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Adriblastin®

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Doxorubicini hydrochloridum.

Excipients

Adriblastin RD

Poudre et solvant pour solution injectable

Poudre à 10 mg: methylis parahydroxybenzoas (E 218) 1 mg, lactosum monohydricum.

Solvant: natrii chloridum (corresp. natrium 3.54 mg/ml), aqua ad iniectabilia.

Poudre pour solution injectable

Poudre à 50 mg: methylis parahydroxybenzoas (E 218) 5 mg, lactosum monohydricum.

Adriblastin Solution

Solution injectable à 10 mg/5 ml: natrii chloridum (corresp. natrium 17.7 mg), acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabilia.

Solution injectable à 20 mg/10 ml: natrii chloridum (corresp. natrium 35.4 mg), acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabilia.

Solution injectable à 50 mg/25 ml: natrii chloridum (corresp. natrium 88.5 mg), acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabilia.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Adriblastin RD (Rapid Dissolution)

Poudre et solvant pour solution injectable.

Pour injection intraveineuse.

Poudre à 10 mg: 1 flacon contient 10 mg de chlorhydrate de doxorubicine.

Poudre agglomérée rouge/poudre rouge.

Solvant: 1 ampoule contient 5 ml de solution NaCl à 0.9%.

1 ml de solution injectable prête à l'emploi contient 2 mg/ml de chlorhydrate de doxorubicine (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).

Poudre pour solution injectable.

Pour injection intraveineuse.

Poudre à 50 mg: 1 flacon contient 50 mg de chlorhydrate de doxorubicine. Poudre agglomérée rouge/poudre rouge.

1 ml de solution injectable prête à l'emploi contient 2 mg/ml de chlorhydrate de doxorubicine (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).

Adriblastin Solution

Solution injectable.

Pour injection intraveineuse.

Solution injectable à 10 mg: 1 flacon à 5 ml contient 10 mg de chlorhydrate de doxorubicine, soit 2 mg/ml. Solution limpide rouge.

Solution injectable à 20 mg: 1 flacon à 10 ml contient 20 mg de chlorhydrate de doxorubicine, soit 2 mg/ml. Solution limpide rouge.

Solution injectable à 50 mg: 1 flacon à 25 ml contient 50 mg de chlorhydrate de doxorubicine, soit 2 mg/ml. Solution limpide rouge.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement en cas de cancer du sein, cancer bronchique, sarcome des parties molles et ostéosarcome, cancers gynécologiques et cancer de la vessie, tumeur testiculaire, cancer de la thyroïde, synovialome, sarcome d'Ewing, néphroblastome, neuroblastome, lymphome non hodgkinien, maladie de Hodgkin, leucémies lymphoblastiques et myéloblastiques aiguës.

Posologie/Mode d’emploi

Le médicament ne doit être administré que sous la surveillance d'un oncologue/hématologue expérimenté en chimiothérapie.

Le médicament est généralement administré par injection intraveineuse lente pendant 3-10 min ou, dans certains cas exceptionnels, par perfusion intraveineuse prolongée pendant 48-96 h. Concernant la reconstitution des solutions/la manipulation voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».

Posologie usuelle

La doxorubicine est utilisée en monothérapie ou dans le cadre d'un protocole thérapeutique préétabli (informations détaillées dans la littérature).

Monothérapie

Traitement intermittent à raison d'une dose unitaire de 75 mg/m² de surface corporelle, toutes les 3 semaines.

Monothérapie chez les malades préalablement traités et en polychimiothérapie

Traitement intermittent à raison d'une dose unitaire de 30-60 mg/m² de surface corporelle, toutes les 3 semaines.

Maladies hématologiques

Traitement intermittent à raison de 0.6 mg/kg/jour pendant 3 jours ou de 0.8 mg/kg/jour pendant 2 jours, en respectant un intervalle sans traitement d'au moins 10 jours entre les séries d'injections.

La dose maximale cumulative ne doit pas dépasser 550 mg/m² de surface corporelle. Cette limite posologique doit être réduite à 400 mg/m² lorsque le traitement par Adriblastin est précédé d'une radiothérapie de la région médiastinale.

En outre, la dose maximale sera déterminée individuellement pour chaque patient en fonction du traitement préalable ou simultané par d'autres substances potentiellement cardiotoxiques telles que d'autres anthracyclines, des anthracènediones ou le cyclophosphamide.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Ajustement du fait de la toxicité

Hématotoxicité

Leucocytes/µl

Thrombocytes/µl

Dose d'Adriblastin

Plus de 5'000

Plus de 150'000

100%

4'000-5'000

100'000-150'000

75%

3'000-4'000

75'000-100'000

50%

2'000-3'000

50'000-75'000

25%

Moins de 2'000

Moins de 50'000

0%

 

Stomatite

En cas de stomatite, le traitement ne peut reprendre que lorsque les lésions sont complètement guéries. Les doses suivantes doivent alors être réduites de moitié.

Instructions posologiques particulières

Chez les patients ne pouvant recevoir la dose totale pour des raisons médicales (par ex. immunosuppression, hématopoïèse réduite, âge avancé, etc.), les schémas posologiques suivants sont recommandés pour la mono- ou la polychimiothérapie:

·Perfusion prolongée de 60 mg/m² de surface corporelle pendant 48-96 h.

·Administration hebdomadaire d'une dose faible de 5-15 mg/m², sans dépasser une dose totale de 20 mg par traitement unitaire.

·Administration hebdomadaire d'une dose faible de 20 mg/m² de surface corporelle.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Chez les patients présentant une hyperbilirubinémie jusqu'à 51 µmol/l, la dose doit être réduite de 50%; elle doit être réduite de 75% lorsque le taux de bilirubine se situe entre 51-81 µmol/l. La doxorubicine est contre-indiquée en cas de trouble sévère de la fonction hépatique.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas de trouble léger à modéré de la fonction rénale. Toutefois, les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (ClCr <10 ml/min) ne doivent recevoir que 75% de la dose maximale.

Enfants et adolescents

L'utilisation chez l'enfant et l'adolescent exige une prudence particulière.

Contre-indications

Hypersensibilité à la doxorubicine, aux autres anthracyclines, aux anthraquinones ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Dépression de la moelle osseuse préexistante.

Forte limitation de la fonction hépatique.

Insuffisance cardiaque sévère.

Infarctus du myocarde récent.

Affections aiguës du myocarde d'origine inflammatoire.

Arythmies sévères.

Traitement par des doses cumulatives maximales de doxorubicine et/ou par d'autres anthracyclines ou des anthraquinones.

Infections florides.

Grossesse, allaitement.

Hématurie.

Mises en garde et précautions

Généralités

Avant de débuter un traitement par doxorubicine, les patients doivent être rétablis des suites de la toxicité aiguë d'un traitement cytotoxique précédent (par ex. stomatite, neutropénie, thrombopénie et infections généralisées).

Système hématopoïétique

En raison d'une possible dépression médullaire, le nombre d'érythrocytes, de leucocytes et de thrombocytes doit être déterminé avant et pendant chaque cycle de traitement.

Une leucopénie est généralement temporaire. Les valeurs les plus basses concernant les leucocytes sont atteintes 10-14 jours après le traitement. Après 21 jours environ, elles sont à nouveau dans les limites normales.

Une leucémie secondaire a été observée après un temps de latence de 1-3 ans consécutivement à un traitement par des anthracyclines (y compris la doxorubicine), en particulier lorsque des cytostatiques délétères pour l'ADN étaient administrés simultanément. Ce risque peut être accru en cas de traitement simultané par des facteurs de croissance hématopoïétiques ou en cas de radiothérapie.

Hépatotoxicité

Un contrôle de la fonction hépatique est recommandé avant et pendant le traitement (TGOS, TGPS, phosphatase alcaline, bilirubine); voir aussi «Posologie/Mode d'emploi».

Fonction cardiaque

Une prudence particulière est de rigueur en ce qui concerne la cardiotoxicité associée à la doxorubicine, laquelle peut se manifester sous forme immédiate ou tardive.

Toxicité immédiate:

La cardiotoxicité précoce survient de manière aiguë durant le traitement (le plus souvent 24 à 48 h après l'instauration du traitement) et se manifeste essentiellement par des tachycardies sinusales et/ou des anomalies de l'ECG, telles que des modifications non spécifiques du segment ST. Des cas de tachyarythmies, y compris des contractions ventriculaires prématurées, une tachycardie ventriculaire et une bradycardie, ainsi que des blocs AV ou des blocs de branche gauche ont été rapportés. Ceux-ci sont rarement cliniquement pertinents et ne motivent généralement pas l'arrêt du traitement par la doxorubicine.

Toxicité tardive:

La cardiotoxicité différée peut survenir plus tard au cours du traitement ou 2 à 3 mois, voire plusieurs mois ou années après la fin du traitement, sous la forme d'une cardiomyopathie. Celle-ci se manifeste par une réduction de la FEVG (fraction d'éjection ventriculaire gauche), un sous-voltage et un allongement du segment QT, et/ou sous la forme d'une insuffisance cardiaque décompensée avec des symptômes tels que dyspnée, œdème pulmonaire, œdème congestif, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et rythme de galop. Des effets subaigus tels que péricardite/myocardite ont également été observés. Une insuffisance cardiaque potentiellement fatale est la forme la plus grave de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente la toxicité cumulée dose-limitante de la substance.

Surveillance de la fonction cardiaque:

La fonction cardiaque doit être déterminée avant le début du traitement, puis surveillée pendant toute la durée de celui-ci pour diminuer le risque d'atteinte cardiaque sévère. La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement stricte chez les patients recevant des doses cumulatives élevées ou présentant des facteurs de risque. Une cardiotoxicité peut néanmoins aussi apparaître avec de faibles doses et indépendamment de la présence ou non de facteurs de risque.

Le traitement doit être immédiatement arrêté dès les premiers signes d'un trouble de la fonction cardiaque. Les méthodes quantitatives adéquates pour des déterminations répétées de la FEVG sont l'angiographie multiplane (multi-gated radionuclide angiography ou MUGA) ou l'échocardiographie (ECHO).

Les enfants et les adolescents sont particulièrement exposés au développement d'une cardiotoxicité tardive. Ce risque semble plus élevé chez les filles que chez les garçons. Au cours d'un suivi à long terme sur 10 ans, une insuffisance cardiaque congestive a été observée dans 5 à 10% des cas. Les patients pédiatriques ayant été traités par la doxorubicine devront donc être régulièrement surveillés dans le cadre d'un suivi à long terme.

Dose cumulée totale:

Le risque d'insuffisance cardiaque décompensée augmente rapidement avec la dose cumulée totale de doxorubicine. Pour une dose cumulée de 300 mg/m2, la probabilité d'apparition d'une insuffisance cardiaque sévère est d'environ 1 à 2% et elle augmente lentement jusqu'à ce qu'une dose cumulée de 450-550 mg/m2 soit atteinte. Au-delà, le risque augmente très fortement. Il est donc recommandé de ne pas dépasser une dose cumulée de 550 mg/m2. Lors du calcul de la dose de doxorubicine, il convient de tenir compte d'un éventuel traitement antérieur ou simultané par d'autres anthracyclines, telles que l'épirubicine, l'idarubicine, la daunorubicine ou des dérivés anthracéniques. Il y a tout lieu de penser que la toxicité de la doxorubicine s'additionne à celle d'autres anthracyclines.

Facteurs de risque:

Les facteurs de risque de cardiotoxicité sont les maladies cardiovasculaires manifestes ou latentes, une irradiation médiastinale/péricardique antérieure ou simultanée, un traitement antérieur par d'autres anthracyclines ou anthraquinones, ainsi que l'administration concomitante de médicaments pouvant diminuer la contractilité cardiaque ou potentiellement cardiotoxiques (par ex. trastuzumab).

Les anthracyclines, y compris la doxorubicine, ne doivent être administrées avec d'autres substances cardiotoxiques que sous surveillance simultanée étroite de la fonction cardiaque du patient. Le risque d'effet cardiotoxique des anthracyclines pourrait être accru même après l'arrêt d'autres médicaments cardiotoxiques, en particulier lorsque ceux-ci présentent une longue demi-vie. La demi-vie du trastuzumab varie; la substance peut être présente dans le sang pendant une durée allant jusqu'à 7 mois. Dans la mesure du possible, il convient donc d'éviter d'administrer un traitement par des anthracyclines pendant 7 mois après l'arrêt du trastuzumab. En cas d'utilisation d'anthracyclines avant la fin de cette période, il convient de surveiller étroitement la fonction cardiaque.

Syndrome de lyse tumorale

La doxorubicine peut entraîner une hyperuricémie. Avant et après le début du traitement, les taux d'acide urique, de potassium, de calcium, de phosphate et de créatinine doivent être contrôlés. Une bonne hydratation, l'alcalinisation de l'urine et l'administration prophylactique d'allopurinol en vue d'éviter une hyperuricémie sont susceptibles de réduire le risque de complications potentielles de l'hyperuricémie.

Réactions au site d'injection, extravasation

L'injection dans un vaisseau de petit calibre ou l'injection répétée dans la même veine peut entraîner une phlébosclérose.

Une extravasation de doxorubicine pendant l'injection intraveineuse peut provoquer des douleurs locales, des lésions tissulaires sévères et une nécrose. Le traitement doit être immédiatement interrompu si des symptômes d'extravasation surviennent pendant l'injection intraveineuse.

Effet immunosuppresseur

L'administration de vaccins vivants ou atténués chez les patients immunosupprimés par une chimiothérapie (y compris Adriblastin) peut provoquer des infections sévères ou fatales. Toute immunisation par des vaccins vivants doit être évitée chez les patients sous Adriblastin. Lors de l'utilisation de vaccins inactivés ou tués, il faut tenir compte de l'éventualité d'une diminution de la protection vaccinale.

Autres médicaments

Un coma et des convulsions ont été décrits lors de l'administration concomitante de ciclosporine et de doxorubicine (voir «Interactions»).

Toxicité embryofœtale

La doxorubicine peut avoir un effet génotoxique. Les hommes et les femmes doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par doxorubicine et pendant quelque temps après celui-ci. Il est conseillé aux patients qui souhaitent avoir des enfants après la fin du traitement de demander une consultation génétique dans le cas où celle-ci est applicable et disponible (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).

Excipients revêtant un intérêt particulier

Adriblastin RD 10 mg contient 1 mg et Adriblastin RD 50 mg contient 5 mg de l'excipient «4-hydroxybenzoate de méthyle» (E 218). Le 4-hydroxybenzoate de méthyle (E 218) peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées), et exceptionnellement, des bronchospasmes.

Le médicament prêt à l'emploi contient 3.54 mg de sodium par ml. La teneur en sodium dans 1 ml du médicament prêt à l'emploi correspond à 0.18% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte. Il convient d'en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.

Interactions

La doxorubicine est un substrat des cytochromes P450 CYP3A4 et CYP2D6 ainsi que de la glycoprotéine P (P-gp). Des interactions cliniquement significatives avec des inhibiteurs du CYP3A4, du CYP2D6 et/ou de la P-gp (par ex. vérapamil) ont été décrites, lesquelles entraînent une augmentation de la concentration et des effets cliniques de la doxorubicine. Les inducteurs du CYP3A4 (par ex. phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) et de la P-gp peuvent diminuer la concentration de doxorubicine.

L'administration concomitante de ciclosporine et de doxorubicine peut entraîner une augmentation de l'AUC de la doxorubicine ainsi que du doxorubicinol. Les rapports publiés dans la littérature indiquent que l'administration concomitante de ciclosporine et de doxorubicine peut provoquer une hématotoxicité accrue et prolongée par rapport à l'administration de la doxorubicine seule. Un coma et des convulsions ont également été décrits lors de l'administration concomitante de ciclosporine et de doxorubicine.

La doxorubicine peut renforcer la toxicité d'autres traitements antinéoplasiques et inversement.

Selon certains rapports d'études, la doxorubicine a aggravé une cystite hémorragique induite par le cyclophosphamide et accentué une hépatotoxicité induite par la mercaptopurine.

Une administration concomitante ou antérieure d'autres anthracyclines, d'anthraquinones ou de cyclophosphamide, ainsi que l'irradiation de la région cardiaque peuvent accentuer la cardiotoxicité de la doxorubicine. Dans ces cas, la dose cumulative maximale de doxorubicine doit être diminuée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

La fonction cardiaque doit être surveillée au cours du traitement en cas d'administration concomitante d'autres médicaments agissant sur le cœur (par ex. antagonistes des canaux calciques).

Grossesse, allaitement

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). De plus, la doxorubicine peut avoir un effet génotoxique (voir «Données précliniques»). Le médicament est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir «Contre-indications»).

Femmes en âge de procréer ou leur partenaire

Si un traitement s'avère nécessaire, les femmes en âge de procréer devront recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement et jusqu'à au moins 6.5 mois après la dernière dose.

Les patients de sexe masculin ainsi que leur partenaire en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par doxorubicine et pendant au moins 3.5 mois après la dernière dose.

Allaitement

La doxorubicine passe dans le lait maternel. En raison de possibles effets indésirables graves de la doxorubicine sur l'enfant allaité, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par doxorubicine et jusqu'à au moins 10 jours après la dernière dose.

Fertilité

Les hommes comme les femmes doivent pouvoir bénéficier d'une consultation de préservation de la fertilité avant le traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison de la survenue fréquente de nausées et de vomissements, Adriblastin a une influence importante sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Myélodépression et cardiomyopathies sont les effets indésirables les plus graves.

Les effets indésirables sont répertoriés selon les classes d'organes et pondérés en fonction de leur fréquence, en tenant compte des définitions suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Très fréquents: infections (23.9%).

Fréquents: sepsis/septicémie.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Occasionnels: leucémie secondaire (LLA, LMA).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: leucopénie (en monothérapie avec 60 mg/m2: 80%, grade 4: 15%), neutropénie, anémie (78%), thrombopénie (73%).

Affections du système immunitaire

Très rares: anaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: appétit diminué (29%), gain pondéral (14.4%; chez les patientes ayant des antécédents de cancer du sein en cas de traitement adjuvant incluant de la doxorubicine).

Occasionnels: anorexie.

Très rares: hyperuricémie.

Fréquence indéterminée: déshydratation, hyperuricémie.

Affections oculaires

Fréquents: conjonctivite.

Rares: kératite, augmentation de la sécrétion lacrymale.

Affections cardiaques

Très fréquents: réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (350-450 mg/m2: 38%; >450 mg/m2: 70%), anomalies à l'ECG (15%).

Fréquents: insuffisance cardiaque congestive, tachycardie sinusale.

Occasionnels: cardiomyopathie (bloc atrio-ventriculaire, tachyarythmies, bloc de branche, bradycardie, péricardite, myocardite).

Affections vasculaires

Occasionnels: embolies (thrombo-embolie, embolie pulmonaire).

Très rares: hémorragie, thrombophlébite.

Fréquence indéterminée: choc, phlébite, bouffées de chaleur.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: inflammations muqueuses/stomatite (70%), vomissement (45%), nausée (12-21%), diarrhée (14%).

Fréquents: œsophagite, douleurs abdominales.

Occasionnels: colite.

Très rares: ulcérations et nécroses du côlon, gastrite érosive, hyperpigmentation/coloration de la muqueuse buccale.

Fréquence indéterminée: saignements gastro-intestinaux.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: transaminases augmentées (39-71%).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: alopécies (90-100%), érythrodysesthésie palmo-plantaire (22-29%).

Fréquents: urticaire, exanthème, hyperpigmentation de la peau et des ongles.

Rares: photosensibilité, hypersensibilité des zones cutanées préalablement irradiées («phénomène de rappel»).

Très rares: prurit, altérations cutanées, érythèmes acraux.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: coloration rouge de l'urine, due au médicament, au cours des 1 à 2 premiers jours du traitement.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rares: aménorrhée, azoospermie, oligospermie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: asthénie (57%), frissons (15%), fièvre (13%).

Fréquents: réaction au site de perfusion (phlébosclérose, extravasation avec nécrose tissulaire).

Très rares: malaise.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Des doses unitaires très élevées d'Adriblastin peuvent provoquer une dégénérescence myocardique en l'espace de 24 h et une aplasie médullaire sévère en l'espace de 10 à 14 jours.

Traitement

Le traitement doit comporter des mesures de soutien et éventuellement des transfusions sanguines et un séjour en chambre stérile. Des insuffisances cardiaques ont été observées jusqu'à 6 mois après un surdosage en anthracyclines. En conséquence, les patients doivent être étroitement surveillés. L'apparition d'une insuffisance cardiaque nécessite son traitement selon les méthodes habituelles.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01DB01

Mécanisme d'action

Isolée dans des cultures de Streptomyces peucetius var. caesius, la doxorubicine est un antibiotique de type anthracycline doté d'une action antinéoplasique.

La doxorubicine se lie à l'ADN et inhibe la synthèse des acides nucléiques en inhibant la topoisomérase II. Il en résulte une inhibition de l'activité mitotique ainsi que l'apparition d'aberrations chromosomiques.

Pharmacodynamique

Voir «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Aucune donnée.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la doxorubicine peut être décrite par un modèle à 2 ou 3 compartiments.

Absorption

Administration par voie intraveineuse.

Distribution

La doxorubicine présente une distribution tissulaire marquée avec un volume de distribution de 700-1'100 l/m2. Le passage dans le liquide céphalorachidien est minime. La doxorubicine se répartit rapidement dans les ascites et y atteint des concentrations supérieures au taux plasmatique. La liaison aux protéines plasmatiques est de 50-85%.

Métabolisme

La doxorubicine est partiellement métabolisée. Le métabolite principal est le doxorubicinol actif (=adriamycinol=13-OH-doxorubicine). La métabolisation a lieu aussi bien dans le foie que de manière extrahépatique par une réductase aldo-céto NADPH-dépendante.

Élimination

L'élimination se fait principalement par la bile et les selles, à raison de 40-50% sous forme inchangée et de 23% sous forme de doxorubicinol. L'élimination rénale est minime (5-15% de la dose) et sous forme inchangée. La clairance de la doxorubicine est de 400-583 ml/min/m2, la demi-vie terminale est de 17 h (métabolites 30-50 h).

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, l'élimination de la doxorubicine est retardée, ce qui conduit à une accumulation dans le plasma et les tissus.

Troubles de la fonction rénale

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance rénale et chez les patients gériatriques. La clairance systémique est réduite chez les patients présentant une forte surcharge pondérale.

Enfants et adolescents

Chez 52 enfants âgés de plus de 2 ans, la clairance était plus élevée que chez les adultes (1'540 ml/min/m2). Chez 8 enfants âgés de 2 mois à 2 ans, la clairance était plus basse (813 ml/min/m2) que celle des enfants plus âgés et comparable à celle observée chez l'adulte.

Données précliniques

Génotoxicité

La doxorubicine est génotoxique in vitro et in vivo.

Carcinogénicité

Après une administration intraveineuse unique au rat, une augmentation de la fréquence des tumeurs a été observée.

Toxicité sur la reproduction

Les effets sur les paramètres de toxicologie reproductive ont été étudiés chez le rat et le lapin. La doxorubicine a été administrée au rat femelle à raison de 0.025, 0.050 et 0.2 mg/kg i.v. par jour du 14e jour avant l'accouplement jusqu'à la période d'allaitement. Aucun effet maternotoxique n'a été observé. L'indice de fertilité du groupe de posologie moyenne et haute était diminué, mais pas de manière significative.

Les rats mâles ayant reçu de la doxorubicine aux jours 6, 16, 24 et 45 après la naissance ont subi jusqu'au 16e jour des atteintes graves au niveau des organes génitaux et de la fertilité. À partir du 24e jour, les effets sur le poids des organes génitaux et sur le nombre de spermatozoïdes étaient réversibles et aucun effet n'était reconnaissable dès le 45e jour. Chez le rat et le lapin, des effets embryotoxiques sont apparus dans le domaine posologique de 0.2 mg/kg.

Remarques particulières

Incompatibilités

Adriblastin ne doit pas être mélangé aux substances suivantes: héparine, dexaméthasone, fluorouracil, succinate sodique d'hydrocortisone, aminophylline ou céfalotine (par ex. dans la même poche de perfusion ou au niveau du raccord en Y de la tubulure de perfusion), car il y a risque de précipitations. Si un traitement concomitant par ces médicaments s'avère nécessaire, il convient de rincer la tubulure entre l'administration de ces substances.

Le principe actif s'hydrolyse en cas de contact prolongé avec des solutions alcalines. Adriblastin RD et Solution ne doivent être mélangés qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Adriblastin RD

Après reconstitution (voir «Remarques concernant la manipulation», ci-dessous), les stabilités chimique et physique de la solution ont pu être démontrées pendant 24 heures à 30 °C ou 48 heures au réfrigérateur (2-8 °C) si elle est conservée à l'abri de la lumière.

Pour des raisons microbiologiques, la solution devrait être utilisée immédiatement après sa reconstitution. Si nécessaire, la solution peut être conservée au maximum 24 h au réfrigérateur (2-8 °C) et à l'abri de la lumière.

Après dilution pour l'administration en perfusion prolongée (voir «Remarques concernant la manipulation»), la stabilité chimique et physique de la poudre diluée et reconstituée a été démontrée pendant 24 h à l'abri de la lumière. Pour des raisons microbiologiques, elle devrait être utilisée immédiatement après sa dilution.

Adriblastin Solution

Adriblastin Solution ne contient pas d'agent conservateur. Après ouverture du flacon, la solution doit être utilisée immédiatement. Si nécessaire, la solution peut être conservée au maximum 24 h au réfrigérateur (2-8 °C) et à l'abri de la lumière.

Après dilution pour l'administration en perfusion prolongée (voir «Remarques concernant la manipulation»), la stabilité chimique et physique de la solution diluée a été démontrée pendant 48 h à l'abri de la lumière. Pour des raisons microbiologiques, elle devrait être utilisée immédiatement après sa dilution.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Adriblastin RD

Conserver à température ambiante (15-25 °C).

Adriblastin Solution

Conserver à l'abri de la lumière et au réfrigérateur (2-8 °C). La conservation d'Adriblastin Solution au réfrigérateur peut entraîner la formation d'un produit à consistance gélatineuse. Cet aspect disparaîtra après une exposition à température ambiante (15-25 °C) d'une durée de 2 à 4 h au maximum pour redonner une solution légèrement visqueuse à complètement fluide.

À température ambiante (15-25 °C), la solution ne peut être conservée au-delà de 24 h et uniquement à l'abri de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

Remarques concernant les cytostatiques

Lors de la manipulation d'Adriblastin RD et Solution, de la préparation de la solution injectable et de son élimination, il convient de respecter la réglementation concernant les cytostatiques.

Reconstitution d'Adriblastin RD

Pour la reconstitution, la poudre de 10 mg doit être dissoute dans 5 ml et celle de 50 mg dans 25 ml de solution NaCl à 0.9%.

L'emballage du dosage à 10 mg contient le solvant correspondant (solution NaCl à 0.9%). Les emballages du dosage à 50 mg ne contiennent pas de solvant. Au lieu de la solution de NaCl à 0.9%, il est également possible d'utiliser de l'eau pour préparations injectables pour reconstituer la solution.

Reconstitution d'Adriblastin Solution

Adriblastin Solution est prêt à l'emploi et peut être utilisé immédiatement. Toutefois, la solution doit être amenée à température ambiante avant utilisation.

Administration

La solution préparée ou prête à l'emploi est injectée par voie intraveineuse en 3-10 min afin de réduire le risque de thrombose et d'extravasation. Il faut impérativement éviter une application paraveineuse. En conséquence, la position correcte de l'aiguille ou du cathéter veineux de la perfusion sera contrôlée en injectant préalablement une solution de NaCl à 0.9%. L'aiguille ou le cathéter veineux seront rincés avec une solution de NaCl à 0.9% après l'administration.

Adriblastin ne doit pas être administré par voie intramusculaire ou intrathécale.

Perfusion prolongée: pour l'administration en perfusion prolongée, la dose nécessaire pour 24 h sera déterminée à partir de la poudre reconstituée ou d'Adriblastin Solution et diluée dans 500-1'000 ml de solution de NaCl à 0.9%. La poche de perfusion et le set de perfusion doivent être protégés de la lumière (par ex. en les enveloppant dans une feuille d'aluminium).

Numéro d’autorisation

50357, 50358 (Swissmedic).

Présentation

Adriblastin RD 10 mg: 1 flacon de poudre et 1 ampoule contenant du solvant (5 ml). [A]

Adriblastin RD 50 mg: 1 flacon de poudre. [A]

Adriblastin Solution 10 mg/5 ml: 1 flacon. [A]

Adriblastin Solution 20 mg/10 ml: 1 flacon. [A]

Adriblastin Solution 50 mg/25 ml: 2 flacons. [A]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Mai 2022

LLD V020