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Fragmin®

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Dalteparinum natricum (poids moléculaire moyen 5600 à 6400 D).

Excipients

Ampoules, ampoules perforables et seringues pré-remplies de 2500 UI: natrii chloridum, aqua ad iniectabilia.

Ampoules multiperforables: alcohol benzylicus 14 mg/ml, aqua ad iniectabilia.

Seringues pré-remplies de 5000 à 18'000 UI: aqua ad iniectabilia.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable.

1 ampoule de 1 ml contient:

dalteparinum natricum 10'000 UI anti-Xa/ml.

1 ampoule perforable de 4 ml contient:

dalteparinum natricum 2500 UI anti-Xa/ml.

1 ampoule multiperforable de 4 ml contient:

dalteparinum natricum 25'000 UI anti-Xa/ml.

1 seringue pré-remplie de 0.2 ml avec système de protection de l'aiguille contient:

dalteparinum natricum 2500 UI anti-Xa/0.2 ml.

1 seringue pré-remplie de 0.2 ml avec système de protection de l'aiguille contient:

dalteparinum natricum 5000 UI anti-Xa/0.2 ml.

1 seringue pré-remplie de 0.3 ml avec système de protection de l'aiguille contient:

dalteparinum natricum 7500 UI anti-Xa/0.3 ml.

1 seringue pré-remplie de 0.4 ml avec système de protection de l'aiguille contient:

dalteparinum natricum 10'000 UI anti-Xa/0.4 ml.

1 seringue pré-remplie de 0.5 ml avec système de protection de l'aiguille contient:

dalteparinum natricum 12'500 UI anti-Xa/0.5 ml.

1 seringue pré-remplie de 0.6 ml avec système de protection de l'aiguille contient:

dalteparinum natricum 15'000 UI anti-Xa/0.6 ml.

1 seringue pré-remplie de 0.72 ml avec système de protection de l'aiguille contient:

dalteparinum natricum 18'000 UI anti-Xa/0.72 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Prophylaxie des thromboembolies

·en cas de risque thromboembolique faible à modéré, par ex. en chirurgie générale;

·en cas de risque thromboembolique élevé, par ex. en chirurgie oncologique et orthopédique;

·en prophylaxie des maladies thromboemboliques d'origine veineuse chez des patients immobilisés qui présentent un risque thromboembolique accru du fait d'affections médicales aiguës telles qu'une insuffisance cardiaque (NYHA de classe III ou IV), une insuffisance respiratoire aiguë, des maladies infectieuses ou rhumatismales aiguës.

Anticoagulation du circuit de circulation extracorporelle au cours de l'hémodialyse et de l'hémofiltration.

Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) aiguës et des embolies pulmonaires (EP) lorsqu'un traitement thrombolytique ou une embolectomie ne sont pas indiqués.

Traitement puis prévention des récidives de thromboembolies veineuses (TEV) symptomatiques chez les patients cancéreux.

Cardiopathie coronarienne instable, c.-à-d. angor instable et infarctus du myocarde sans onde Q, conjointement avec de l'acétylsalicylate.

Posologie/Mode d’emploi

Prophylaxie thromboembolique en chirurgie

Risque de thromboembolie faible à modéré (par ex. en chirurgie générale)

1 à 2 heures avant l'opération 2500 UI de Fragmin par voie s.c.

Après l'opération: 2500 UI chaque matin par voie s.c., jusqu'à la mobilisation totale du patient, soit généralement pendant 5 à 7 jours, voire plus longtemps.

Risque de thromboembolie élevé (par ex. en chirurgie oncologique)

Le soir précédant l'intervention: 5000 UI de Fragmin par voie s.c.. Les soirs suivants: 5000 UI par voie s.c., jusqu'à la mobilisation totale du patient, soit généralement pendant 5 à 7 jours, voire plus longtemps.

Autre possibilité: 2500 UI de Fragmin par voie s.c. 1 à 2 heures avant l'intervention, puis à nouveau 2500 UI par voie s.c. 8 à 12 heures plus tard, mais au plus tôt 4 heures après la fin de l'intervention.

Après l'opération: 5000 UI chaque matin par voie s.c., jusqu'à la mobilisation totale du patient.

Chirurgie orthopédique (par ex. prothèse de la hanche)

Administration postopératoire de Fragmin jusqu'à la mobilisation totale du patient et de préférence encore durant 5 semaines selon l'un des régimes suivants:

1.Début de prophylaxie en préopératoire le soir précédant l'intervention
5000 UI de Fragmin par voi
e s.c. le soir précédant l'intervention, puis 5000 UI par voie s.c. les soirs suivants.

2.Début de prophylaxie en préopératoire le jour de l'intervention
2500 UI de Fragmin par voie s.c. dans les 2 heures précédant l'intervention, puis à nouveau 2500 UI par
voie s.c. 8 à 12 heures plus tard, mais au plus tôt 4 heures après la fin de l'intervention. Ensuite, 5000 UI par voie s.c. chaque matin en postopératoire.

3.Début de prophylaxie en postopératoire
2500 UI de Fragmin par voie s.c. 4 à 8 heures après l'opéra
tion. Ensuite, 5000 UI chaque jour par voie s.c. en postopératoire.

Si l'on prévoit une anticoagulation d'une durée supérieure à 5 semaines, passer le moment venu à une anticoagulation par voie orale.

En ce qui concerne les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale, on ne dispose pas encore de données relatives à la prophylaxie thromboembolique de longue durée en chirurgie orthopédique.

Prophylaxie thromboembolique chez les patients présentant une mobilité réduite

Aux patients présentant une mobilité réduite en permanence, on administrera 5000 UI une fois par jour par voie s.c. pendant 12 à 14 jours, voire plus longtemps (voir «Propriétés/Effets; Efficacité clinique»).

Anticoagulation pendant l'hémodialyse et l'hémofiltration

Insuffisance rénale chronique, patients sans risque hémorragique connu

Hémodialyse et hémofiltration de 4 heures au maximum

Au début de l'intervention, une injection unique de 5000 UI en bolus peut être administrée soit par voie i.v. soit sur le côté artériel du système de circulation extracorporelle. En alternative, on peut également administrer une injection i.v. en bolus de 30-40 UI/kg de poids corporel, suivie d'une perfusion i.v. de 10-15 UI/kg de poids corporel par heure.

Des adaptations individuelles de la posologie sont possibles (par ex. chez les patients en insuffisance ou en surcharge pondérale).

La dose initiale de 5000 UI dans le schéma posologique en bolus unique peut être ajustée d'un traitement à l'autre, en fonction du résultat de la dialyse précédente; jusqu'à l'obtention d'un résultat satisfaisant, la posologie peut être augmentée ou diminuée par paliers de 500 ou 1000 UI anti-Xa (voir «Pharmacodynamique»).

Hémodialyse et hémofiltration de plus de 4 heures

Initialement, bolus i.v. de 30 à 40 UI/kg de poids corporel, puis perfusion i.v. de 10 à 15 UI/kg de poids corporel et par heure.

La dose administrée permet généralement d'obtenir une concentration plasmatique d'anti-Xa de 0.5 à 1.0 UI/ml; un monitorage n'est cependant pas nécessaire chez la plupart des patients.

Insuffisance rénale aiguë, patients présentant un risque hémorragique élevé

Initialement, bolus i.v. de 5 à 10 UI/kg de poids corporel, puis perfusion i.v. de 4 à 5 UI/kg de poids corporel et par heure.

La concentration plasmatique d'anti-Xa doit se situer entre 0.2 et 0.4 UI/ml.

Parce que l'intervalle thérapeutique est étroit, il convient de surveiller attentivement la concentration d'anti-Xa.

Traitement des thromboses veineuses profondes aiguës et des embolies pulmonaires

Fragmin est injecté une fois par jour par voie s.c.. La dose est établie individuellement. La posologie suivante est recommandée: 200 UI/kg une fois par jour par voie s.c.. La dose unitaire journalière de 18'000 UI ne doit pas être dépassée. La surveillance de l'effet anticoagulant n'est pas nécessaire.

Un traitement par des antagonistes de la vitamine K (anticoagulants oraux) doit être instauré simultanément. Le traitement par Fragmin doit être poursuivi jusqu'à ce que les taux des facteurs du complexe prothrombique (facteurs II, VII, IX, X) soient descendus à un niveau thérapeutique, ce qui nécessite généralement au moins 5 jours.

Traitement puis prévention consécutive des récidives de thromboembolies veineuses (TEV) symptomatiques chez les patients cancéreux

Chez ces patients, Fragmin est administré pour une durée de 6 mois:

Mois 1

200 UI/kg de poids corporel par voie s.c. une fois par jour pendant les 30 premiers jours. La dose unique quotidienne ne doit pas dépasser 18'000 UI.

Mois 2 à 6

Approximativement 150 UI/kg de poids corporel par voie s.c. une fois par jour en utilisant une seringue pré-remplie selon le tableau 1.

Tableau 1: détermination de la dose pour les mois 2 à 6

Poids corporel (kg)

Dose de Fragmin (UI)

≤56

7500

57 à 68

10'000

69 à 82

12'500

83 à 98

15'000

≥99

18'000

 

Réduction de la dose en cas de thrombopénie induite par la chimiothérapie

En cas de thrombopénie induite par la chimiothérapie, la dose de Fragmin doit être ajustée comme suit:

·Si le nombre des thrombocytes est compris entre 50'000 et 100'000/μl, il convient de réduire la dose de Fragmin de 17% à 33% en fonction du poids corporel du patient (au mois 1 de 200 UI/kg à 150 UI/kg de poids corporel et, aux mois 2 à 6, selon le tableau 2).

·Si le nombre des thrombocytes est inférieur à 50'000/μl, le traitement par Fragmin doit être interrompu tant que les valeurs n'ont pas dépassé 50'000/μl.

Tableau 2: réduction de la dose en cas de thrombopénie de 50'000 à 100'000/μl pour les mois 2 à 6

Poids corporel (kg)

Dose prévue de Fragmin (UI)

Dose réduite de Fragmin (UI)

Réduction moyenne de la dose (%)

≤56

7500

5000

33

57 à 68

10'000

7500

25

69 à 82

12'500

10'000

20

83 à 98

15'000

12'500

17

≥99

18'000

15'000

17

 

Dès que les taux de thrombocytes ont atteint 100'000/μl, Fragmin doit être poursuivi à la dose complète.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale sévère (définition: clairance de la créatinine <30 ml/min), la dose de Fragmin doit être ajustée pour maintenir la concentration plasmatique d'anti-Xa dans l'intervalle thérapeutique de 1 UI/ml (intervalle de 0.5 à 1.5 UI/ml), mesurée 4 à 6 heures après l'injection de Fragmin. Si la concentration plasmatique d'anti-Xa se situe en dessous ou au-dessus de l'intervalle thérapeutique, la dose de Fragmin doit être respectivement relevée ou diminuée d'une unité de dosage des seringues pré-remplies, et la concentration plasmatique d'anti-Xa doit être une nouvelle fois mesurée après 3 à 4 doses. L'ajustement posologique doit être répété aussi longtemps que la concentration plasmatique thérapeutique d'anti-Xa n'est pas atteinte.

Cardiopathie coronarienne instable, c.-à-d. angor instable et infarctus du myocarde sans onde Q

Administrer 120 UI/kg de poids corporel par voie s.c. deux fois par jour. La dose maximale s'élève à 10'000 UI par 12 heures. Le traitement sera poursuivi pendant au moins 6 jours ou plus si le médecin l'estime nécessaire.

Un traitement simultané par l'acide acétylsalicylique à faible dose est indiqué. Dans le cadre d'études cliniques, des doses situées entre 75 mg et 325 mg ont été employées, conformément aux pratiques en vigueur à l'hôpital.

Remarques générales concernant l'utilisation

Fragmin ne doit pas être administré par voie intramusculaire.

Fragmin est administré par injection sous-cutanée dans toutes les indications, à l'exception de la prophylaxie de la coagulation dans le système de circulation extracorporelle pendant l'hémodialyse et l'hémofiltration, où il est administré soit par voie intraveineuse soit sur le côté artériel du dialyseur.

La surveillance du traitement n'est généralement pas nécessaire (exception: patients présentant un risque hémorragique élevé pendant une hémodialyse ou une hémofiltration; voir «Posologie/Mode d'emploi»), mais peut être effectuée par un dosage de l'activité anti-Xa. En cas d'administration sous-cutanée, le sang sera prélevé au pic maximal d'activité (soit 3 à 4 heures après l'administration).

Parce que la daltéparine ne prolonge que faiblement le temps de thromboplastine partielle activée (TTPa), le temps de thromboplastine partielle (TTP) et le temps de thrombine (TT), la détermination de ces paramètres ne convient pas à la surveillance du traitement.

Fragmin n'est pas interchangeable avec le même nombre d'unités d'une héparine non fractionnée (HNF) ou d'une autre héparine de bas poids moléculaire.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Fragmin doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir «Mises en garde et précautions/Risque hémorragique» et «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Fragmin doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (voir «Mises en garde et précautions/Risque hémorragique» et «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Sur l'ensemble des patients traités dans le cadre d'études cliniques sur Fragmin, 5204 patients étaient âgés de 65 ans au moins et 2123 de 75 ans au moins. Les résultats ont montré que l'efficacité de Fragmin chez ces patients ne différait pas de celle mesurée chez des patients plus jeunes. Certaines études indiquent que le risque d'hémorragie augmente avec l'âge. Les investigations postmarketing et les publications dans la littérature n'ont mis en évidence aucune différence supplémentaire entre les patients jeunes et âgés quant à la sécurité de Fragmin.

Il est recommandé d'être particulièrement attentif aux intervalles posologiques et à la médication associée (notamment aux antiplaquettaires), en particulier chez les patients gériatriques présentant un faible poids corporel (<45 kg) et chez ceux prédisposés à une insuffisance rénale (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Fragmin chez les enfants ne sont pas établies. Les données actuellement disponibles figurent dans les rubriques «Efficacité clinique» et «Pharmacocinétique». Cependant, aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour ce groupe de patients, voir «Mises en garde et précautions».

Contre-indications

Hypersensibilité à la daltéparine ou à d'autres héparines de bas poids moléculaire et/ou à l'HNF, par exemple, suite à une thrombopénie avérée ou suspectée d'origine immunologique induite par l'héparine.

Troubles graves de la coagulation (par ex. diathèses hémorragiques), hémorragies aiguës cliniquement pertinentes (par ex. ulcères gastro-duodénaux et intestinaux, hémorragie cérébrale), endocardite bactérienne aiguë ou subaiguë, risque de fausse couche imminente ainsi qu'interventions chirurgicales au niveau du système nerveux central, de l'œil et de l'oreille.

Une anesthésie locorégionale proche de la moelle épinière est contre-indiquée pendant un traitement par des doses de Fragmin supérieures à 5000 UI/24 heures.

L'ampoule multiperforable de 4 ml de Fragmin (25'000 UI/ml) est contre-indiquée chez le nouveau-né, le prématuré et la femme enceinte en raison de sa teneur en alcool benzylique.

Mises en garde et précautions

Anesthésie rachidienne/épidurale

En cas d'anesthésie rachidienne, épidurale ou de ponction lombaire, les héparines de bas poids moléculaire ou les héparinoïdes utilisés en prévention des complications thromboemboliques chez des patients anticoagulés ou sur le point de l'être, risquent de provoquer un hématome épidural ou spinal susceptible d'entraîner une paralysie persistante ou permanente. Le risque de tels incidents est élevé en cas d'utilisation d'un cathéter épidural permanent pour l'analgésie ou en cas d'administration simultanée de substances influençant l'hémostase, comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire ou d'autres anticoagulants. Le risque en cas de ponction lombaire ou épidurale répétée ou traumatique est également élevé. Il convient de surveiller étroitement les patients porteurs de cathéters épiduraux ou rachidiens pour pouvoir détecter d'éventuels signes de déficits neurologiques (par ex. douleurs dorsales, atteintes sensitives ou motrices telle que sensation d'engourdissement ou faiblesse des membres inférieurs et atteinte de la fonction vésicale ou digestive). Si l'on constate des déficits neurologiques, des mesures d'urgence doivent immédiatement être mises en œuvre. Le médecin traitant doit évaluer le bénéfice potentiel face au risque possible chez les patients anticoagulés à des fins de prophylaxie thrombotique.

La mise en place ou le retrait d'un cathéter épidural ou rachidien ne doit avoir lieu que 10 à 12 heures après la prophylaxie des thromboses par la daltéparine; chez les patients recevant une posologie de daltéparine plus élevée (par ex. 100 à 120 UI/kg toutes les 12 heures ou 200 UI/kg une fois par jour), cet intervalle doit être d'au moins 24 heures.

Risque hémorragique

Fragmin doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant dans l'anamnèse une thrombopénie, une thrombopathie, une insuffisance hépatique ou rénale sévère, une hypertension non contrôlée ou une rétinopathie d'origine hypertensive ou diabétique, ainsi que toute autre affection organique comportant un risque d'hémorragie.

Pour le traitement puis la prévention des récidives de thromboses veineuses profondes, une surveillance de l'effet antithrombotique de la daltéparine n'est généralement pas nécessaire, mais doit être réalisée chez certains groupes de patients, par ex. chez les patients pédiatriques, les patients présentant une insuffisance rénale (CrCL <15 ml/min) ou une insuffisance rénale sévère (CrCL 15 à 29 ml/min), les patients présentant un très faible poids corporel ou une obésité pathologique, les femmes enceintes ou les patients présentant un risque élevé d'hémorragie ou une tendance prononcée pour les récidives thrombotiques.

La prudence est également de rigueur lorsque des doses (thérapeutiques) élevées de Fragmin sont administrées à des patients récemment opérés. Après le début du traitement, ces patients doivent faire l'objet d'un suivi attentif afin de détecter la survenue d'éventuelles complications hémorragiques.

En cas de survenue d'un infarctus du myocarde transmural chez des patients atteints d'une cardiopathie instable, c'est-à-dire d'angor instable et d'infarctus du myocarde sans onde Q, une thrombolyse peut être indiquée. Un traitement thrombolytique concomitant à un traitement par Fragmin peut accentuer le risque de saignement.

En cas de risque hémorragique accru, il faut envisager l'HNF administrée par voie i.v. comme alternative à la daltéparine (avantage: courte demi-vie et degré plus élevé de neutralisation par la protamine; désavantage: moins bonne prédictibilité de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique).

Les patients présentant une hémorragie active ou un risque très élevé d'hémorragies sévères devraient être exclus d'un traitement par la daltéparine.

Embolie pulmonaire avec instabilité hémodynamique

Les patients à risque présentant des embolies pulmonaires et une situation circulatoire instable devraient être exclus d'un traitement par la daltéparine.

Thromboses des veines iliaques internes

La daltéparine ne devrait pas être utilisée lors de thromboses des veines iliaques internes en raison de l'expérience clinique limitée.

Thrombopénie

Avant d'initier le traitement des thromboses veineuses profondes aiguës et des embolies pulmonaires par Fragmin, il y a lieu de procéder à une numération plaquettaire, qui doit être répétée régulièrement au cours du traitement.

La prudence est tout particulièrement de rigueur en cas de thrombopénie d'évolution rapide et de thrombopénie grave (<100'000/µl) associées à des résultats positifs ou à l'absence de résultats de tests in vitro effectués pour déterminer les anticorps antiplaquettaires en présence de Fragmin ou d'autres héparines de bas poids moléculaire et/ou d'HNF; il pourrait en effet s'agir d'une thrombopénie d'origine immunologique (voir «Effets indésirables»). Cette forme de thrombopénie peut être associée aux thromboses ou thromboembolies artérielles et/ou veineuses. Dans un tel cas, interrompre immédiatement le traitement par l'héparine de bas poids moléculaire. Il convient éventuellement d'envisager une thrombolyse.

Examens de laboratoire

Lors de l'administration de Fragmin aux doses recommandées pour la prophylaxie, les tests de coagulation de routine comme le temps de prothrombine (TP) et le temps de thromboplastine partielle activée (TTPa) ne sont pas adaptés à la surveillance du patient car ils sont trop peu sensibles pour mesurer l'activité de Fragmin.

Pendant le traitement par Fragmin, une augmentation des transaminases peut apparaître (voir «Effets indésirables»). Des élévations significatives similaires des transaminases ont également été observées chez les patients sous HNF ou sous d'autres héparines de bas poids moléculaire. Ces élévations sont complètement réversibles et rarement accompagnées d'une élévation de la bilirubine. Le dosage des transaminases étant important pour le diagnostic différentiel de l'infarctus du myocarde, d'une maladie du foie ou d'une embolie pulmonaire, l'interprétation de valeurs élevées, éventuellement dues à Fragmin, doit être effectuée avec précaution.

Hyperkaliémie

L'héparine et les héparines de bas poids moléculaire peuvent entraver la sécrétion d'aldostérone des glandes surrénales et entraîner ainsi une hyperkaliémie. Les patients présentant un diabète sucré, une insuffisance rénale chronique, une acidose métabolique préexistante ou des taux plasmatiques de potassium élevés ainsi que les patients traités par des diurétiques d'épargne potassique sont particulièrement concernés. La kaliémie doit donc être déterminée chez les patients à risque.

Ostéoporose

L'utilisation à long terme d'héparine a été mise en relation avec un risque d'ostéoporose. Bien que cela n'ait pas été observé pour la daltéparine, le risque d'ostéoporose ne peut pas être exclu.

Prothèse de valve cardiaque

Aucune étude systématique n'a examiné l'administration de Fragmin à des fins de prophylaxie thromboembolique à des patients porteurs d'une valve cardiaque prothétique. Des cas isolés de thrombose de la valve prothétique ont été rapportés après administration d'héparine de bas poids moléculaire pour la prophylaxie thromboembolique. Certains de ces cas concernaient des femmes enceintes. Le risque de thromboembolie chez les femmes enceintes porteuses de valves cardiaques prothétiques pourrait être augmenté.

Patients présentant une allergie au latex

Le capuchon protecteur de l'aiguille des seringues pré-remplies de Fragmin peut contenir du latex (caoutchouc naturel). Chez les personnes présentant une hypersensibilité au latex, cela peut provoquer des réactions allergiques sévères.

Remarques particulières

Fragmin ne peut pas être interchangé avec le même nombre d'unités internationales d'une HNF, d'une autre héparine de bas poids moléculaire ou de polysaccharides synthétiques.

Insuffisance pondérale

L'exposition à Fragmin pourrait être augmentée chez les patients de faible poids (femmes de <45 kg et hommes de <57 kg). Ces patients ont un risque accru d'hémorragie et doivent donc être attentivement surveillés. Le cas échéant, une diminution de la dose devra être envisagée.

Utilisation chez les enfants

La sécurité et l'efficacité de Fragmin ne sont pas établies chez les enfants. En cas d'utilisation de daltéparine chez les enfants et les adolescents, il faut surveiller les valeurs de l'anti-Xa.

Les formes pharmaceutiques contenant de l'alcool benzylique (ampoules multiperforables de Fragmin de 4 ml contenant 25'000 UI/ml) ne doivent pas être utilisées chez les prématurés et les nouveau-nés, voir «Contre-indications»: chez les patients pédiatriques, l'agent conservateur alcool benzylique a été associé à des effets secondaires graves y compris des cas de syndrome haletant et de décès. Bien que les doses thérapeutiques usuelles de ce médicament ne contiennent généralement que des quantités d'alcool benzylique nettement inférieures à celles ayant été associées au syndrome haletant, la quantité la plus faible d'alcool benzylique générant une toxicité n'est pas connue. Le risque de toxicité dépend de la quantité administrée et de la capacité de désintoxication du foie et des reins. Chez les prématurés et les nouveau-nés avec un faible poids à la naissance, il est possible que le risque de développement d'une toxicité soit plus élevé.

Chez les nourrissons et les enfants de moins de 3 ans, l'alcool benzylique peut provoquer des réactions toxiques et anaphylactiques.

Interactions

Au cours des essais cliniques, on n'a observé aucun effet indésirable notable imputable à une interaction de Fragmin avec d'autres préparations.

En cas d'administration concomitante de Fragmin, la prudence est toutefois de rigueur avec les préparations suivantes en raison de possibles interactions sur la coagulation: thrombolytiques, anticoagulants oraux, inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, anti-inflammatoires non stéroïdiens, préparations à base d'acide acétylsalicylique, de dextran, glucocorticoïdes systémiques, clopidogrel, antagonistes des glycoprotéines IIb/IIIa. Fragmin doit être utilisé avec prudence si de telles associations sont inévitables, ce qui implique une surveillance clinique adéquate et des analyses de laboratoire.

Lorsqu'il n'existe aucune contre-indication spécifique, les patients présentant une cardiopathie instable, c'est-à-dire un angor instable et un infarctus du myocarde sans onde Q, doivent toutefois recevoir de l'acide acétylsalicylique à faible dose par voie orale.

Grossesse, allaitement

Grossesse

L'ampoule multiperforable de Fragmin de 4 ml (25'000 UI/ml) contient de l'alcool benzylique. Étant donné que l'alcool benzylique peut passer la barrière placentaire et que des rapports de cas ont associé l'alcool benzylique à des carences neuropsychiatriques permanentes ainsi qu'à des insuffisances organiques affectant plusieurs systèmes (syndrome haletant), le contenu de l'ampoule multiperforable ne doit pas être administré aux femmes enceintes.

Des études effectuées chez l'animal avec Fragmin n'ont révélé aucun signe d'effet fœtotoxique. Des études menées chez la femme enceinte ont montré que Fragmin (sur la base de l'activité anti-Xa) ne passe pas la barrière placentaire. Sur plus de 1000 grossesses, aucun indice de malformations ou de toxicité fœtale/néonatale n'a été décrit.

On compte plus de 2400 cas publiés (études cliniques, séries de cas et rapports casuistiques) concernant l'utilisation de daltéparine pendant la grossesse. L'étude prospective la plus importante, intitulée «Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity» (EThIG, efficacité de la prophylaxie de la thrombose en tant qu'intervention pendant la grossesse), a inclus 810 femmes enceintes et a étudié un schéma spécifique à la grossesse pour l'attribution à différents groupes de risque (risque de thromboembolies veineuses faible, élevé et très élevé), schéma qui était accompagné de posologies quotidiennes de daltéparine comprises entre 50 et 150 UI/kg de poids corporel (jusqu'à un maximum de 200 UI/kg de poids corporel dans des cas isolés).

Six études prospectives ont été publiées au sujet du traitement des thromboembolies veineuses aiguës pendant la grossesse, au cours desquelles 107 femmes au total ont été traitées par la daltéparine. Les posologies initiales, pour autant qu'elles aient été indiquées dans ces publications, se situaient aux environs de 200 ou 230 UI de daltéparine par kg de poids corporel, administrées une fois par jour ou réparties en deux doses individuelles. Dans ce contexte, les taux d'anti-Xa ont été surveillés dans le but d'un éventuel ajustement posologique. En période péri-partum, des schémas spécifiques ont été utilisés.

La daltéparine peut être utilisée pendant la grossesse en cas de nécessité clinique. En raison du danger hémorragique, la prudence est de rigueur en cas d'administration de Fragmin en période péri-partum.

Allaitement

Les données sur l'élimination de la daltéparine dans le lait maternel sont limitées. Une étude menée chez 15 femmes allaitantes qui avaient reçu des doses prophylactiques de daltéparine ont montré une faible activité anti-Xa dans le lait maternel, correspondant à un rapport lait/plasma de <0.025 à 0.224. La résorption d'héparines de faible poids moléculaire après administration orale est extrêmement faible. On ignore si cette faible activité anticoagulante possède un effet clinique sur le nourrisson, pour autant qu'un effet existe.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Les effets indésirables ci-dessous sont répertoriés par classes d'organes et par fréquence, en tenant compte des définitions suivantes: fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000); cas isolés, fréquence inconnue: il n'est pas nécessaire d'indiquer la fréquence car elle est basée sur les rapports spontanés de la surveillance post-marketing.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: thrombopénie (type I) transitoire et d'origine non immunologique.

Rares: thrombopénie immune induite par l'héparine (type II, avec ou sans complications thrombotiques associées).

Affections du système immunitaire

Occasionnels: réactions d'hypersensibilité (telles que prurit, fièvre, exanthème, réactions au site d'injection et rash bulleux).

Fréquence inconnue: réactions anaphylactiques.

Affections vasculaires

Fréquents: hémorragies.

Cas isolés: hémorragies retropéritonéales et intracrâniennes, dont certaines d'issue fatale.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: élévation passagère des transaminases (ASAT et ALAT).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rares: alopécie transitoire.

Très rares: nécroses cutanées.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: douleurs au point d'injection, hématomes sous-cutanés au point d'injection.

Rares: réactions d'hypersensibilité à l'excipient alcool benzylique (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).

Lésions, intoxications et complications d'interventions

Très rares: hématomes rachidiens ou épiduraux (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Population pédiatrique

Chez 38 patients pédiatriques cancéreux nécessitant un traitement anticoagulant prolongé en raison de TEV symptomatiques et recevant au moins une dose du médicament à l'étude, on a observé 1 événement hémorragique majeur (2.6%), aucun événement hémorragique sans gravité cliniquement pertinent et 16 événements hémorragiques mineurs (42.1%).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Des hémorragies sont possibles en cas de surdosage, principalement au niveau de la peau et des muqueuses.

Traitement

La prolongation du temps de coagulation induite par Fragmin peut être en partie normalisée par l'administration de protamine. La protamine a un effet inhibiteur sur l'hémostase primaire et ne doit être utilisée que dans les cas d'urgence. 1 mg de protamine (correspondant à environ 100 UI) antagonise l'effet de 100 UI de Fragmin concernant la prolongation du temps de coagulation (anti-IIa), tandis que 25-50% de l'inhibition du facteur Xa est maintenue.

En conséquence, lors d'un surdosage de Fragmin, un certain effet anticoagulant subsiste initialement, même après administration de fortes doses de protamine.

Attention: tout surdosage de protamine doit être évité, car une quantité excessive de cette substance entraîne elle-même un effet anticoagulant.

Propriétés/Effets

Code ATC

B01AB04

Mécanisme d'action

La daltéparine, principe actif de Fragmin, est une héparine de bas poids moléculaire (HBPM) d'env. 6000 D en moyenne, produite par dépolymérisation contrôlée de l'héparine extraite de la muqueuse intestinale porcine.

Tout comme l'HNF, Fragmin possède une forte affinité pour l'antithrombine III, dont la présence est nécessaire à son action. Fragmin entraîne une forte inhibition du facteur Xa, de même que du facteur Xlla et de la kallicréine. En revanche, elle influence peu le facteur IIa (thrombine) et les facteurs IXa et XIa.

Ainsi, des paramètres de la coagulation comme le temps de thromboplastine partielle et le temps de thrombine sont nettement moins influencés par l'administration de doses prophylactiques de Fragmin que par des doses équivalentes d'HNF.

L'influence de Fragmin sur les fonctions plaquettaires (adhésion et agrégation) est nettement moins marquée, ce qui a pour effet de moins perturber l'hémostase primaire.

En outre, Fragmin exerce une influence bien moindre sur la lipoprotéine lipase, d'où une élévation moins prononcée du taux des acides gras libres circulants.

Pharmacodynamique

Étude PARROT (A6301091): étude ouverte de phase IIIb menée chez des adultes âgés de 18 à 85 ans, permettant une administration flexible avec incréments/décréments de 500 et 1000 UI, respectivement, après des bolus de daltéparine standard de 5000 UI, visant à optimiser le traitement pour la prévention des caillots sanguins dans le système de circulation extracorporelle pendant les hémodialyses chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique.

Les patients avaient été précédemment traités par HNF ou HBPM et présentaient une insuffisance rénale terminale nécessitant 3 ou 4 séances d'hémodialyse de 4 heures ou moins chacune par semaine.

Tableau 3: données démographiques et plan de l'étude

Diagnostic

Posologie de la daltéparine, voie d'administration et durée

Participants à l'étude

Patients atteints d'insuffisance rénale terminale nécessitant 3 ou 4 hémodialyses (sur 4 heures ou moins) par semaine, sans autre risque connu d'hémorragie.

Dose unique de 5000 UI en bolus au début du traitement, administrée du côté artériel du dialyseur. À la discrétion de l'investigateur, cette dose peut être ajustée par incréments/décréments de 500 ou 1000 UI.

Les critères d'ajustement posologique étaient la survenue de caillots sanguins de grade 3 ou 4, de saignements mineurs pendant l'hémodialyse ou entre séances d'hémodialyse, d'un temps de compression prolongé à l'accès (>10 minutes) ou d'autres événements cliniques.

Durée maximale de l'étude sur 20 séances d'hémodialyse.

152 patients inclus et traités

Sexe:

106 hommes, 46 femmes

 

La proportion moyenne de séances d'hémodialyse réussies (définies comme une hémodialyse achevée comme prévu sans nécessiter d'interruption prématurée en raison de la formation d'un caillot dans le circuit d'hémodialyse) était de 99.9% (2774 sur 2776 séances d'hémodialyse évaluables; 50 hémodialyses ont été exclues de l'analyse, car l'effet de la daltéparine n'a pas pu être évalué) avec un IC à 95% de 99.7-100%. Aucun traitement par hémodialyse n'a été interrompu prématurément en raison d'un événement hémorragique.

Un ajustement posologique flexible après une hémodialyse antérieure a été effectué chez 79 sujets (52.3%), tandis que 72 sujets (47.7%) ont reçu la dose fixe standard de 5000 UI à toutes les séances d'hémodialyse.

Efficacité clinique

Prophylaxie thromboembolique en chirurgie

Dans une étude menée aux États-Unis, aucune différence statistiquement significative des incidences des thromboses veineuses profondes n'a été observée entre les patients dont la prophylaxie avec daltéparine a été initiée avant ou après l'opération (10.9% et 13.1%, p=0.448). La différence de 2.2% (intervalle de confiance à 95%: -0.3% à 7.1%) correspond à une diminution de l'incidence des thromboses veineuses profondes de 17%, indiquant une légère tendance à l'amélioration de l'efficacité lorsque la prophylaxie est instaurée en préopératoire.

Chez les patients dont la prophylaxie avec daltéparine avait été initiée avant l'opération, l'augmentation de la fréquence des hémorragies a été minime (29.6%) par rapport aux patients dont la prophylaxie avec daltéparine avait débuté après l'opération (26.1%) ou à ceux qui avaient reçu de la warfarine (24.5%).

Prophylaxie thromboembolique chez les patients présentant une mobilité réduite (étude PREVENT)

Dans une étude clinique multicentrique, randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo, des patients présentant une mobilité fortement réduite et un risque de thromboembolie veineuse ont été randomisés à un traitement de 14 jours par Fragmin 5000 UI ou par un placebo en injection s.c. une fois par jour. Le critère principal a été évalué au 21e jour. La phase de suivi a duré jusqu'au 90e jour. Ces patients souffraient d'une affection aiguë et ont dû rester alités pendant au moins 4 jours dans le cadre d'une hospitalisation planifiée. L'étude incluait des patients atteints d'insuffisance cardiaque (classe NYHA III et IV) ou d'insuffisance respiratoire aiguë (non ventilés) et des patients souffrant de l'un des troubles aigus suivants et porteurs d'au moins un facteur de risque supplémentaire: infection aiguë (sans choc septique), troubles rhumatismaux aigus, douleurs lombaires aiguës ou douleurs sciatiques, écrasement vertébral, arthrite aiguë des membres inférieurs.

Les facteurs de risque étaient: âge >75 ans, carcinome, antécédent de thrombose veineuse profonde/d'embolie pulmonaire, obésité et insuffisance veineuse chronique. 3681 patients ont été inclus dans l'étude et traités par Fragmin (1848) ou par un placebo (1833). La moyenne d'âge de la population étudiée était de 69 ans (26 à 99). Elle comprenait 92.1% de Blancs et 51.9% de femmes. La survenue d'au moins un des événements suivants entre le 1er et le 21e jour de l'étude était définie comme critère principal: thrombose veineuse profonde asymptomatique (diagnostiquée par échographie de compression), thrombose veineuse profonde symptomatique confirmée, embolie pulmonaire confirmée ou mort subite. L'administration s.c. de 5000 UI de Fragmin une fois par jour a réduit de manière significative jusqu'au 21e jour l'incidence des événements thromboemboliques, y compris la thrombose veineuse profonde confirmée. L'effet thérapeutique a perduré jusqu'au 90e jour.

Traitement puis prévention consécutive des récidives de thromboembolies veineuses (TEV) symptomatiques chez les patients cancéreux (étude CLOT)

Dans une étude multicentrique utilisant la méthodologie PROBE (Prospective Randomized Open Blinded Endpoint – mesure du critère d'efficacité en aveugle d'un essai prospectif ouvert randomisé), 676 patients présentant une affection tumorale active et chez qui était survenue une thrombose veineuse profonde proximale symptomatique aiguë des membres inférieurs et/ou une embolie pulmonaire, se sont vus administrer un traitement anticoagulant de 6 mois. Le traitement anticoagulant était composé soit d'une dose de 200 UI/kg de poids corporel de Fragmin injectée par voie s.c. une fois par jour (dose maximale de 18'000 UI) pendant les 30 premiers jours, suivie d'environ 150 UI/kg de poids corporel durant les mois 2 à 6 (groupe Fragmin), soit d'une dose de 200 UI/kg de poids corporel de Fragmin injectée par voie s.c. une fois par jour (dose maximale 18'000 UI) pendant les 5 à 7 premiers jours et d'un traitement anticoagulant oral (ACO) instauré à partir du jour 1 ou 2 pour 6 mois avec un anti-vitamine K (groupe ACO).

La probabilité de développer une première récidive de TEV symptomatique objectivement documentée dans les 6 premiers mois (critère principal) était significativement plus basse dans le groupe Fragmin que dans le groupe ACO (tableau 4).

Tableau 4: patients présentant une récidive de TEV symptomatique dans les 6 premiers mois de l'étude CLOT (population ITT)

 

Groupe Fragmin

(n=338)

Groupe ACO

(n=338)

Thrombose veineuse profonde des membres inférieurs

14 (4.1%)

37 (10.9%)

Embolie pulmonaire

13 (3.8%)

16 (4.7%)

Non fatale

8 (2.4%)

9 (2.7%)

Fatale

5 (1.5%)

7 (2.1%)

Récidive de TEV, total

27 (8.0%)

53 (15.7%)

 

À 12 mois, 190 patients sur 338 traités dans le groupe Fragmin (56.2%) et 194 patients sur 335 traités dans le groupe ACO (57.9%) étaient décédés. La cause de décès de loin la plus fréquente était la maladie cancéreuse sous-jacente, aussi bien durant les 6 premiers mois que lors de la période d'observation jusqu'à 12 mois (tableau 5).

Tableau 5: mortalité totale et causes des décès dans l'étude CLOT

Période et causes du décès

Groupe Fragmin

(n=338)

Groupe ACO

(n=335)

Décès durant les 6 premiers mois

131 (38.8%)

137 (40.9%)

·Maladie cancéreuse

119 (35.2%)

124 (37.0%)

·Embolie pulmonaire fatale

6 (1.8%)

8 (2.4%)

·Hémorragie fatale

3 (0.9%)

1 (0.3%)

·Autres causes de décès

3 (0.9%)

4 (1.2%)

Décès entre le mois 6 et le mois 12

59 (17.5%)

57 (17.0%)

·Maladie cancéreuse

45 (13.3%)

45 (13.4%)

·Infection

5 (1.5%)

3 (0.9%)

·Maladies cardiaques

3 (0.9%)

0 (0.0%)

·Maladie rénale

3 (0.9%)

1 (0.3%)

·Maladie respiratoire

1 (0.3%)

1 (0.3%)

·Hémorragie fatale

0 (0.0%)

1 (0.3%)

·Autres causes de décès

1 (0.3%)

3 (0.9%)

·Cause inconnue

1 (0.3%)

3 (0.9%)

 

Au cours du traitement anticoagulant, une hémorragie est survenue chez 13.6% des patients dans le groupe Fragmin et chez 18.5% des patients dans le groupe ACO. Une hémorragie massive est survenue chez 5.6% et 3.6% des patients (tableau 6).

Les patients présentant une insuffisance rénale à l'inclusion dans l'étude (clairance de la créatinine estimée <60 ml/min), présentaient un taux d'hémorragie plus élevé en comparaison de la population globale, mais sans hausse dans le groupe Fragmin en comparaison du groupe ACO (15/74 [20.3%] versus 21/87 [24.1%]).

Tableau 6: patients présentant des hémorragies dans l'étude CLOT

Catégorie d'hémorragie

Groupe Fragmin

(n=338)

Groupe ACO

(n=335)

Hémorragie (limitée et massive)

46 (13.6%)

62 (18.5%)

·Hémorragie massive

19 (5.6%)

12 (3.6%)

·Fatale

1

0

·Localisation critique*

4

3

·Transfusion ≥2 concentrés érythrocytaires ou chute du taux d'hémoglobine ≥2.0 g/dl en 24 h

14

9

 

*intracranienne, intraspinale, intraoculaire, péricardique ou retropéritonéale

Sécurité et efficacité en pédiatrie

Les informations disponibles sur la sécurité et l'efficacité de Fragmin chez les patients pédiatriques sont limitées. Si Fragmin est utilisé pour ce groupe de patients, les valeurs de l'anti-Xa doivent être surveillées (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients pédiatriques cancéreux nécessitant un traitement prolongé en raison de TEV symptomatiques

Un essai clinique de phase II ouvert et multicentrique a inclus 38 patients pédiatriques présentant un diagnostic précis de thrombose veineuse profonde aiguë et/ou d'embolie pulmonaire (24 individus de sexe masculin, 14 de sexe féminin) répartis en 5 catégories d'âge (tableau 7), atteints d'un cancer (n=26) ou non (n=12). Au total, 26 patients ont terminé l'étude, 12 ont mis fin prématurément à leur participation (dont 4 en raison d'effets indésirables, 3 ayant retiré leur consentement et 5 pour d'autres raisons). Les patients traités par Fragmin pendant une période maximale de 3 mois ont reçu initialement deux doses par jour en fonction de leur âge et de leur poids, selon les recommandations de Nohe et al. À la fin de l'étude, (n=34; 4 patients n'ont pas contribué à l'analyse primaire), la TEV de 21 patients (61.8%) a régressé au point de ne plus faire partie des critères d'inclusion; 7 patients (20.6%) ont présenté une régression; aucun changement n'a été constaté chez 2 patients (5.9%); aucun patient n'a présenté de progression; 4 patients (11.8%) n'ont fourni aucune donnée concernant cette analyse. Une récidive de TEV s'est déclarée chez 1 patient (2.9%). Le tableau 7 présente les doses moyennes de Fragmin admnistrées sur 12 heures (UI/kg), qui étaient nécessaires pour obtenir des valeurs thérapeutiques d'anti-Xa (0.5 à 1.0 UI/ml) pendant la phase de recrutement d'une durée de 7 jours. Les valeurs thérapeutiques anti-Xa (0.5 à 1.0 UI/ml) ont été atteintes en moyenne en 2.6 jours.

Tableau 7: dose moyenne de Fragmin (UI/kg), administrée toutes les 12 heures afin d'obtenir une valeur anti-Xa thérapeutique (0.5-1.0 UI/ml) par catégorie d'âge (n=34)

Catégorie d'âge

n

Dose moyenne (UI/kg), administrée toutes les 12 h

0 à <8 semaines

0

N/A

≥8 semaines à <2 ans

2

208

≥2 ans à <8 ans

8

128

≥8 ans à <12 ans

7

125

≥12 ans à <19 ans

17

117

 

Prophylaxie et thérapie des thromboses artérielles et veineuses chez les patients pédiatriques

Dans une étude prospective, l'efficacité, la sécurité et le rapport entre la dose administrée et l'activité plasmatique anti-Xa de la daltéparine dans la prophylaxie et le traitement des thromboses artérielles et veineuses ont été étudiés chez 48 patients pédiatriques.

Tableau 8: Nohe et al (1999): étude monocentrique ouverte (n=48)

Patients

Diagnostic

Indication, posologie avec Fragmin, valeur cible de l'anti-Xa, durée

Âge:

prématurés (31e semaine) à 18 ans

Sexe:

32 patients, 16 patientes

Thrombose veineuse ou artérielle, PVOD;

HPP

Prophylaxie:

(n=10)

95 ± 52 anti-Xa UI/kg

s.c. une fois par jour

0.2 à 0.4 UI/ml

3 à 6 mois

Thérapie primaire:

(n=25)

129 ± 43 anti-Xa UI/kg

s.c. une fois par jour

0.4 à 1.0 UI/ml

3 à 6 mois

Thérapie secondaire:

(n=13)

129 ± 43 anti-Xa UI/kg s.c. une fois par jour

0.4 à 1.0 UI/ml

3 à 6 mois

 

PVOD: Pulmonary veno-occlusive disease (maladie veino-occlusive pulmonaire); HPP: hypertension pulmonaire primaire

Dans cette étude, aucun événement thromboembolique n'est survenu chez les 10 patients ayant reçu Fragmin en prophylaxie des thromboses. Parmi les 23 patients ayant reçu Fragmin en tant que traitement primaire de thromboses artérielles ou veineuses, on a observé une recanalisation complète chez 7/23 sujets (30%), une recanalisation partielle chez 7/23 sujets (30%) également et aucune recanalisation chez 9/23 sujets (40%). La recanalisation a été maintenue ou améliorée chez 8 patients recevant Fragmin en thérapie secondaire après une thrombolyse réussie. Aucune recanalisation n'a été observée chez 5 patients recevant Fragmin en thérapie secondaire après une thrombolyse infructueuse. Des saignements mineurs survenus chez 2 des 48 patients pédiatriques (4%) ont disparu après réduction de la dose.

La numération plaquettaire relevée chez les patients s'élevait de 37'000/μl à 574'000/μl. Selon les auteurs, une numération plaquettaire inférieure à la valeur normale (150'000/µl) s'explique par la thérapie immunosuppressive. Une réduction de la numération plaquettaire de 50% ou davantage par rapport à la valeur initiale, signe d'une thrombopénie de type II induite par l'héparine (TIH 2), n'a été observée chez aucun patient. Dans le groupe prophylaxie comme dans le groupe thérapie, la dose de Fragmin (UI/kg) pour atteindre les activités anti-Xa visées (UI/ml) était inversement proportionnelle à l'âge (r2=0.64, P=0.017; r2=0.13, P=0.013).

La prévisibilité de l'effet antithrombotique des doses dépendantes du poids semble être réduite chez les enfants en comparaison des adultes; cela s'explique probablement par la modification de la pharmacocinétique (voir «Pharmacocinétique»).

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés indirectement à partir de la mesure de l'activité anti-Xa.

Absorption

La biodisponibilité après administration s.c. est de 90% environ. Les activités maximales anti-Xa sont mesurées 4 heures après injection s.c.

Distribution

La demi-vie de la daltéparine est environ deux fois plus longue que celle de l'HNF. Elle est de 2 heures environ après injection i.v. et de 3 à 4 heures environ après injection s.c.

Métabolisme

La daltéparine est métabolisée en majeure partie dans le foie.

Élimination

La daltéparine est éliminée principalement par voie rénale.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Aucune donnée disponible.

Troubles de la fonction rénale

8 études cliniques publiées portant sur 507 patients ont étudié la pharmacocinétique de la daltéparine chez des patients non dialysés présentant une insuffisance rénale. Aucune accumulation significative n'a été mise en évidence dans le cadre des posologies prophylactiques en cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30 à 60 ml/min, 94 patients étudiés) et sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min, 155 patients étudiés), ainsi que dans le cadre des posologies thérapeutiques en cas d'insuffisance rénale modérée (9 patients étudiés), ce qui signifie qu'une surveillance basée sur la détermination de l'activité anti-Xa ou une diminution de la posologie ne sont en règle générale pas nécessaires. La surveillance de l'activité anti-Xa doit toutefois être envisagée en cas d'insuffisance rénale sévère en fonction des risques hémorragiques individuels. Au sujet des posologies thérapeutiques en cas d'insuffisance rénale modérée à sévère, une étude conduite avec 11 patients présentant une clairance de la créatinine entre 16 et 38 ml/min n'a révélé aucune différence significative des taux plasmatiques maximaux d'anti-Xa après 3 jours en comparaison de 11 patients présentant une fonction rénale normale. Une autre étude a cependant montré une accumulation dans le cadre de posologies thérapeutiques au sein d'un groupe de 5 patients présentant une insuffisance rénale sévère (pendant une durée médiane de traitement de 5 jours). Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) qui doivent être soumis à une anticoagulation thérapeutique, il a par conséquent été recommandé de procéder à une évaluation particulièrement soigneuse des risques hémorragiques individuels avant et pendant le traitement par la daltéparine et de surveiller le traitement sur la base de l'activité anti-Xa dans le but d'un éventuel ajustement de la posologie de la daltéparine.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique et hémodialysés, la demi-vie moyenne de l'activité anti-facteur Xa déterminée après administration i.v. unique de 5'000 UI de Fragmin était de 5.7 ± 2.0 heures, ce qui est considérablement plus long que chez les volontaires sains. En conséquence, une accumulation plus prononcée est prévisible chez ces patients.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique de la daltéparine par voie s.c. deux fois par jour, mesurée comme activité anti-Xa, a été caractérisée chez 89 patients pédiatriques atteints d'un cancer ou non dans deux études cliniques et une étude d'observation. La pharmacocinétique de la daltéparine a été décrite par un modèle à 1 compartiment avec une absorption et une élimination linéaires; les paramètres pharmacocinétiques sont présentés dans le tableau 9. Après correction en fonction du poids corporel, la clairance (CL/F) diminue avec l'augmentation de l'âge, tandis que le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd/E) reste similaire. La demi-vie d'élimination moyenne augmente avec l'âge.

Tableau 9: paramètres pharmacocinétiques de la daltéparine chez les enfants

Paramètres

Naissance à <8 semaines

≥8 semaines à <2 ans

≥2 ans à <8 ans

≥8 ans à <12 ans

≥12 ans à <19 ans

Àge moyen (plage) (ans)

0.06

(0.04 à 0.14)

0.5

(0.2 à 1.91)

4.47

(2.01 à 7.6)

9.62

(8.01 à 10.5)

15.9

(12.0 à 19.5)

Valeur moyenne dérivée (σ) CL/F (ml/h/kg)

55.8 (3.91)

40.4 (8.49)

26.7 (4.75)

22.4 (3.41)

18.8 (3.02)

Valeur moyenne dérivée (σ) Vd/F (ml/kg)

181 (15.3)

175 (55.3)

160 (25.6)

165 (27.3)

171 (38.8)

Valeur moyenne dérivée (σ) t½β (h)

2.25 (0.173)

3.02 (0.688)

4.27 (1.05)

5.11 (0.509)

6.28 (0.937)

CL = clairance; F = biodisponibilité absolue; σ = écart type; t½β = demi-vie d'élimination; Vd = Volume de distribution.

 

Données précliniques

La toxicité aiguë de la daltéparine est inférieure à celle de l'héparine. Les seules observations significatives faites après administration s.c. de doses élevées dans les études toxicologiques étaient des hémorragies locales au site d'injection. Leur incidence et leur degré de sévérité étaient dose-dépendants et aucun effet cumulatif n'a été observé.

Les réactions hémorragiques dépendaient des variations dose-dépendantes de l'effet anticoagulant, mesuré par le TTPa et l'activité anti-Xa.

Des effets ostéopéniques ont été observés dans des études précliniques sur le rat et le chien.

Aucun effet mutagène n'a été constaté. Les études n'ont mis en évidence aucun effet embryotoxique ou tératogène, ni aucun effet sur la capacité reproductive ni sur le développement périnatal et postnatal.

Remarques particulières

Incompatibilités

La solution injectable de Fragmin est compatible avec une solution de chlorure de sodium à 0.9% et une solution de glucose à 5% en flacons de verre et de plastique.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après sa dilution. Les restes de la préparation pour injection non conservée ou de la solution pour perfusion doivent être éliminés.

Après le premier prélèvement, les ampoules multiperforables peuvent être conservées à température ambiante (15 à 25 °C) pendant 14 jours au maximum.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15 à 25 °C) et hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

La bulle d'air dans le seringue pré-remplie ne doit pas être éliminée afin d'assurer l'injection de la dose complète.

Mode d'emploi des seringues pré-remplies avec système de protection de l'aiguille

Le système de protection de l'aiguille a été spécialement conçu pour aider à éviter les blessures involontaires par piqûres d'aiguille après l'injection. Il se compose d'une tige en plastique, fixée sur le cylindre de la seringue pré-remplie et disposée parallèlement à l'aiguille/capuchon de l'aiguille (vers la pointe de ce dernier).

Avant d'utiliser la seringue pré-remplie, l'utilisateur doit saisir la pointe de la tige en plastique et l'écarter du capuchon.

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Il doit ensuite retirer le capuchon de protection de l'aiguille et effectuer l'injection de la manière habituelle.

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Une fois l'injection terminée, il doit retirer l'aiguille de la peau. Pour activer le système de protection de l'aiguille, il doit presser fermement la tige en plastique contre une surface rigide et solide afin d'y loger l'aiguille qui se bloque avec un «clic» nettement audible. Pour rendre l'aiguille à injection définitivement inutilisable, il doit plier celle-ci jusqu'à ce que l'angle formé entre le cylindre de la seringue pré-remplie et la surface plane soit supérieur à 45 °.

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La seringue peut alors être jetée dans un récipient approprié.

Numéro d’autorisation

47249 (Swissmedic).

Présentation

Ampoules (1 ml) 10'000 UI anti-Xa: 10. [B]

Ampoules perforables (4 ml) 10'000 UI anti-Xa: 10. [B]

Ampoules multiperforables (4 ml) 100'000 UI anti-Xa: 1. [B]

Seringues pré-remplies (0.2 ml) 2500 UI anti-Xa: 2, 10. [B]

Seringues pré-remplies (0.2 ml) 5000 UI anti-Xa: 2, 10. [B]

Seringues pré-remplies (0.3 ml) 7500 UI anti-Xa: 10. [B]

Seringues pré-remplies (0.4 ml) 10'000 UI anti-Xa: 5. [B]

Seringues pré-remplies (0.5 ml) 12'500 UI anti-Xa: 5. [B]

Seringues pré-remplies (0.6 ml) 15'000 UI anti-Xa: 5. [B]

Seringues pré-remplies (0.72 ml) 18'000 UI anti-Xa: 5. [B]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Juin 2021.

LLD V026