ≤1%; rare: >0.01% à ≤0.1%; très rare: ≤0.01%.

Les effets indésirables suivants ont été observés lors d'un traitement par diltiazem:

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare: réactions allergiques sévères comme éosinophilie et lymphadénopathie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: anorexie.

Très rare: hyperglycémie.

Affections psychiatriques

Occasionnel: humeur dépressive, hallucinations, insomnie.

Inconnu: confusion, troubles du sommeil, nervosité, modifications de la personnalité.

Affections du système nerveux

Fréquent: vertiges, céphalées.

Rare: tremblements, amnésie, syncope.

Très rare: aggravation d'une maladie de Parkinson*.

Inconnu: myoclonie, paresthésie, somnolence, syndrome extrapyramidal.

* Lors de traitement par des antagonistes calciques, on a observé dans des cas isolés chez des patients parkinsoniens une exacerbation des symptômes. Cette réaction est toutefois totalement réversible après l'arrêt du traitement.

Affections oculaires

Inconnu: faiblesse de la vue, irritation oculaire.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Inconnu: bourdonnement d'oreille.

Affections cardiaques

Fréquent*: bradycardie, troubles de la conduction (bloc sino-auriculaire ou auriculo-ventriculaire, formation de bloc de branche).

Rare: arythmies, extrasystoles ventriculaires, insuffisance cardiaque, palpitations cardiaques.

Inconnu: arrêt sinusal, tachycardie.

* Surtout à hautes doses et/ou lors de lésions cardiaques préexistantes.

Affections vasculaires

Fréquent: oedèmes au niveau de la cheville et des jambes*, flush.

Très rare: hypotension.

* A des doses élevées.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Inconnu: détresse respiratoire, saignements de nez, obstruction nasale.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausées.

Occasionnel: vomissements, constipation, diarrhée, dyspepsie.

Très rare: hyperplasie gingivale*.

* Lors d'un traitement de longue durée (veillez à une bonne hygiène buccale).

Affections hépatobiliaires

Inconnu: hépatite granulomateuse.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: réactions allergiques comme prurit, éruption cutanée.

Très rare: réactions d'hypersensibilité (entre autres érythème exsudatif polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliatrice, nécrolyse épidermique [syndrome de Lyell], modifications de la peau de type lupus érythémateux).

Inconnu: angiœdème, pustulose exanthématique aigüe généralisée, pétéchies, sensibilité à la lumière.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Inconnu: arthralgie, myalgie, tuméfaction articulaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Inconnu: nycturie, polyurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare: troubles de la fonction sexuelle.

Inconnu: gynécomastie.

Troubles généraux

Fréquent: œdème, fatigue, sensation de faiblesse.

Inconnu: troubles de la marche.

Investigations

Occasionnel: élévation de l'alanine-amino-transférase, de l'aspartate-amino-transférase, de la phosphatase alcaline, de la créatine-phosphokinase, de la lactate-déshydrogénase*.

* Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, il est recommandé de contrôler la fonction hépatique à intervalles réguliers sous traitement de diltiazem.

Surdosage

Chute de la tension artérielle: placer le patient dans une position adéquate; substitution volémique, éventuellement dopamine, dobutamine ou noradrénaline.

Bradycardie, bloc AV du 2ème ou 3ème degré: atropine, orciprénaline, éventuellement traitement par stimulateur cardiaque.

Diminution du débit sanguin ou apparition d'une insuffisance cardiaque: glycosides cardiaques (voir aussi sous «Interactions»), dopamine, dobutamine.

Arrêt cardiocirculatoire: massage cardiaque externe, respiration artificielle, monitorage ECG, suivis de soins intensifs tels que défibrillation ou traitement par stimulateur cardiaque.

Propriétés/Effets

Code ATC: C08DB01

Pharmacodynamie/Mécanisme d'action

Le diltiazem abaisse le besoin en oxygène du muscle cardiaque en influant sur les processus métaboliques consommateurs d'énergie des cellules myocardiques et en réduisant la résistance périphérique. De ce fait, la postcharge du cœur est diminuée. La réduction de la résistance périphérique est due à une diminution du tonus de la musculature lisse des vaisseaux sanguins. Cela entraîne une baisse de la résistance au niveau des coronaires et provoque une amélioration de l'irrigation du myocarde. La substance prévient les spasmes coronariens et réduit les valeurs trop élevées de la pression artérielle ainsi que de la fréquence cardiaque.

L'influence du diltiazem sur la musculature lisse des vaisseaux périphériques se manifeste par une diminution nette de la pression sanguine: tandis qu'il ramène des valeurs pathologiques à la normale, il reste sans effet sur les valeurs initiales normales.

Le mécanisme d'action du diltiazem réside dans l'inhibition du flux de calcium dans les cellules du myocarde, des centres de la formation de l'excitation (nœud sinusal, nœud AV) et de la musculature lisse des vaisseaux sanguins.

Pharmacocinétique

Résorption

Après administration orale, le diltiazem est résorbé à 80-90% à partir du tractus gastro-intestinal.

En raison d'un effet de premier passage très marqué du diltiazem, sa biodisponibilité systémique n'est que d'environ 40%. Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales du diltiazem à libération retardée sont atteintes au bout de 4 à 5.5 h après administration. Lors d'administration répétée de diltiazem, l'état d'équilibre (steady state) est atteint en l'espace de 2 jours.

Distribution

Le volume de distribution du diltiazem est de l'ordre de 5 l/kg de poids corporel. La liaison aux protéines plasmatiques se situe à 70-85% dont 35-40% sont liés à l'albumine. La liaison aux protéines n'est pas influencée par la présence d'autres médicaments administrés à des doses thérapeutiques (digoxine, hydrochlorothiazide, propranolol, phénylbutazone, acide salicylique, indométacine, diphénylhydantoïne, warfarine ou tolbutamide). Le diltiazem passe dans le lait maternel.

Métabolisme

Le diltiazem est fortement transformé, principalement dans le foie, par désacétylation, par O- et N-déméthylation oxydative ainsi que par conjugaison des métabolites phénoliques. Le N-déméthyldiltiazem, principal métabolite qui constitue 30% environ de la substance active, déploie une activité pharmacologique qui correspond environ à 20% de celle de la substance inchangée. En outre, le désacétyldiltiazem, métabolite qui constitue 10% de la substance active, présente une efficacité faible.

Plus le médicament est métabolisé, plus il perd de son efficacité pharmacologique.

Élimination

Le diltiazem est éliminé par les reins sous forme de ses métabolites à environ 35% et sous forme non métabolisée à env. 2-4% ainsi que par les fèces à raison d'environ 60%. La demi-vie d'élimination du diltiazem est en moyenne de 6 h, mais peut toutefois varier dans une fourchette de 2 à 11 h. Bien que la demi-vie d'élimination reste inchangée après application orale répétée, le diltiazem, de même que le métabolite désacétyldiltiazem, présentent une cumulation minime dans le plasma.

Cinétique pour certains groupes de patients

En cas de lésion hépatique sévère, il faut s'attendre à un ralentissement de la biotransformation.

La demi-vie d'élimination du diltiazem peut être allongée, en particulier chez les patients âgés et chez ceux présentant des troubles fonctionnels hépatiques.

Données précliniques

Carcinogénicité, mutagénicité

Des analyses exhaustives relatives à la mutagénicité sur des systèmes in vivo et in vitro se sont révélées négatives et lors d'observations de longue durée chez l'animal, aucun indice n'a été mis en évidence quant à un éventuel potentiel carcinogène.

Toxicité de reproduction

L'administration de diltiazem à la souris, au rat et au lapin, a entraîné des effets embryolétaux et tératogènes (malformations de la colonne vertébrale et des extrémités) et des effets défavorables sur la fertilité du rat. Chez le rat, l'administration en fin de grossesse a entraîné une dystocie et une mortalité périnatale accrue chez les petits.

Remarques particulières

Conservation

Le médicament ne doit être utilisé que jusqu'à la date de péremption indiquée par «EXP» sur l'emballage.

Conditions particulières de stockage

Conserver à température ambiante (15-25 °C), dans l'emballage d'origine, protegé de la lumiere et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

46269, 49577 (Swissmedic).

Présentation

Dilzem 90 retard: Comprimés pelliculés: 20 et 100. [B]

Dilzem 120 retard: Comprimés pelliculés: 30 et 100. [B]

Dilzem 180 RR: Comprimés pelliculés: 30 et 100. [B]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich

Mise à jour de l’information

Août 2017.

LLD V009