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Pulmicort®

AstraZeneca AG

Composition

Principes actifs

Budésonide.

Excipients

Turbuhaler: Aucun.

Respules: edétate de sodium, chlorure de sodium, polysorbate 80, acide citrique (anhydre), citrate de sodium dihydraté, eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Pulmicort Turbuhaler (poudre pour inhalation): 100 µg, 200 µg ou 400 µg de budésonide.

1 ml Respules (suspension stérile pour inhalation par nébuliseur, prête à l'emploi): 0,125 mg, 0,25 mg ou 0,5 mg de budésonide.

Indications/Possibilités d’emploi

Affections obstructives des voies respiratoires telles qu'asthme bronchique, bronchite chronique obstructive, dans lesquelles une corticothérapie d'entretien est indiquée.

Respules Pulmicort: les indications citées, surtout chez les patients pour lesquels d'autres produits à inhaler ne conviennent pas.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

La posologie de Pulmicort est déterminée individuellement. La dose quotidienne peut être administrée au moyen du Turbuhaler Pulmicort en une à deux prises chez les adultes stabilisés. Lors de l'administration des Respules ainsi que chez les enfants, la dose quotidienne est normalement administrée en deux prises.

Chez les enfants dès 6 ans présentant une forme modérée d'asthme, l'instauration d'un traitement par des corticoïdes inhalés peut se faire par le Turbuhaler Pulmicort en une dose unique le matin ou le soir.

Voir la fin de cette rubrique pour la posologie lors du passage à la forme médicamenteuse par inhalation.

Dose d'entretien

La dose d'entretien doit être déterminée de manière individuelle. Après l'apparition de l'effet clinique désiré, la dose doit être diminuée progressivement jusqu'à la dose la plus faible nécessaire pour contrôler les symptômes.

En cas d'asthme sévère et durant les phases d'exacerbation, un effet plus bénéfique peut éventuellement être obtenu si la dose quotidienne est répartie en trois à quatre prises.

Selon la réponse, la dose peut être portée à un maximum de 1600 µg par jour.

En premier lieu toutefois, il convient de vérifier la technique d'inhalation et le diagnostic.

Afin de minimiser le risque de muguet oro-pharyngé, le patient doit bien se rincer la bouche après chaque utilisation.

Posologie en une prise journalière

La posologie en une prise journalière est recommandée chez les adultes et les adolescents nécessitant une dose d'entretien quotidienne de 200 à 400 µg au moyen du Turbuhaler. De même chez les enfants dès 6 ans présentant une forme modérée d'asthme, l'instauration d'un traitement par corticoïdes inhalés peut se faire par le Turbuhaler Pulmicort en une dose unique le matin ou le soir, ce qui nécessite toutefois une surveillance particulièrement exacte du contrôle asthmatique. Une administration 2×/jour est recommandée si la dose doit être portée à plus de 400 µg/jour.

Des indications sur la procédure à suivre par les patients sous corticostéroïdes en pré-traitement se trouvent à la fin de la rubrique.

Remarque destinée aux fumeurs

L'efficacité de Pulmicort peut être renforcée si le patient renonce à fumer. Cela est valable surtout pour les patients souffrant déjà d'emphysème.

Pulmicort Turbuhaler

Enfants de 4 à 6 ans

Deux fois par jour 100 µg (200 µg par jour). Si nécessaire, la dose peut être augmentée à 200 µg deux fois par jour (400 µg par jour).

Enfants dès 6 ans

Deux fois par jour 100 à 200 µg (200 à 400 µg par jour) ou une fois par jour 200 à 400 µg le matin ou le soir (voir posologie en une prise journalière). Si nécessaire, la dose peut être augmentée à 400 µg deux fois par jour (800 µg par jour).

Adultes, patients âgés et adolescents dès 12 ans

Deux fois par jour 100 à 400 µg (200 µg à 800 µg par jour) ou

une fois par jour 200 à 400 µg.

Si nécessaire, la dose peut être augmentée à deux fois par jour 800 µg (1600 µg par jour).

Pulmicort Respules

Posologie initiale (voir aussi Tableau posologique suivant)

Enfants jusqu'à 12 ans

Deux fois par jour 0,25 à 0,5 mg (0,5 à 1 mg par jour).

Dans certains cas (p.ex. chez les patients sous glucocorticoïdes oraux), la dose peut être augmentée à deux fois par jour 1 mg.

Adultes, patients âgés et adolescents dès 12 ans

Deux fois par jour de 0,5 à 1 mg (1 à 2 mg par jour). Dans certains cas, la dose peut être encore augmentée.

Dose d'entretien

Enfants: 0,25 à 2 mg par jour.

Toutefois, la dose d'entretien la plus élevée de 2 mg par jour sera administrée uniquement dans les cas sévères et de manière temporaire.

Adultes, patients âgés et adolescents dès 12 ans

de 0,5 à 2 mg par jour.

Dans les cas sévères, une dose encore plus élevée peut être utilisée.

Tableau posologique

Dose en mg

Respules Pulmicort* en ml

0,125 mg/ml

0,25 mg/ml

0,5 mg/ml

0,25 mg

2 ml

1 ml**

-

0,5 mg

-

2 ml

-

0,75 mg

-

3 ml

-

1 mg

-

-

2 ml

1,5 mg

-

-

3 ml

2 mg

-

-

4 ml

 

* Chaque Respule contient 2 ml et est disponible dans les concentrations mentionnées plus bas.

** Devrait être dilué à 2 ml avec une solution saline physiologique.

La dose absorbée par le patient est variable et dépend de plusieurs facteurs:

·durée de l'inhalation;

·volume de remplissage;

·caractéristiques de l'inhalateur;

·rapport inspiration/expiration et capacité inspiratoire du patient;

·utilisation d'un masque facial ou d'un embout buccal.

Pour des informations concernant la miscibilité, voir rubrique «Remarques particulières».

Les Respules Pulmicort (suspension pour inhalation prête à l'emploi) doivent être administrés par un appareil nébuliseur, dont la taille des gouttes produites est ≤6 µm. Les Respules Pulmicort sont inhalés en 10 à 15 minutes.

Des études in vitro ont montré que tous les nébuliseurs et compresseurs ne sont pas adaptés pour l'inhalation des Respules Pulmicort. Ne pas utiliser les Respules Pulmicort avec des appareils à ultrasons, car la libération de budésonide est trop faible.

La libération in vitro de budésonide à partir d'un inhalateur varie entre 30 et 70% de la dose nominale, selon le type de nébuliseur et de compresseur.

La durée de l'inhalation et la libération de principe actif pour un type d'appareil donné dépendent du débit du compresseur et du volume de remplissage. Pour obtenir une libération maximale du principe actif, le débit du compresseur doit se situer entre 5 et 8 l/min, et le volume de remplissage entre 2 et 4 ml.

Les résultats d'études in vivo montrent que la dose absorbée par le patient se situe entre 11 et 22% de la dose nominale.

Il semble que l'emploi d'un masque facial hermétique chez le nourrisson et le petit enfant maximise la dose absorbée par le patient.

Passage à Pulmicort de patients traités par des glucocorticoïdes en inhalation

Une réduction de la dose peut être envisagée chez les patients traités par d'autres corticostéroïdes en inhalation (p.ex. avec un aérosol-doseur). Le passage à Pulmicort Turbuhaler se fera après l'administration d'une dose adéquate correspondant au traitement utilisé jusqu'alors.

Passage à Pulmicort de patients sous corticothérapie orale

Une réduction des stéroïdes administrés par voie orale ou parentérale lors d'un traitement simultané par Pulmicort devrait avoir lieu dès que le patient se trouve dans une phase stable.

La réduction de la dose orale de corticoïdes ne se fera que progressivement. En général, Pulmicort est administré à une dose moyenne durant une semaine en plus du traitement systémique employé jusqu'alors. En fonction du bien-être du patient, la dose quotidienne orale ou parentérale de corticoïde devrait ensuite être diminuée à intervalles d'une semaine, par paliers de 5 mg de prednisolone (ou d'un équivalent), et progressivement de moitié (c'est-à-dire de 2,5 mg) lors de cas graves. Dans certains cas, la réduction de la dose orale doit se faire encore plus lentement.

Dans de nombreux cas, l'inhalation de Pulmicort permet de renoncer totalement aux corticoïdes oraux, ou de traiter les cas sévères avec des doses systémiques peu élevées.

La pénétration de Pulmicort dans la muqueuse bronchique peut être considérablement réduite si les bronches sont obstruées par un mucus abondant. Dans ces cas, une corticothérapie systémique complémentaire à court terme (environ 2 semaines) est recommandée. En poursuivant le traitement par Pulmicort en inhalation, la corticothérapie orale ou parentérale est par la suite progressivement arrêtée (voir plus haut).

Durant la phase de réduction des glucocorticoïdes systémiques, des symptômes comme des douleurs articulaires et/ou musculaires, une lassitude ou une humeur dépressive peuvent apparaître malgré le maintien du contrôle de l'asthme ou même l'amélioration de la fonction pulmonaire.

Ces patients devraient poursuivre leur traitement par Pulmicort et seront surveillés par le médecin qui contrôlera les signes d'une insuffisance adrénergique.

Lorsqu'une insuffisance adrénergique est constatée, la posologie des glucocorticoïdes systémiques doit être augmentée à court terme, pour être ensuite réduite plus lentement. Durant les périodes de stress ou lors de crises asthmatiques sévères, les patients en phase de passage des glucocorticoïdes systémiques vers les glucocorticoïdes à inhaler nécessitent des doses plus élevées de stéroïdes systémiques.

Contre-indications

Hypersensibilité connue vis-à-vis du budésonide ou de l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Etant donné que l'effet de Pulmicort débute avec un retard pouvant aller jusqu'à plusieurs heures après l'inhalation, Pulmicort n'est pas indiqué pour le traitement des crises aiguës ni des exacerbations d'asthme bronchique. Dans ces cas, l'administration d'un bronchodilatateur à inhaler de courte durée d'action est indiquée.

Un contrôle médical sera envisagé si le traitement avec un bronchodilatateur de courte durée d'action s'avère trop peu efficace ou si le nombre d'inhalations nécessaires est plus élevé que d'habitude. Un traitement anti-inflammatoire plus puissant peut éventuellement être nécessaire dans cette situation, par exemple des doses plus élevées de budésonide à inhaler ou une période de traitement par des corticostéroïdes oraux.

Les phases d'exacerbation des maladies respiratoires obstructives chroniques peuvent nécessiter un traitement supplémentaire selon l'appréciation du médecin responsable.

Les corticoïdes administrés en inhalation peuvent provoquer des effets indésirables systémiques, surtout en cas d'utilisation à forte dose. Cependant, la probabilité de survenue de tels effets indésirables est plus faible qu'avec les corticoïdes oraux. Les effets indésirables systémiques possibles sont, en plus d'un syndrome de Cushing, une inhibition de la fonction corticosurrénalienne avec épisodes hypoglycémiques, retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent, diminution de la densité osseuse, cataracte et glaucome. Il est donc important de prescrire le corticoïde inhalé à la dose minimale efficace qui permet de maintenir un contrôle satisfaisant.

Une prudence particulière est recommandée chez les patients passant d'un traitement oral par stéroïdes à des stéroïdes inhalés car le risque d'une altération de la fonction surrénale subsiste pendant un certain temps.

Un risque existe également chez les patients nécessitant des doses élevées de corticostéroïdes en urgence ou un traitement à long terme par des corticostéroïdes inhalés à la dose recommandée maximale. Durant les phases de stress, ces patients peuvent développer les signes et symptômes d'une insuffisance surrénale. C'est pourquoi une administration systémique additionnelle de corticoïdes doit être prise en considération lors de certaines opérations ou en situation de stress.

Durant la phase de remplacement ou de réduction de la dose des stéroïdes oraux, les patients peuvent ressentir un malaise, éventuellement accompagné de symptômes comme des douleurs musculaires et articulaires. Il convient alors d'envisager une insuffisance générale de l'effet glucocorticoïde; si toutefois des symptômes comme une fatigue, des céphalées, des nausées ou des vomissements apparaissent, une augmentation passagère de la dose d'un glucocorticoïde systémique est nécessaire.

Lors du passage d'un traitement systémique par stéroïdes à un traitement à inhaler, des allergies peuvent réapparaître comme une rhinite ou un eczéma, qui étaient auparavant masquées par le puissant effet systémique. Ces allergies doivent être traitées de manière symptomatique avec des antihistaminiques et/ou des préparations topiques.

Dans de rares cas, une corticothérapie administrée par inhalation peut démasquer une maladie sous-jacente, accompagnée d'éosinophilie (p.ex. le syndrome de Churg-Strauss). Ces cas ont généralement été associés à l'arrêt ou à la réduction posologique d'une corticothérapie systémique. L'existence d'un rapport direct de cause à effet n'a pas pu être démontrée.

Une prudence particulière est de rigueur chez les patients souffrant de tuberculose pulmonaire, d'infections mycosiques ou virales. Les enfants traités aux immunosuppresseurs sont plus sensibles aux infections que les enfants en bonne santé. La varicelle ou la rougeole p.ex. peuvent avoir une évolution très sévère, voire même fatale chez les enfants sous corticostéroïdes. Prévenir toute exposition par des mesures de prudence appropriées chez ces enfants ou chez les adultes qui n'ont pas encore eu ces maladies infantiles. En cas d'exposition, un traitement par immunoglobulines de varicelle-zona, ou par un traitement intraveineux aux immunoglobulines poolées devra être envisagé. En présence de symptômes de varicelle, envisager un traitement antiviral.

Lors d'une infection virale des voies respiratoires supérieures, le traitement antiasthmatique habituel devrait être maintenu. Envisager une brève corticothérapie orale chez les patients connus pour développer une rapide aggravation de leur asthme lors d'une infection virale des voies respiratoires.

Des troubles visuels peuvent apparaître en lien avec une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou de tout autre trouble visuel, un examen ophtalmologique doit être effectué afin d'exclure les origines possibles, notamment cataracte, glaucome ou lésions rares telles qu'une choriorétinopathie séreuse centrale (CSC), rapportées lors de l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.

Des études cliniques avec le Turbuhaler Pulmicort ont montré que les infections virales des voies respiratoires supérieures causent nettement moins de problèmes chez les patients qui suivent un traitement topique classique par glucocorticoïdes.

En cas de mycose pulmonaire ou de tuberculose pulmonaire, n'utiliser Pulmicort que conjointement à une chimiothérapie ciblée.

Des études in vivo montrent que l'administration par voie orale de kétoconazole, d'itraconazole, de ritonavir ou de jus de grapefruit (inhibiteurs de l'activité du CYP3A4 dans le foie et la muqueuse intestinale) peut provoquer une élévation de la disponibilité systémique du budésonide. La prise concomitante de Pulmicort avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée (voir «Interactions»). Cela n'a qu'une faible signification clinique lors des traitements à court terme (1 à 2 semaines). Il convient de tenir compte de ce type d'interactions lors des traitements à long terme (voir rubrique «Interactions»).

L'emploi de doses excessives ou un traitement à long terme avec des glucocorticoïdes peut entraîner des effets secondaires systémiques, y compris des retards de croissance chez les enfants. L'effet à long terme de stéroïdes intranasaux/à inhaler chez les enfants n'est pas parfaitement élucidé. En règle générale, la croissance des enfants soumis à une corticothérapie prolongée doit être étroitement surveillée par le médecin.

Des études cliniques et des méta-analyses indiquent que le traitement de la BPCO par des corticostéroïdes inhalés peut accroître le risque de pneumonie. Comme les symptômes cliniques d'une pneumonie recoupent souvent ceux d'une exacerbation de la BPCO, le médecin doit faire preuve de vigilance.

Interactions

Interactions avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4:

Le budésonide est métabolisé par le CYP3A4. L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir, médicaments qui contiennent du cobicistat) peut entraîner une augmentation de l'exposition aux corticostéroïdes et, de ce fait, un risque accru d'effets secondaires des corticostéroïdes systémiques. Le bénéfice d'une administration concomitante doit être soigneusement évalué par rapport au risque potentiel d'effets des corticostéroïdes systémiques et dans un tel cas, les patients doivent être surveillés afin de déceler les effets secondaires des corticostéroïdes systémiques.

La cimétidine exerce un faible effet inhibiteur sur le métabolisme hépatique du budésonide. C'est pourquoi l'administration simultanée de cimétidine peut exercer une faible influence sur la pharmacocinétique du budésonide. Toutefois, cette interaction n'a pas de pertinence clinique lorsque les doses recommandées sont respectées.

Grossesse, allaitement

Grossesse

La prudence est de mise en cas d'emploi pendant la grossesse. L'expérimentation animale a révélé des effets indésirables sur le développement foetal. Les résultats d'une vaste étude épidémiologique prospective ainsi que l'analyse des expériences post-marketing indiquent que l'administration de budésonide par voie inhalative durant la grossesse n'a aucun effet indésirable ni sur la santé du foetus ni sur celle du nouveau-né.

Si une corticothérapie s'avère indispensable au cours d'une grossesse, préférer les corticoïdes à inhaler. A doses équipotentes, ils ont un effet systémique beaucoup moins marqué que les corticoïdes administrés par voie orale.

Allaitement

Le budésonide est excrété dans le lait maternel. Toutefois, aux doses thérapeutiques de Pulmicort, seules des concentrations faibles sont prévisibles dans le lait maternel. Malgré cela, l'allaitement est déconseillé pendant l'usage de Pulmicort, à moins qu'il ne soit absolument nécessaire.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Pulmicort n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000), cas isolés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système immunitaire

Rares: réaction d'hypersensibilité de type immédiat et retardé, y compris exanthème, urticaire, prurit, dermatite de contact, rash, angio-œdème et réactions anaphylactiques.

Affections psychiatriques

Rares: symptômes psychiques comme nervosité, agitation, dépression et troubles comportementaux.

Affections du système nerveux

Très rares: un goût amer.

Affections oculaires

Occasionnel: vision trouble.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: légères irritations de la muqueuse pharyngienne, accompagnées de troubles de la déglutition, de toux et d'enrouement.

Rares: muguet (envahissement par des levures) local de la muqueuse buccale et pharyngée. Il est recommandé de traiter ces patients par un antimycosique local, sans interrompre l'inhalation de Pulmicort.

Le rinçage de la bouche avec de l'eau après l'emploi de Pulmicort peut diminuer l'incidence du muguet et les effets systémiques, bronchospasmes paradoxaux.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Cas isolés: Dans des cas isolés, des irritations de la peau du visage peuvent apparaître lors de l'emploi d'un inhalateur avec un masque facial.

Système hormonal

Lors du passage d'une corticothérapie orale ou parentérale aux corticoïdes en inhalation, d'anciens symptômes, sans relation avec l'asthme peuvent ressurgir comme une rhinite, un eczéma, des douleurs articulaires et musculaires qui étaient précédemment inhibés par l'effet systémique de ces médicaments. Dans ces situations, il est parfois recommandé d'augmenter la dose du stéroïde oral.

Dans de rares cas, l'emploi de glucocorticoïdes à inhaler peut provoquer les signes ou les symptômes d'un effet systémique des glucocorticoïdes, y compris une insuffisance surrénale et une diminution de la vitesse de croissance chez les enfants, et cela probablement en fonction de la dose administrée, du temps d'exposition, des traitements antérieurs aux stéroïdes et de la sensibilité individuelle.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'inhalation de doses plus élevées que les doses recommandées peut provoquer une inhibition de courte ou de longue durée de l'axe hypothalamo-hypophysaire-surrénal.

Propriétés/Effets

Code ATC

R03BA02

Mécanisme d'action

Le budésonide est un glucocorticoïde exerçant un effet anti-inflammatoire local. Le mécanisme d'action précis des glucocorticoïdes lors du traitement de l'asthme et de la bronchite obstructive chronique n'est pas entièrement élucidé. L'effet du budésonide administré par inhalation peut toutefois largement être expliqué par son effet direct dans le tractus respiratoire.

L'efficacité spécifique du budésonide, mesurée par son affinité aux récepteurs des glucocorticoïdes, est 15 fois supérieure à celle de la prednisolone.

Pharmacodynamique

Voir «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Lors de diverses études réalisées chez des patients souffrant de BPCO, un effet du Pulmicort par rapport au placebo a été démontré.

Chez les volontaires sains, un effet dose-dépendant sur les taux plasmatiques et urinaires de cortisol a été observé avec le Turbuhaler Pulmicort.

Des tests ACTH ont montré que Pulmicort (administré par le Turbuhaler), aux doses recommandées, exerce un effet significativement plus faible sur la fonction adrénergique que la prednisone à la posologie de 10 mg par jour par voie orale.

Il faut compter avec une réduction passagère de la croissance d'environ 1 cm, surtout au début, pendant la première année du traitement.

Dans la pratique clinique quotidienne, les observations sur le long terme indiquent que les enfants et les adolescents traités par le budésonide en inhalation atteignent leur taille adulte prédite. Dans une étude à long terme en double aveugle, au cours de laquelle la dose de budésonide n'a en général pas été réduite jusqu'à la dose efficace la plus faible, la taille adulte des participants a été comparée: ceux qui, pendant l'enfance ou l'adolescence, avaient été traités par inhalation avec le budésonide étaient en moyenne 1.2 cm plus petits que ceux qui avaient reçu le placebo (voir «Mises en garde et précautions»).

Avec le Turbuhaler Pulmicort une amélioration du contrôle de l'asthme peut être attendue en l'espace de 24 heures après le début du traitement. Toutefois, l'effet maximal peut éventuellement n'apparaître qu'après une à deux semaines, voire plus.

Avec les Respules Pulmicort, une amélioration du contrôle de l'asthme peut apparaître en l'espace de 3 jours, et l'effet maximum est obtenu après deux à quatre semaines, voire plus.

Pulmicort ne convient pas au traitement de la crise asthmatique aiguë.

Pharmacocinétique

Absorption

En inhalation par le Turbuhaler Pulmicort, près de 25 à 35% de la dose administrée se déposent dans les poumons. La biodisponibilité du budésonide déposé dans les poumons est complète.

Après inhalation répétée orale de 800 µg de budésonide deux fois par jour, la concentration plasmatique maximale est de 4 nmol/l environ, et elle est atteinte en l'espace de 30 minutes environ.

Après administration par le Turbuhaler, la biodisponibilité systémique de budésonide se monte à près de 38% de la dose administrée. Seuls 1/6 de cette dose peut être attribuée au principe actif ingurgité. Les autres 5/6 proviennent du principe actif absorbé par les poumons.

Après administration par les Respules Pulmicort au moyen d'un appareil nébuliseur, la biodisponibilité systémique du budésonide chez l'adulte se monte à près de 15% de la dose nominale et à des taux situés entre 40 et 70% de la dose libérée par le nébuliseur. Seule une petite fraction peut être attribuée au principe actif ingurgité. Des concentrations plasmatiques maximales se montent à près de 4 nmol/l après une dose unique de 2 mg et sont atteintes 10 à 30 minutes après le début de l'inhalation.

La biodisponibilité systémique après administration orale varie entre 6 et 13%. Le risque d'une exposition plus élevée existe lorsque des inhibiteurs puissants de l'enzyme CYP3A4 sont pris en même temps que Pulmicort (p.ex. le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, du jus de pamplemousse).

Aux posologies cliniquement significatives, le budésonide présente une cinétique proportionnelle à la dose.

Distribution

Le budésonide présente un volume de distribution d'environ 3 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est de 85 à 90% en moyenne.

Métabolisme

Le budésonide est soumis à un effet de premier passage hépatique extensif (90%). Sa dégradation aboutit à des métabolites présentant un effet glucocorticoïde faible. Les principaux métabolites du budésonide, le 6β-hydroxybudésonide et la 16α-hydroxyprednisolone, possèdent un effet glucocorticoïde inférieur à 1% de celui du budésonide. Le budésonide est essentiellement métabolisé par le CYP3A4, un sous-type du cytochrome P450.

Élimination

Les métabolites sont éliminés sous forme inchangée ou conjuguée, principalement par voie rénale. Aucun budésonide sous forme inchangée n'a pu être trouvé dans l'urine. Le budésonide dispose d'une clearance systémique élevée chez les adultes sains (près de 1,2 l/min.) La demi-vie d'élimination se situe entre 2 et 3 heures en moyenne après administration par voie i.v.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants

Chez les enfants asthmatiques âgés de 4 à 6 ans, la biodisponibilité systémique du budésonide après administration des Respules Pulmicort par un appareil nébuliseur (Pari LC Jet Plus avec le compresseur Pari Master) se monte à près de 6% de la dose nominale et à près de 26% de la dose libérée par le nébuliseur.

Chez les enfants asthmatiques âgés de 4 à 6 ans, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes près de 20 minutes après le début de l'inhalation et se montent à près de 2,4 nmol/l lors de l'administration de 1 mg.

L'AUC et la demi-vie d'élimination chez l'enfant sont comparables à celles chez l'adulte après inhalation des Respules.

Troubles de la fonction hépatique

Une altération de la fonction hépatique peut ralentir l'élimination des corticostéroïdes. En cas d'insuffisance hépatique sévère, ce ralentissement peut être cliniquement significatif. La pharmacocinétique du budésonide après administration intraveineuse à des patients souffrant de cirrhose hépatique est toutefois identique à celle observée chez des personnes saines. Lors de fonction hépatique altérée, la biodisponibilité systémique augmente après administration orale de budésonide, en raison de la diminution de l'effet de premier passage. Cela n'a toutefois qu'une faible signification dans le cas de Pulmicort, car l'inhalation ne contribue que faiblement à la biodisponibilité systémique.

Données précliniques

Mutagénicité

Les propriétés mutagènes du budésonide ont été testées dans six modèles différents. Le budésonide n'a montré aucun effet mutagène ou clastogène dans aucun des tests utilisés.

Carcinogénicité

Lors d'une étude de cancérogénicité, une incidence plus élevée de gliomes a été observée dans le cerveau des rats mâles, sans pouvoir être vérifiée lors de la répétition de l'étude.

Les changements des paramètres hépatiques (principalement des néoplasmes hépatocellulaires) observés sous budésonide aussi bien lors de l'étude de cancérogénicité que lors de sa répétition, sont apparus avec la même envergure sous les corticoïdes de référence. Ces observations doivent très vraisemblablement être interprétées comme un effet lié aux récepteurs et représentent de ce fait un effet de classe.

Des changements correspondants n'ont pas été observés chez l'homme.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Pulmicort Respules

Une fois ouvert, les Respules doivent être utilisés en l'espace de 12 heures car après l'ouverture, le contenu n'est plus stérile.

Une fois l'enveloppe ouverte, les Respules doivent être utilisés en l'espace de 3 mois.

Remarques particulières concernant le stockage

Pulmicort Turbuhaler

Ne pas conserver au-dessus de 30°C et hors de portée des enfants.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.

Conserver avec le capuchon de protection bien fermé.

Les Turbuhaler vides doivent être éliminés de manière appropriée, car de petites quantités de principe actif restent dans le Turbuhaler.

Pulmicort Respules

Ne pas conserver au-dessus de 30°C et hors de portée des enfants.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.

Ne pas congeler.

Pulmicort Respules doit être entreposé debout.

En raison de leur sensibilité à la lumière, les Respules devraient être conservés dans l'enveloppe protectrice prévue à cet effet.

Remarques concernant la manipulation

Turbuhaler

Il est important d'expliquer le mode d'emploi aux patients et de veiller à ce:

·qu'ils lisent attentivement l'information destinée aux patients,

·qu'ils inspirent vigoureusement et profondément à travers l'embout buccal pour qu'une quantité suffisante de principe actif parvienne dans les poumons,

·qu'ils n'expirent jamais à travers l'embout buccal,

·qu'ils se rincent bien la bouche après chaque utilisation afin de réduire le risque de muguet,

·qu'ils replacent le capuchon de protection après emploi.

Préparation de l'inhalateur Turbuhaler avant la première utilisation

1.Dévisser le capuchon de protection.

2.Tenir l'inhalateur en position verticale, avec la molette de dosage vers le bas. Ne pas tenir l'appareil par l'embout buccal.

3.Tourner la molette de dosage brune deux fois jusqu'à la butée, et la ramener à sa position initiale. Vous devez entendre un «clic» lors de cette manipulation. Le sens initial de rotation n'a aucune importance. L'appareil est alors prêt pour l'inhalation.

Mode d'emploi du Turbuhaler

1.Dévisser le capuchon de protection.

2.Tenir l'inhalateur en position verticale, avec la molette de dosage vers le bas. Ne pas tenir l'appareil par l'embout buccal.

3.Pour charger une dose, tourner la molette de dosage brune jusqu'à la butée, et la ramener à sa position initiale. Vous devez entendre un «clic» lors de cette manipulation. Le sens initial de rotation n'a aucune importance.

4.Expirer dans le vide, pas dans le Turbuhaler.

5.Entourer ensuite délicatement l'embout buccal avec les dents et les lèvres et inspirer profondément et énergiquement. Ne pas mâchouiller ni mordiller l'embout buccal.

6.Retirer l'appareil de la bouche et retenir la respiration durant quelques secondes. Expirer lentement. Ne pas expirer à travers l'embout buccal.

7.Bien revisser le capuchon de protection.

8.Se rincer la bouche à l'eau après l'inhalation de la dose prescrite.

Lorsque l'administration comporte plusieurs inhalations, répéter les étapes 2/3/4/5/6 comme décrit.

Remarques importantes

Ne jamais expirer à travers l'embout buccal et bien replacer le capuchon de protection après chaque utilisation. Du fait que la dose à inhaler ne contient que très peu de principes actifs, il est possible que vous ne sentiez pas les principes actifs ni ne perceviez de goût particulier lors de l'inhalation. Les enfants ne peuvent être traités par Pulmicort Turbuhaler que sous la surveillance des adultes. Ne pas utiliser le Turbuhaler s'il est endommagé ou si l'embout buccal s'est détaché.

Entretien régulier de l'embout buccal

Essuyer l'extérieur de l'embout buccal une fois par semaine avec un linge sec. Ne jamais utiliser de l'eau pour nettoyer l'embout buccal.

Quand Turbuhaler Pulmicort est-il vide?

Lorsqu'une marque rouge apparaît dans la «fenêtre» située juste en dessous de l'embout buccal, il reste encore environ 20 inhalations. Lorsque la marque rouge a atteint la partie inférieure de la fenêtre, le Turbuhaler ne peut plus libérer la dose correcte et doit être éliminé.

Le bruit perceptible lorsque l'inhalateur est agité est produit par le dessiccateur. Il persiste même lorsque la totalité des doses a été consommée.

Respules

Il est important d'expliquer le mode d'emploi aux patients et de veiller à ce:

·qu'ils lisent attentivement l'information destinée aux patients,

·qu'ils sachent que les nébuliseurs à ultrasons ne sont pas adaptés à l'inhalation des Respules Pulmicort et qu'ils ne sont pas recommandés,

·qu'ils sachent que la suspension des Respules Pulmicort peut être mélangée avec les solutions indiquées au paragraphe «Miscibilité»,

·qu'ils se rincent bien la bouche à l'eau après chaque utilisation afin de réduire le risque de muguet,

·qu'ils se lavent le visage après l'inhalation avec un masque facial afin d'éviter des irritations,

·qu'ils nettoient soigneusement le nébuliseur selon les indications du fabricant.

Mode d'emploi des Respules

1.Détacher l'ampoule en plastique de son support.

2.Agiter prudemment l'ampoule en plastique par un léger mouvement de rotation.

3.Maintenir l'ampoule en position verticale et l'ouvrir en faisant tourner son capuchon.

4.Placer l'orifice de l'ampoule dans le réservoir du nébuliseur et comprimer prudemment l'ampoule.

5.Pour garantir la libération précise de la dose, l'ampoule en plastique comporte une ligne sur sa face antérieure (uniquement pour Pulmicort 0,25 mg/ml et 0,5 mg/ml). En tenant l'ampoule en plastique à l'envers, cette ligne indique la moitié du contenu (1 ml). Vider l'ampoule jusqu'à cette ligne uniquement s'il ne faut que 1 ml pour l'inhalation.

Une fois ouverte, l'ampoule en plastique doit être conservée à l'abri de la lumière et utilisée en l'espace de 12 heures. Après l'ouverture, la suspension n'est plus stérile. La suspension non utilisée doit être jetée.

Avant emploi, l'ampoule en plastique entamée doit être agitée prudemment par un léger mouvement de rotation.

Lors de l'emploi d'un masque facial pour l'inhalation, veiller à ce que celui-ci s'adapte étroitement au visage.

Remarques pour l'entretien

La chambre de nébulisation et le masque facial ou l'embout buccal doivent être rincés à l'eau chaude après chaque emploi et être nettoyés avec un produit de nettoyage doux ou selon les instructions du fabricant de l'inhalateur. Ensuite, bien rincer et sécher en connectant la chambre de nébulisation au compresseur.

Miscibilité

Les Respules Pulmicort peuvent être mélangés à NaCl 0,9% et à des solutions d'inhalation contenant la terbutaline, le salbutamol, le fénotérol, l'acétylcystéine, le cromoglycate de sodium ou le bromure d'ipratropium. Le mélange doit être utilisé dans les 30 minutes. Les restes de suspension inutilisée doivent être éliminés.

Numéro d’autorisation

50192 (Turbuhaler), 50758 (Respules), (Swissmedic).

Présentation

Turbuhaler avec 200 doses unitaires à 100 µg: 1 (B)

Turbuhaler avec 200 doses unitaires à 200 µg: 1 (B)

Turbuhaler avec 50 ou 200 doses unitaires à 400 µg: 1 ou 1 (B)

Respules 0,125 mg/ml: 20x2 ml (B)

Respules 0,250 mg/ml: 20x2 ml (B)

Respules 0,5 mg/ml: 20x2 ml (B)

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Juillet 2020.