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Genotropin®

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Somatropinum ADNr.

Hormone de croissance humaine obtenue par génie génétique (recombinante).

Excipients

Genotropin 5 mg

Praeparatio cryodesiccata: glycinum, mannitolum, natrii dihydrogenophosphas anhydricus (corresp. 0.06 mg natrium), dinatrii phosphas anhydricus (corresp. 0.10 mg natrium).

Solvens: mannitolum, metacresolum, aqua ad iniectabilia.

Teneur en sodium: 0.16 mg par cartouche à deux compartiments (avant reconstitution).

Genotropin 12 mg

Praeparatio cryodesiccata: glycinum, mannitolum, natrii dihydrogenophosphas anhydricus (corresp. 0.09 mg natrium), dinatrii phosphas anhydricus (corresp. 0.15 mg natrium).

Solvens: mannitolum, metacresolum, aqua ad iniectabilia.

Teneur en sodium: 0.24 mg par cartouche à deux compartiments (avant reconstitution).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Genotropin: poudre et solvant pour solution injectable destinée à une administration s.c.

Genotropin 5 mg: cartouche à deux compartiments contenant 5.8 mg de somatropine (praeparatio cryodesiccata) et 1.14 ml de solvant pour reconstitution à utiliser avec le dispositif d'injection réutilisable Genotropin Pen 5. La solution reconstituée contient 5 mg/ml de somatropine, ce qui correspond à 16 U.I./ml (voir «Remarques concernant la manipulation»).

Genotropin 12 mg: cartouche à deux compartiments contenant 13.8 mg de somatropine (praeparatio cryodesiccata) et 1.13 ml de solvant pour reconstitution à utiliser avec le dispositif d'injection réutilisable Genotropin Pen 12. La solution reconstituée contient 12 mg/ml de somatropine, ce qui correspond à 36 U.I./ml (voir «Remarques concernant la manipulation»).

Genotropin: poudre et solvant pour solution injectable en stylo prérempli GoQuick destinée à une administration s.c.

Stylo prérempli Genotropin 5: cartouche à deux compartiments contenant 5.8 mg de somatropine (praeparatio cryodesiccata) et 1.14 ml de solvant pour reconstitution. La solution reconstituée contient 5 mg/ml de somatropine, ce qui correspond à 16 U.I./ml (voir «Remarques concernant la manipulation»).

Stylo prérempli Genotropin 12: cartouche à deux compartiments contenant 13.8 mg de somatropine (praeparatio cryodesiccata) et 1.13 ml de solvant pour reconstitution. La solution reconstituée contient 12 mg/ml de somatropine, ce qui correspond à 36 U.I./ml (voir «Remarques concernant la manipulation»).

Indications/Possibilités d’emploi

Enfants

·Substitution chez les patients présentant une sécrétion endogène insuffisante et démontrée d'hormone de croissance (nanisme hypophysaire).

·Petite taille des patients dans le syndrome de Turner.

·Déficit de croissance chez le patient lié à une insuffisance rénale chronique.

·Syndrome de Prader-Willi (PWS), afin d'améliorer la croissance et la composition corporelle, en association à un régime hypocalorique. Le diagnostic de PWS devrait être confirmé par des examens génétiques appropriés.

·Traitement à long terme des troubles de la croissance chez les patients avec retard de croissance intra-utérin (SGA) et n'ayant pas rattrapé leur déficit de croissance jusqu'à l'âge de 2 ans. Les autres causes de petite taille doivent être exclues.

Adultes

Déficit en hormone de croissance (GH) chez l'adulte, ayant débuté à l'enfance ou à l'âge adulte, à la suite d'une maladie hypothalamique ou hypophysaire.

·Début au cours de l'enfance: patients atteints au cours de l'enfance d'un déficit en GH congénital, génétiquement déterminé, acquis ou idiopathique. La capacité à sécréter de la GH doit être réexaminée au terme de la période de croissance de la taille chez les patients chez lesquels le déficit en GH a déjà été constaté au cours de l'enfance. Chez les patients présentant selon toute vraisemblance un déficit en GH persistant, comme p.ex. un déficit en GH congénital ou un déficit en GH consécutif à une affection ou un infarctus hypophysaire/hypothalamique, un score IGF-I-SDS (insulin-like growth factor I standard deviation score) <-2 après une interruption du traitement par la GH d'au moins 4 semaines doit être considéré comme une preuve suffisante d'un déficit en GH prononcé.
Tous les autres patients doivent être soumis à un test de production de l'IGF-I ainsi qu'à un test de stimulation de la GH.

·Début à l'âge adulte: Patients présentant un déficit en GH sévère associé à d'autres déficits hormonaux suite à une affection connue de l'hypothalamus ou de l'hypophyse, ainsi qu'au moins un déficit hormonal connu de l'hypophyse, à l'exception de la prolactine. Un test dynamique approprié doit être effectué chez ces patients afin d'établir ou d'exclure le diagnostic de déficit en GH.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par la somatropine ne doit être entrepris que par un spécialiste versé dans le diagnostic et la thérapeutique des troubles de la croissance.

La posologie est à adapter à chaque cas individuel.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Posologie habituelle

Enfants

Retard de croissance hypophysaire

La dose journalière généralement recommandée est de 0.025-0.035 mg/kg de poids corporel ou de 0.7-1.0 mg/m² de surface corporelle.

En cas de résultat thérapeutique insuffisant, on pourra augmenter la dose de cas en cas. Une augmentation de la posologie ne sera prise en considération qu'après 6 mois au moins de traitement et n'excédera pas 40%.

En présence d'un déficit en GH qui a déjà été diagnostiqué au cours de l'enfance et qui se prolonge pendant l'adolescence, le traitement doit être poursuivi en ayant pour but d'atteindre un développement somatique complet (p.ex. constitution corporelle, densité osseuse). Au cours de la phase de transition, l'obtention d'une densité osseuse normale maximale sert de paramètre pour contrôler les objectifs thérapeutiques. Elle est définie par un score T (T-score) >-1 (standardisé p.ex. par rapport à la densité osseuse moyenne d'un adulte mesurée par DEXA (absorptiométrie biphotonique aux rayons X) tout en tenant compte du sexe et de l'origine ethnique). Voir le paragraphe correspondant ci-dessous pour les indications concernant la posologie.

Syndrome de Prader-Willi (PWS)

La dose journalière recommandée est de 0.035 mg/kg de poids corporel ou de 1.0 mg/m² de surface corporelle. La dose journalière de 2.7 mg ne doit pas être dépassée. Le traitement est contre-indiqué chez les enfants dont la vitesse de croissance est inférieure à 1 cm par an et dont la soudure épiphysaire est imminente. Le métabolisme glucidique devra être contrôlé.

Syndrome de Turner

La dose journalière recommandée est de 0.045-0.050 mg/kg de poids corporel ou de 1.4 mg/m² de surface corporelle.

Chez les femmes atteintes du syndrome de Turner, on n'a pas encore défini l'âge idéal pour le début du traitement. Les données actuelles ne permettent pas de déterminer si l'efficacité sur l'augmentation de la taille adulte serait supérieure si le traitement était commencé en bas âge par rapport à l'instauration du traitement en période prépubertaire.

Déficit de croissance lié à une insuffisance rénale chronique

La dose journalière recommandée est de 1.4 mg/m² de surface corporelle, soit environ 0.045-0.050 mg/kg de poids corporel. Des doses supérieures peuvent être nécessaires lorsque la croissance se fait à une vitesse estimée trop lente. Une augmentation de la posologie ne sera prise en considération qu'après 6 mois au moins de traitement et n'excédera pas 30%.

Enfants avec retard de croissance intra-utérin (SGA)

Dose recommandée: 0.033-0.067 mg/kg de poids corporel par jour ou 1.0 à 2.0 mg/m2 de surface corporelle par jour.

Adultes

Déficit en hormone de croissance

Chez les patients présentant un déficit en GH diagnostiqué au cours de l'enfance, il est recommandé de reprendre le traitement à une posologie de 0.2 à 0.5 mg par jour. La posologie doit être augmentée ou diminuée par paliers selon les besoins individuels du patient et sur la base de la détermination de la concentration d'IGF-I.

Pour les patients chez lesquels le déficit en GH n'a été constaté qu'à l'âge adulte, la dose journalière initiale recommandée est de 0.15-0.30 mg. La posologie doit être ajustée par paliers selon les besoins individuels du patient et sur la base de la détermination de la concentration d'IGF-I. L'âge et le sexe doivent être pris en compte lors de cet ajustement.

Dans les deux cas, la posologie doit être contrôlée par des mesures de l'IGF-I. La réaction clinique ainsi que l'apparition d'effets indésirables doivent servir de points de repère au cours de la titration posologique.

Chez les patients présentant une bonne réponse clinique sans normalisation des taux d'IGF-I, aucune augmentation posologique n'est nécessaire.

La dose d'entretien journalière dépasse rarement 1.33 mg. Les femmes peuvent nécessiter des doses supérieures à celles des hommes (voir «Instructions posologiques particulières - Sexe», «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Etant donné que la production normale endogène d'hormone de croissance diminue avec l'âge, les besoins en somatropine peuvent eux aussi diminuer avec l'âge.

Chez les patients de plus de 60 ans, le traitement doit être initié à une posologie de 0.1-0.2 mg par jour puis, le cas échéant, lentement augmentée selon le besoin individuel. Il faut alors toujours administrer la dose efficace la plus faible. La dose d'entretien journalière dépasse rarement 0.5 mg par jour chez ces patients.

Durée du traitement

Le traitement des retards de croissance par Genotropin est un traitement continu au long cours, qui peut être poursuivi sous surveillance régulière jusqu'à obtention d'un succès clinique resp. jusqu'à la disparition du cartilage de conjugaison.

Chez les enfants et les adolescents souffrant d'insuffisance rénale chronique, le traitement devra être suspendu après une transplantation rénale, quel que soit l'âge du patient.

La durée du traitement chez les adultes n'est pas définie. Il convient de faire un contrôle médical annuel par un spécialiste pour évaluer si le traitement apporte des bénéfices cliniques réels au patient et si la poursuite du traitement est justifiée.

Instructions posologiques particulières

Sexe

Chez les femmes et les jeunes filles à partir de la puberté, des doses de somatropine supérieures à celles des hommes sont nécessaires pour atteindre l'efficacité adéquate. Cela est d'autant plus le cas en présence d'un apport en estrogènes oraux (voir «Interactions» et «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

L'utilisation de Genotropin n'a pas été étudiée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique. Aucune instruction pour la posologie ne peut donc être donnée.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Les propriétés pharmacocinétiques de la somatropine n'ont pas été étudiées chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Toutefois, il est probable qu'il ne soit pas nécessaire d'adapter la posologie. Pour connaître la posologie pour les enfants présentant un déficit de croissance lié à une insuffisance rénale chronique, voir ci-dessus.

Patients âgés

Pour connaître la posologie des patients de 60 ans et plus, voir ci-dessus. La posologie dépend des besoins individuels des patients.

Doses reportées

En cas d'oubli d'une dose, on reprendra le traitement le lendemain en appliquant le même schéma posologique. En aucun cas, on n'administrera deux doses le même jour.

Mode d'ulitisation

Genotropin est administré par voie sous-cutanée.

On changera de site d'injection chaque jour pour éviter une lipoatrophie.

Contre-indications

·Enfants atteints d'un syndrome de Down, d'un syndrome de Bloom ou d'une anémie de Fanconi.

·Présence d'une tumeur active et/ou de lésions intracrâniennes actives, thérapie anticancéreuse en cours.

·Patients gravement malades montrant des complications après une opération à cœur ouvert ou abdominale, un polytraumatisme ou une insuffisance respiratoire aiguë.

·Hypersensibilité connue à l'un des constituants de Genotropin (voir «Composition»).

Genotropin restera sans effet chez les enfants et les adolescents dont les épiphyses sont soudées.

Mises en garde et précautions

Les expériences chez les patients de plus de 60 ans sont limitées. Les patients d'un certain âge peuvent éventuellement réagir de manière plus sensible à l'effet de Genotropin; chez eux, les effets indésirables peuvent donc survenir plus facilement.

L'expérience est limitée concernant le traitement à long terme de l'adulte.

Dans des cas isolés, des préparations à base de somatropine contenant le conservateur métacrésol ont été mises en relation avec la survenue d'une myosite. Dès l'apparition de myalgies ou de douleurs excessives au site d'injection, on doit déterminer la créatine kinase. Si le diagnostic de myosite est assuré par biopsie et élévation de la créatine kinase ou que l'on soupçonne une autre réaction d'hypersensibilité au métacrésol, on substituera une forme d'administration différente ne comportant pas de métacrésol.

Dans les phases de forte croissance, la progression d'une scoliose peut se produire chez tous les enfants. Il convient donc de surveiller les signes de scoliose pendant le traitement. Il n'existe toutefois aucun indice suggérant qu'un traitement par des hormones de croissance augmente la sévérité ou l'incidence de la scoliose. Chez les patients atteints du syndrome de Prader-Willi (PWS), les scolioses sont fréquentes.

Syndrome de Prader-Willi

Des rapports font état de décès en relation avec un traitement par l'hormone de croissance chez des patients pédiatriques atteints d'un PWS et qui présentaient un ou plusieurs des facteurs de risque suivants: adipose sévère (lorsque le rapport entre le poids et la taille est de 200% supérieur à la valeur médiane des enfants de même taille), troubles respiratoires ou antécédents d'apnée du sommeil, ou infection des voies respiratoires non diagnostiquée. Les patients chez lesquels un ou plusieurs de ces facteurs s'appliquent pourraient encourir un risque plus élevé. Les patients atteints d'un PWS doivent être examinés avant l'instauration d'un traitement par l'hormone somatropine à la recherche de signes indiquant une obstruction des voies respiratoires supérieures, une apnée du sommeil ou une infection des voies respiratoires.

Si des résultats pathologiques laissent supposer une obstruction des voies respiratoires supérieures, l'enfant doit être adressé, avant l'instauration du traitement par les hormones de croissance, à un médecin spécialiste en ORL pour se soumettre à des examens complémentaires et recevoir un traitement pour les troubles respiratoires.

Si des signes d'obstruction des voies respiratoires supérieures se développent pendant le traitement par somatropine (y compris apparition ou intensification de ronflements), le traitement sera interrompu et il faudra à nouveau effectuer un examen médical de la sphère ORL.

Avant l'instauration d'un traitement par les hormones de croissance, les patients seront examinés et une apnée du sommeil sera recherchée par des méthodes reconnues comme la polysomnographie ou l'oxymétrie nocturne; les patients seront éventuellement surveillés par la suite. Si une apnée du sommeil est suspectée, le patient doit être surveillé et si nécessaire traité en conséquence.

Tous les patients atteints d'un PWS doivent être surveillés à la recherche de tout signe d'infection des voies respiratoires, qui doit être diagnostiquée le plus tôt possible et traitée de manière radicale.

Le poids corporel de tous les patients atteints d'un PWS doit être contrôlé de manière fiable avant et pendant un traitement par des hormones de croissance. Le traitement des patients atteints du PWS devra toujours être accompagné d'un régime hypocalorique.

Utilisation chez les patients atteints de tumeurs

Lors du traitement d'une déficience en hormone de croissance secondaire à un traitement anticancéreux, le patient sera surveillé pour dépister toute récidive tumorale.

Chez les patients qui ont surmonté un cancer pendant l'enfance (que l'on appelle «childhood cancer survivors»), un risque accru de néoplasie secondaire a été signalé en cas de traitement par somatropine. Dans la plupart des cas, il s'agissait de tumeurs intracrâniennes, surtout de méningiomes. Ces tumeurs ont été essentiellement observées chez des patients ayant reçu une radiothérapie de la tête pour traiter leur première tumeur.

Chez l'adulte, on ne sait pas encore s'il est possible d'établir un rapport entre un traitement par somatropine et des récidives tumorales du SNC.

Hypertension intracrânienne bénigne

Une ophtalmoscopie devrait être faite lors de céphalées graves ou répétitives, de problèmes de vue, de nausées et/ou de vomissements afin d'exclure un oedème papillaire. En cas d'œdème papillaire, la possibilité d'une hypertension intracrânienne bénigne doit être envisagée. Si nécessaire, le traitement à l'hormone de croissance devra être interrompu. Une recommandation officielle sur le moment de la reprise du traitement après la disparition des symptômes ne peut pas être faite. Si le traitement à l'hormone de croissance est poursuivi, une surveillance étroite sera de mise.

Tolérance au glucose

La somatotropine réduit la sensibilité à l'insuline, c'est pourquoi il convient de surveiller les patients présentant des signes d'intolérance au glucose. Dans des rares cas, le traitement par la somatropine peut provoquer des troubles de la tolérance répondant aux critères d'un diabète sucré de type 2. Le risque de développer un diabète au cours du traitement par la somatropine est plus élevé chez les patients présentant déjà une tolérance diminuée au glucose et/ou d'autres facteurs de risque de développer un diabète de type 2, par ex. en cas d'adipose, d'anamnèse familiale positive ou de traitement aux stéroïdes. C'est pourquoi Genotropin ne devrait être administré chez les patients diabétiques que sous stricte surveillance médicale et biologique. La posologie antidiabétique doit être adaptée lorsqu'elle est administrée avec la somatropine.

Fonction thyroïdienne

La fonction thyroïdienne devra être contrôlée après l'instauration du traitement à la somatropine, de même qu'après un ajustement de la dose.

Une conversion plus prononcée de la T4 en T3 a été observée durant un traitement à la somatropine, ce qui peut d'induire une baisse de la concentration sérique de la T4 ou une augmentation de la concentration sérique de la T3, en réponse à une déiodation plus importante de la thyroxine en circulation. En général, les taux d'hormone en circulation sont toutefois restés dans la limite de la norme pour des sujets sains. Chez les patients montrant une hypothyroïdie centrale subclinique et qui pourraient donc (en théorie) développer une hypothyroïdie, l'effet de la somatropine sur le taux des hormones thyroïdiennes peut cependant avoir une importance clinique. À l'inverse, une hypothyroïdie non traitée peut diminuer l'effet de Genotropin. L'adjonction d'hormones thyroïdiennes pourra s'avérer nécessaire lors d'un traitement par Genotropin.

Chez les patients recevant une thérapie substitutive par des hormones supplémentaires, une hyperthyroïdie modérée peut, à l'inverse, survenir.

Interaction avec les estrogènes

Les estrogènes oraux peuvent réduire la concentration sérique d'IGF-1 et ainsi diminuer l'efficacité de la somatropine. Chez les patientes traitées par la somatropine et débutant un traitement par des estrogènes, il peut donc être nécessaire d'augmenter la dose de somatropine afin de maintenir le taux sérique d'IGF-1 dans la norme en fonction de l'âge. À l'inverse, il peut être nécessaire de réduire la dose de somatropine en cas d'arrêt du traitement par des estrogènes (voir «Interactions»).

Pour la contraception, les méthodes non hormonales sont à privilégier.

Modifications du squelette

Parmi les patients atteints de maladies endocrines, y compris ceux montrant un déficit en hormone de croissance, le risque de développer une épiphysiolyse de la tête fémorale est accru. Parallèlement, chez les patients atteints de nanisme, une maladie de Legg-Calvé-Perthes se manifeste plus souvent. Il n'est pas possible de conclure avec certitude qu'un traitement par somatropine augmente le risque de survenue de ces maladies. Médecins et parents doivent donc être conscients de l'émergence probable d'une démarche boitillante progressive, de douleurs du bassin et des genoux et/ou d'une diminution de la souplesse articulaire.

Les contrôles doivent être réguliers en particulier chez les patientes présentant un syndrome de Turner, et surtout en cas d'apparition de douleurs osseuses, afin de dépister une épiphysiolyse ou une ostéochondrose vertébrale de croissance.

Traitement par somatropine chez les patients pédiatriques souffrant d'insuffisance rénale

Avant de décider de débuter un traitement par hormone de croissance, on aura recours à un test biochimique de la fonction rénale. Le taux de filtration glomérulaire devrait être inférieur à 50% de la valeur normale. On surveillera la croissance sur une année afin d'identifier et de confirmer les troubles de croissance. Durant la substitution d'hormone de croissance, l'insuffisance rénale chronique continuera d'être traitée comme d'habitude.

Formation d'anticorps

On a observé une formation d'anticorps dirigés contre la somatropine. La capacité de liaison de ces anticorps était faible et leur présence n'a pas été mise en rapport avec des modifications cliniques. On déterminera cependant les anticorps anti-hGH chez les patients ne répondant pas au traitement.

Précautions supplémentaires

L'action de Genotropin sur la convalescence de malades gravement atteints a été étudiée dans deux études contrôlées par placebo chez 522 adultes présentant des complications à la suite d'une opération à cœur ouvert ou abdominale, d'un polytraumatisme ou d'une insuffisance respiratoire aiguë. La mortalité était supérieure parmi les patients qui recevaient 5.3 ou 8 mg par jour de Genotropin par rapport à ceux du groupe placebo (41.9% vs 19.3%). C'est la raison pour laquelle de tels patients ne devraient pas être traités par Genotropin. Du fait de l'absence de données concernant la sécurité de la substitution d'hormone de croissance chez des patients gravement malades, il importe d'évaluer les avantages d'une poursuite du traitement et ses inconvénients potentiels, tout comme pour chaque patient présentant une telle maladie ou se trouvant dans un état aussi critique.

En cas d'insuffisance antéhypophysaire totale ou partielle, il peut être nécessaire d'instituer une thérapie substitutive par des hormones supplémentaires (des glucocorticoïdes, p.ex.). Étant donné que les glucocorticoïdes peuvent réduire l'efficacité thérapeutique de la somatropine, il faudra dans ce cas surveiller étroitement la croissance et ajuster avec une extrême précision les doses d'un tel traitement associé de manière à éviter tout effet inhibiteur sur la croissance.

Le début d'un traitement par la somatropine peut entraîner une inhibition de la 11β-hydroxystéroïde-déshydrogénase 1 (11β-HSD-1) et une réduction du taux sérique de cortisol. Chez les patients traités par somatropine, un hypoadrénalisme central (secondaire) latent peut ainsi se manifester et nécessiter une glucocorticoïdothérapie substitutive. En outre, chez les patients recevant déjà une glucocorticoïdothérapie substitutive en raison d'un hypoadrénalisme diagnostiqué auparavant, une augmentation de la dose d'entretien ou de charge peut être nécessaire après le début du traitement par somatropine (voir «Interactions»).

Il convient de surveiller les patients recevant un traitement par somatropine pour repérer une augmentation de volume ou des modifications pouvant indiquer une malignité des nævi préexistants.

Chez les enfants présentant certaines causes génétiques rares de retard de croissance, un risque accru de développement d'affections malignes a été signalé. Il faut ce risque au bénéfice potentiel pour le patient si l'on décide d'entamer un traitement par hormone de croissance. Il sera également nécessaire de surveiller étroitement le développement néoplasique éventuel chez ces patients lorsqu'ils reçoivent un traitement par Genotropin.

Des rapports font état de la survenue d'une pancréatite sous traitement par somatropine, surtout chez les enfants. Des données publiées indiquent que ce sont surtout les filles atteintes du syndrome de Turner qui pourraient présenter un risque accru de pancréatite sous traitement par somatropine. Si un fort inconfort abdominal haut aigu survient chez un patient, le diagnostic différentiel devra inclure une pancréatite.

Des réductions des taux sériques de cortisol, probablement dues à une action exercée par la somatropine sur les protéines plasmatiques, ont été signalées. Cependant, un déplacement vers du cortisol sérique libre n'a pas été observé.

Teneur en sodium

Genotropin 5 mg ou 12 mg contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par cartouche à deux compartiment ou par stylo prérempli GoQuick, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

La somatropine peut augmenter la clairance de substances métabolisées par le cytochrome P450 3A4 (comme les hormones sexuelles, les corticoïdes, les anticonvulsivants ou la ciclosporine). Une conséquence clinique n'a pas encore été établie.

L'hormone de croissance réduit la transformation de cortisone en cortisol (voir «Mises en garde et précautions»).

Interactions pharmacodynamiques

Un traitement concomitant par des glucocorticoïdes inhibe l'effet positif de la somatropine sur la croissance. Chez les patients présentant un déficit en adrénocorticotrophine (ACTH), la posologie de la glucocorticoïdothérapie substitutive doit donc être soigneusement adaptée (voir «Mises en garde et précautions»).

Les estrogènes oraux peuvent réduire la concentration sérique d'IGF-1 et ainsi diminuer l'efficacité de la somatropine (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). On ne connaît pas le mécanisme de cette interaction.

L'administration concomitante d'androgènes, de substances anabolisantes ou de gonadotrophines peut avoir un effet additif sur la croissance osseuse.

Grossesse, allaitement

Grossesse

L'expérience clinique chez la femme enceinte est limitée. Aucun effet néfaste sur les fœtus n'a pu être démontré dans des études de reproduction chez les animaux. Les effets d'une augmentation de la concentration de l'hormone de croissance sur les différents stades de l'embryogenèse ainsi que sur la croissance fœtale chez l'humain sont inconnus. De ce fait, les médicaments contenant de la somatropine ne sont pas recommandés durant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraception adaptée.

Au cours d'une grossesse normale, le taux de l'hormone de croissance baisse de façon significative après la 20e semaine et se normalise ensuite jusqu'à la 30e semaine de grossesse. Il est donc improbable qu'une thérapie substitutive à la somatropine soit nécessaire au cours du troisième trimestre de grossesse.

Allaitement

Aucune donnée n'existe sur le passage de l'hGH dans le lait maternel. Même si l'absorption d'une protéine intacte dans le tractus digestif reste peu probable, il ne faut pas allaiter au cours de l'utilisation de Genotropin.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Un volume extracellulaire réduit représente une caractéristique des patients atteints d'un déficit en hormone de croissance. Il sera rapidement corrigé après l'instauration d'un traitement à la somatropine. Par la suite, une rétention des fluides peut apparaître.

Après la commercialisation, des rares cas de mort subite ont été décrits chez des patients atteints d'un syndrome de Prader-Willi et traités par somatropine. Toutefois, aucun lien de causalité n'a été démontré.

Les effets indésirables observés dans des études cliniques et/ou lors de la pharmacovigilance dans le cadre de l'utilisation de somatropine sont répertoriés ci-dessous par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence, en tenant compte des définitions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «inconnus» (basée sur les notifications spontanées de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut être évaluée).

Adultes

Dans les études cliniques, les effets indésirables les plus fréquents (avec une incidence comprise entre 1 et 10%) étaient une rétention des fluides accompagnée d'œdèmes périphériques, ainsi qu'une rigidité des extrémités, des arthralgies, des myalgies et des paresthésies. Ces effets indésirables apparaissent généralement au début du traitement et disparaissent soit spontanément, soit lors d'une diminution de la posologie.

La fréquence de ces effets indésirables dépend de la dose administrée et de l'âge des patients. Elle est aussi vraisemblablement inversement proportionnelle à l'âge qu'avaient les patients au moment de la manifestation du déficit en hormone de croissance.

Affections du système immunitaire

Fréquents: formation d'anticorps dirigés contre la somatropine (cf. «Mises en garde et précautions»).

Inconnus: réactions d'hypersensibilité possibles au métacrésol (cf. «Mises en garde et précautions»).

Affections endocriniennes

Rares: cortisol sérique diminué, (cf. «Mises en garde et précautions»), élévation de la glycémie (cf. «Mises et garde et précautions»), diabète de type 2, hypothyroïdie.

Affections du système nerveux

Fréquents: paresthésies.

Occasionnels: syndrome du canal carpien.

Rares: hypertension intracrânienne bénigne (pseudotumeur cérébrale).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Inconnus: apnée du sommeil chez les patients ayant un syndrome de Prader-Willi.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Inconnus: progression spontanément résolutive des nævi pigmentés, rash cutané, prurit, urticaire.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: raideur musculosquelettique, arthralgies, myalgies.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rares: gynécomastie.

Dans certains cas, celle-ci était réversible spontanément malgré la poursuite du traitement.

Troubles généraux et anomalies au site d'injection

Fréquents: œdèmes périphériques.

Inconnus: œdème de la face.

Patients pédiatriques

Les effets indésirables les plus fréquents chez les enfants sont des réactions cutanées locales et passagères à l'endroit de l'injection. En revanche, une rétention des fluides ainsi que des symptômes tels que des paresthésies, des arthralgies, des myalgies et une raideur musculosquelettique apparaissent plus rarement dans ce groupe d'âge que chez les adultes. En outre, chez les enfants, la fréquence des effets indésirables dépend de l'indication. Globalement, le profil de sécurité de Genotropin chez les enfants et les adolescents correspond cependant à celui des adultes.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Très rares: leucémie chez les enfants atteints de nanisme hypophysaire. L'incidence de ces cas apparaît cependant comparable à celle observée chez des enfants sans déficit en hormone de croissance.

Affections du système nerveux

Occasionnels: paresthésies.

Rares: hypertension intracrânienne bénigne (Pseudotumor cerebri).

Chez les enfants atteints d'insuffisance rénale et sous traitement par la somatropine, une hypertension intracrânienne bénigne apparaît avec une incidence de 0.9%, soit environ 10 fois plus souvent que lorsque la somatropine est utilisée dans d'autres indications.

Affections gastro-intestinales

Inconnus: pancréatite aiguë (cf. «Mises et garde et précautions»).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: rash cutané, prurit, urticaire.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnels: raideur musculosquelettique, arthralgies, myalgies.

Inconnus: épiphysiolyse de la tête fémorale, maladie de Legg-Calvé-Perthes (cf. «Mises et garde et précautions»).

Affections des organes de reproduction et du sein

Rares: thélarche précoce.

Dans certains cas, le développement de la poitrine a stoppé sa progression, malgré la poursuite du traitement.

Troubles généraux et anomalies au site d'injection

Fréquents: réactions cutanées locales et passagères à l'endroit de l'injection.

Occasionnels: œdèmes périphériques.

Inconnus: œdème de la face.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage aigu pourrait entraîner initialement une hypoglycémie suivie d'une hyperglycémie. Un surdosage prolongé peut provoquer une acromégalie.

Propriétés/Effets

Code ATC

H01AC01

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

Genotropin contient de la somatropine (r-hGH), une hormone polypeptidique formée de 191 acides aminés, de composition chimique et de structure strictement identiques à celles de l'hormone de croissance humaine d'origine hypophysaire. La somatropine est obtenue par recombinaison génétique et synthétisée sous une forme extra pure dans E. coli.

La somatropine stimule la croissance chez les enfants dont la production endogène d'hormone de croissance est insuffisante. Son action repose sur la stimulation des facteurs de croissance analogues à l'insuline (IGF, somatomédine).

En plus de son effet sur la croissance, la somatropine stimule la division cellulaire, l'assimilation des acides aminés, la synthèse des protéines et la lipolyse. Elle diminue également la mobilisation glucidique (effet anti-insulinique).

La somatropine augmente les concentrations sériques d'IGF-I et d'IGFBP3 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein 3).

Un apport externe de somatropine n'aura aucun effet thérapeutique si le retard de la croissance est dû à une incapacité de produire l'IGF (somatomédine) ou à une absence de ses récepteurs.

Efficacité clinique

L'efficacité et l'innocuité de Genotropin dans le traitement des enfants avec retard de croissance intra-utérin (SGA) ont été étudiées dans 4 essais randomisés ouverts. Les schémas thérapeutiques étaient variables d'un essai à l'autre et incluaient dans certains groupes des intervalles sans traitement. Pendant les 24 premiers mois de traitement, les enfants âgés de 2 à 9 ans ont reçu des doses de 0.033 mg/kg/d, 0.067 mg/kg/d ou 0.1 mg/kg/d. Pendant les 48 mois suivants, les doses étaient soit de 0.033 mg/kg/d, soit de 0.067 mg/kg/d.

Modification de l'écart type de la taille corporelle dans chaque groupe de traitement du stade initial jusqu'à 72 mois. Moyenne ± erreur type de la moyenne.

Bild 1

La figure montre que le traitement continu pendant 72 mois est efficace et dose-dépendant. L'écart type de la taille corporelle accuse une nouvelle diminution entre les mois 24 et 72 chez les patients traités seulement pendant les 24 premiers mois. L'écart type de la taille corporelle est resté plus ou moins inchangé chez les patients traités de manière discontinue après les 24 premiers mois. Une interruption du traitement a conduit à une perte de l'avantage de croissance.

Genotropin influence de la manière suivante les effets dus à un déficit en hormone de croissance chez l'adulte

Aucun des paramètres mentionnés n'a été prouvé sans équivoque dans des études en double aveugle, validées statistiquement. Ces paramètres représentent une description des données recueillies auprès d'un total de 110 patients inclus dans 2 études contrôlées et poolées ainsi que dans 3 études non contrôlées.

·Adiposité centrale: est légèrement diminuée.

·Masse non graisseuse: est légèrement augmentée.

·Masse de graisse totale: reste inchangée.

·Densité minérale osseuse (DMO): une légère réduction initiale est suivie en règle générale, au bout de 1-2 ans, d'une augmentation. Il n'existe pas de données concernant les fractures.

·Lipides plasmatiques: baisse du cholestérol total et du cholestérol LDL, élévation du HDL. La signification clinique de ces modifications n'est pas élucidée.

·Force musculaire et performance cardiovasculaire: aucune influence.

·Qualité de vie subjective: influence variable insignifiante.

·À propos de la mortalité (totale et cardiovasculaire), on ne dispose d'aucune donnée.

Pharmacocinétique

Absorption

Après injection sous-cutanée, environ 80% de la somatropine sont absorbés. Après administration d'une dose de Genotropin en injection sous-cutanée de 0.035 mg/kg de poids corporel, on atteint des concentrations plasmatiques maximales de 13-35 ng/ml au bout de 3-6 h.

Distribution

Le volume de distribution moyen de la somatropine après administration chez des patients adultes présentant un déficit en GH est d'env. 1.3 (± 0.8) l/kg.

Métabolisme

Le métabolisme de la somatropine correspond au métabolisme général des protéines.

Élimination

La demi-vie moyenne après l'administration de Genotropin par voie intraveineuse est de 0.4 h chez les adultes montrant un déficit en hormone de croissance et de 2-3 h après une administration par voie sous-cutanée. Une absorption plus lente depuis le site d'injection sous-cutané explique cette différence entre les demi-vies.

Cinétique pour certains groupes de patients

La biodisponibilité absolue de Genotropin après injection sous-cutanée semble comparable entre les femmes et les hommes.

Aucune donnée pharmacocinétique n'existe sur Genotropin administré à des populations gériatriques et pédiatriques de différentes ethnies ou montrant une insuffisance rénale, hépatique ou cardiaque.

Données précliniques

Les études précliniques in-vitro et in-vivo sur la toxicité génétique n'ont apporté aucune indication de mutation génétique ni d'aberration chromosomique.

Des études de toxicité générale, de tolérance locale et de toxicité reproductive n'ont pas mis en évidence d'effets cliniquement significatifs.

Une augmentation de la fragilité des chromosomes après addition d'un agent radiomimétique, la bléomycine, a été observée dans une étude in-vitro sur des lymphocytes prélevés chez des patients après un traitement de longue durée par la somatropine. Une conséquence clinique n'a pas encore été établie.

Une autre étude sur des lymphocytes de patients traités au long cours par la somatostatine n'a pas révélé de multiplication des anomalies chromosomiques.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (à 2-8 °C), à l'abri de la lumière et hors de portée des enfants. Ne pas congeler.

Genotropin 5 mg reconstitué se conserve jusqu'à 4 semaines au réfrigérateur (à 2-8 °C).

Genotropin 12 mg reconstitué se conserve jusqu'à 4 semaines au réfrigérateur (à 2-8 °C) ou 1 semaine à température ambiante (à 15-25 °C).

Une fois congelée, la solution ne doit plus être administrée.

Dans le cadre d'une utilisation en ambulatoire, et jusqu'à la date de péremption imprimée sur le récipient, le médicament peut être sorti une seule fois du réfrigérateur et conservé au maximum un mois à température ambiante (15-25 °C).

Remarques concernant la manipulation

Les cartouches à deux compartiments de Genotropin 5 mg et de Genotropin 12 mg contiennent dans le compartiment avant le lyophilisat, et dans le compartiment arrière, le solvant.

Les cartouches à deux compartiments sont destinées à l'utilisation dans les dispositifs d'injection réutilisables Genotropin Pen 5 et Genotropin Pen 12 ou sont intégrées aux stylos préremplis GoQuick 5 et GoQuick 12.

Genotropin Pen 5 resp. Genotropin Pen 12

Les stylos injecteurs Genotropin Pen 5 et Genotropin Pen 12 sont réutilisables. La solution prête à l'emploi est fabriquée lorsque l'on assemble en vissant Genotropin Pen 5 ou Genotropin Pen 12 (cf. «mode d'emploi détaillé dans la notice d'emballage de Genotropin Pen 5 et de Genotropin Pen 12»). Ne pas agiter pendant la dissolution.

Le dispositif multi-injections Genotropin Pen 5 offre la possibilité d'une graduation individuelle de la dose de 0.1 mg, Genotropin Pen 12 d'une graduation de 0.2 mg.

Stylos préremplis GoQuick 5 ou GoQuick 12

Les stylos préremplis GoQuick 5 et GoQuick 12 sont des dispositifs d'injection multi-doses à usage unique. Les cartouches à deux compartiments sont identiques à celles utilisées pour les Genotropin Pen 5 et 12 et sont déjà installées à l'intérieur du stylo. Elles ne peuvent être ni remplacées ni remplies.

Le principe actif doit être dissous avant la première utilisation (voir mode d'emploi détaillé en annexe de l'information destinée aux patients de Genotropin sous forme de stylos préremplis GoQuick).

Ne pas agiter pendant la dissolution. Eliminer les stylos vides de manière appropriée.

GoQuick 5 offre la possibilité d'une graduation de la dose individuelle de 0.05 mg, GoQuick 12 d'une graduation de 0.15 mg.

Les stylos GoQuick sont dotés de codes couleur: vert pour 5 mg et mauve pour 12 mg.

Numéro d’autorisation

50823, 61421 (Swissmedic).

Présentation

Genotropin 5 mg pour Genotropin Pen 5: 1, 5 [A]

Genotropin 12 mg pour Genotropin Pen 12: 1 [A]

Genotropin 5 mg en stylo prérempli GoQuick: 1, 5 [A]

Genotropin 12 mg en stylo prérempli GoQuick: 1, 5 [A]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Août 2021

LLD V019