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Zavedos®

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Idarubicini hydrochloridum.

Excipients

Zavedos, gélules

Cellulosum microcristallinum, glyceroli mono/dipalmitas/stearas, gelatina, titanii dioxidum, ferrum oxidatum rubrum, lacca, propylenglycolum, ferrum oxidatum nigrum, kalii hydroxidum, ammoniae solutio concentrata.

Zavedos Solution, solution à diluer pour perfusion

Glycerolum, acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabilia.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Gélule

Gélule à 5 mg: 1 gélule contient 5 mg de chlorhydrate d'idarubicine.

Gélule de gélatine de couleur rouge orangé (contient de la poudre de couleur orange) avec une impression «IDARUBICIN 5» en noir.

Gélule à 10 mg: 1 gélule contient 10 mg de chlorhydrate d'idarubicine.

Gélule de gélatine de couleur rouge orangé et blanche (contient de la poudre de couleur orange) avec une impression «IDARUBICIN 10» en noir.

Solution à diluer pour perfusion

Pour perfusion par voie intraveineuse.

Solution à diluer pour perfusion, 5 mg: 1 flacon Cytosafe de 5 ml contient 5 mg de chlorhydrate d'idarubicine, soit une concentration de 1 mg/ml. Solution limpide, de couleur rouge orangé.

Solution à diluer pour perfusion, 10 mg: 1 flacon Cytosafe de 10 ml contient 10 mg de chlorhydrate d'idarubicine, soit une concentration de 1 mg/ml. Solution limpide, de couleur rouge orangé.

Solution à diluer pour perfusion, 20 mg: 1 flacon Cytosafe de 20 ml contient 20 mg de chlorhydrate d'idarubicine, soit une concentration de 1 mg/ml. Solution limpide, de couleur rouge orangé.

Indications/Possibilités d’emploi

Zavedos Solution (administration intraveineuse)

·Leucémie myéloblastique aiguë en association avec d'autres cytostatiques.

·Leucémie lymphoblastique aiguë en tant que médicament de réserve en association d'autres cytostatiques.

Zavedos, gélules

·Induction d'une rémission de la leucémie myéloblastique aiguë comme part d'un traitement associé atténué dans le traitement de la personne âgée. Le recours aux gélules n'aura lieu que si l'administration par voie intraveineuse n'est pas praticable pour des raisons médicales (p.ex. disposition défavorable des veines) ou pour des raisons psychologiques (p.ex. refus d'un traitement i.v. par le patient). Les gélules ne doivent pas être utilisées pour un traitement palliatif.

·Traitement du cancer du sein à un stade avancé après échec de la chimiothérapie de première intention sans anthracyclines, chez les patientes pour lesquelles un traitement aux anthracyclines est indiqué, et chez qui l'administration par voie intraveineuse ne peut être réalisée pour des raisons d'ordre médical, psychologique ou social.

Posologie/Mode d’emploi

Le médicament ne doit être administré que sous la surveillance d'un spécialiste en hématologie/oncologie expérimenté en chimiothérapie.

Administration intraveineuse

L'administration a lieu après l'injection du concentré dans une perfusion courante de NaCl 0.9% en cours (Préparation et administration de la solution pour perfusion voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).

Leucémie myéloblastique aiguë (chez l'adulte et l'adolescent dès 14 ans)

·En association: la posologie est de 12 mg/m²/jour de chlorhydrate d'idarubicine en intraveineuse pendant 3 jours, associé à la cytarabine. L'administration de 8 mg/m2/jour de chlorhydrate d'idarubicine en intraveineuse pendant 5 jours est également possible.

·En monothérapie: la posologie est de 8 mg/m²/jour de chlorhydrate d'idarubicine en intraveineuse pendant 5 jours. Zavedos est indiqué pour l'induction d'une rémission (généralement 1-2 cycles).

Leucémie lymphoblastique aiguë (médicament de réserve; chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant)

Chez l'adulte, la posologie est de 12 mg/m²/jour de chlorhydrate d'idarubicine en intraveineuse pendant 3 jours et chez l'enfant, elle est de 10 mg/m²/jour de chlorhydrate d'idarubicine en intraveineuse pendant 3 jours.

Administration orale

Les gélules doivent être prises avec un peu d'eau et avec un repas léger. S'assurer avant l'ingestion qu'elles ne sont pas endommagées. Elles ne doivent pas être sucées, croquées ou mâchées ni ouvertes. Veiller à ce que la poudre contenue dans les gélules ne soit pas inhalée et qu'elle n'entre pas en contact avec la peau ou une muqueuse (p.ex. lorsque la gélule est endommagée). Si malgré tout, un contact avec les yeux, la peau ou la muqueuse avait lieu, rincer immédiatement et intensément la région touchée avec de l'eau.

Leucémie myéloblastique aiguë (pour l'induction d'une rémission dans le cadre d'un schéma thérapeutique atténué chez le patient âgé)

La posologie est de 15 à 30 mg/m² de chlorhydrate d'idarubicine durant 3 jours consécutifs en association avec d'autres médicaments antileucémiques.

Cancer du sein à un stade avancé

·En monothérapie: la posologie est de 45 mg/m² de chlorhydrate d'idarubicine en un seul jour ou répartis sur 3 jours consécutifs (15 mg/m²/jour). Ce traitement peut être répété toutes les 3 à 4 semaines.

·En association: la posologie est de 35 mg/m2 de chlorhydrate d'idarubicine en un jour en association avec du cyclophosphamide oral.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Lors d'une insuffisance hépatique avec un taux de bilirubine de 1.2-2.0 mg/dl, une réduction de la posologie de 50% est généralement recommandée. En cas de troubles hépatiques graves (bilirubine >2.0 mg/dl), Zavedos est contre-indiqué.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

En cas de troubles légers à modérés de la fonction rénale, Zavedos doit être utilisé avec prudence. En cas de troubles graves de la fonction rénale (créatinine sérique >2.5 mg/dl), Zavedos est contre-indiqué.

Contre-indications

·Hypersensibilité à l'idarubicine, aux autres anthracyclines, aux anthracènediones ou à l'un des excipients.

·Insuffisance cardiaque sévère (degré III et IV).

·Infarctus du myocarde récent.

·Affections aiguës du myocarde d'origine inflammatoire.

·Arythmies graves.

·Stomatite.

·Diathèse hémorragique.

·Myélosuppression préexistante.

·Traitement antérieur par des doses cumulatives maximales d'idarubicine et/ou d'autres anthracyclines ou d'anthracènediones.

·Infections florides.

·Insuffisance hépatique sévère (bilirubine >2.0 mg/dl).

·Insuffisance rénale sévère (créatinine sérique >2.5 mg/dl).

·Utilisation orale chez l'enfant et l'adolescent.

·Grossesse, allaitement (voir «Grossesse, Allaitement»).

Mises en garde et précautions

En l'absence de données suffisantes, un traitement par idarubicine n'est pas recommandé chez les patients ayant eu une irradiation corporelle totale ou une transplantation de moelle osseuse.

Avant le début d'un traitement par idarubicine, les patients doivent être complètement remis des effets indésirables liés à un traitement cytotoxique préalable comme stomatite ou infections généralisées.

Hématotoxicité

L'idarubicine entraîne aux doses thérapeutiques une myélosuppression, notamment une leucopénie. Un traitement par idarubicine peut être instauré uniquement après que le patient soit complètement remis de la myélosuppression induite par un traitement médicamenteux antérieur ou une radiothérapie.

Une surveillance hématologique avec détermination de l'hémogramme différentiel est nécessaire au début du traitement par idarubicine et pendant chaque cycle de traitement. Les complications comme hémorragie sévère et/ou infection grave doivent être traitées rapidement et de manière efficace.

Fonction cardiaque

Une prudence particulière est de rigueur en ce qui concerne la cardiotoxicité associée à l'idarubicine, laquelle peut se manifester sous forme immédiate ou tardive.

Toxicité immédiate:

La cardiotoxicité précoce survient de manière aiguë durant le traitement (le plus souvent 24 à 48 heures après l'instauration du traitement) et se manifeste essentiellement par des tachycardies sinusales et/ou des anomalies de l'ECG, telles que des modifications non spécifiques du segment ST. Des cas de tachyarythmies, y compris des contractions ventriculaires prématurées, une tachycardie ventriculaire et une bradycardie, ainsi que des blocs AV ou des blocs de branche gauche ont été rapportés. Ceux-ci ne sont que rarement cliniquement pertinents et ne motivent généralement pas l'arrêt du traitement par l'idarubicine.

Toxicité tardive:

La cardiotoxicité différée peut survenir plus tard au cours du traitement ou 2 à 3 mois voire même plusieurs mois ou années après la fin du traitement, sous la forme d'une cardiomyopathie. Celle-ci se manifeste par une réduction de la FEVG (fraction d'éjection ventriculaire gauche), un sous-voltage et un allongement du segment QT, et/ou une insuffisance cardiaque décompensée avec des symptômes tels que dyspnée, œdème pulmonaire, œdème congestif, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et rythme de galop. Des effets subaigus tels que péricardite/myocardite ont également été observés. Une insuffisance cardiaque potentiellement fatale est la forme la plus grave de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente la toxicité cumulée dose-limitante de la substance.

Surveillance de la fonction cardiaque:

La fonction cardiaque doit être déterminée avant le début du traitement, puis surveillée pendant toute la durée de celui-ci pour diminuer le risque d'atteinte cardiaque sévère. La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement stricte chez les patients recevant des doses cumulatives élevées ou présentant des facteurs de risque. Une cardiotoxicité peut néanmoins aussi apparaître avec de faibles doses et indépendamment de la présence ou non de facteurs de risque.

Le traitement doit être immédiatement arrêté dès les premiers signes d'un trouble de la fonction cardiaque.

Les méthodes quantitatives adéquates pour des déterminations répétées de la FEVG sont l'angiographie multiplane (multi-gated radionuclide angiography ou MUGA) ou l'échocardiographie (ECHO).

Chez les enfants, la fonction cardiaque doit être surveillée à long terme et à intervalles réguliers.

Dose cumulée totale:

Le risque d'insuffisance cardiaque décompensée augmente rapidement avec la dose cumulée totale d'idarubicine. Aucune limite supérieure des doses cumulées IV ou orales n'a pu encore être établie pour l'idarubicine. Une cardiomyopathie en rapport avec l'idarubicine a cependant été rapportée chez 5% des patients ayant reçu des doses cumulatives totales IV de 150-290 mg/m². En calculant la dose d'idarubicine, il convient de tenir compte d'un éventuel traitement antérieur ou simultané par d'autres anthracyclines, telles que la doxorubicine, l'épirubicine, la daunorubicine ou des dérivés anthracéniques. Il y a tout lieu de penser que la toxicité de l'idarubicine s'additionne à celle d'autres anthracyclines.

Facteurs de risque:

Les facteurs de risque de cardiotoxicité sont les maladies cardiovasculaires manifestes ou latentes, une irradiation médiastinale/péricardique antérieure ou simultanée, un traitement antérieur par d'autres anthracyclines ou anthracènes-diones, ainsi que l'administration simultanée de médicaments pouvant diminuer la contractilité cardiaque ou potentiellement cardiotoxiques (p.ex. trastuzumab).

Les anthracyclines, y compris l'idarubicine, ne doivent être administrées avec d'autres substances cardiotoxiques que sous surveillance simultanée étroite de la fonction cardiaque du patient. Le risque d'effet cardiotoxique des anthracyclines pourrait aussi être accru même après l'arrêt d'autres médicaments cardiotoxiques, en particulier lorsque ceux-ci présentent une longue demi-vie. La demi-vie du trastuzumab varie; la substance peut être présente dans le sang pendant une durée allant jusqu'à 7 mois. Dans la mesure du possible, il convient donc d'éviter d'administrer un traitement par des anthracyclines pendant 7 mois après l'arrêt du trastuzumab. En cas d'utilisation d'anthracyclines avant cette période, il faut surveiller étroitement la fonction cardiaque.

Leucémie secondaire

L'apparition d'une leucémie secondaire avec ou sans phase préleucémique a été rapportée chez les patients traités par anthracyclines, idarubicine incluse. Une leucémie secondaire se manifeste plus souvent lorsque les anthracyclines sont administrées en même temps que d'autres agents anticancéreux altérant l'ADN, lorsque les patients ont été prétraités de manière intensive par des substances cytotoxiques ou lorsque la posologie des anthracyclines a été augmentée.

Les leucémies secondaires peuvent présenter une période de latence de 1-3 ans.

Extravasation

Toute injection autre qu'en intraveineuse stricte doit être évitée, car des lésions tissulaires locales graves peuvent apparaître (vésication, cellulite grave et nécrose). Le respect strict des recommandations d'application peut diminuer le risque de thrombophlébite ou d'extravasation (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»). Interrompre immédiatement l'administration aux premiers signes d'une extravasation.

Syndrome de lyse tumorale

La lyse rapide des cellules leucémiques induite par le traitement peut provoquer une hyperuricémie secondaire. En conséquence, les valeurs sériques d'acide urique seront surveillées et traitées adéquatement lors de leur augmentation. Une hydratation, une alcalinisation des urines et une prévention par l'administration d'allopurinol permettent d'éviter une hyperuricémie.

Effets de l'immunosuppression/tendance accrue aux infections

L'administration de vaccins vivants ou atténués à des patients immunodéprimés par une chimiothérapie, idarubicine incluse, peut provoquer des infections graves voire fatales. L'immunisation par des vaccins vivants est déconseillée chez les patients traités par Zavedos.

Lors de l'administration de vaccins atténués ou inactivés, il faudra prendre en compte que la protection vaccinale peut être moins prononcée.

Toxicité embryofœtale

Le chlorhydrate d'idarubicine peut exercer un effet génotoxique. Les patients (aussi bien les hommes que les femmes) doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant et après le traitement par le chlorhydrate d'idarubicine. Il est conseillé aux patients qui souhaitent avoir un enfant à la fin du traitement de demander un conseil génétique, le cas échéant et s'il est disponible (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).

Electrolytes

Les taux de potassium, calcium, phosphate et de créatinine doivent être contrôlés après l'instauration du traitement.

Interactions

Lors de l'administration simultanée d'autres agents cytostatiques, la toxicité de l'idarubicine peut être accentuée, notamment la myélosuppression, la toxicité gastro-intestinale et la cardiotoxicité.

L'administration simultanée d'idarubicine et d'autres substances cardioactives (p.ex. antagonistes du calcium) nécessite une surveillance de la fonction cardiaque durant toute la durée du traitement.

Une myélosuppression additive ou une cardiotoxicité peuvent apparaître lors d'une irradiation pratiquée en même temps ou 2-3 semaines avant l'instauration d'un traitement par idarubicine.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Le potentiel embryotoxique de l'idarubicine a été démontré dans des études in vitro et in vivo. Cependant, il n'existe aucune étude équivalente et contrôlée chez la femme enceinte. Le risque potentiel pour l'être humain étant inconnu, Zavedos ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception. La patiente doit être informée des risques potentiels pour le fœtus.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par l'idarubicine et au moins 6.5 mois après l'administration de la dernière dose. Les hommes dont la partenaire est en âge de procréer doivent également utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et au moins 3.5 mois après l'administration de la dernière dose.

Il convient de conseiller aux patients qui souhaitent avoir des enfants après l'arrêt du traitement de consulter un spécialiste en génétique au préalable (si une telle consultation est pertinente et disponible).

Allaitement

On ignore si l'idarubicine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Comme de nombreuses substances médicamenteuses, y compris d'autres anthracyclines, sont excrétées dans le lait humain et en raison de possibles effets indésirables graves du chlorhydrate d'idarubicine sur l'enfant allaité, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par chlorhydrate d'idarubicine et au moins 14 jours après la dernière dose.

Fertilité

L'idarubicine peut induire des dommages chromosomiques dans les spermatozoïdes humains. Par conséquent, les hommes comme les femmes doivent demander conseil au sujet de la préservation de la fertilité avant le traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison des effets indésirables de l'idarubicine comme nausée ou vomissements, une prudence particulière est de rigueur lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Une myélodépression sévère et une cardiotoxicité sont les effets indésirables les plus graves.

Selon l'expérience, le nadir des leucocytes et des thrombocytes est atteint 10 à 14 jours après l'instauration du traitement. Ces taux retournent habituellement à leurs valeurs normales durant la troisième semaine. Durant le temps de la myélosuppression, un risque accru existe de développer des infections graves et éventuellement fatales, ainsi que des hémorragies.

Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000 à <1/100), «rare» (≥1/10'000 à <1/1'000).

Liste des effets indésirables

Infections et infestations

Très fréquent: infections (93%, degré 3+4 43%).

Occasionnel: septicémie.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Rare: leucémie secondaire (leucémie aiguë myéloblastique), syndrome myélodysplasique.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent: leucopénie, neutropénie, anémie, thrombopénie, hémorragie.

Affections du système immunitaire

Fréquent: anaphylaxie, choc.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnel: hyperuricémie.

Affections du système nerveux

Très fréquent: neurotoxicité (44%, degré 3+4 10%), céphalées (20%).

Fréquent: crises convulsives.

Affections cardiaques

Très fréquent: effets indésirables cardiaques au total environ 16%, dont: tachycardie sinusale, modifications de l'ECG, tachyarythmies, tachycardie ventriculaire, bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire et de branche, réduction asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche, insuffisance cardiaque, péricardite, myocardite, cardiotoxicité sévère, défaillance cardiaque aiguë.

Affections vasculaires

Fréquent: thrombophlébite.

Très rare: thromboembolie, embolie pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: diarrhée (62%, degré 3+4 12%), anorexie (65%, degré 3+4 12%), nausée/vomissement (85%, degré 3+4 6%), inflammation d'une muqueuse (58%, degré 3+4 12%), stomatite, douleurs abdominales, brûlures d'estomac.

Fréquent: saignement gastro-intestinal, colite, y compris entérocolite sévère/entérocolite due à une neutropénie avec perforation.

Occasionnel: œsophagite.

Très rare: érosion/ulcération.

Une stomatite peut apparaître environ 3-10 jours après le début du traitement. Dans des cas sévères, des ulcères se manifestent en quelques jours; la majorité des patients récupèrent en l'espace de 3 semaines.

Perforations ou hémorragies sont apparues principalement chez les patients souffrant de leucémie aiguë et sous traitement oral et qui soit avaient pris des médicaments connus pour provoquer des complications au niveau gastro-intestinal, soit qui avaient d'autres affections. Chez les patients atteints d'une maladie gastro-intestinale représentant un risque accru d'hémorragie ou de perforation, le médecin devra évaluer le bénéfice éventuel d'un traitement oral par idarubicine par rapport aux risques encourus.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent: élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine (10-20%).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent: alopécie (70%, degré 3+4 35%), réactions cutanées locales (15%, degré 3+4 0.5%), éruption cutanée (25%, degré 3+4 0%).

Fréquent: démangeaisons, hypersensibilité de la peau irradiée («radiation recall reaction»).

Occasionnel: hyperpigmentation de la peau et des ongles, urticaire.

Très rare: érythème acral.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent: coloration rouge de l'urine, due au médicament, au cours des 1 à 2 premiers jours du traitement.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: fièvre (61%, degré 3+4 18%).

Fréquent: déshydratation.

Très rare: bouffées de chaleur.

Cas isolés de frissons.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des doses très élevées d'idarubicine peuvent provoquer une lésion myocardique aiguë au cours des 24 premières heures et une dépression médullaire sévère en 1 à 2 semaines. Le traitement est symptomatique et comporte éventuellement une transfusion sanguine et l'isolation du patient. L'apparition d'une insuffisance cardiaque plusieurs mois après un surdosage par les anthracyclines a été décrits. En conséquence, les patients devront bénéficier d'une surveillance cardiaque soignée, pour que les signes d'une insuffisance cardiaque soient reconnus assez tôt, et qu'un traitement approprié puisse être instauré. Il convient de surveiller l'apparition éventuelle d'une hémorragie gastro-intestinale et d'atteintes graves de la muqueuse principalement lors de surdosage par voie orale.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01DB06

Mécanisme d'action

L'idarubicine (4-desméthoxydaunorubicine) est un antibiotique cytotoxique de la famille des anthracyclines. L'idarubicine interagit avec l'ADN et inhibe la topo-isomérase II, bloquant ainsi la synthèse des acides nucléiques et des protéines. L'absence de groupe méthoxy en position 4 du noyau de l'anthracycline confère à l'idarubicine une lipophilie plus forte que les autres anthracyclines. De ce fait, l'idarubicine présente une meilleure pénétration intracellulaire. L'idarubicine est plus active que la daunorubicine. Les études réalisées in vitro sur culture de cellules une résistantes aux anthracyclines ont montré une résistance croisée plus faible avec l'idarubicine qu'avec la doxorubicine et la daunorubicine.

Pharmacodynamique

Le principal métabolite de l'idarubicine, l'idarubicinol, a également montré une activité antitumorale in vivo et in vitro, avec toutefois une cardiotoxicité nettement plus faible que l'idarubicine.

La toxicité au niveau gastro-intestinal et testiculaire est similaire après administration orale et intraveineuse, alors que la toxicité au niveau rénal et hépatique est plus élevée après administration intraveineuse.

Efficacité clinique

Aucune donnée.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'idarubicine peut être décrite par un modèle à 2 ou 3 compartiments.

Absorption

Après administration orale, l'idarubicine est rapidement absorbée avec un tmax de 2-4 heures. La biodisponibilité absolue se situe environ entre 18 et 39% (les valeurs individuelles relevées durant les études se situaient entre 3 et 77%), alors que les valeurs moyennes de la biodisponibilité de l'idarubicine calculées sur la base des données du métabolite actif idarubicinol étaient sensiblement supérieures (29-58%, valeurs extrêmes 12-153%). La prise concomitante de nourriture ne semble pas influencer l'absorption de l'idarubicine.

Distribution

Le volume de distribution de l'idarubicine est très important (environ 64 l/kg ou environ 1500 l/m2).

L'idarubicine et l'idarubicinol passent la barrière hémato-encéphalique. Les concentrations d'idarubicine et d'idarubicinol dans les cellules nucléées du sang et de la moelle sont 200 fois supérieures aux concentrations plasmatiques.

La liaison aux protéines plasmatiques d'idarubicine et d'idarubicinol est d'environ 95-97%.

Métabolisme

L'idarubicine est presque entièrement métabolisée en un métabolite actif, l'idarubicinol. La métabolisation a lieu aussi bien dans le foie que de manière extrahépatique par une réductase aldo-céto NADPH-dépendante.

Élimination

La clairance de l'idarubicine s'élève à 51-99 l/h. La demi-vie terminale de I'idarubicine s'élève à 10-35 heures, celle de l'idarubicinol à 33-69 heures.

L'élimination a lieu principalement par la bile et les fèces, principalement sous forme d'idarubicinol. L'élimination rénale est minime.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique de l'idarubicine n'a pas été étudiée chez le patient présentant des troubles de la fonction hépatique. Toutefois, chez ces patients, une modification du métabolisme de l'idarubicine est attendue, de même que des taux plasmatiques plus élevés.

Troubles de la fonction rénale

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez le patient insuffisant rénal.

Patients âgés

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez le patient âgé.

Enfants et adolescents

En ce qui concerne la demi-vie d'élimination terminale de l'idarubicine et de l'idarubicinol, les données de la littérature portant sur les patients pédiatriques sont comparables à celles observées chez les patients adultes. Au cours du traitement de trois jours, une accumulation d'idarubicinol se produit.

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée

Les études de cardiotoxicité menées chez l'animal ont montré que l'idarubicine a un index thérapeutique supérieur à celui de la doxorubicine et de la daunorubicine. Chez le rat, l'idarubicinol, le métabolite actif de l'idarubicine, administré à la même posologie que la substance mère, s'est avéré moins cardiotoxique que l'idarubicine.

Génotoxicité

L'idarubicine s'est avérée génotoxique dans la plupart des tests réalisés in vitro et in vivo.

Carcinogénicité

L'idarubicine s'est révélée carcinogène.

Toxicité sur la reproduction

L'idarubicine s'est révélée toxique sur les organes de reproduction chez le rat, embryotoxique et tératogène.

Remarques particulières

Incompatibilités

Solution: le mélange avec d'autres médicaments doit être évité. Éviter un contact prolongé avec des solutions alcalines, car un tel contact entraîne une dégradation rapide du produit.

Ne pas mélanger Zavedos Solution à l'héparine, car un précipité pourrait se former.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de la portée des enfants.

Zavedos, gélules

Conserver à température ambiante (15-25 °C) et à l'abri de la lumière dans l'emballage d'origine.

Zavedos Solution, solution à diluer pour perfusion

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C) à l'abri de la lumière et dans l'emballage d'origine.

Zavedos Solution ne contient pas d'agent conservateur. Pour des raisons d'ordre microbiologique, la solution doit être utilisée immédiatement après l'ouverture du flacon Cytosafe. Si nécessaire, la solution peut être conservée au maximum 24 heures au réfrigérateur (2-8 °C).

Remarques concernant la manipulation

Remarques concernant les cytostatiques

Lors de la manipulation de Zavedos, de la préparation de la solution pour perfusion et de son élimination, les directives concernant les cytostatiques doivent être appliquées.

Zavedos Solution

Préparation et administration de la solution pour perfusion

La solution pour perfusion est obtenue à partir du concentré et peut être utilisée directement: le concentré s'administre pour cela pendant 10-15 minutes dans la tubulure d'une perfusion de NaCl à 0.9% en cours.

Administrer la solution pour perfusion prête à l'emploi par voie intraveineuse stricte. Cette technique permet de réduire le risque de thrombophlébite ou d'extravasation paraveineuse, qui peuvent provoquer une cellulite grave et une nécrose.

Numéro d’autorisation

52256, 54670 (Swissmedic).

Présentation

Zavedos gélules 5 mg: 1. [A]

Zavedos gélules 10 mg: 1. [A]

Zavedos Solution 5 mg/5 ml: 1 flacon Cytosafe. [A]

Zavedos Solution 10 mg/10 ml: 1 flacon Cytosafe. [A]

Zavedos Solution 20 mg/20 ml: 1 flacon Cytosafe. [A]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Juillet 2022

LLD V022