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Mycobutin®

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Rifabutinum DCI.

Excipients

Cellulosum microcristallinum, natrii laurilsulfas, magnesii stearas, silica colloidalis anhydrica, gelatina, titanii dioxidum (E 171); ferri oxidum (E 172).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Une gélule contient 150 mg de rifabutine.

Indications/Possibilités d’emploi

·Traitement préventif des infections à Mycobacterium avium intracellulare complex (MAC) chez les sujets sidéens ayant un taux de CD4 ≤200/µl.

·Traitement curatif des infections à Mycobacterium avium intracellulare complex (MAC) en association à deux autres substances (généralement éthambutol et clofazimine) chez les sujets VIH positifs.

·Traitement curatif des cas nouvellement diagnostiqués de tuberculose pulmonaire causés par M. tuberculosis.

Conformément aux critères généralement acceptés pour le traitement des infections à mycobactéries, Mycobutin doit toujours être administré en association à d'autres médicaments antimycobactériens n'appartenant pas au groupe des rifamycines.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Mycobutin est administré en une seule prise quotidienne, quelle que soit l'heure et indépendamment de la nourriture. Le médecin décidera du moment de la prise.

Adultes

Traitement préventif en monothérapie

Prévention des infections à Mycobacterium avium (MAC) chez les sujets VIH positifs ayant un taux de CD4 ≤200/µl: 300 mg (= 2 gélules) par jour.

Traitement curatif des infections à Mycobacterium avium intracellulare complex (MAC)

600 mg (= 4 gélules) jusqu'à négativation des cultures (450 mg pour un poids corporel inférieur à 50 kg). La poursuite du traitement après l'obtention de cultures négatives n'est pas justifiée.

Traitement curatif en association

·Dans le traitement curatif des infections à Mycobacterium avium intracellulare complex (MAC), la dose de Mycobutin ne doit pas dépasser 300 mg par jour (= 2 gélules) si Mycobutin est associé à la clarithromycine (antibiotique macrolide) (voir «Mises en garde et précautions»).

·Cas nouvellement diagnostiqué de tuberculose pulmonaire: 150 mg (1 gélule) durant 6 mois.

Enfants et adolescents (moins de 18 ans)

On ne dispose pas de données cliniques suffisantes en pédiatrie.

Patients âgés

Il n'existe aucune recommandation concernant la nécessité d'un ajustement posologique.

Par rapport aux patients plus jeunes, le nombre de patients de plus de 65 ans inclus dans les études cliniques n'était pas suffisant pour mettre en évidence des différences de réponse au traitement.

Chez le patient âgé, on veillera par conséquent à choisir la posologie avec soin et à commencer le traitement à doses réduites. Il importe de se rappeler que les fonctions hépatique, rénale et cardiaque sont très souvent altérées chez le sujet âgé, qu'il peut aussi souffrir d'autres affections et prendre d'autres traitements.

Instructions posologiques particulières

Insuffisance rénale

Chez les insuffisants rénaux, la Cmax et l'aire sous la courbe (ASC) sont augmentées, la demi-vie d'élimination est prolongée, alors que la clairance rénale diminue et que l'élimination reste inchangée. Un ajustement de la posologie s'impose chez ces patients.

Si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, la dose journalière doit être réduite de moitié.

Contre-indications

Mycobutin est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la rifabutine en particulier, aux rifamycines en général ou à l'un des excipients.

L'administration concomitante du ritonavir en tant qu'anti-rétroviral (600 mg deux fois par jour) et de la rifabutine est contre-indiquée en raison de l'augmentation des concentrations sériques de la rifabutine (concentration de la rifabutine augmentée d'un facteur 4 et celle de son métabolite 25-O-désacétyl-rifabutine augmentée d'un facteur 35) et des risques d'effets indésirables, y compris les arthralgies, l'uvéite et la leucopénie (voir «Mises en garde et précautions»).

Pour les recommandations posologiques lors de l'utilisation de saquinavir renforcé par le ritonavir et de la rifabutine, voir «Interactions».

L'administration concomitante d'Odefsey (rilpivirine, emtricitabine et ténofovir alafénamide) et de rifabutine est contre-indiquée.

Mises en garde et précautions

Les patients doivent être informés du fait que l'urine et les sécrétions cutanées et corporelles peuvent être colorées en rouge. Une coloration rouge durable des lentilles de contact souples est également possible.

Un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère, mais Mycobutin doit être utilisé avec prudence en cas d'insuffisance hépatique sévère.

En cas d'insuffisance rénale avec clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, la dose journalière sera réduite de moitié.

Une réduction de la posologie est également indiquée si Mycobutin est pris en association avec certains autres médicaments (voir «Interactions»).

La rifabutine peut altérer l'efficacité clinique de la posologie standard de l'itraconazole employé dans les infections mycosiques sévères chez les patients infectés par le VIH (voir «Interactions»).

Il est recommandé de surveiller régulièrement les leucocytes, les plaquettes et les enzymes hépatiques au cours du traitement par Mycobutin.

Une contraception orale pouvant s'avérer insuffisante au cours d'un traitement par Mycobutin, l'utilisation de moyens de contraception non hormonaux doit être envisagée.

Des cas d'uvéite ont été fréquemment signalés en cas d'administration concomitante de Mycobutin (450 à 600 mg/jour) et de clarithromycine et/ou de fluconazole. En cas d'association de ces substances, la dose de rifabutine ne doit pas dépasser 300 mg/jour (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Une surveillance régulière du patient sera de mise durant ce traitement.

La rifabutine est un inducteur du CYP450 3A. L'administration concomitante de médicaments antirétroviraux comme le bictégravir, la rilpivirine ou la doravirine n'est donc pas recommandée, car la diminution attendue de la concentration plasmatique des médicaments antirétroviraux peut entraîner une perte de l'effet virologique et le développement éventuel d'une résistance (voir «Interactions»). Pour plus d'informations, consultez l'information professionnelle la plus récente du produit ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché du médicament anti-rétroviral en question.

Des diarrhées associées à Clostridium difficile (CDAD) ont été observées avec quasiment tous les principes actifs antibactériens, y compris la rifabutine. Leur sévérité peut aller de diarrhées légères jusqu'à une colite d'issue fatale. Le traitement par des agents antibactériens modifie la flore colique normale, ce qui entraîne un envahissement par C. difficile.

Le C. difficile produit les toxines A et B qui contribuent à la pathogenèse de la CDAD. Les souches de C. difficile hyperproductrices de toxines sont à l'origine d'une morbidité et d'une mortalité accrues, car ces infections peuvent être résistantes aux traitements antimicrobiens, ce qui dans certaines circonstances nécessite une colectomie. Une CDAD doit être envisagée chez tous les patients présentant une diarrhée post-antibiotique. Il faut procéder à un recueil soigneux de l'anamnèse car des cas de CDAD ont été décrits plus de deux mois après le traitement antibiotique.

En cas de forte diarrhée, les inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués.

En cas de prise concomitante de ritonavir destinée à améliorer la pharmacocinétique d'autres inhibiteurs de la protéase (par ex.: saquinavir), il convient de porter attention aux mises en garde et précautions particulières présentées dans les informations professionnelles de chacun de ces médicaments.

En raison d'une diminution de l'exposition systémique au posaconazole et d'une augmentation de l'exposition systémique à la rifabutine, la prise concomitante des deux produits doit être évitée, sauf si le bénéfice est plus important que le risque. En cas d'association, le patient doit être surveillé afin d'observer les effets indésirables provoqués par la prise de rifabutine.

Des réactions indésirables cutanées graves (SCARs, severe cutaneous adverse reactions) telles que le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (TEN), la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) et la pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP), y compris mortelles, ont été rapportées lors de l'utilisation d'antituberculeux (voir «Effets indésirables»). Les patients qui développent une éruption cutanée doivent être surveillés de près et le(s) médicament(s) suspect(s) doit/doivent être arrêté(s) si les lésions progressent. L'identification du médicament spécifique est difficile car plusieurs médicaments antituberculeux sont prescrits simultanément en association. En particulier, en cas de DRESS, une SCAR multisystémique potentiellement mortelle, le délai jusqu'à l'apparition des premiers symptômes peut être prolongé. En ce qui concerne la DRESS, il s'agit d'un diagnostic clinique et le tableau clinique reste la base de la prise de décision. L'arrêt rapide du médicament suspecté est essentiel en raison de la mortalité du syndrome et de l'atteinte viscérale (par exemple, foie, moelle osseuse ou rein).

Interactions

La rifabutine induisant le système du cytochrome P 450 3A, elle peut modifier la pharmacocinétique des médicaments métabolisés par les enzymes de ce sous-groupe. La posologie de ces médicaments devra être éventuellement augmentée lorsqu'ils sont associés à Mycobutin. Une contraception orale pouvant s'avérer insuffisante au cours d'un traitement par Mycobutin, l'utilisation de moyens de contraception non hormonaux devra être envisagée. Les données cinétiques suggèrent que l'induction enzymatique par la rifabutine est entière en l'espace de 5 jours et qu'elle est indépendante de la dose quand celle-ci se situe dans la fourchette de 300 à 600 mg.

De la même manière, Mycobutin peut réduire l'efficacité des médicaments suivants: analgésiques, anticoagulants, corticostéroïdes, cyclosporines, digitaliques (à l'exception de la digoxine), dapsone, antidiabétiques oraux, contraceptifs oraux, analgésiques narcotiques, phénytoïne, quinidine, itraconazole, clarithromycine et saquinavir. Étant donné les processus métaboliques susmentionnés, aucune interaction significative n'est à redouter avec l'éthambutol, la théophylline, les sulfamides, le pyrazinamide et la zalcitabine (DDC).

Le tableau ci-dessous résume les résultats et l'importance des interactions médicamenteuses liées à la rifabutine.

Médicaments utilisés simultanément

Effets sur la rifabutine

Effets sur le médicament utilisé simultanément

Commentaires

Médicaments antiviraux

Bictégravir

Absence de données.

ASC ↓ 38%.

Cmin ↓ 56%.

Cmax ↓ 20%.

Les interactions avec le ténofovir alafénamide n'ont pas été étudiées.

L'utilisation concomitante de rifabutine peut réduire les concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide.

L'utilisation concomitante de Biktarvy et de rifabutine n'est pas recommandée.

Delavirdine

La comparaison avec des données historiques montre une augmentation de l'ASC de la rifabutine d'au moins 100%.

Clairance après administration orale 5 fois plus élevée, entraînant une diminution significative de la concentration plasmatique moyenne (18±15 à 1.0±0.7 µM).

Une étude a été réalisée auprès de patients infectés par le VIH-1. La rifabutine n'est pas recommandée chez les patients traités par 400 mg de mésilate de delavirdine toutes les 8 heures.

Didanosine

Pas de modifications significatives de la cinétique.

Pas de modifications significatives de la cinétique à «l'état d'équilibre».

 

Doravirine

Absence de données.

ASC ↓ 50%.

C24 ↓ 68%.

Cmax pas d'effet.

Si une utilisation concomitante est nécessaire, une augmentation de la posologie de la doravirine doit être effectuée conformément à l'information professionnelle du produit.

Fosamprénavir/

Ritonavir

ASC ↑ 64% (principe actif et métabolites actifs). 

ASC ↑ 35%.

Cmax ↑ 36%.

Cmin pas d'effet.

En cas d'association au fosamprénavir, il est recommandé de diminuer la dose de la rifabutine d'au moins 75% (pour atteindre 150 mg tous les deux jours ou trois fois par semaine). La sécurité et l'efficacité de cette association n'ont pas été confirmées chez les patients atteints de tuberculose et infectés par le VIH.

Indinavir

ASC ↑ 173%.

Cmax. ↑ 134%. 

ASC ↓ 34%.

Cmax ↓ 25%.

En cas d'association de rifabutine et d'indinavir, il est recommandé de diminuer la posologie de la rifabutine de 50% de la dose habituelle de 300 mg/jour et d'augmenter la posologie de l'indinavir pour atteindre 1'000 mg toutes les 8 heures.

Lopinavir/

Ritonavir

ASC ↑ 5.7 fois.

Cmax ↑ 3.4 fois. (principe actif et métabolites actifs)

Aucune modification significative de la cinétique du lopinavir.

Il est recommandé de diminuer la posologie de la rifabutine d'au moins 75% de la dose habituelle de 300 mg/jour (c.-à-d. posologie maximale de 150 mg tous les deux jours ou trois fois par semaine). Il convient de contrôler les éventuels effets indésirables plus fréquemment. Une nouvelle diminution de la posologie peut être nécessaire.

Saquinavir/Ritonavir

Effets de l'association saquinavir/ritonavir 1'000/100 mg deux fois par jour sur la rifabutine (150 mg tous les 4 jours):

Rifabutine (rifabutine et 25-O-désacétyl rifabutine):

ASC ↑ 60%.

Cmax ↑ 111%.

Rifabutine:

ASC aucun effet.

Cmax ↑ 68%. 

Effets de la rifabutine (150 mg tous les 3 jours) sur l'association saquinavir/ritonavir 1'000/100 mg deux fois par jour:

Saquinavir:

ASC ↓ 13%.

Cmax ↓ 15%.

Fraction active du ritonavir: aucun effet.

En cas de prise concomitante de ritonavir, une diminution de la posologie de la rifabutine, pour atteindre 150 mg quatre fois par semaine, peut être indiquée pour améliorer la pharmacocinétique du saquinavir.

En cas d'utilisation concomitante avec le saquinavir, les recommandations particulières doivent être consultées dans les informations professionnelles de chaque médicament, y compris celles concernant la posologie.

Chez les patients traités par la rifabutine (150 mg tous les 4 jours) et le saquinavir renforcé par du ritonavir (1'000/100 mg deux fois par jour), il est recommandé de surveiller la neutropénie et les enzymes hépatiques.

En ce qui concerne l'uvéite, les patients doivent être attentivement surveillés. En cas de suspicion d'uvéite, il convient de faire appel à un ophtalmologue.

Rilpivirine

Pas de modification significative de la cinétique.

ASC ↓ 42%.

Cmin ↓ 48%.

Cmax ↓ 31%.

Les interactions avec le ténofovir alafénamide n'ont pas été étudiées. L'utilisation concomitante de rifabutine peut réduire les concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide.

Si l'utilisation concomitante de rifabutine et rilpivirine (Edurant) est nécessaire, la posologie de rilpivirine doit être augmentée, comme indiqué dans l'information professionnelle du médicament contenant de la rilpivirine.

L'utilisation concomitante de rifabutine et d'Odefsey (rilpivirine, emtricitabine, ténofovir alafénamide) est contre-indiquée.

Ritonavir

ASC ↑ 4 fois.

Cmax ↑ 2.5 fois.

Absence de données.

En présence de ritonavir, le risque d'effets secondaires, y compris d'uvéite, peut être augmenté. S'il est nécessaire de recourir à un inhibiteur de la protéase chez un patient sous rifabutine, on choisira un autre médicament que le ritonavir (voir «Mises en garde et précautions»).

Nelfinavir

Cmax ↑ 146%.

ASC ↑ 207% 

Cmax ↓ 25%.

ASC ↓ 32%.

 

Ténofovir alafénamide

Absence de données.

Absence de données.

L'utilisation concomitante de ténofovir alafénamide et de rifabutine n'est pas recommandée.

Les interactions avec le ténofovir alafénamide n'ont pas été étudiées. Il est attendu que l'utilisation concomitante de rifabutine diminue les concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide.

Tipranavir/

Ritonavir

ASC ↑ 2.9 fois.

Cmax ↑ 1.7 fois.

Aucune modification significative de la cinétique du tipranavir.

Il est recommandé de contrôler étroitement le taux de la substance active, la rifabutine.

Zidovudine

Pas de modifications significatives de la cinétique.

Cmax ↓ ~ 32%.

ASC ↓ ~ 32%.

Une grande étude clinique contrôlée a montré que ces modifications n'étaient pas cliniquement pertinentes.

Antifongiques

Fluconazole

ASC ↑ 82%.

Pas de modifications significatives des concentrations plasmatiques à «l'état d'équilibre»

 

Itraconazole

Absence de données.

ASC ↓ 70%.

Cmax ↓ jusqu'à 75% - voir «Mises en garde et précautions».

Un rapport de cas suggère une interaction pharmacocinétique avec l'itraconazole, entraînant une augmentation du taux plasmatique de rifabutine et constituant un risque d'apparition d'uvéites.

Posaconazole

Cmax ↑ 31%.

ASC ↑ 72%.

Cmax ↓ 43%.

ASC ↓ 49%.

Voir «Mises en garde et précautions».

Voriconazole

Cmax ↑ 195%.

ASC ↑ 331%.

(voriconazole administré à raison de 400 mg deux fois par jour)

Prise concomitante de rifabutine (300 mg une fois par jour) avec:

Voriconazole 200 mg 2x/jour *:

Cmax ↓ 69%.

ASC ↓ 78%.

Voriconazole 350 mg 2x/jour *:

Cmax ↓ 4%.

ASC ↓ 32%.

Voriconazole 400 mg 2x/jour *:

Cmax ↑ 104%.

ASC ↑ 87%.

*comparé à la monothérapie par 200 mg de voriconazole 2x/jour

L'utilisation concomitante du voriconazole et de la rifabutine est à éviter, à moins que le bénéfice thérapeutique prévale sur le risque possible.

Lorsque la prise concomitante de rifabutine et de voriconazole est justifiée, la dose d'entretien du voriconazole peut être augmentée pour atteindre 5 mg/kg par voie i.v. deux fois par jour, ou augmentée par voie orale de 200 à 350 mg deux fois par jour (de 100 mg à 200 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg) (voir «Posologie/Mode d'emploi; ajustement posologique» Lorsque la rifabutine est associée au voriconazole, il est recommandé de surveiller étroitement la formule sanguine ainsi que les effets indésirables de la rifabutine (par ex.: uvéite).

Anti-PCP (Pneumocystis carinii pneumonia)

Dapsone

Absence de données.

ASC ↓ ~ 27-40%.

Une étude a été réalisée chez des patients infectés par le VIH («acétyleurs» lents et rapides).

Sulfaméthoxazole-triméthoprime

Pas de modification significative de la Cmax et de l'ASC.

ASC ↓ ~ 15-20%.

Dans une autre étude, on avait: diminution de 14% de l'ASC et de 6% de la Cmax pour le triméthoprime (pas le sulfaméthoxazole), mais ces modifications n'ont pas été jugées cliniquement pertinentes.

Anti-MAC (Mycobacterium avium intracellulare complex)

Azithromycine

Aucune interaction pharmacocinétique significative.

Aucune interaction pharmacocinétique significative.

Aucune modification de la posologie n'est nécessaire.

Clarithromycine

ASC ↑ ~ 77%.

ASC ↓ ~ 50%.

L'étude a été réalisée auprès de patients infectés par le VIH. La posologie de la rifabutine devra être ajustée en cas d'administration concomitante de clarithromycine (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Tuberculostatiques

Éthambutol

Absence de données.

Pas de modification significative de l'ASC ou de la Cmax.

 

Isoniazide

Absence de données.

Pas de modifications de la pharmacocinétique.

 

Pyrazinamide

Absence de données.

Absence de données

Les résultats de l'étude sont en cours d'analyse.

Autres

Méthadone

Absence de données.

Pas d'effet significatif.

Pas d'effet apparent de la rifabutine sur les pics de concentration de la méthadone ou sur son effet systémique, d'après l'ASC. La cinétique de la rifabutine n'a pas été étudiée.

Contraceptifs oraux

Absence de données.

35 μg d'éthinyl-estradiol et 1 mg de noréthistérone durant 21 jours:

Éthinylestradiol:

ASC ↓ 35%.

Cmax ↓ 20%.

Noréthistérone:

ASC ↓ 46%.

Les résultats de l'étude sont en cours d'analyse. On recommandera aux patientes d'utiliser d'autres méthodes de contraception.

Tacrolimus

Absence de données.

Absence de données.

Des auteurs font état d'une baisse du taux plasmatique du tacrolimus sous rifabutine.

Théophylline

Absence de données.

Pas de modification significative de l'ASC ou de la Cmax par rapport à la situation initiale.

 

 

La rifampicine, une substance de même structure que la rifabutine, provoque une réduction de la concentration plasmatique de certains médicaments. Bien que la rifabutine induise plus faiblement les enzymes, un effet sur ces substances est également à prévoir.

Les inhibiteurs de la protéase du VIH agissent comme des substrats ou des inhibiteurs du métabolisme contrôlé par le CYP450 3A4. Des études pharmacocinétiques sur l'administration simultanée de ritonavir et de rifabutine ont montré une augmentation des taux plasmatiques de la rifabutine et de son métabolite, la 25-O-désacétylrifabutine, d'environ 4 fois, respectivement 35 fois, avec des effets secondaires prévisibles, tels qu'arthralgies, uvéites et leucopénies. Par conséquent, l'administration concomitante de rifabutine et de ritonavir est contre-indiquée.

Afin d'éviter une interaction éventuelle avec les anti-acides, ces médicaments doivent être pris 3 heures au moins après Mycobutin.

Malabsorption: la modification du pH gastrique due à la progression de l'affection à VIH est à mettre en relation avec la malabsorption de quelques médicaments utilisés dans le traitement des patients VIH positifs (par ex. rifampicine, isoniazide). Les concentrations sériques des médicaments chez des patients atteints du SIDA à différents stades de la maladie (sur la base du taux de CD4+) montrent que l'absorption de la rifabutine n'est pas influencée par la progression de l'infection à VIH.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Les études sur la reproduction n'ont pas révélé de risques pour le fœtus, mais l'on ne dispose d'aucune étude contrôlée portant sur la femme enceinte. Par conséquent, le médicament ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf en cas de nécessité avérée.

Allaitement

Il est déconseillé d'allaiter en cours de traitement par Mycobutin.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Par ses effets secondaires, ce médicament peut affecter l'aptitude à la conduite de véhicules et à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La tolérance aux traitements combinés comportant Mycobutin a été étudiée chez des patients VIH négatifs et VIH positifs présentant une tuberculose pulmonaire ou des infections atypiques à mycobactéries. La durée du traitement a été de 6 à 12 mois ou davantage, les doses quotidiennes variant entre 150 et 600 mg.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés en relation avec le traitement par la rifabutine.

Les fréquences citées correspondent aux incidences suivantes:

«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000) et «très rares» (<1/10'000).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: neutropénie, leucopénie (10.2%).

Fréquents: thrombocytopénie, anémie, éosinophilie.

Occasionnels: hémolyse.

La fréquence et la gravité des réactions hématologiques peuvent augmenter lorsque la rifabutine est associée à l'isoniazide.

Affections du système immunitaire

Fréquents: fièvre, réactions d'hypersensibilité, choc.

Occasionnels: symptômes pseudogrippaux.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées, insomnie.

Affections oculaires

Rares: des cas d'uvéite réversible, légère à grave, ont été rapportés. Le risque est minime si Mycobutin est administré en monothérapie à raison de 300 mg pour prévenir des infections à Mycobacterium avium complex (MAC), mais il s'accroît en cas d'association à la clarithromycine (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Posologie/Mode d'emploi»). La possibilité que le fluconazole et les spécialités apparentées accroissent le risque de développer une uvéite n'a pour le moment pas été confirmée. Aucun cas d'uvéite n'a été observé chez les patients traités par Mycobutin (150 à 600 mg par jour) en association avec d'autres tuberculostatiques.

Très rares: lors de contrôles ophtalmiques de routine, des dépôts sur la cornée ont été constatés chez quelques patients VIH positifs qui avaient pris Mycobutin dans le cadre d'un traitement combiné destiné à prévenir les infections à MAC. Les dépôts étaient de petite taille, quasiment transparents, asymptomatiques, situés au centre ou en périphérie et n'ont provoqué aucune altération de la vision.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rares: bronchospasme.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées, vomissements, douleurs abdominales, anorexie, diarrhée, brûlures d'estomac, éructations, flatulences, mauvais goût dans la bouche, intolérance gastro-intestinale.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: élévation des enzymes hépatiques.

Occasionnels: jaunisse.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: rash cutané.

Occasionnels: colorations cutanées.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: douleurs dans les muscles.

Occasionnels: douleurs articulaires, myosite.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: couleur anormale de l'urine.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: faiblesse, douleurs thoraciques, douleurs.

Occasionnels: oppression thoracique avec dyspnée.

Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché

L'expérience acquise après la commercialisation a montré que les effets indésirables ultérieurs suivants peuvent survenir. Il n'est cependant pas possible d'établir leur fréquence, car ces données reposent sur des informations spontanées.

Affections du système immunitaire

Prurit, choc anaphylactique.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Pancytopénie, agranulocytose, lymphopénie, granulocytopénie.

Description d'effets secondaires sélectionnés

SCARs liées aux antituberculeux

La prise d'antituberculeux peut entraîner la survenue de réactions avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), ainsi que d'autres SCARs, telles que le SJS, le TEN et l'AGEP (voir «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Effectuer un lavage d'estomac et instaurer un traitement diurétique. Un traitement de soutien et un traitement symptomatique sont indiqués. Des uvéites peuvent se former après administration de doses journalières supérieures à 1'000 mg de rifabutine sur une période prolongée.

Propriétés/Effets

Code ATC

J04AB04

Mécanisme d'action

Mycobutin (DCI: rifabutine) est un antibiotique semi-synthétique de type ansamycine. Il est particulièrement actif sur les mycobactéries. M. tuberculosis, ainsi que des mycobactéries non tuberculeuses sont sensibles à Mycobutin.

In vitro, la rifabutine est très active contre les souches de laboratoire et les isolats cliniques de M. tuberculosis. Au cours des études in vitro réalisées jusqu'ici, on a pu constater qu'un tiers à la moitié des souches de M. tuberculosis résistantes à la rifampicine étaient sensibles à la rifabutine. On a montré que la rifabutine inhibait l'ARN polymérase (ADN-dépendante) des souches sensibles d'organismes procaryotes (Escherichia coli et Bacillus subtilis), mais sans affecter l'enzyme correspondante chez les mammifères. La rifabutine inhibe l'incorporation de la thymidine dans l'ADN de M. tuberculosis résistant à la rifampicine, ce qui suggère que la rifabutine est également capable d'inhiber la synthèse de l'ADN. Ce mécanisme peut expliquer l'efficacité de la rifabutine contre les organismes résistants à la rifampicine.

Pharmacodynamique

Absence de données.

Efficacité clinique

L'activité in vivo de la rifabutine au cours d'infections à M. tuberculosis provoquées expérimentalement était dix fois supérieure à celle de la rifampicine. Ces résultats concordent bien avec les données obtenues in vitro.

La rifabutine s'est révélée active aussi bien in vitro qu'in vivo contre différentes espèces de mycobactéries non tuberculeuses (atypiques), y compris contre le M. avium intracellulare complex (MAC). In vivo également, la rifabutine s'est montrée efficace lors d'infections provoquées expérimentalement par ces souches sur des souris chez lesquelles on avait induit une déficience immunitaire.

CMI90 = concentration minimale inhibitrice inhibant 90% des souches de l'espèce bactérienne étudiée

La méthode de dilution a été choisie pour déterminer la CMI90.

Germes

CMI90 (μg/ml)

M. tuberculosis

0.03-0.06

M. avium intracellulare complex (MAC)

1-2

M. xenopi

0.5

 

Pharmacocinétique

Absorption

La rifabutine est rapidement résorbée après administration orale. Les pics plasmatiques sont atteints 2 à 4 heures après administration. Ils restent supérieurs à la concentration minimale inhibitrice contre M. tuberculosis durant près de 30 heures après administration.

Après administration de 300, 450 et 600 mg de rifabutine à des volontaires sains, une relation linéaire entre les paramètres pharmacocinétiques et la dose administrée a pu être établie.

Ces doses ont permis d'obtenir des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de 0.4 à 0.7 μg/ml.

La prise simultanée de nourriture ralentit l'absorption et les pics plasmatiques sont ainsi atteints plus tardivement. L'ASC (aire sous la courbe concentration plasmatique-temps) n'est cependant pas modifiée. La biodisponibilité absolue calculée théoriquement avoisine 20% chez des sujets VIH positifs.

Distribution

Le volume de distribution est de 8 à 9 litres/kg chez les patients infectés par le VIH. Chez ces patients, la pharmacocinétique de la rifabutine ne diffère toutefois pas de celle observée chez les volontaires sains.

Jusqu'à 24 heures après administration par voie orale de 150 mg de rifabutine, les concentrations tissulaires pulmonaires étaient 5 à 10 fois supérieures aux concentrations plasmatiques correspondantes.

La pénétration intracellulaire de la rifabutine est très élevée, comme le montre le quotient concentration intracellulaire/concentration extracellulaire. Sur des cellules provenant de matériel clinique, ce quotient variait de 9 pour les neutrophiles à 15 pour les monocytes. Les mycobactéries se multipliant dans les phagocytes, il importe que la rifabutine ait une concentration intracellulaire élevée.

Chez les volontaires sains, les patients âgés, les patients présentant des maladies hépatiques liées à l'alcool et chez ceux qui souffrent d'une insuffisance rénale, la liaison aux protéines plasmatiques atteint 91 à 94%; elle est de 70% chez les patients infectés par le VIH.

Le passage éventuel de la rifabutine dans le lait maternel n'a pas été étudié.

Métabolisme

La rifabutine est fortement métabolisée. Environ 5 à 10% de la rifabutine administrée est excrétée dans l'urine sous forme inchangée; 2 à 3% de la dose est éliminée sous forme de 25-O-désacétylrifabutine et de 31-OH-rifabutine. Ces deux métabolites conservent une activité antibactérienne. De petites quantités de glucuro- et sulfoconjugués de la rifabutine et de son métabolite 25-O-désacétyl ont également été mis en évidence, de même qu'une quantité relativement grande de métabolites polaires inconnus. Chez les patients infectés par le VIH, un quotient d'extraction hépatique de 0.16 a pu être calculé après administration i.v. et p.o. de rifabutine.

La faible importance du quotient d'extraction hépatique suggère un métabolisme extra-hépatique important.

De la 31-OH-rifabutine et de la 15-O-désacétylrifabutine ont été détectées dans le plasma. Leurs taux sériques sont bas par rapport à ceux de la rifabutine.

La rifabutine est métabolisée par le sous-groupe 3A du cytochrome P450 (CYP 3A). La rifabutine induisant cette enzyme, elle peut ainsi abaisser les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés également par les enzymes de ce sous-groupe. La rifabutine induit son propre métabolisme (phénomène d'auto-induction métabolique). Après 10 administrations répétées de 450 mg de rifabutine p.o., la concentration plasmatique maximale (Cmax) tout comme l'aire sous la courbe (ASC) se situaient significativement en dessous des valeurs escomptées.

L'administration simultanée de rifabutine et d'inhibiteurs du CYP450 3A peut provoquer une hausse significative des taux plasmatiques de rifabutine (voir «Interactions»).

Élimination

L'élimination plasmatique de la rifabutine se déroule en deux phases: la première phase est rapide (demi-vie t1/2 d'environ 4 h), alors que la seconde phase d'élimination est plus lente (demi-vie t1/2 β de 35 à 40 h).

Après administration de 14C-rifabutine, 53% de la dose ont été éliminés en 5 jours par voie rénale et 29% ont été éliminés en 4 jours dans les fèces.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients âgés

La cinétique à l'état d'équilibre est plus variable chez les patients âgés (>70 ans) que chez les volontaires jeunes.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique de Mycobutin n'a pas été étudiée chez les personnes de moins de 18 ans.

Troubles de la fonction rénale

La cinétique de Mycobutin (300 mg) a été étudiée chez 18 patients atteints d'une insuffisance rénale plus ou moins sévère. Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), l'ASC a augmenté d'environ 71% par rapport aux patients présentant une clairance comprise entre 61 et 74 ml/min. L'ASC a augmenté de près de 41% chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 61 ml/min). Une réduction de la dose de rifabutine est recommandée si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/minute (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Des études portant sur la carcinogénicité à long terme de la rifabutine ont été réalisées sur la souris et le rat. La rifabutine ne s'est pas montrée cancérigène chez la souris à des posologies allant jusqu'à 180 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 36 fois la posologie journalière recommandée chez l'homme. De même, la rifabutine ne s'est pas montrée cancérigène chez le rat à des posologies allant jusqu'à 60 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 12 fois la posologie journalière recommandée chez l'homme.

Le test de mutation bactérienne (test d'Ames) utilisant des souches sensibles et des souches résistantes à la rifabutine n'a pas révélé de propriétés mutagènes de la rifabutine. La rifabutine ne s'est pas montrée non plus mutagène sur Schizosaccharomyces pombe P1. Elle n'est pas génotoxique in vitro sur les cellules de la lignée V-79 de hamster chinois et sur les lymphocytes humains, ainsi qu'in vivo sur les cellules osseuses de la souris.

Des rats mâles, auxquels avaient été administrées des doses de 160 mg/kg, ce qui correspond à 32 fois la dose journalière recommandée chez l'être humain, ont présenté des troubles de la fertilité.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

52068 (Swissmedic).

Présentation

Emballages à 30 gélules. [A]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Février 2021.

LLD V013