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Transfered from Pfizer PFE Switzerland GmbH

Dostinex®

Pfizer AG

Composition

Principe actif: cabergoline.

Excipients: Leucine, lactose anhydre.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à 0.5 mg de cabergoline.

Indications/Possibilités d’emploi

Ablactation primaire: blocage de la lactation physiologique du post-partum dans les cas où il existe une indication médicale.

Ablactation secondaire: cessation de l'écoulement lacté établi s'il existe une indication médicale.

Hyperprolactinémies

·Dysfonctionnements associés à l'hyperprolactinémie: aménorrhée, oligoménorrhée, anovulation et galactorrhée;

·adénomes hypophysaires sécrétant de la prolactine (micro-prolactinomes);

·hyperprolactinémies idiopathiques;

·syndrome de la selle turcique vide.

Posologie/Mode d’emploi

Dostinex est administré par voie orale. Dans toutes les indications, Dostinex devrait être pris avec un repas pour améliorer la tolérance gastro-intestinale.

Ablactation

Ablactation primaire: Dostinex doit être pris dans les premières 24 heures suivant l'accouchement. La dose recommandée est de 1 mg à prendre en une seule prise (soit 2 comprimés à 0.5 mg).

Ablactation secondaire: administrer un demi-comprimé (0.25 mg) de Dostinex toutes les 12 heures pendant deux jours, soit un total de 4× ½ comprimé (ce qui correspond à une dose totale de 1 mg). La dose unique ne doit pas dépasser 0.25 mg. 

Traitement des troubles hyperprolactinémiques

La dose initiale recommandée de Dostinex est de 0.5 mg par semaine, soit en une prise unique de 1 comprimé, soit en fractionnant la dose hebdomadaire en deux prises (par ex. ½ comprimé le lundi et le jeudi). La posologie hebdomadaire pourra être augmentée, de préférence par paliers de 0.5 mg chaque mois, jusqu'à l'obtention d'une réponse optimale au traitement. La dose thérapeutique est normalement de 1 mg (entre 0.25 et 2 mg) par semaine. Des doses de Dostinex allant jusqu'à 4.5 mg par semaine ont été utilisées chez des patients hyperprolactinémiques. Toutefois, chez les patients qui ne répondent pas à 2 mg de Dostinex par semaine, un effet thérapeutique est rarement obtenu avec des doses plus élevées. La dose maximale tolérée chez les patients souffrant d'hyperprolactinémie n'a pas été établie jusqu'à présent. Lorsque la posologie dépasse 1 mg de Dostinex par semaine, il est recommandé de fractionner la dose hebdomadaire en plusieurs prises. 

Afin de pouvoir déterminer la dose minimale efficace, les patients devront faire l'objet d'une surveillance stricte durant la phase de titration.

Les effets indésirables sont généralement dose-dépendants. Les patients qui tolèrent mal les médicaments dopaminergiques commenceront le traitement à une posologie réduite (par ex. 0.25 mg de Dostinex 1 fois par semaine); ensuite la dose sera augmentée par paliers jusqu'à ce que la dose thérapeutique soit atteinte. En cas d'effets indésirables sévères ou persistants, on diminuera temporairement la dose pour l'augmenter ultérieurement par paliers (par ex. de 0.25 mg par semaine toutes les 2 semaines). 

La prolactinémie sera mesurée une fois par mois. La prolactinémie se normalise habituellement 2 à 4 semaines après atteinte de la dose thérapeutique.

Lorsque l'on arrête Dostinex, on constate normalement une récidive de l'hyperprolactinémie. Cependant, chez certains patients, l'abaissement du taux de prolactine a persisté pendant plusieurs mois. Chez la plupart des femmes, les cycles ovulatoires se sont maintenus pendant au moins 6 mois après l'interruption du traitement par Dostinex. 

Instructions spéciales pour le dosage

Enfants et adolescents

L'efficacité et l'innocuité n'ont pas été étudiées chez l'enfant et chez l'adolescent (voir «Contre-indications»). 

Patients âgés

L'innocuité n'a pas été étudiée. 

Insuffisance hépatique ou rénale

L'efficacité et l'innocuité de Dostinex n'ont pas été étudiées chez les patients souffrant d'affections rénales ou hépatiques.

Contre-indications

Antécédents d'affections fibrosantes pulmonaires, péricardiques et/ou rétropéritonéales.

Présence anatomique d'une valvulopathie (par ex. épaississement des feuillets valvulaires, atteinte valvulaire restrictive ou altération valvulaire mixte avec insuffisance et sténose à l'échocardiographie).

Insuffisance hépatique sévère ou cholestase.

Traitement concomitant par des inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4 (comme l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine ou l'érythromycine. Voir aussi sous «Interactions»).

Enfants et adolescents.

Hypersensibilité aux alcaloïdes de l'ergot de seigle ou à l'un des excipients de Dostinex.

Mises en garde et précautions

L'instauration du traitement aura lieu sous la surveillance de spécialistes.

Le bénéfice de la poursuite du traitement devrait être régulièrement évalué en tenant compte du risque de réactions fibrosantes et de valvulopathie (voir «Fibrose et valvulopathie», «Contre-indications» et «Effets indésirables»).

Étant donné qu'une hyperprolactinémie y compris aménorrhée/galactorrhée et infertilité peut être associée à des tumeurs hypophysaires, un examen complet de l'hypophyse est requis avant le début du traitement. 

Par analogie avec les autres dérivés de l'ergot de seigle, Dostinex ne devrait pas être administré aux femmes souffrant de prééclampsie ou d'une hypertension artérielle post-partum. 

Dostinex doit être administré avec une prudence particulière dans les cas où les patients présentent l'une des maladies suivantes ou plusieurs d'entre elles:

·maladies cardiovasculaires graves

·syndrome de Raynaud

·hypotension artérielle

·ulcères gastro-intestinaux

·hémorragies gastro-intestinales

·Antécédents de maladies psychotiques

Parce que l'administration de Dostinex peut être suivie d'une chute tensionnelle symptomatique, il faudra avoir élucidé auparavant si le patient prend d'autres antihypertenseurs. 

Fibrose et valvulopathie

Des inflammations des séreuses et des affections fibrosantes telles que pleurésie, épanchement pleural, pachypleurite, fibrose pulmonaire, péricardite, épanchement péricardique, atteinte valvulaire ou fibrose rétropéritonéale ont été observées après utilisation au long cours de dérivés de l'ergotamine tels que la cabergoline. Des atteintes des valvules cardiaques ont été observées principalement à une dose qui dépasse la dose recommandée pour le traitement des hyperprolactinémies et sont associées aux doses cumulatives. Dans certains cas, les symptômes ou les manifestations de la valvulopathie se sont améliorés après l'arrêt de la cabergoline.

Dans quelques cas, une augmentation anormale de la vitesse de sédimentation globulaire a été observée. Dans ce cas, une radiographie du thorax est recommandée. Le dosage du taux de créatinine sérique peut également s'avérer utile pour le diagnostic des affections fibrosantes.

Avant le début du traitement par Dostinex, il est recommandé d'effectuer un examen cardiovasculaire, y compris une échocardiographie, chez tous les patients afin de déceler la présence éventuelle d'une valvulopathie occulte.

Les atteintes fibrosantes peuvent apparaître lentement. En conséquence, une attention particulière sera portée aux signes et symptômes suivants au cours du traitement: affections pleuropulmonaires, insuffisance rénale et insuffisance cardiaque. La nécessité d'avoir recours à d'autres examens (par ex. examen clinique, auscultation cardiaque minutieuse, radiographies, échocardiographie additionnelle, scanner) devra être déterminée au cas par cas.

Le traitement par Dostinex doit être arrêté lorsqu'une inflammation des séreuses ou une affection fibrosante sont diagnostiquées ou lorsque l'échocardiographie met en évidence l'apparition d'une régurgitation valvulaire ou son aggravation, l'apparition d'une insuffisance valvulaire ou l'apparition d'un épaississement des nappes membraneuses des valvules. 

Des troubles du contrôle des impulsions comme une dépendance pathologique au jeu, des dépenses d'argent ou des achats compulsifs, une augmentation de la libido, une hypersexualité ou des comportements alimentaires compulsifs ont été observés chez des patients traités par des agonistes dopaminergiques, y compris la cabergoline. Ces symptômes sont généralement réversibles lors d'une réduction de la dose ou de l'arrêt du traitement. Il faut indiquer aux patients et à leurs accompagnants que ces symptômes sont susceptibles de survenir. Chez les patients qui présentent ces symptômes, il faut envisager de réduire la dose ou de diminuer progressivement le traitement. 

La cabergoline a été associée à une somnolence. Lors du traitement de patients parkinsoniens, les agonistes de la dopamine ont été mis en rapport avec des attaques de sommeil soudaines. Une réduction de la dose ou une interruption du traitement sont à envisager dans de tels cas. 

Etant donné que l'excrétion biliaire représente la voie d'élimination majeure, les patients dont les fonctions hépatiques sont fortement limitées ne devraient pas être traités par Dostinex (voir «Contre-indications»). Des tests hépatiques devraient être effectués régulièrement chez les patients suivant un traitement de longue durée.

Dostinex restaure l'ovulation et la fertilité chez les femmes atteintes d'hypogonadisme hyperprolactinémique. Une grossesse pouvant survenir avant le rétablissement des règles, il est recommandé de faire un test de grossesse au moins toutes les 4 semaines pendant la phase d'aménorrhée ainsi qu'après le rétablissement des règles, chaque fois que la menstruation a un retard de plus de trois jours.

Les femmes qui ne souhaitent pas débuter une grossesse devront utiliser des méthodes de contraception mécaniques pendant et après le traitement par Dostinex jusqu'au retour d'une anovulation. 

Les comprimés de Dostinex contiennent du lactose. Les patients atteints de la rare intolérance héréditaire au galactose, d'un déficit en lactase de Lapp ou d'une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent donc pas prendre Dostinex.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP3A4 comme les antifongiques azolés (par ex. itraconazole, voriconazole) ou des antibiotiques macrolides (par ex. clarithromycine, érythromycine) est susceptible de provoquer une élévation excessive des taux de cabergoline. L'association à ce type de médicaments est donc contre-indiquée.

Interactions pharmacodynamiques

Bien qu'aucune interaction entre Dostinex et d'autres alcaloïdes de l'ergot de seigle n'ait été constatée, l'utilisation concomitante de ces produits est déconseillée.

Parce que Dostinex exerce son action thérapeutique par une stimulation directe des récepteurs dopaminergiques, il ne devrait pas être administré en même temps que des médicaments possédant un effet antagoniste dopaminergique (comme les phénothiazines, les butyrophénones, les thioxanthènes, le métoclopramide) car l'effet abaissant la prolactine induit par Dostinex pourrait être diminué.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet tératogène. Dans le cadre des études cliniques réalisées, on a dénombré plus de 100 grossesses chez des femmes traitées pour des troubles hyperprolactinémiques. En général, Dostinex a été administré durant les huit semaines suivant la conception. Parmi les grossesses qui ont pu être analysées, environ 85% ont eu une issue favorable alors que 10% des cas se sont terminés par un avortement spontané. Trois cas d'anomalies congénitales (syndrome de Down, hydrocéphalie, malformation des extrémités inférieures) ont donné lieu à un avortement thérapeutique. De plus, trois cas d'anomalie légère ont été constatés chez les enfants vivants. Ces taux de fréquence sont comparables à ceux observés dans la population générale et observés chez des femmes en cas de recours à d'autres médicaments inducteurs de l'ovulation.

Sur la base de ces données, l'utilisation de Dostinex ne semble pas être associée à un risque augmenté de fausse couche, d'accouchement prématuré, de naissance multiple ou d'anomalies congénitales. L'expérience clinique étant toutefois limitée, il est recommandé aux femmes qui désirent un enfant de débuter leur grossesse un mois après l'arrêt du traitement par Dostinex. Si une grossesse survient pendant le traitement, Dostinex doit être immédiatement arrêté dès confirmation de la grossesse.

En cas de grossesse pendant le traitement par Dostinex, on devrait rechercher des signes d'agrandissement de l'hypophyse. En effet, pendant la grossesse, une tumeur hypophysaire préexistante est susceptible de croître. 

Allaitement

La cabergoline et/ou ses métabolites sont sécrétés dans le lait maternel chez le rat. Comme on ignore si la cabergoline passe aussi dans le lait maternel chez l'être humain, il ne faut pas allaiter sous traitement par Dostinex.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Sous traitement par cabergoline, une somnolence et des attaques de sommeil ont été observées (dès les premiers jours de la prise), notamment chez les patients présentant une maladie de Parkinson, dont de rares cas de sommeil brusque pendant une activité, dans certains cas sans signes prémonitoires. Le patient doit être informé de ce phénomène et incité à la prudence lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines pendant un traitement par cabergoline. Les patients qui ont présenté une somnolence et des attaques de sommeil ne doivent pas conduire de véhicules ni prendre part à des activités au cours desquelles une baisse de la vigilance pourrait mettre en péril leur sécurité ou celle d'autrui.

Effets indésirables

Les données issues d'études cliniques contrôlées menées pendant 6 mois avec des doses hebdomadaires de 1 à 2 mg de Dostinex (administrées en deux doses partielles hebdomadaires) indiquent une fréquence de 68% d'effets indésirables sous Dostinex. Les symptômes étaient en général légers à modérés et ont disparu la plupart du temps malgré la poursuite du traitement.

Des réactions indésirables graves sont apparues au moins une fois chez 14% des patients; cependant, les effets indésirables ont conduit à un arrêt du traitement chez seulement 3% des patients. Après l'interruption du traitement par Dostinex, les réactions ont généralement disparu en l'espace de quelques jours. 

Les effets indésirables suivants, issus d'études cliniques et de la surveillance post-commercialisation, sont répertoriés selon les classes de systèmes d'organes. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥10%), fréquents (≥1% et <10%), occasionnels (≥0.1% et <1%), rares (≥0.01% et <0.1%), très rares (≥0.001%), inconnus (provenant majoritairement de déclarations spontanées lors de la surveillance post-commercialisation, la fréquence exacte ne peut pas être indiquée). 

Circulation sanguine et lymphatique

Inconnus: diminution des taux d'hémoglobine. 

Système immunitaire

Très rares: réactions d'hypersensibilité. 

Troubles psychiatriques

Fréquents: dépressions, hallucinations, confusion mentale.

Inconnus: agression, troubles du contrôle des impulsions (comme une dépendance pathologique au jeu, une augmentation de la libido, une hypersexualité; voir «Mises en garde et précautions»), troubles psychotiques. 

Système nerveux

Très fréquents: céphalée (30%), étourdissements (19%).

Fréquents: paresthésies, dyskinésies. 

Coeur et vaisseaux

Fréquents: bouffées de chaleur.

Occasionnels: hypotension symptomatique, évanouissement, angine de poitrine.

Très rares: modifications des valvules cardiaques, péricardite, épanchement péricardique. 

Organes respiratoires

Très rares: dyspnée, épanchement pleural, fibrose pulmonaire, insuffisance respiratoire. 

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquents: nausée (31%).

Fréquents: douleurs abdominales, constipation, vomissements.

Inconnus: dyspepsie, gastrite. 

Troubles hépato-biliares

Occasionnels: modifications des résultats des tests hépatiques. 

Troubles cutanés

Rares: érythromélalgie.

Très rares: rash, alopécie. 

Troubles musculosquelettiques

Occasionnels: crampes aux jambes. 

Troubles rénaux eturinaires

Très rares: augmentation de la créatinine. 

Organes de reproduction et seins

Fréquents: douleurs mammaires. 

Troubles généraux

Fréquents: asthénie, fatigue.

Occasionnels: oedèmes. 

Expériences post-marketing

L'utilisation de cabergoline a été associée à des inflammations des séreuses et des atteintes fibrosantes telles que pleurésie, épanchement pleural, pachypleurite, fibrose pulmonaire, péricardite, épanchement péricardique, valvulopathies cardiaques et fibrose rétropéritonéale (voir«Mises en garde et précautions»).

Surdosage

Aucune expérience n'existe concernant un surdosage de cabergoline. Il est probable qu'un surdosage de Dostinex provoque des symptômes liés à l'hyperstimulation des récepteurs dopaminergiques comme nausées, vomissements, troubles gastriques, hypotension artérielle, troubles cognitifs ou de la perception.

Mettre en oeuvre les mesures habituelles de soutien pour éliminer la substance active non absorbée et, si nécessaire, pour stabiliser la pression artérielle.

De plus, il est possible d'envisager d'administrer un antagoniste dopaminergique.

Propriétés/Effets

Code ATC: G02CB03

Mécanisme d'action

La cabergoline est un dérivé dopaminergique de l'ergoline dotée d'un effet abaissant le taux de prolactine de manière prolongée. Elle agit par stimulation directe des récepteurs D2-dopaminergiques au niveau des cellules lactotropes de l'hypophyse, ce qui entraîne une inhibition de la sécrétion de prolactine. 

Pharmacodynamie

On obtient une baisse de la sécrétion de prolactine avec des doses orales de 3 à 25 µg/kg chez le rat et avec des concentrations de 45 pg/ml in vitro. De plus, Dostinex, administré par voie orale à des doses supérieures à celles utilisées pour diminuer la prolactinémie, a un effet central par la stimulation des récepteurs D2. L'effet prolongé de Dostinex abaissant le taux de prolactine s'explique par sa longue présence sur l'organe cible, comme l'a démontré la lente élimination de la radioactivité totale de l'hypophyse chez le rat après l'administration d'une dose orale unique (demi-vie d'environ 60 heures).

Les effets pharmacodynamiques de Dostinex ont été étudiés sur des sujets sains, des femmes venant d'accoucher et des patients souffrant d'hyperprolactinémie. On a pu observer dans l'ensemble des trois groupes une diminution significative des taux de prolactine sérique après administration d'une dose orale unique (0.3 à 1.5 mg). L'effet s'est manifesté en l'espace de trois heures et s'est maintenu pendant 7 à 28 jours chez les sujets sains ainsi que chez les patients hyperprolactinémiques, pendant 14 à 21 jours chez les femmes venant d'accoucher. La baisse de la prolactinémie est dose-dépendante aussi bien au plan de l'intensité que de la durée de son action.

La cabergoline se distingue par son effet sélectif. Un effet sur la sécrétion basale d'autres hormones hypophysaires et sur celle du cortisol n'a pas pu être démontré.

En outre, la cabergoline entraîne une baisse de la tension artérielle. L'effet hypotenseur de Dostinex se manifeste en général dans les six heures suivant la prise du médicament; il est dose-dépendant, aussi bien en ce qui concerne l'incidence que la baisse de pression artérielle. 

Efficacité clinique

Dostinex empêche l'écoulement lacté physiologique en inhibant la sécrétion de prolactine. L'administration d'une dose unique de 1 mg le premier jour suivant l'accouchement empêche, chez 70% à 90% des femmes, la sécrétion lactée ainsi que le gonflement et/ou les douleurs des glandes mammaires.

Chez 77% environ des femmes traitées dont la lactation avait déjà commencé, le traitement par Dostinex s'est montré efficace sur l'arrêt de l'écoulement lacté et sur le soulagement du gonflement des seins et des douleurs mammaires. Chez 23% environ, on a observé un effet rebond.

Dans le cadre de traitements de longue durée, lorsque des doses hebdomadaires de 1 mg et 2 mg de Dostinex sont administrées, le taux de prolactine s'est normalisé chez 84% environ des patients traités pour hyperprolactinémie. 83% des femmes aménorrhéiques traitées ont retrouvé des menstruations régulières. Le rétablissement de l'ovulation a été déterminé grâce au taux sérique de progestérone. L'ovulation a été rétablie chez 89% des femmes. Une galactorrhée éventuelle a régressé chez 90% des femmes. Chez 60% des patients hommes et femmes souffrant de micro- ou de macro-prolactinomes, une régression de la taille de la tumeur a été constatée.

Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique de Dostinex a été étudié chez des sujets sains de sexe masculin et féminin, ainsi que chez des patientes hyperprolactinémiques. 

Absorption

Après administration orale de cabergoline radiomarquée, la radioactivité est rapidement absorbée, montrant toutefois une grande variabilité interindividuelle. La radioactivité maximale a été observée entre 0.5 et 4 heures suivant l'administration de cabergoline marquée au ³H et entre 2 et 3 heures suivant l'administration de cabergoline marquée au 14C.

La biodisponibilité absolue chez l'être humain n'est pas connue.

La prise de nourriture ne semble influencer ni l'absorption ni la biodisponibilité de la cabergoline.

Du fait de la longue demi-vie d'élimination de la cabergoline, l'état d'équilibre est atteint après 4 semaines. À l'état d'équilibre, les pics plasmatiques de cabergoline sont en moyenne 3 fois supérieurs à ceux observés après administration d'une dose unique par voie orale. 

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de 41 à 42%, le volume de distribution se situe entre 1070 et 1410 l/kg. On ignore si la cabergoline passe dans le lait maternel. 

Métabolisme

La cabergoline est rapidement et largement métabolisée. Le métabolite principal retrouvé dans l'urine est la 6-allyl-8-β-carboxy-ergoline. Trois autres métabolites ont été identifiés dans les urines. In vitro, ces métabolites sont également actifs mais ont provoqué une inhibition plus faible de la sécrétion de prolactine que la cabergoline. 

Élimination

La demi-vie d'élimination de la cabergoline se situait entre 63 et 68 heures chez les volontaires sains et entre 79 et 115 heures chez les patients hyperprolactinémiques.

Dix jours après l'administration orale de cabergoline radiomarquée au 3H, 18% de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 72% dans les fèces. Des résultats similaires ont été obtenus avec la cabergoline marquée au 14C. La part de cabergoline inchangée retrouvée dans les urines représente 2 à 3% de la dose administrée, celle du métabolite principal, la 6-allyl-8-β-carboxy-ergoline, se situe entre 4 et 6% et celle des autres métabolites est inférieure à 3%. 

Cinétique chez certains groupes de patients

Aucune donnée n'est disponible sur la pharmacocinétique chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux ni chez les patients âgés.

Données précliniques

Pratiquement tous les résultats issus d'une série d'études précliniques sur la sécurité d'emploi du médicament sont basés sur l'effet dopaminergique central de la cabergoline ou sur l'inhibition prolongée de la prolactine chez des espèces (rongeurs) ayant une physiologie hormonale spécifique différente de celle de l'être humain. Toutefois, les marges de sécurité par rapport à l'exposition thérapeutique chez l'être humain sont grandes.

Dans les études menées sur la cancérogénicité, une légère élévation de la fréquence des tumeurs suivantes liées à la substance active a été constatée:

Souris, organes reproducteurs femelles: léiomyome du col utérin, léiomyome de l'utérus, léiomyosarcome de l'utérus;

Rates, organes reproducteurs femelles: cancer de l'épithélium pavimenteux du col utérin, adénocarcinome de l'utérus, cancer de l'épithélium pavimenteux de l'utérus;

Rats, organes reproducteurs mâles: adénome du tissu interstitiel des testicules.

Les mécanismes hormonaux étant probablement spécifiques à chaque espèce, la pertinence de ces tumeurs chez l'être humain demeure inconnue.

Des études détaillées menées in vivo et in vitro pour mettre en évidence des mutations au niveau des gènes et des chromosomes n'ont pas montré d'effet mutagène pour la cabergoline.

Remarques particulières

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. 

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine à une température ne dépassant pas 25 °C et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

51756 (Swissmedic).

Présentation

Dostinex comprimés 0.5 mg 2. [B]

Dostinex comprimés 0.5 mg 8. [B]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich

Mise à jour de l’information

Septembre 2013.

LLD V006