Information for healthcare professionals Print


Arthrotec® 50/75

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Diclofenacum natricum, misoprostolum.

Excipients

Comprimé (bitab) à 50 mg de diclofénac sodique/200 µg de misoprostol: cellulosum microcristallinum, hydroxypropylmethyl cellulosum, crospovidonum, lactosum monohydricum (13 mg), maydis amylum, povidonum K-30, acidum methacrylicum copolymerisatum de type C, talcum, oleum castoris hydrogenatum, magnesii stearas, silica colloidalis anhydricum, triethylis citras, natrium hydroxidum.

Un comprimé (bitab) d'Arthrotec 50 contient 13 mg de lactose monohydraté.

Teneur totale en sodium par comprimé: 3.64 mg.

Comprimé (bitab) à 75 mg de diclofénac sodique/200 µg de misoprostol: cellulosum microcristallinum, hydroxypropylmethyl cellulosum, crospovidonum, lactosum monohydricum (19.5 mg), maydis amylum, povidonum K-30, acidum methacrylicum copolymerisatum de type C, talcum, oleum castoris hydrogenatum, magnesii stearas, silica colloidalis, triethylis citras, natrium hydroxidum.

Un comprimé (bitab) d'Arthrotec 75 contient 19.5 mg de lactose monohydraté.

Teneur totale en sodium par comprimé: 5.46 mg.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé (bitab) d'Arthrotec 50 contient: 50 mg de diclofénac sodique et 200 µg de misoprostol. Comprimé de couleur blanche à crème, rond, biconvexe, portant une inscription gravée sur les deux faces afin de permettre son identification, diamètre d'env. 11 mm.

Le noyau du comprimé contient du diclofénac sodique et présente un enrobage gastrorésistant, la couche externe contient du misoprostol.

1 comprimé (bitab) d'Arthrotec 75 contient: 75 mg de diclofénac sodique et 200 µg de misoprostol. Comprimé de couleur blanche à crème, rond, biconvexe, portant une inscription gravée sur les deux faces afin de permettre son identification, diamètre d'env. 11 mm.

Le noyau du comprimé contient du diclofénac sodique et présente un enrobage gastrorésistant, la couche externe contient du misoprostol.

Indications/Possibilités d’emploi

Arthrotec 50/75 est indiqué pour le traitement des patients présentant des symptômes graves de polyarthrite rhumatoïde (polyarthrite chronique) ou d'arthrose, atteints de spondylarthrite ankylosante ou de troubles musculosquelettiques aigus; en particulier chez les patients pour lesquels un traitement par le diclofénac s'avère nécessaire et une association avec le misoprostol est souhaitée.

Des études cliniques ont montré que l'incidence des lésions gastro-duodénales induites par les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens) pouvait être réduite par la dose de misoprostol (400 µg/jour) contenue dans Arthrotec 50/75 en comparaison du diclofénac seul. L'efficacité d'une prévention des complications graves comme les perforations ou les hémorragies n'a cependant été démontrée que pour les doses plus élevées de misoprostol de 800 µg/jour.

Posologie/Mode d’emploi

Les patients doivent être traités par la dose la plus faible possible permettant d'obtenir le résultat escompté.

Posologie usuelle

La posologie recommandée chez l'adulte est de 2-3 comprimés d'Arthrotec 50 ou 2 comprimés d'Arthrotec 75 par jour (correspondant à 100-150 mg de diclofénac sodique). En général, la dose quotidienne est répartie en 2 à 3 prises. Les comprimés doivent être avalés sans être croqués, avec beaucoup de liquide et au cours des repas.

Instructions posologiques particulières

Patients âgés

La prudence est de rigueur chez les patients âgés pour des raisons médicales de principe. Il est avant tout recommandé d'utiliser la posologie efficace la plus faible chez les patients âgés fragiles et ceux de faible poids corporel.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'Arthrotec 50/75 n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la «Composition».

Anamnèse de bronchospasme, d'urticaire ou de symptômes semblables à une manifestation allergique après prise d'acide acétylsalicylique ou d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Grossesse ou femmes en âge de procréer en l'absence d'une méthode de contraception efficace (voir «Grossesse, Allaitement»).

Allaitement.

Ulcères gastriques et/ou duodénaux actifs ou hémorragies gastro-intestinaux.

Maladies intestinales inflammatoires telles que maladie de Crohn ou colite ulcéreuse.

Troubles sévères de la fonction hépatique (cirrhose du foie ou ascite).

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

Insuffisance cardiaque sévère (NYHA III-IV).

Traitement des douleurs postopératoires après opération de pontage coronarien (ou utilisation d'une machine cœur-poumons).

Enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Mises en garde et précautions

Effets gastro-intestinaux

Des inflammations, des ulcères, des hémorragies ou des perforations gastro-intestinaux peuvent survenir à tout moment sous anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), qu'ils soient COX-2 sélectifs ou non. Ces effets indésirables peuvent survenir à tout moment, sans signes annonciateurs ni antécédents connus. Pour réduire ce risque, il convient donc d'administrer la dose efficace la plus faible pendant une durée de traitement aussi courte que possible.

Les patients présentant le risque le plus élevé de survenue de complications gastro-intestinales sont les patients âgés, les patients atteints d'affections cardio-vasculaires, les patients prenant en plus des antiagrégants plaquettaires tels que l'acide acétylsalicylique et les patients ayant souffert d'affections gastro-intestinales telles qu'ulcères, hémorragies ou affections inflammatoires. Arthrotec 50/75 ne doit donc être utilisé qu'avec prudence chez ces patients.

En raison du risque accru d'effets secondaires gastro-intestinaux, il faut également éviter la prise simultanée d'Arthrotec 50/75 et d'autres AINS systémiques (y compris les inhibiteurs de la COX-2), d'anticoagulants par voie orale, de corticostéroïdes ou d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) (voir «Interactions»), ainsi que la consommation d'alcool.

Le traitement devra être arrêté si des hémorragies ou des ulcères gastro-intestinaux surviennent chez des patients recevant l'association diclofénac/misoprostol.

Le misoprostol, deuxième composant d'Arthrotec 50/75, protège la muqueuse gastrique des lésions induites par le diclofénac. Malgré cela, la survenue d'ulcères gastro-intestinaux ou duodénaux a également été rapportée sous Arthrotec 50/75.

Effets cardiovasculaires

Des études contrôlées par placebo ont mis en évidence pour certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 une augmentation du risque de complications cardio-vasculaires et cérébrovasculaires thrombotiques. Mais on ignore pour l'heure si ce risque est en corrélation directe avec la sélectivité COX-1/COX-2 des AINS. Il est possible qu'il existe un risque similaire avec tous les AINS. Étant donné qu'aucune donnée issue d'études cliniques comparables n'est actuellement disponible pour l'association diclofénac/misoprostol à la posologie maximale et dans le cadre d'un traitement à long terme, une augmentation analogue du risque ne peut être exclue.

Chez l'animal, les prostaglandines de type E peuvent provoquer une hypotension par vasodilatation périphérique. Les études cliniques ont montré que le misoprostol, administré à des posologies efficaces pour la guérison des ulcères gastriques et duodénaux, ne conduit pas à une diminution de la pression artérielle.

Jusqu'à ce que de telles données soient disponibles, l'association diclofénac/misoprostol ne doit être administrée qu'après évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque en cas de maladie coronarienne cliniquement avérée, de maladies cérébrovasculaires, d'artériopathies obstructives périphériques ou aux patients présentant d'importants facteurs de risques cardio-vasculaires (par ex. hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme). Tenant compte de ce risque, il convient d'administrer la dose efficace la plus faible, pendant une durée de traitement aussi courte que possible.

L'augmentation relative du risque d'accidents cardiovasculaires (CV) semble être similaire chez les patients présentant ou non des maladies et/ou des facteurs de risque CV. En revanche, en ce qui concerne l'incidence absolue, le risque pourrait être accru pour les patients présentant des maladies et/ou des facteurs de risque CV en raison de la fréquence de base augmentée chez ces patients.

Effets rénaux

Les effets rénaux des AINS incluent la rétention hydrique avec oedèmes et/ou hypertension artérielle. Chez les patients présentant des troubles de la fonction cardiaque et d'autres états qui les prédisposent à la rétention hydrique, l'association diclofénac/misoprostol ne devrait donc être utilisée qu'avec prudence. Celle-ci est également de rigueur chez les patients qui prennent simultanément des diurétiques ou des inhibiteurs de l'ECA et en cas de risque élevé d'hypovolémie ou lorsqu'un traitement par le diclofénac/misoprostol est instauré chez les patients atteints de déshydratation sévère.

Dans de rares cas, les AINS, y compris la combinaison diclofénac/misoprostol, peuvent provoquer une néphrite interstitielle, une glomérulite, une nécrose papillaire ou un syndrome néphrotique. Les AINS inhibent la synthèse des prostaglandines rénales, qui participent au maintien de la perfusion rénale chez les patients présentant une réduction du flux sanguin rénal et du volume circulant total. Chez ces patients, l'administration d'un AINS peut déclencher une insuffisance rénale manifeste, généralement réversible jusqu'à un retour à l'état initial après l'interruption du traitement. Les patients présentant une insuffisance cardiaque, une insuffisance hépatique, un syndrome néphrotique ou une affection rénale manifeste sont particulièrement à risque de développer une telle réaction. Ces patients devront être soigneusement surveillés pendant tout le traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Le diclofénac et ses métabolites sont avant tout éliminés par voie rénale; il n'a pas été étudié dans quelle mesure ces métabolites s'accumulent chez les patients présentant une insuffisance rénale. Comme avec les autres AINS dont les métabolites sont éliminés par voie rénale, les patients présentant une fonction rénale réduite doivent être soigneusement surveillés.

Réactions cutanées

De très rares cas de réactions cutanées sévères ont été rapportés en relation avec la prise d'AINS, y compris le diclofénac/misoprostol. Il s'agissait notamment du syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), de la dermatite exfoliative, du syndrome de Stevens-Johnson et de la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) ayant parfois connu une issue fatale. Le risque de présenter de tels événements semble prédominer en début de traitement: dans la majorité des cas, ces effets indésirables sont survenus au cours du premier mois de traitement. L'association diclofénac/misoprostol doit être interrompue dès l'apparition de rougeurs de la peau (rash), de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.

Foie

Comme avec d'autres AINS, il arrive que les valeurs d'une ou plusieurs enzymes hépatiques augmentent durant un traitement par Arthrotec 50/75. Cette situation a été observée avec le diclofénac dans des études cliniques où elle survient chez environ 15% des patients. Elle est toutefois rarement accompagnée de symptômes cliniques.

La signification clinique de ce phénomène est inconnue. Dans la majorité des cas, ces augmentations restent dans les limites des valeurs normales. Occasionnellement (dans 2.5% des cas), des augmentations modérées ont été observées (≥3-<8× la limite supérieure de la normale), alors que l'incidence des augmentations nettes (≥8× la limite supérieure de la normale) s'élevait à environ 1%. Cette élévation des enzymes hépatiques était en général réversible après l'arrêt de la préparation. Dans les études cliniques susmentionnées, des lésions hépatiques manifestes ont été observées dans 0.5% des cas en plus de l'élévation des enzymes hépatiques.

Comme pour d'autres AINS, il est indiqué de contrôler régulièrement la fonction hépatique en cas de traitement prolongé par Arthrotec 50/75. Il convient d'arrêter l'administration d'Arthrotec 50/75 lorsque des anomalies de la fonction hépatique persistent ou s'aggravent et lorsqu'apparaissent des signes ou des symptômes cliniques d'affection hépatique (par ex. hépatite), ou encore d'autres manifestations (par ex. éosinophilie, rash cutané, etc.).

En plus d'une élévation des enzymes hépatiques, de rares cas de réactions hépatiques graves, y compris des ictères et dans des cas isolés des hépatites fulminantes d'issue fatale, ont été rapportés. Une hépatite peut survenir sans symptômes avant-coureurs.

La prudence s'impose chez les patients atteints de porphyrie hépatique, car Arthrotec 50/75 peut déclencher une crise.

Effets hématologiques

Les AINS, y compris le diclofénac, peuvent prolonger le temps d'agrégation plaquettaire. Cet effet n'est pas aggravé par le misoprostol. Pendant un traitement au long cours par Arthrotec 50/75, il est recommandé de contrôler régulièrement la formule sanguine, comme avec les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens de forte puissance.

Interactions

La prudence est de rigueur en cas de prise simultanée d'Arthrotec 50/75 et d'antimycotiques par voie orale (voir «Interactions»).

Excipients revêtant un intérêt particulier

Les comprimés d'Arthrotec 50/75 contiennent en tant qu'excipient du lactose monohydraté (13 ou 19.5 mg par comprimé). Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

Les comprimés d'Arthrotec 50/75 contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».

Interactions

Acide acétylsalicylique

Le diclofénac est déplacé par l'acide acétylsalicylique de ses sites de liaison aux protéines, ce qui entraîne une diminution des concentrations plasmatiques et de l'AUC. Pour cette raison, l'administration simultanée de diclofénac/misoprostol et d'acide acétylsalicylique est déconseillée.

Antiacides

Les antiacides peuvent retarder la résorption du diclofénac. En ce qui concerne les antiacides contenant du magnésium, il a pu être montré que ces derniers aggravent la diarrhée induite par le misoprostol.

Antidiabétiques

Le diclofénac ne modifie pas le métabolisme du glucose chez les volontaires sains et l'effet clinique des antidiabétiques oraux n'est pas altéré en cas d'administration simultanée de diclofénac. Toutefois, une modification de l'effet des antidiabétiques oraux par d'autres AINS a été rapportée. La prudence est donc de rigueur en cas d'administration concomitante d'Arthrotec 50/75 et d'antidiabétiques oraux ou d'insuline.

Anticoagulants

La prise concomitante d'AINS, y compris de diclofénac/misoprostol, et d'anticoagulants par voie orale augmente le risque d'hémorragies gastro-intestinales et non gastro-intestinales et doit se faire avec prudence. Cela est également valable pour les anticoagulants de type warfarine, ainsi que pour les nouveaux anticoagulants comme l'apixaban, le dabigatran et le rivaroxaban. En cas de traitement concomitant par Arthrotec 50/75 et des anticoagulants oraux, une surveillance de l'anticoagulation est donc de mise.

Antihypertenseurs, y compris diurétiques, inhibiteurs de l'ECA, antagonistes de l'angiotensine II et bêta-bloquants

Les AINS peuvent diminuer l'efficacité des diurétiques et d'autres antihypertenseurs.

Chez les patients atteints d'un trouble de la fonction rénale (par ex. patients âgés ou déshydratés présentant une diminution de la fonction rénale), la prise simultanée d'inhibiteurs de la cyclo-oxygénase et d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes de l'angiotensine II ou de diurétiques peut encore aggraver la fonction rénale. Il existe même un risque d'insuffisance rénale aiguë toutefois généralement réversible.

Il convient de prendre la survenue de telles interactions en considération dans tous les cas de traitements associant la combinaison diclofénac/misoprostol avec ces antihypertenseurs. La prudence est donc de rigueur, surtout chez les patients âgés, lors de l'administration simultanée de ces principes actifs. Les patients devront être suffisamment hydratés et la nécessité de surveiller la fonction rénale devra être évaluée au début de l'utilisation concomitante ainsi qu'à intervalles réguliers en cours de traitement.

Antimycotiques oraux

Risque accru de troubles de la fonction hépatique.

Antibiotiques de la classe des quinolones

Des expériences menées chez l'animal indiquent que la prise simultanée d'AINS et d'antibiotiques de la classe des quinolones peut augmenter le risque de convulsions. Les patients prenant simultanément des AINS et des quinolones encourent un risque potentiel accru de développer des convulsions.

Ciclosporine

En raison de leur effet sur les prostaglandines rénales, les AINS, tels que le diclofénac, peuvent augmenter le risque de néphrotoxicité de la ciclosporine. En cas de prise concomitante de ciclosporine, l'exposition systémique au diclofénac est multipliée par deux. Il est donc recommandé de commencer avec la dose la plus faible possible de diclofénac/misoprostol et de surveiller étroitement l'apparition éventuelle de signes de toxicité.

Corticostéroïdes

Risque accru d'ulcérations ou d'hémorragies gastro-intestinales.

Digoxine

Des taux plasmatiques de digoxine augmentés ont été constatés lors de l'administration simultanée de diclofénac et de digoxine. Les patients qui reçoivent de la digoxine en même temps que l'association diclofénac/misoprostol doivent donc être surveillés attentivement quant à une éventuelle toxicité de la digoxine.

Lithium

Le diclofénac diminue la clairance rénale du lithium et accroît les taux plasmatiques de lithium. L'association diclofénac/misoprostol doit donc être administrée avec prudence aux patients qui reçoivent du lithium.

Méthotrexate

La prudence est de rigueur si des AINS sont administrés moins de 24 h avant ou après un traitement par le méthotrexate, car les taux plasmatiques du méthotrexate peuvent être augmentés et la toxicité rénale du méthotrexate peut être renforcée.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

L'administration concomitante d'AINS systémiques (y compris de diclofénac) peut augmenter le risque d'hémorragies gastro-intestinales (voir «Mises en garde et précautions»).

Tacrolimus

L'administration simultanée d'AINS et de tacrolimus implique une possible augmentation du risque de néphrotoxicité.

Voriconazole

Le voriconazole augmente la Cmax et l'AUC du diclofénac (dose unique de 50 mg) de 114 et de 78% respectivement; le risque d'apparition des effets indésirables est par conséquent accru.

Grossesse, allaitement

Grossesse

En raison des effets des anti-inflammatoires non stéroïdiens sur le système cardiovasculaire fœtal (fermeture prématurée du canal artériel) et des effets du misoprostol sur l'utérus gravide (risque d'avortement spontané), Arthrotec 50/75 est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception efficace (dispositif intra-utérin, contraception orale). Lorsqu'une grossesse est suspectée, il convient d'interrompre Arthrotec 50/75 et de surveiller étroitement la grossesse. Des cas d'anomalies congénitales et de mort-nés ont été signalés à la suite de la prise abusive de misoprostol.

Allaitement

Chez la mère, le misoprostol est rapidement métabolisé en acide de misoprostol qui est biologiquement actif et qui passe dans le lait maternel. Le diclofénac est excrété dans le lait maternel. En conséquence, Arthrotec 50/75 ne doit pas être administré aux mères qui allaitent, ou alors l'allaitement devra être arrêté.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Les patients présentant des effets indésirables comme des vertiges ou d'autres troubles du système nerveux central doivent renoncer à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants sont classés par classes d'organe et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000); inconnus: annonces spontanées issues de la surveillance post-marketing.

Infections et infestations

Occasionnels: infection vaginale.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: leucopénie, thrombopénie.

Inconnus: agranulocytose, anémie hémolytique, inhibition de l'agrégation plaquettaire.

Affections du système immunitaire

Rares: réactions anaphylactiques, y compris anaphylaxie et angiœdème.

Affections psychiatriques

Fréquents: insomnie.

Rares: cauchemars.

Inconnus: sautes d'humeur.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées, vertiges.

Occasionnels: accident vasculaire cérébral, diminution de la capacité de concentration, troubles de la sensibilité, troubles du goût, bouche sèche, paresthésies, troubles de l'élocution.

Inconnus:ningite aseptique, endormissement, confusion mentale, sédation, convulsions, tremblement.

Affections oculaires

Occasionnels: douleurs oculaires, troubles visuels (vision floue).

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: maux d'oreille, acouphène.

Affections cardiaques

Occasionnels: douleurs dans la poitrine, palpitations, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde.

Affections vasculaires

Occasionnels: hypertension.

Inconnus: vasculite, hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: dyspnée, hyperventilation, pharyngite, augmentation des expectorations.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: douleurs abdominales (21.2%), diarrhée (18.7%), dyspepsie (14.4%), nausées (10.9%).

Fréquents: ulcère gastrique et intestinal, duodénite, gastrite, œsophagite, inflammations gastro-intestinales, vomissements, constipation, ballonnements, éructations.

Occasionnels: hémorragies gastro-intestinales, ulcère œsophagien, reflux gastro-œsophagien, glossite, stomatite, hématémèse, méléna, hoquet, perte de l'appétit.

Rares: pancréatite.

Très rares: exacerbation d'inflammations gastro-intestinales comme la colite ulcérative ou la maladie de Crohn.

Inconnus: perforation gastro-intestinale.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: transaminases (ALT, AST) augmentées.

Occasionnels: trouble de la fonction hépatique.

Rares: hépatite accompagnée ou non d'ictère.

Très rares: patite fulminante.

Inconnus: insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: rash, prurit.

Occasionnels: urticaire, purpura, sudation augmentée.

Rares: éruptions bulleuses.

Très rares: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, dermatite exfoliative, syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), réactions des muqueuses.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: créatinine sérique élevée.

Occasionnels: rétention liquidienne (accompagnée d'œdèmes).

Très rares: insuffisance rénale, atteinte de la fonction rénale, nécrose papillaire, syndrome néphrotique, néphrite interstitielle, glomérulonéphrite (également en tant que: g. membraneuse ou g. à lésions glomérulaires minimes).

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Inconnus: fausse couche, prématurité, syndrome anaphylactoïde de la grossesse (embolie du liquide amniotique), avortement incomplet, contractions utérines anormales, rétention placentaire, rupture utérine, perforation utérine.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: métrorragie, ménorragie, saignements vaginaux (y compris hémorragies postménopausiques), troubles menstruels.

Rares: douleurs mammaires, dysménorrhée.

Inconnus: saignements utérins, crampes utérines, fertilité diminuée chez les femmes.

Affections congénitales, familiales et génétiques

Fréquents: malformations.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Occasionnels: fatigue, fièvre, frissons.

Investigations

Fréquents: diminution de l'hématocrite, augmentation de la phosphatase alcaline.

Occasionnels: augmentation de la bilirubine.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

La dose toxique d'Arthrotec 50/75 n'a pas été déterminée. Toutefois, les symptômes d'un surdosage par les composants pris isolément ont été décrits.

Signes et symptômes

Diclofénac

Les symptômes cliniques d'un surdosage de diclofénac sont des troubles gastro-intestinaux, une confusion mentale, un endormissement ou une hypotension générale.

Misoprostol

Les symptômes cliniques d'un surdosage de misoprostol sont une sédation, des tremblements, des convulsions, une dyspnée, des douleurs épigastriques, une diarrhée, de la fièvre, des palpitations, une hypotension ou une bradycardie.

Traitement

Le traitement d'un surdosage d'Arthrotec 50/75 est essentiellement un traitement de soutien ou symptomatique. En cas d'intoxication aiguë, un lavage gastrique est recommandé. Une diurèse forcée peut être utile, car le diclofénac et les métabolites du misoprostol sont éliminés dans l'urine. La résorption du diclofénac et du misoprostol peut être diminuée par le charbon activé. L'efficacité de la dialyse sur l'élimination du diclofénac (liaison aux protéines de 99%) et de l'acide de misoprostol est douteuse et non prouvée.

Propriétés/Effets

Code ATC

M01AB55

Mécanisme d'action

Le diclofénac possède un effet anti-inflammatoire et antalgique. Il est utilisé dans le traitement des affections rhumatismales.

Administré simultanément avec le diclofénac ou d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, le misoprostol agit de manière préventive sur les lésions gastro-duodénales induites par les anti-inflammatoires. Grâce à l'effet protecteur du misoprostol sur la muqueuse, Arthrotec provoque moins souvent des lésions gastro-duodénales que le diclofénac seul.

Le misoprostol renforce plusieurs facteurs qui maintiennent l'intégrité de la muqueuse gastro-intestinale: il inhibe aussi bien la sécrétion basale que la sécrétion stimulée d'acide gastrique, il maintient l'irrigation de la muqueuse gastrique et il élève la sécrétion duodénale de bicarbonates ainsi que la sécrétion de mucus gastrique. La capacité du misoprostol à protéger la barrière muqueuse gastrique et intestinale des lésions induites par les anti-inflammatoires a été confirmée chez des volontaires sains et chez des patients atteints de polyarthrite chronique ou d'autres maladies arthritiques.

Pharmacodynamique

Voir «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Le misoprostol réduit de manière dose-dépendante entre 400 et 800 µg par jour l'incidence d'ulcères gastro-duodénaux chez les patients souffrant de formes graves d'arthrose ou de polyarthrite chronique nécessitant un traitement au long cours par des anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Dans les études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment observés touchaient principalement le système gastro-intestinal: les douleurs abdominales et les diarrhées étaient généralement de gravité légère à moyenne, survenaient habituellement au début du traitement et disparaissaient en quelques jours, même si le traitement par Arthrotec 50/75 était poursuivi.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du diclofénac et du misoprostol ne sont pas influencées lors d'une administration combinée comme celle présente dans Arthrotec 50/75.

Absorption

Après une prise unique d'Arthrotec 50, les concentrations sanguines maximales de diclofénac (environ 0.6-1.5 µg/ml) sont atteintes après environ 3-5 h, malgré l'observation de grandes variations inter- et intra-individuelles. Après une dose unique d'Arthrotec 75, les valeurs moyennes de la Cmax s'élèvent à 2.0 µg/ml et celles du Tmax à 2.0 h. Lors de la prise pendant ou après un repas, le passage gastrique et par conséquent la résorption sont plus lents que lors de la prise à jeun. La biodisponibilité absolue n'en est cependant pas modifiée. Le misoprostol est également rapidement résorbé après l'administration d'Arthrotec 50/75. Les concentrations plasmatiques maximales de son métabolite principal, l'acide de misoprostol, sont retrouvées environ 1 h après la prise de Arthrotec 50 (environ 136 pg/ml). À l'état d'équilibre, après une prise d'Arthrotec 75 avec un repas, les valeurs moyennes de la Cmax s'élèvent à 117 pg/ml et celles du Tmax à 0.8 h.

Distribution

Le diclofénac est distribué dans le sang, le foie et les reins. Il passe également dans le liquide synovial, où sa concentration est maximale 2 à 4 h après que la concentration plasmatique maximale est atteinte. Le diclofénac est lié aux protéines sériques à hauteur de 99.7% et essentiellement à l'albumine. La liaison de l'acide de misoprostol aux protéines est inférieure à 90% et est indépendante de sa concentration.

Métabolisme

Le diclofénac est essentiellement métabolisé dans le foie par le cytochrome P450 CYP2C9. Chez les patients supposés ou identifiés en tant que «métaboliseurs lents du CYP2C9» (par l'anamnèse ou par un épisode avec d'autres substrats du CYP2C9), le diclofénac doit être utilisé avec prudence: en effet, en raison de la clairance métabolique réduite, ces patients peuvent présenter un taux plasmatique très fortement augmenté. La biotransformation se fait partiellement par glucuronoconjugaison de la molécule intacte, et essentiellement par hydroxylation simple ou multiple suivie d'une glucuronoconjugaison.

Immédiatement après son absorption, le misoprostol est transformé en son métabolite biologiquement actif, l'acide de misoprostol, puis en de multiples métabolites inactifs.

Élimination

Environ 40 à 60% de la dose de diclofénac administrée sont éliminés par voie rénale sous forme de métabolites, moins de 1% sous forme inchangée. Le reste de la dose est éliminé dans les fèces par la bile sous forme de métabolites. La demi-vie terminale est de 1 à 2 h. Aucune accumulation de diclofénac n'a été observée à la posologie recommandée.

Environ 70% de la dose de misoprostol administrée sont éliminés essentiellement sous forme de métabolites inactifs dans l'urine. La demi-vie d'élimination de l'acide de misoprostol est d'environ 30 min. Aucune accumulation n'a été relevée lors d'études comportant des prises répétées.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Même lors d'insuffisance hépatique (hépatite chronique, cirrhose du foie sans décompensation portale), la cinétique et le métabolisme sont identiques à ceux des patients présentant une fonction hépatique normale.

Troubles de la fonction rénale

Chez les insuffisants rénaux, aucune élévation du principe actif sous forme inchangée n'a été observée lors de la prise d'une dose unique de diclofénac. Lors d'une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min, le taux plasmatique théorique à l'état d'équilibre des métabolites est environ 4 fois supérieur à celui observé chez le sujet sain. Néanmoins, les métabolites sont finalement éliminés par la bile.

Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée, aucune différence pertinente de la cinétique du misoprostol n'a été observée en comparaison des patients présentant une fonction rénale normale. Ce n'est qu'en cas d'insuffisance rénale sévère (avec anurie) qu'il faut s'attendre à un doublement de la concentration maximale plasmatique, de l'AUC et de la demi-vie d'élimination de l'acide de misoprostol.

Patients âgés

Pour le diclofénac, aucune différence pertinente d'absorption, de métabolisme et d'élimination n'a été observée en fonction de l'âge du patient. Chez les patients âgés, l'AUC de l'acide de misoprostol est augmentée d'environ 40%.

Données précliniques

Mutagénicité

Tous les tests de mutagénicité ont donné des résultats négatifs aussi bien pour le diclofénac sodique que pour le misoprostol.

Carcinogénicité

Les études de carcinogénicité menées chez la souris et le rat n'ont pas mis en évidence une augmentation de la fréquence des tumeurs.

Toxicité sur la reproduction

Des doses élevées ont provoqué une baisse de la fertilité chez les rats. Des signes de dystocie ont été observés lors d'une administration avant la mise bas. En outre, aucun signe de tératogénicité n'a été observé.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25 °C), à l'abri de la lumière et de l'humidité et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

51544 (Swissmedic).

Présentation

Arthrotec 50, comprimés (bitabs): 20, 50 et 100. [B]

Arthrotec 75, comprimés (bitabs): 20, 50 et 100. [B]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Juillet 2020.

LLD V011