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Zestoretic®/- mite

AstraZeneca AG

Composition

Principes actifs

Lisinopril sous forme de lisinopril dihydrate, hydrochlorothiazide.

Excipients

Excipiens pro compresso.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Zestoretic: Un comprimé de Zestoretic présentant un sillon décoratif contient 20 mg de lisinopril et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.

Zestoretic mite: Un comprimé de Zestoretic mite présentant un sillon décoratif contient 10 mg de lisinopril et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.

Indications/Possibilités d’emploi

Hypertension essentielle chez les patients nécessitant un traitement combiné.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Initialement, on administre un comprimé de Zestoretic (20 mg/12,5 mg) une fois par jour ou, dans les cas moins sévères, un comprimé de Zestoretic mite (10 mg/12,5 mg) une fois par jour. Comme avec tous les médicaments administrés une fois par jour, Zestoretic/Zestoretic mite devrait être pris dans la mesure du possible chaque jour à la même heure. La prise de Zestoretic/Zestoretic mite peut se faire indépendamment des repas. Si l'effet thérapeutique souhaité n'est pas atteint au bout de 2-4 semaines, la posologie peut être augmentée à 2 comprimés de Zestoretic ou de Zestoretic mite une fois par jour.

Les comprimés Zestoretic/Zestoretic mite présentent un sillon décoratif, mais ne sont pas destinés à être fractionnés.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

En cas de limitation de la fonction rénale, les thiazides peuvent ne pas convenir comme diurétiques; si la clairance de la créatinine est égale ou inférieure à 30 ml/min (insuffisance rénale modérée ou sévère), ils sont inefficaces. Ne pas administrer Zestoretic/Zestoretic mite comme traitement initial chez les insuffisants rénaux. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/min, Zestoretic/Zestoretic mite sera administré uniquement si l'ajustement de la posologie des deux composantes seules a prouvé la nécessité du dosage contenu dans les comprimés associant les deux principes actifs.

En cas d'insuffisance rénale légère, la dose initiale de lisinopril recommandée en monothérapie est de 5 à 10 mg.

Posologie sous traitement diurétique

Après le début du traitement par Zestoretic/Zestoretic mite, une hypotension symptomatique peut survenir, surtout chez les patients présentant une hypovolémie ou une hyponatrémie due à un traitement diurétique préalable. La prudence est donc de mise en cas de déplétion volémique et/ou sodique. Il faudra arrêter l'administration du diurétique 2 à 3 jours avant le début du traitement par Zestoretic/Zestoretic mite. Si cela est impossible, il faudra administrer initialement le lisinopril en monothérapie, à la dose de 5 mg.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Zestoretic/Zestoretic mite n'ont pas été prouvées chez l'enfant et l'adolescent.

Patients âgés

Dans les études cliniques, l'efficacité et la tolérance du lisinopril et de l'hydrochlorothiazide administrés simultanément ont été comparables chez les hypertendus âgés et plus jeunes. Chez les hypertendus de plus de 65 ans, le lisinopril, utilisé à raison de 20 à 80 mg par jour, a été aussi efficace que chez les patients plus jeunes.

Contre-indications

Anurie.

Hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients. Hypersensibilité aux sulfamides.

Patients présentant un œdème angioneurotique héréditaire ou idiopathique ou patients ayant développé une réaction anaphylactique/anaphylactoïde ou un œdème angioneurotique au cours d'un traitement antérieur avec un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.

Pendant la grossesse (voir «Grossesse,Allaitement»).

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et de médicaments contenant de l'aliskirène est contre-indiquée chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux (DFG<60 ml/min/1,73 m2).

Les inhibiteurs de l'ECA, y compris Zestoretic/Zestoretic mite, en association avec sacubitril/valsartan ou le racécadotril, sont contre-indiqués en raison d'un risque accru d'angio-œdèmes (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Hypotension, déficits électrolytiques et hypovolémie

Comme avec tout traitement antihypertenseur, une hypotension symptomatique est possible chez certains patients. Ce phénomène n'a été que rarement observé en cas d'hypertension non compliquée, mais il risque de se produire plus fréquemment en présence de troubles de l'équilibre électrolytique, c.-à-d. en cas d'hypovolémie, d'hyponatrémie, d'alcalose hypochlorémique, d'hypomagnésémie ou d'hypokaliémie, toutes anomalies qui peuvent survenir après un traitement diurétique antérieur, en cas de régime hyposodé, sous dialyse ou en cas de diarrhée/de vomissements intercurrents. Chez ces patients, il faudra contrôler les électrolytes sériques à des intervalles appropriés. Une hypotension a également été observée dans les cas d'insuffisance cardiaque avec ou sans perturbation de la fonction rénale.

Lorsque les patients atteints de cardiopathie ischémique ou d'artériosclérose cérébrale doivent être traités, il faudra être particulièrement prudent étant donné qu'une diminution tensionnelle excessive risquerait de provoquer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Chez les patients présentant un risque accru d'hypotension symptomatique, l'instauration du traitement et chaque ajustement posologique auront lieu sous surveillance médicale stricte. En cas d'insuffisance cardiaque coexistante sévère et d'hypertension maligne, il faudra hospitaliser le patient pour l'instauration du traitement et lors de chaque ajustement posologique.

Si une hypotension apparaît, allonger le patient et, au besoin, lui administrer une solutiuon physiologique isotonique par voie intraveineuse. Une réaction d'hypotension transitoire ne constitue toutefois pas une contre-indication à la poursuite du traitement par Zestoretic/Zestoretic mite. Après normalisation de la volémie et de la pression, il est possible de reprendre le traitement à posologie réduite ou de donner l'une de ses deux composantes en monothérapie, à posologie adéquate.

Zestoretic/Zestoretic mite ne devrait être administré qu'avec prudence chez les patients présentant une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.

«Double blocage» du système rénine-angiotensine-aldostérone

Voir rubrique «Interactions».

Chirurgie/anesthésie

Lors d'interventions chirurgicales majeures ou pendant une anesthésie par des produits provoquant une hypotension, Zestoretic/Zestoretic mite peut bloquer la formation d'angiotensine II secondaire à la libération compensatrice de rénine. Si une hypotension se manifeste que l'on suspecte reposer sur ce mécanisme, on pourra la corriger par une expansion volumique.

Insuffisance rénale

En cas de limitation de la fonction rénale, les thiazides peuvent ne pas convenir comme diurétiques; si la clairance de la créatinine est égale ou inférieure à 30 ml/min (insuffisance rénale modérée ou sévère), ils sont inefficaces. Zestoretic/Zestoretic mite ne convient pas pour le traitement initial des patients insuffisants rénaux. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/min, Zestoretic/Zestoretic mite sera administré uniquement si l'ajustement de la posologie des deux composantes seules a prouvé la nécessité du dosage contenu dans les comprimés associant les deux principes actifs (voir «Posologie en cas d'insuffisance rénale»).

Chez certains patients présentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l'artère d'un rein unique et traités par un inhibiteur de l'ECA, des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique ont été observées. Ces augmentations se sont toutefois avérées réversibles après l'arrêt du traitement. Une telle évolution est particulièrement probable chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Chez les patients qui présentent en plus une hypertension rénovasculaire, le danger d'une hypotension sévère ou d'une insuffisance rénale est accru. Chez ces patients, le début du traitement doit être effectué avec des doses faibles, sous surveillance médicale stricte et avec un ajustement minutieux de la dose. Comme un traitement diurétique peut représenter une charge supplémentaire, ces médicaments devront être arrêtés. La fonction rénale doit être surveillée pendant les premières semaines de traitement par Zestoretic/Zestoretic mite.

Chez quelques hypertendus qui ne présentaient aucun signe de lésion rénale préexistante, des augmentations généralement minimes et transitoires de l'urée sanguine et du taux sérique de créatinine ont été observées après l'administration simultanée de lisinopril et d'un diurétique. Si un tel phénomène survient sous traitement par Zestoretic/Zestoretic mite, il faudra suspendre le traitement combiné. Le traitement pourra être repris à posologie réduite ou chacune des composantes pourra être administrée en monothérapie, à posologie adéquate.

Maladies hépatiques

En cas de limitation de la fonction hépatique ou de maladie hépatique évolutive, il faudra utiliser les thiazides avec prudence, étant donné que des modifications même légères de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique.

Hypersensibilité/œdème angioneurotique

Chez des patients traités par des inhibiteurs de l'ECA – y compris Zestoretic/Zestoretic mite – on a observé occasionnellement un œdème angioneurotique du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx. Ces œdèmes peuvent apparaître à tout moment durant le traitement. Dans pareils cas, cesser immédiatement l'administration de Zestoretic/Zestoretic mite et placer le patient sous surveillance étroite jusqu'à disparition de l'œdème. Même lors de gonflements limités à la langue (sans dyspnée), une observation prolongée peut être nécessaire dans certains cas car le traitement par des antihistaminiques et des corticostéroïdes peut s'avérer insuffisant.

Dans des cas très rares, des décès suite à un angio-œdème au niveau du larynx ou de la langue ont été rapportés. Il est probable que les patients dont la langue, la glotte ou le larynx sont touchés, développent une obstruction des voies respiratoires, en particulier ceux présentant des antécédents d'intervention chirurgicale au niveau des voies respiratoires. Dans de tels cas, instaurer immédiatement un traitement d'urgence. Ce traitement peut inclure l'administration d'adrénaline et/ou le dégagement des voies aériennes.

Le patient doit être sous surveillance médicale stricte (éventuellement hospitalisation) jusqu'à la disparition complète et définitive des symptômes.

Les inhibiteurs de l'ECA provoquent plus souvent un œdème angioneurotique chez les patients de couleur noire que chez les patients de couleur non noire.

Les patients ayant des antécédents d'angio-œdème sans relation avec un traitement par un inhibiteur de l'ECA peuvent présenter un risque accru d'angio-œdème déclenché par un inhibiteur de l'ECA (voir «Contre-indications»).

Certains médicaments comme les inhibiteurs de mTOR (mammalian target of rapamycin), les inhibiteurs de la NEP (endopeptidase neutre) ou l'activateur tissulaire du plasminogène peuvent accroître le risque d'angio-œdème lorsqu'ils sont pris en même temps qu'un inhibiteur de l'ECA (voir «Interactions»). En raison d'un risque d'angio-œdèmes, les inhibiteurs de l'ECA, y compris Zestoretic/Zestoretic mite, ne doivent pas être administrés concomitamment avec le sacubitril/valsartan ou le racécadotril. Chez les patients qui reçoivent un traitement concomitant par sacubitril/valsartan ou racécadotril, un risque accru d'angio-œdèmes peut exister. Un traitement par Zestoretic/Zestoretic mite ne doit être instauré au plus tôt que 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan. Un traitement par sacubitril/valsartan ne doit être instauré au plus tôt que 36 heures après la prise de la dernière dose d'un traitement par Zestoretic/Zestoretic mite (voir «Contre-indications» et «Interactions»).

Sous traitement thiazidique, des réactions d'hypersensibilité sont possibles, que le patient présente ou non des antécédents d'allergie ou d'asthme. Des cas d'exacerbation ou d'activation d'un lupus érythémateux systémique ont été observés sous thiazides.

Effets métaboliques et endocriniens

Les thiazides peuvent perturber la tolérance au glucose. On a rapporté des hypoglycémies lors d'un traitement par inhibiteur de l'ECA. Il peut s'avérer nécessaire de réajuster la posologie des antidiabétiques, y compris celle de l'insuline.

Les thiazides peuvent diminuer l'excrétion rénale de calcium et provoquer une augmentation légère et intermittente du taux sérique de calcium. Une hypercalcémie importante peut être due à une hyperparathyroïdie masquée. Arrêter l'administration des thiazides avant de procéder à des explorations de la fonction parathyroïdienne.

Un traitement diurétique peut provoquer des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides.

Chez certains patients, un traitement thiazidique peut provoquer une hyperuricémie et/ou une goutte. En revanche, le lisinopril peut augmenter l'excrétion urinaire d'acide urique et atténue vraisemblablement ainsi l'effet hyperuricémiant de l'hydrochlorothiazide.

Désensibilisation

Des réactions anaphylactoïdes sont possibles chez les patients qui prennent des inhibiteurs de l'ECA pendant un traitement de désensibilisation (par ex. avec du venin d'hyménoptères). Chez les mêmes patients, ces phénomènes ont disparu lors de la suspension temporaire du traitement par l'inhibiteur de l'ECA et ont réapparu lors d'une réexposition accidentelle. En conséquence, l'administration de Zestoretic/Zestoretic mite sera interrompue avant d'entreprendre un traitement de désensibilisation. De plus, dans ces cas, Zestoretic/Zestoretic mite ne sera pas remplacé par un bêtabloquant. Dans de rares cas, on peut également noter des réactions anaphylactiques après des piqûres d'insectes.

Patients sous hémodialyse

L'utilisation de Zestoretic/Zestoretic mite n'est pas indiquée chez les patients dialysés en raison d'une insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Des réactions anaphylactiques ont été observées chez les patients soumis à certains procédés d'hémodialyse (par ex. avec les membranes «High-Flux» AN69®; la LDL-aphérèse sur sulfate de dextran) et traités simultanément par un inhibiteur de l'ECA. Il convient, chez ces patients, d'employer un autre type de membrane, ou de prendre en considération un antihypertenseur d'une autre classe de substance.

Race

Les inhibiteurs de l'ECA provoquent plus souvent un œdème angioneurotique chez les patients de couleur noire que chez les patients de couleur non noire.

Suppléments de potassium et diurétiques d'épargne potassique

Voir «Interactions».

Toux

Une toux a été observée et mise en rapport avec l'administration d'inhibiteurs de l'ECA. Il s'agit typiquement d'une toux non productive et réfractaire qui est réversible après l'arrêt du traitement. Lors du diagnostic différentiel de cette toux, il faudra penser au traitement par les inhibiteurs de l'ECA.

Cancers de la peau non-mélanome

Dans deux études épidémiologiques basées sur le registre national danois du cancer, un risque accru de cancer de la peau non-mélanome (CPNM) sous forme de carcinome basocellulaire et de carcinome spinocellulaire (CBC et CSC) a été observé lors de l'exposition à des doses cumulatives croissantes d'hydrochlorothiazide (HCTZ). L'effet de photosensibilisation de l'HCTZ pourrait participer au développement du CPNM en tant que mécanisme potentiel.

Les patients prenant de l'HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et de la nécessité de vérifier régulièrement l'état de leur peau afin de détecter toute nouvelle lésion et de signaler toute lésion cutanée suspecte. Afin de réduire le risque de cancer de la peau, des mesures préventives seront conseillées aux patients, par exemple limiter l'exposition au soleil et aux rayons UV et appliquer une protection adéquate en cas d'exposition solaire. Les lésions cutanées suspectes doivent être immédiatement examinées, éventuellement à l'aide d'une analyse histologique de biopsies. L'utilisation d'HCTZ doit éventuellement être reconsidérée chez les patients avec antécédent de CPNM (voir également la rubrique «Effets indésirables»).

Épanchement choroïdien (choroidal effusion), myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé

Les médicaments contenant de l'hydrochlorothiazide peuvent déclencher une réaction idiosyncrasique pouvant entraîner un épanchement choroïdien accompagné d'une perte du champ visuel, d'une myopie transitoire et d'un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes incluent une diminution de l'acuité visuelle survenant de manière aiguë ou des douleurs oculaires et surviennent typiquement dans les heures ou les semaines qui suivent le début du traitement. Un glaucome à angle fermé non traité peut entraîner une perte permanente de l'acuité visuelle. Le traitement de premier recours consiste en l'arrêt immédiat du médicament. Si la pression intraoculaire reste élevée, un traitement médical immédiat ou une intervention chirurgicale doivent être envisagés. Des antécédents d'allergie aux sulfamides ou aux pénicillines peuvent constituer un facteur de risque de développement d'un glaucome à angle fermé.

Interactions

Médicaments pouvant accroître le risque d'angio-œdème

Le traitement concomitant par des inhibiteurs de l'ECA et des inhibiteurs de mTOR (mammalian target of rapamycin) (par ex. temsirolimus, sirolimus, évérolimus), des inhibiteurs de la NEP (endopeptidase neutre) (par ex. racécadotril, sacubitril) ou un activateur tissulaire du plasminogène (par ex. altéplase) peut accroître le risque d'angio-œdème.

Lors de l'utilisation concomitante d'un inhibiteur de l'ECA, y compris Zestoretic/Zestoretic mite, avec le sacubitril/valsartan ou le racécadotril, un risque accru d'angio-œdèmes peut exister (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»)

Suppléments de potassium, médicaments d'épargne potassique ou sels de substitution contenant du potassium et d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le taux sérique de potassium

En général, la déperdition de potassium induite par le diurétique thiazidique est atténuée par l'effet d'épargne potassique du lisinopril. Le taux sérique de potassium reste habituellement compris dans la fourchette normale (voir «Effets indésirables»), bien que quelques cas d'hyperkaliémie soient apparus dans les études cliniques.

L'administration de suppléments de potassium, de médicaments d'épargne potassique ou de sels de substitution contenant du potassium et d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le taux sérique de potassium (par exemple l'héparine, le cotrimoxazole) peut provoquer une augmentation significative du taux sérique de potassium, notamment en cas de limitation de la fonction rénale. Lorsque l'utilisation simultanée de Zestoretic/Zestoretic mite et de l'un de ces agents semble appropriée, une telle association aura lieu avec prudence et sous contrôles fréquents du taux sérique de potassium.

Lithium

De manière générale, le lithium ne devrait pas être administré avec des diurétiques ou des inhibiteurs de l'ECA. En effet, les diurétiques et les inhibiteurs de l'ECA diminuent la clairance rénale du lithium, et induisent ainsi un risque de toxicité accru du lithium. En conséquence, une utilisation simultanée sera soigneusement évaluée et la lithiémie sera régulièrement contrôlée.

Or

Chez les patients sous traitement par un inhibiteur de l'ECA, des réactions vasomotrices (symptômes de dilations des vaisseaux y compris bouffées de chaleur, nausée, vertiges et hypotension, pouvant être très sévères) ont été plus fréquemment rapportées après des injections d'or sous forme parentérale (par ex. aurothiomalate de sodium).

Antihypertenseurs

L'association avec d'autres antihypertenseurs peut accentuer la baisse de la tension artérielle. Les ganglioplégiques ou les inhibiteurs des neurones adrénergiques ne peuvent être associés au lisinopril que sous surveillance stricte du patient.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est prouvé que l'administration simultanée d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskirène augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris de défaillance rénale aiguë). Un double blocage du SRAA par l'administration simultanée d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskirène est donc déconseillé (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Si le traitement par un double blocage s'avère absolument indispensable, il ne doit être utilisé que sous la surveillance d'un spécialiste, avec des contrôles réguliers de la fonction rénale, des taux d'électrolytes et de la pression artérielle.

Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être utilisés simultanément chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Antidiabétiques

Les études épidémiologiques ont suggéré que l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA et de médicaments antidiabétiques (insuline, antidiabétiques oraux) peut entraîner une diminution accentuée du taux sanguin de glucose et un risque d'hypoglycémie. Cet effet semble apparaître plus fréquemment pendant les premières semaines d'un traitement simultané ainsi que chez les patients avec une limitation de la fonction rénale.

Médication concomitante

L'indométacine peut réduire l'effet antihypertenseur de Zestoretic/Zestoretic mite.

Chez les patients présentant une limitation de la fonction rénale, l'administration simultanée de Zestoretic/Zestoretic mite et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens peut aggraver la fonction rénale.

Les thiazides peuvent augmenter la sensibilité aux myorelaxants non dépolarisants (par exemple tubocurarine).

L'hydrochlorothiazide peut causer des pertes potassiques. Cet effet peut être renforcé par l'administration simultanée de substances également susceptibles de provoquer des pertes potassiques et une hypokaliémie (par exemple diurétiques kaliurétiques, laxatifs, amphotéricine, carbénoxolone, dérivés de l'acide salicylique).

Glycosides digitaliques

Une hypokaliémie causée par des diurétiques favorise un effet cardiotoxique potentiel des glycosides digitaliques (par exemple augmentation de l'irritabilité ventriculaire).

Antidiabétiques (substances orales et insuline)

Un ajustement posologique de la médication antidiabétique peut s'avérer nécessaire.

Catécholamines (par exemple adrénaline)

Une réduction de l'effet vasopresseur est possible, sans toutefois en interdire l'utilisation.

Corticostéroïdes, ACTH

Renforcement de carences électrolytiques, en particulier hypokaliémie.

L'absorption de l'hydrochlorothiazide est diminuée par le colestipol ou le colestyramine.

Vitamine D

Renforcement de l'augmentation du taux sérique de potassium.

Diazoxide

Renforcement de l'effet hyperglycémiant du diazoxide.

Amantadine

Augmentation du risque d'effets indésirables de l'amantadine.

Antinéoplasiques (par exemple méthotrexate, cyclophosphamide)

Réduction de l'élimination rénale des antinéoplasiques.

Alcool, barbituriques, narcotiques

Renforcement de l'hypotension orthostatique.

Ciclosporine

Augmentation du risque d'hyperuricémie et de complications liées à la goutte.

Grossesse, allaitement

Grossesse

L'emploi de Zestoretic/-mite est contre-indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse est prévue ou confirmée, le passage à un autre traitement doit être instauré le plus vite possible.

Lisinopril

Il n'existe pas d'études contrôlées menées chez la femme enceinte. On connaît un nombre limité de cas d'exposition au lisinopril pendant le premier trimestre, sans survenue des malformations décrites au paragraphe «Fœtotoxicité».

Une étude épidémiologique rétrospective a indiqué qu'une exposition maternelle à un inhibiteur de l'ECA pendant le premier trimestre de la grossesse peut entraîner un risque accru de malformations, notamment une malformation des systèmes cardiaque et vasculaire et du système nerveux central.

Tout nouveau-né exposé au traitement in utero doit être soigneusement examiné à la recherche d'une excrétion urinaire suffisante, d'une éventuelle hyperkaliémie et d'une pression artérielle normale. Au besoin, il faudra mettre en œuvre les mesures médicales adéquates telles que par exemple réhydratation ou dialyse, de façon à éliminer l'inhibiteur de l'ECA de la circulation sanguine.

Hydrochlorothiazide

Il est déconseillé d'administrer des diurétiques chez les femmes enceintes en bonne santé car cela expose la mère et l'enfant à des risques inutiles, y compris ictère fœtal et néonatal, thrombopénie et éventuellement autres effets secondaires survenant chez l'adulte.

Allaitement

On ignore si le lisinopril passe dans le lait maternel chez la femme. Chez la rate, le lisinopril est excrété dans le lait maternel. Les thiazides passent dans le lait maternel.

Il ne faut pas allaiter pendant l'utilisation de Zestoretic/-mite.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Zestoretic a une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines, parce que des vertiges et une fatigue peuvent apparaître. Cela vaut surtout en début de traitement et lors de consommation simultanée d'alcool.

Effets indésirables

Dans les études cliniques, les effets indésirables ont généralement été transitoires et n'ont que rarement motivé l'arrêt du traitement. Les effets indésirables observés se limitent à des effets déjà connus du lisinopril ou de l'hydrochlorothiazide.

Les fréquences sont définies comme suit:

Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

On a souvent noté des vertiges qui ont généralement disparu après réduction de la dose et n'ont que rarement motivé l'arrêt du traitement.

Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitement par Zestoretic/-mite:

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: baisse du taux d'hémoglobine.

Occasionnels: baisse des valeurs de l'hématocrite.

Rares: anémie, augmentation de la bilirubine sérique.

Très rares: dépression médullaire, thrombopénie, leucopénie, agranulocytose, anémie hémolytique.

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée: réaction anaphylactique/anaphylactoïde.

Affections endocriniennes

Rares: sécrétion inadéquate d'hormone antidiurétique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: goutte.

Rares: hyperglycémie, hypokaliémie, hyperuricémie, hyperkaliémie.

Affections psychiatriques

Occasionnels: symptômes dépressifs.

Affections du système nerveux

Fréquents: vertiges, céphalées, paresthésies.

Rares: troubles de l'odorat.

Affections vasculaires

Fréquents: hypotension y compris hypotension orthostatique, syncopes.

Occasionnels: palpitations.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: toux sèche.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: diarrhée, nausée, vomissement.

Occasionnels: sécheresse de la bouche.

Rares: pancréatite.

Très rares: œdème angioneurotique intestinal.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: élévation des enzymes hépatiques.

Très rares: hépatite hépatocellulaire ou cholestatique, ictère, défaillance hépatique.

De très rares cas d'hépatite apparue comme effet indésirable et évoluant en défaillance hépatique ont été rapportés chez certains patients. Les patients sous traitement par Zestoretic/Zestoretic mite qui ont développé un ictère ou qui présentent une augmentation marquée des enzymes hépatiques, doivent interrompre le traitement par Zestoretic/Zestoretic mite et se soumettre à une surveillance médicale adéquate.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: exanthème.

Occasionnels: œdème angioneurotique touchant le visage, les extrémités, les lèvres, la langue, la glotte et/ou le larynx (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: crampes musculaires.

Rares: faiblesse musculaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: élévation du taux sanguin d'urée, augmentation de la créatinine sérique.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: impuissance.

Troubles généraux

Fréquents: fatigue, asthénie.

Occasionnels: douleurs thoraciques.

Un ensemble de symptômes apparaissant seuls ou en association et pouvant comprendre une fièvre, une vascularite, une myalgie, une arthralgie/arthrite, des anticorps antinucléaires positifs, une sédimentation des hématies accrue, une éosinophilie et une leucocytose a été décrit. Des éruptions cutanées, une sensibilité à la lumière ou d'autres manifestations dermatologiques peuvent également apparaître.

Les effets indésirables additionnels suivants ont été observés avec les monosubstances, mais pas avec le traitement combiné, et peuvent probablement être également des effets indésirables de Zestoretic/Zestoretic mite:

Lisinopril

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rares: neutropénie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: anorexie.

Rares: hyponatrémie.

Très rares: hypoglycémie.

Affections psychiatriques

Occasionnels: variations de l'humeur, dépression, insomnie, troubles du sommeil, hallucination.

Rares: confusion mentale.

Affections du système nerveux

Occasionnels: étourdissements, troubles du goût.

Rares: syncope.

Affections vasculaires

Fréquents: troubles du rythme.

Occasionnels: infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, vraisemblablement dus à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir «Mises en garde et précautions»), tachycardie, angine de poitrine.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: rhinite, dyspnée, pharyngite et enrouement, bronchite.

Rares: pneumonie.

Très rares: bronchospasme, sinusite.

Affections gastro-intestinales

Occasionnels: douleurs abdominales, troubles de la digestion comme la dyspepsie.

Rares: constipation.

Très rares: stomatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: prurit.

Rares: urticaire, alopécie, psoriasis.

Très rares: diaphorèse, pemphigus, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, dermatite exfoliative, pseudolymphome cutané.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: troubles rénaux.

Rares: urémie, défaillance rénale aiguë.

Très rares: oligurie/anurie.

Hydrochlorothiazide

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Fréquence indéterminée: cancer de la peau non-mélanome [CPNM] (carcinome basocellulaire [CBC] et carcinome spinocellulaire [CSC]).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rares: anémie aplasique.

Un purpura a également été rapporté.

Affections du système immunitaire

Très rares: réactions anaphylactiques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: anorexie, glucosurie, troubles électrolytiques y compris hyponatrémie.

Affections psychiatriques

Agitation.

Affections du système nerveux

Étourdissements.

Affections oculaires

Occasionnels: vision floue.

Une vision jaune a également été rapportée.

Fréquence indéterminée: myopie aiguë, glaucome à angle fermé aigu, épanchement choroïdien (choroidal effusion).

Affections vasculaires

Angéite nécrosante.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rares: urgence respiratoire avec pneumonie et œdème pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Occasionnels: constipation.

Une irritation gastrique et une inflammation des glandes salivaires ont également été rapportées.

Affections hépatobiliaires

Rares: ictère par cholestase intra-hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: photosensibilité, urticaire.

Rares: lupus érythémateux systémique, lupus érythémateux cutané.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: troubles de la fonction rénale.

Très rares: défaillance rénale, néphrite interstitielle.

Troubles généraux

Fièvre.

Description de certains effets indésirables

Cancers de la peau non-mélanome (CBC et CSC)

Sur la base des données disponibles issues d'études épidémiologiques, une relation dépendant de la dose cumulée a été observée entre l'exposition au hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement d'un CPNM (voir également les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucune information n'existe concernant le traitement d'un surdosage de Zestoretic/Zestoretic mite. Le traitement repose sur des mesures symptomatiques et de soutien. Il faudra interrompre l'administration de Zestoretic/Zestoretic mite et soigneusement surveiller le patient. Les mesures thérapeutiques dépendent de la sévérité des symptômes qui apparaissent. Dans tous les cas, on tentera d'empêcher l'absorption et d'accélérer l'élimination.

Lisinopril

Les symptômes les plus vraisemblables lors d'un surdosage en lisinopril sont une hypotension, des troubles électrolytiques et une insuffisance rénale.

Si une hypotension sévère apparaît, le patient doit être allongé en position de choc et une solution physiologique doit être administrée par voie intraveineuse. le plus rapidement possible. Un traitement par angiotensine II (si disponible) doit être envisagé. Les inhibiteurs de l'ECA peuvent être éliminés de la circulation sanguine par hémodialyse. Dans ce cas, prendre en compte que l'utilisation de membranes «high-flux» en polyacrylnitirile doit être évitée. Les électrolytes sériques et les taux de créatinine doivent être contrôlés régulièrement.

Hydrochlorothiazide

Les signes et symptômes les plus fréquents d'un surdosage en hydrochlorothiazide s'expliquent par les conséquences de la diurèse excessive, à savoir la déperdition électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et la déshydratation. Si le patient reçoit en même temps un digitalique, une hypokaliémie peut provoquer des troubles du rythme cardiaque.

Propriétés/Effets

Code ATC

C09BA03

Mécanisme d'action

Zestoretic/Zestoretic mite est l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), le lisinopril, et d'un diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide. Les deux composantes se complètent dans leur mécanisme d'action et exercent un effet antihypertenseur additif.

Le lisinopril est un inhibiteur de la peptidyldipeptidase. Il inhibe l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) qui catalyse la transformation de l'angiotensine I en angiotensine II, un peptide vasoconstricteur. L'angiotensine II stimule aussi la sécrétion d'aldostérone dans le cortex surrénalien. L'inhibition de l'ECA provoque une diminution de la concentration d'angiotensine II, induisant une vasodilatation et une diminution de la sécrétion d'aldostérone. Ce dernier effet induit une augmentation du taux sérique de potassium.

On suppose certes que l'effet antihypertenseur du lisinopril repose essentiellement sur l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, mais cet effet antihypertenseur a également été observé chez des hypertendus dont le taux de rénine était faible. L'ECA est identique à la kininase II, l'enzyme qui dégrade la bradykinine. On ignore encore si l'augmentation des concentrations de bradykinine, un peptide doté d'un puissant effet vasodilatateur, intervient également dans l'effet thérapeutique du lisinopril.

Les inhibiteurs de l'ECA montrent un effet moins important sur la baisse de la pression artérielle chez des patients hypertendus de couleur noire que chez les patients de couleur non noire.

L'hydrochlorothiazide est un principe actif diurétique et antihypertenseur. Il agit sur la réabsorption des électrolytes au niveau du tubule rénal distal et augmente l'excrétion de sodium et de chloride à parts égales. L'excrétion de sodium peut être accompagnée d'une perte de potassium et de bicarbonate. Le mécanisme de l'effet antihypertenseur des thiazides n'est pas encore élucidé. Habituellement, les thiazides n'influencent pas la tension artérielle normale.

Cancers de la peau non-mélanome (CPNM)

Sur la base des données disponibles issues d'études épidémiologiques, une relation dépendant de la dose cumulée a été observée entre l'exposition au hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement d'un CPNM. Une étude a inclus une population de 71'553 cas de CBC et 8'629 cas de CSC ainsi que 1'430'883 ou 172'462 contrôles correspondants. Une exposition élevée à l'HCTZ (dose cumulée ≥50'000 mg) était associée à des quotients de probabilité (OR) ajustés de 1,29 (IC à 95%: 1,23-1,35) pour le CBC et de 3,98 (IC à 95%: 3,68-4,31) pour le CSC. Une relation dose cumulée-effet manifeste a été observée tant pour le CBC que pour le CSC. Une autre étude a indiqué une relation possible entre l'exposition à l'HCTZ et le cancer des lèvres (CSC): 633 cas de cancer des lèvres ont été comparés à 63'067 contrôles correspondants à l'aide d'une stratégie «Risk set sampling». Une relation dose cumulée-effet a été observée avec une élévation des OR ajustés de 2,1 (IC à 95%: 1,7-2,6) à 3,9 (IC à 95%: 3,0-4,9) en cas de dose cumulée élevée (≥25'000 mg) et à 7,7 (IC à 95%: 5,7-10,5) pour la dose cumulée la plus élevée (≥100'000 mg) (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Pharmacodynamique

Voir aussi sous «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Voir aussi sous «Mécanisme d'action».

Pharmacocinétique

L'administration concomitante de lisinopril et d'hydrochlorothiazide a un effet faible à nul sur la biodisponibilité des deux substances. Le comprimé associant les deux principes actifs est bioéquivalent à l'administration simultanée des deux composantes seules.

Lisinopril

Absorption

Après administration orale de lisinopril, les concentrations sériques maximales sont atteintes en l'espace d'environ 7 heures. Chez les patients avec un infarctus du myocarde aigu, les concentrations sériques maximales ont tendance à être atteintes un peu plus tard. Sur la base de la quantité de substance retrouvée dans les urines, la résorption relative du lisinopril est d'environ 25%, avec une variation interindividuelle se situant entre 6% et 60%, à toutes les doses étudiées (5-80 mg). La biodisponibilité absolue est réduite d'environ 13% chez les patients avec une insuffisance cardiaque par rapport aux patients dont la fonction cardiaque est saine (environ 16% par rapport à environ 29%). La prise d'aliments ne modifie pas la résorption gastro-intestinale.

Distribution

Aucune fixation du lisinopril à des protéines plasmatiques autres que l'ECA n'a été observée. Des études menées chez le rat ont montré que le lisinopril franchit en faible quantité la barrière hémato-encéphalique. Il n'existe pas d'informations concernant l'espèce humaine.

Métabolisme

Le lisinopril n'est pas métabolisé.

Élimination

Le lisinopril est totalement éliminé dans les urines sous forme inchangée. Après l'administration de doses multiples, la demi-vie effective d'accumulation est de 12,6 heures. Chez la personne saine, la clairance du lisinopril est d'environ 50 ml/min. Le déclin des concentrations sériques montre une phase terminale prolongée, qui ne conduit toutefois pas à une accumulation. Cette phase terminale reflète la liaison probablement saturée à l'ECA et ne dépend pas de la dose.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction rénale

En cas de limitation de la fonction rénale, l'élimination du lisinopril diminue puisque la substance est éliminée par voie rénale. Ce phénomène devient toutefois cliniquement notable uniquement si le débit de filtration glomérulaire chute à moins de 30 ml/min.

Pour une clairance de la créatinine de 30-80 ml/min, la valeur moyenne de l'AUC augmente de 13% seulement, tandis que pour une clairance de la créatinine de 5-30 ml/min, la valeur moyenne de l'AUC augmente d'un facteur 4-5.

Le lisinopril peut être éliminé de la circulation sanguine par dialyse. Une hémodialyse de 4 heures permet d'abaisser les concentrations de lisinopril de 50% en moyenne avec une clairance de dialyse située entre 40 et 55 ml/min.

Troubles de la fonction hépatique

Une limitation de la fonction hépatique chez le patient avec cirrhose a induit une baisse de l'absorption du lisinopril (environ 30%, calcul d'après la quantité retrouvée dans l'urine). Toutefois, suite à la diminution de la clairance, l'exposition augmente d'environ 50% par rapport aux patients sains.

Insuffisance cardiaque

L'exposition au lisinopril est plus élevée chez les patients ayant une insuffisance cardiaque que chez les patients sains (augmentation de l'AUC de 125% en moyenne) mais sur la base du taux de récupération du lisinopril dans l'urine, l'absorption diminue d'environ 13% par rapport aux patients sains (environ 16% par rapport à environ 29%).

Patients âgés

Chez les patients âgés (65 ans et plus), les taux sanguins et les valeurs de l'AUC sont plus élevés que chez les patients plus jeunes.

Hydrochlorothiazide

Absorption

Lorsque les concentrations plasmatiques ont été enregistrées pendant au moins 24 heures, des demi-vies plasmatiques comprises entre 5,6 et 14,8 heures ont été déterminées. L'hydrochlorothiazide franchit la barrière placentaire, mais ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique.

Distribution

Voir aussi sous «Absorption».

Métabolisme

L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé.

Élimination

L'hydrochlorothiazide est rapidement éliminé par voie rénale. L'effet diurétique apparaît en 2 heures après l'administration orale d'hydrochlorothiazide, est maximal après environ 4 heures et persiste pendant 6-12 heures. Au moins 61% de la dose orale sont excrétés sous forme inchangée en l'espace de 24 heures.

Données précliniques

Association lisinopril/hydrochlorothiazide

Mutagénicité

Des études suffisamment nombreuses menées in vitro et in vivo ont montré que le lisinopril et l'hydrochlorothiazide, utilisés isolément ou en association, n'avaient pas d'effets mutagènes notables.

Lisinopril

Les données précliniques des études classiques (pharmacologie générale, toxicité après administration répétée, génotoxicité et cancérogénicité) n'ont montré aucun risque particulier pour l'espèce humaine.

On a montré que la classe des inhibiteurs de l'ECA peut avoir des effets indésirables sur le développement fœtal tardif. Il peut en résulter une mort fœtale et des malformations congénitales touchant principalement le crâne. On a également signalé une fœtotoxicité, un retard de croissance intra-utérin et une persistance du canal artériel. Ces anomalies du développement semblent imputables, d'une part à un effet direct des inhibiteurs de l'ECA sur le système rénine-angiotensine fœtal et, d'autre part à une ischémie (se basant sur une hypotension maternelle, une diminution du flux sanguin fœtoplacentaire et une diminution de l'apport d'oxygène ou de nutriments au fœtus).

Hydrochlorothiazide

Toutes les études de cancérogénicité (in vivo) et de mutagénicité (in vivo et in vitro) ont donné des résultats négatifs.

Chez l'animal, l'hydrochlorothiazide franchit la barrière placentaire. Des études menées sur trois espèces animales (rat, souris et lapin) n'ont montré aucun indice d'effet tératogène. En cas d'exposition pendant la deuxième moitié de la grossesse, une thrombopénie est possible chez le nouveau-né. Des perturbations de l'équilibre électrolytique de la femme enceinte peuvent avoir un retentissement sur le fœtus. Une diminution de l'irrigation placentaire est également possible.

Remarques particulières

Incompatibilités

Membranes de dialyse de haute perméabilité «high flux»: voir: «Mises en garde et précautions».

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à l'abri de la lumière, dans l'emballage d'origine, à une température ne dépassant pas 30 °C et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

51117 (Swissmedic).

Présentation

Zestoretic: 30 et 100 comprimés avec sillon décoratif. [B]

Zestoretic mite: 30 et 100 comprimés avec sillon décoratif. [B]

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Juillet 2020.