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Betaferon®

Bayer (Schweiz) AG

Composition

Principes actifs

Interferonum beta-1b ADNr (interféron bêta-1b recombinant produit par génie génétique à partir d'une souche d'Escherichia coli).

Excipients

Praeparatio cryodesiccata: Albuminum humanum, Mannitolum, Acidum hydrochloridum (pour l'ajustement du pH), Natrii hydroxidum (pour l'ajustement du pH).

Solvant (solution de chlorure de sodium 5,4 mg/ml (0,54% m/V)): Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.

1 ml de solution reconstituée contient max. 2,955 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour la reconstitution de la solution injectable:

1 flacon perforable (poudre) à:

9,6 millions d'UI (300 microgrammes) d'interféron bêta-1b ADNr correspondant à une quantité calculée de 20% supérieure à celle nécessaire à l'injection.

Solvant:

1 seringue prête à l'emploi de 1,2 ml de solution de chlorure de sodium à 0,54% (m/V).

Solution reconstituée

Après reconstitution, 1 ml contient 8 millions d'UI (250 microgrammes) d'interféron bêta-1b ADNr.

Indications/Possibilités d’emploi

Betaferon est indiqué:

·Chez les patients présentant un premier événement neurologique clinique évocateur de la sclérose en plaques («Clinically Isolated Syndrome» – syndrome clinique isolé), lorsque les diagnostics différentiels sont exclus et en présence d'un risque élevé de survenue d'une sclérose en plaques cliniquement définie.

·Pour réduire la fréquence et l'intensité des poussées chez des patients présentant une sclérose en plaques (SEP) rémittente-récurrente encore capables de marcher.

·Chez les patients atteints de sclérose en plaques chronique secondairement progressive évoluant par poussées.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Betaferon doit être réalisé sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans le traitement de la SEP.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Adultes

La dose recommandée de Betaferon est de 8 millions d'Ul (250 microgrammes) en injection sous-cutanée tous les deux jours. 8 millions d'UI sont contenus dans 1 ml de solution reconstituée.

En principe, il est recommandé d'initier le traitement en augmentant la dose progressivement.

Le traitement commence avec un quart de la dose (soit 2 millions d'UI [62,5 microgrammes], puis la dose est augmentée sur une période de quatre semaines à 8 millions d'UI [250 microgrammes] (voir tableau de titration de la dose). La phase de titration est adaptée à la tolérance individuelle.

Dans l'étude menée chez des patients présentant un événement clinique unique, la posologie a été augmentée selon le tableau ci-dessous.

Tableau: Schéma de titration de la dose*

Jour du traitement

Dose

Volume

1, 3, 5

62,5 microgrammes

0,25 ml

7, 9, 11

125 microgrammes

0,5 ml

13, 15, 17

187,5 microgrammes

0,75 ml

>19

250 microgrammes

1,0 ml

 

* Schéma de titration de la dose, utilisé dans l'étude menée chez des patients présentant un événement clinique unique, évocateur de la sclérose en plaques. La période de titration de la dose peut être adaptée selon la tolérance individuelle.

Durée du traitement

A l'heure actuelle, on ne sait pas encore combien de temps les patients doivent être traités. Une étude clinique contrôlée a démontré l'efficacité d'un traitement d'une durée allant jusqu'à trois ans dans la SEP secondairement chronique-progressive (et de deux ans dans la SEP rémittente-récurrente).

Chez les patients présentant un premier événement clinique évocateur de la SEP, l'efficacité a été démontrée sur une période de cinq ans.

C'est au médecin traitant de décider au cas par cas de la poursuite d'un traitement, après évaluation clinique complète.

Si le traitement par Betaferon ne donne aucun résultat, p.ex. s'il y a une progression constante sur l'«Expanded Disability Status Scale» (EDSS) sur 6 mois, ou si, malgré le traitement par Betaferon, un traitement par ACTH ou corticostéroïdes est indispensable sur 3 cycles de traitement ou plus en l'espace d'une année, il convient d'interrompre le traitement par Betaferon.

Mode d'administration

Pour injection sous-cutanée.

Les sites d'injection adéquats sont les faces postérieures du haut des bras, la région abdominale (à l'exception de la région ombilicale), les fesses ainsi que les faces antérieures des cuisses.

Le changement du site d'injection diminue les réactions indésirables locales.

L'information destinée aux patients contient des instructions détaillées pour l'auto-injection.

Enfants et adolescents

Des études cliniques contrôlées randomisées ou pharmacocinétiques n'ont pas été menées chez des enfants et adolescents. Il existe des rapports de cas et une analyse rétrospective, des données d'études d'observation sur l'administration sous-cutanée de 8 millions d'UI (250 microgrammes) de Betaferon tous les deux jours à des adolescents âgés de 12 à 18 ans. Pratiquement aucune donnée relative à la sécurité d'emploi et à l'efficacité n'étant disponible chez les enfants de moins de 12 ans, Betaferon ne doit pas être utilisé pour cette tranche d'âge.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'interféron bêta naturel ou recombinant, à l'albumine humaine ou à l'un des excipients (voir sous « Composition »).

Betaferon est contre-indiqué dans les situations suivantes:

·anamnèse de dépression grave et/ou de tendance suicidaire;

·insuffisance hépatique;

·épilepsie insuffisamment contrôlée par le traitement.

Mises en garde et précautions

Troubles psychiatriques

Betaferon doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant ou ayant présenté des troubles dépressifs, notamment les patients ayant présenté une tendance suicidaire par le passé. On sait que les dépressions et la tendance suicidaire sont plus fréquentes chez les patients atteints de SEP et traités par interféron. Il faut indiquer aux patients traités par Betaferon de signaler immédiatement à leur médecin traitant tout symptôme d'une dépression ou toute tendance suicidaire. Les patients souffrant de dépression doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par Betaferon et recevoir un traitement approprié. L'arrêt du traitement par Betaferon devra être envisagé le cas échéant (voir sous «Contre-indications» et «Effets indésirables»).

Betaferon doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de crises convulsives ou traités par antiépileptiques, en particulier chez ceux dont l'épilepsie ne peut pas être contrôlée correctement par les antiépileptiques.

Cœur

La prudence est de rigueur en cas d'affection cardiaque préexistante.

Les patients atteints d'une pathologie cardiaque importante préexistante, telle qu'une insuffisance cardiaque, une maladie coronarienne ou une arythmie, doivent être surveillés, en particulier lors de l'instauration du traitement par Betaferon.

Bien que Betaferon soit dépourvu de toxicité cardiaque directe démontrée, les symptômes du syndrome pseudo-grippal (fièvre, frissons, tachycardie) associés aux interférons bêta peuvent s'avérer éprouvants pour les patients atteints d'une pathologie cardiaque préexistante importante. Dans le cadre de la phase de post-commercialisation, de très rares cas d'aggravation de la fonction cardiaque chez des patients atteints d'une pathologie cardiaque préexistante significative ont été rapportés lors de l'initiation du traitement par Betaferon.

Des cas de cardiomyopathie ont été rapportés; le traitement devra être interrompu si une relation avec l'utilisation de Betaferon est suspectée.

Examens de laboratoire

Outre les examens biologiques normalement requis pour la surveillance des patients atteints de SEP, il est recommandé d'effectuer les examens ci-après avant le début du traitement par Betaferon, puis régulièrement et périodiquement, même en l'absence de symptômes: hémogramme complet avec formule sanguine et numération des plaquettes, ainsi qu'analyses de chimie clinique comprenant des tests de la fonction hépatique avec ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) et gamma-GT (voir également sous «Effets indésirables»). Des tests réguliers de la fonction thyroïdienne sont recommandés en cas d'antécédents de troubles de la fonction thyroïdienne ou d'indication correspondante. Les patients présentant une anémie, une thrombopénie ou une leucopénie (isolées ou associées entre elles) peuvent nécessiter un contrôle plus étroit de l'hémogramme complet avec formule sanguine et numération des plaquettes.

Surveiller de très près l'apparition d'un état fébrile ou d'une infection chez les patients développant une neutropénie.

Troubles hépato-biliaires

Une élévation asymptomatique des transaminases sériques, dans la plupart des cas légère et transitoire, s'est produite très fréquemment pendant le traitement par Betaferon au cours des études cliniques (voir également sous «Effets indésirables»).

Betaferon peut, comme d'autres interférons bêta, provoquer des cas de lésions hépatiques sévères, y compris une insuffisance hépatique aiguë. Les cas les plus sévères sont apparus généralement chez des patients traités simultanément par des médicaments associés à une hépatotoxicité ou chez des malades présentant des troubles médicaux de comorbidité (p.ex. affections malignes métastatiques, infections sévères et septicémie ou abus d'alcool).

Les patients doivent être surveillés quant à la présence d'une lésion hépatique.

Une élévation des transaminases sériques nécessite un contrôle strict et un bilan diagnostique. L'arrêt de Betaferon doit être envisagé en cas d'élévation importante des transaminases ou de symptômes tels qu'un ictère. En l'absence de signes cliniques d'atteinte hépatique et après normalisation des enzymes hépatiques, la reprise du traitement pourra être envisagée avec un contrôle adéquat de la fonction hépatique.

Syndrome néphrotique

Des cas de syndromes néphrotiques avec diverses néphropathies sous-jacentes, y compris la glomérulosclérose segmentaire focale (FSGS) avec collapsus, la néphrose lipoïdique (MCG), la glomérulonéphrite membrano-proliférative (MPGN) et la glomérulonéphrite membraneuse (GEM) ont été rapportés durant le traitement à des produits contenant l'interféron-bêta. Des événements ont été rapportés à divers moments du traitement et peuvent apparaître après plusieurs années de traitement à l'interféron bêta. Il est recommandé de contrôler régulièrement d'éventuels signes ou symptômes précoces, p.ex. des œdèmes, une protéinurie et des troubles de la fonction rénale, en particulier chez des patients présentant un risque élevé d'affections rénales. Un traitement immédiat du syndrome néphrotique s'impose et une interruption du traitement à Betaferon devrait être envisagée.

Microangiopathie thrombotique (MAT) et anémie hémolytique (AH)

Lors du traitement à des médicaments à l'interféron bêta, des cas de microangiopathie thrombotique, qui se sont manifestés sous la forme de purpura thrombotique-thrombocytopénique (TTP) ou de syndrome hémolytique-urémique (SHU), y compris des cas mortels, ont été rapportés. Parmi les signes cliniques précoces, on compte la thrombocytopénie, la réapparition d'une hypertension artérielle, la fièvre, des symptômes du SNC (p.ex. confusion mentale et parésie) et une diminution de la fonction rénale. Parmi les résultats de laboratoire indiquant une MAT, on trouve une numération thrombocytaire réduite, une augmentation du taux sérique de lactate-déshydrogénase (LDH) due à l'hémolyse ainsi que des schistocytes (érythrocytes fragmentés) dans le frottis sanguin. C'est pourquoi des examens plus approfondis du taux de thrombocytes, du taux sérique de LDH, du frottis sanguin et de la fonction rénale sont recommandés lorsque des signes cliniques d'une MAT sont observés. En outre, des cas d'anémie hémolytique (AH) qui n'étaient pas associés à une MAT, parmi ceux-ci une anémie immuno-hémolytique, ont été rapportés après l'utilisation de médicaments à base d'interféron bêta. Des cas menaçant le pronostic vital et des cas de décès ont été rapportés. Les cas de MAT et/ou d'AH ont été rapportés à divers moments du traitement, et peuvent apparaître plusieurs semaines à plusieurs années après le début du traitement par l'interféron bêta. Lorsqu'une MAT et/ou une AH sont diagnostiquées, et lorsqu'une association au bétaféron est supposée, un traitement immédiat (éventuellement avec échange de plasma dans le cas d'une MAT) s'impose, et un arrêt immédiat de Betaferon est recommandé.

Troubles généraux et réactions locales

Des réactions d'intolérance sévères peuvent survenir (réactions aiguës telles que bronchospasme, anaphylaxie et urticaire).

Des cas d'infections et de nécroses au site d'injection ont été observés après l'utilisation de Betaferon. De manière caractéristique, une nécrose survient au site d'injection lors des quatre premiers mois du traitement; mais des cas de survenue de nécroses au site d'injection plus d'un an après l'instauration du traitement ont également été rapportés après commercialisation. La nécrose peut s'étendre en profondeur et atteindre les fascias musculaires ainsi que le tissu adipeux. Occasionnellement un débridement chirurgical ou plus rarement une greffe de peau peuvent s'avérer nécessaires. La cicatrisation peut prendre jusqu'à 6 mois et laisser des cicatrices.

Il faut indiquer aux patients de consulter le médecin avant de poursuivre les injections de Betaferon en présence de lésions cutanées, éventuellement associées à un gonflement ou à un suintement au niveau du site d'injection.

Si un patient présente plusieurs lésions, le traitement par Betaferon devra être interrompu jusqu'à leur cicatrisation.

Les patients ayant des lésions isolées peuvent continuer le traitement par Betaferon à condition que la nécrose ne soit pas trop étendue. En effet, chez certains patients, les nécroses ont cicatrisé bien que le traitement par Betaferon ait été poursuivi.

Afin de réduire au maximum le risque d'infection et de nécrose au site d'injection, il faut indiquer aux patients:

·de respecter les règles d'asepsie pour effectuer l'injection;

·de changer de site d'injection à chaque administration.

Utilisation d'un auto-injecteur

La fréquence des réactions au niveau du site d'injection peut être réduite par l'utilisation d'un auto-injecteur. Dans l'étude pivot menée chez des patients ayant présenté un événement clinique unique évocateur d'une SEP, un auto-injecteur a été utilisé chez la majorité des patients. Les réactions ou les nécroses au site d'injection ont été observées moins fréquemment dans le cadre de cette étude que dans le cadre d'autres études pivots.

La technique d'auto-injection doit être contrôlée régulièrement avec le patient, tout particulièrement si des réactions au site d'injection sont survenues.

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines utilisées à des fins thérapeutiques, il existe une possibilité d'immunogénicité (voir également sous «Effets indésirables/immunogénicité»). La décision de poursuivre ou d'arrêter le traitement doit reposer sur le tableau clinique global du patient et non seulement sur l'existence d'anticorps neutralisants.

Troubles du système immunitaire

L'administration de cytokines chez les patients porteurs d'une gammapathie monoclonale a été associée au développement d'un syndrome de fuite capillaire («capillary leak»), avec symptômes d'état de choc et issue fatale.

Troubles gastro-intestinaux

Des cas de pancréatite s'accompagnant souvent d'une hypertriglycéridémie ont été observés pendant le traitement par Betaferon.

Système respiratoire

Des cas d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été rapportés en relation avec l'utilisation de produits contenant de l'interféron bêta.

Les patients qui développent des symptômes inexpliqués (par exemple dyspnée, fatigue nouvelle ou croissante) doivent être examinés pour l'HTAP. Si des causes alternatives ont été exclues et qu'un diagnostic d'HTAP est confirmé, arrêtez le traitement et suivez le traitement comme indiqué cliniquement.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude relative aux interactions n'a été réalisée avec Betaferon.

L'effet d'un traitement par Betaferon sur le métabolisme d'autres médicaments n'est pas connu. Lors de poussées, l'association à des corticostéroïdes ou de l'ACTH pendant une durée allant jusqu'à 28 jours a été bien tolérée par des patients ayant reçu Betaferon dans le cadre d'études cliniques non contrôlées.

L'association de Betaferon à d'autres immunomodulateurs que l'ACTH ou les corticoïdes n'a pas été étudiée.

Il a été signalé que les interférons peuvent diminuer l'activité des enzymes hépatiques dépendants du cytochrome P450 chez l'être humain et l'animal. L'usage de Betaferon requiert une prudence particulière lors d'un traitement simultané par d'autres substances dont les marges thérapeutiques sont étroites et dont la clairance dépend dans une large mesure du système du cytochrome P450. En outre, la prudence est de rigueur lors d'une association avec un traitement ayant un effet sur le système hématopoïétique.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Les données issues de registres de grossesse portant sur plus de 1000 patientes et les expériences post-commercialisation relatives à l'emploi de l'interféron bêta-1a et bêta-1b chez les femmes enceintes exposées principalement pendant le premier trimestre de la grossesse indiquent que la fréquence des malformations congénitales chez leurs enfants était comparable au risque basal estimé dans la population générale. Les expériences avec exposition aux interférons pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse sont très limitées.

Sur base des expérimentations animales, il existe éventuellement un risque accru d'avortements spontanés. Le risque d'avortement spontané chez les femmes enceintes qui sont exposées à l'interféron bêta ne peut pas être suffisamment évalué au moyen des données disponibles actuellement. Jusqu'à présent, les données n'indiquent cependant pas de risque accru.

Il n'existe pas d'études contrôlées concernant l'emploi de l'interféron bêta-1b chez la femme enceinte.

Si l'état clinique le nécessite, l'utilisation de Betaferon peut être envisagée pendant la grossesse.

Allaitement

Les données limitées disponibles concernant le passage de l'interféron bêta-1b dans le lait maternel associées aux caractéristiques physico-chimiques de l'interféron bêta-1b, suggèrent que les taux d'interféron bêta-1b excrétés dans le lait maternel sont négligeables. Aucun effet délétère n'est attendu sur les nourrissons allaités de femmes traitées par l'interféron bêta-1b, mais les données disponibles à ce jour sont très limitées.

Betaferon peut être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Aucune étude sur la fertilité n'a été réalisée (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Chez les patients présentant une sensibilité particulière, les effets indésirables sur le système nerveux central liés à Betaferon peuvent altérer l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Des symptômes pseudo-grippaux comportant une fièvre, des frissons, une arthralgie, des céphalées, des myalgies, un malaise ou une transpiration abondante ont été fréquemment observés. La fréquence des symptômes diminue avec le temps. Les symptômes pseudo-grippaux peuvent être atténués avec des AINS.

Des réactions au site d'injection (p.ex. rougeur, gonflement, décoloration, inflammation, douleur, hypersensibilité, infection, nécrose et réactions non spécifiques) ont été fréquentes après l'administration de Betaferon. La fréquence des réactions au site d'injection a habituellement diminué au cours du temps.

Les effets secondaires les plus graves rapportés sont la microangiopathie thrombotique (MAT) et l'anémie hémolytique (AH).

Betaferon contient comme excipient de l'albumine humaine extraite du plasma humain. La transmission d'agents pathogènes connus ou inconnus ne peut pas être totalement exclue.

Les effets indésirables survenus sous le traitement par Betaferon sont indiqués ci-dessous. Un effet indésirable est considéré comme tel lorsque sa fréquence a été au moins de 2% supérieure à celle observée chez les patients traités par placebo. Le terme MedDRA le plus adapté à un certain effet indésirable est noté.

Les fréquences sont basées sur 4 études cliniques (RRMS – étude n°13103, SPMS-EU – étude n°93079, SPMS-NA – étude n°3112, BENEFIT- étude n°304747) réalisées au total chez 1407 patients traités par Betaferon et 965 patients traités par placebo et définies comme suit:

Très fréquents: ≥1/10, fréquence en % Fréquents: ≥1/100 à ≤1/10.

Aucune indication fiable de la fréquence n'est possible pour les effets indésirables observés depuis la mise sur le marché. Ceux-ci sont donc notés sans indication des fréquences.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: lymphocytes <1500/mm3 (86%)1, neutrophiles <1500/mm3 (13%)1, leucocytes <3000/mm3 (13%)1.

Fréquents: gonflement des ganglions lymphatiques.

Fréquence inconnue: anémie, thrombopénie, leucopénie, microangiopathie thrombotique, y compris purpura thrombotique thrombocytopénique/syndrome hémolytique et urémique, anémie hémolytique*.

Affections du système immunitaire

Fréquence inconnue: réaction anaphylactique, développement d'un syndrome de fuite capillaire systémique en présence d'une gammapathie monoclonale préexistante.

Affections endocriniennes

Fréquence inconnue: hyperthyroïdie, hypothyroïdie, troubles de la fonction thyroïdienne.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence inconnue: augmentation des triglycérides, anorexie, perte de poids, prise de poids.

Affections psychiatriques

Fréquence inconnue: dépression, confusion mentale, anxiété, labilité de l'humeur, tentative de suicide.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (50%), insomnie (21%), troubles de la coordination (17%).

Fréquence inconnue: crises épileptiques, vertiges.

Affections cardiaques

Fréquence inconnue: cardiomyopathie, tachycardie, palpitations.

Affections vasculaires

Fréquents: hypertension artérielle.

Fréquence inconnue: vasodilatation.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: dyspnée.

Fréquence inconnue: bronchospasme, hypertension artérielle pulmonaire (effet de classe pour les produits à base d'interféron, voir Hypertension artérielle pulmonaire ci-dessous).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: douleurs abdominales (16%).

Fréquence inconnue: nausées, vomissements, pancréatite, diarrhée.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: augmentation de l'ALAT (12%)1.

Fréquents: augmentation de l'ASAT1.

Fréquence inconnue: augmentation de la bilirubine, de la gamma-GT, hépatite, insuffisance hépatique aiguë.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: exanthème (21%), dermatose (10%).

Fréquence inconnue: alopécie, urticaire, prurit, coloration de la peau.

Affections du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif

Très fréquents: hypertonie musculaire (40%), myalgie (23%).

Fréquence inconnue: arthralgie, lupus érythémateux induit par les médicaments.

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents: besoin impérieux d'uriner (11%).

Fréquence inconnue: syndrome néphrotique, glomérulosclérose (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: métrorragie2, impuissance3.

Fréquence inconnue: troubles de la menstruation2, ménorragie2.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: réactions au site d'injection (diverses) (78%)**, symptômes pseudo-grippaux (57%)***, frissons (21%), fièvre (31%), douleur (42%), œdème périphérique (12%), asthénie (53%).

Fréquents: nécrose au site d'injection, malaise, douleur dans la poitrine.

Fréquence inconnue: sudation.

¹ Paramètres de laboratoire anormaux.

² Femmes en pré-ménopause.

³ Hommes.

* Des cas menaçant le pronostic vital et des cas de décès ont été rapportés.

** «Réactions au site d'injection (diverses)» comprend toutes les réactions indésirables au site d'injection (sauf les nécroses), p.ex. les termes suivants: atrophie au site d'injection, œdème au site d'injection, saignement au site d'injection, réaction d'hypersensibilité au site d'injection, infection au site d'injection, inflammation au site d'injection, gonflement au site d'injection, douleur au site d'injection et réaction au site d'injection.

*** «Syndromes pseudo-grippaux» désigne un syndrome grippal et/ou une combinaison d'au moins deux des effets indésirables suivants: fièvre, frisson, myalgie, malaise, sudation.

Hypertension artérielle pulmonaire

Des cas d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été rapportés en relation avec l'utilisation de produits contenant de l'interféron bêta. Ces événements ont été rapportés à différents moments, notamment jusqu'à quelques années après le début du traitement par l'interféron bêta.

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe une possibilité d'immunogénicité. Lors d'études cliniques contrôlées, des échantillons de sérum ont été examinés tous les 3 mois pour suivre le développement d'anticorps dirigés contre Betaferon. Lors des différentes études contrôlées, entre 23 et 41% des patients ont développé des anticorps sériques neutralisants contre l'interféron bêta-1b, confirmés par au moins deux titres positifs successifs; entre 43 et 55% de ces patients sont devenus séronégatifs de façon durable (reposant sur deux titres négatifs successifs) au cours de la période de suivi ultérieure de l'étude.

Le développement d'anticorps neutralisants est associé à une diminution de l'efficacité clinique, mais exclusivement en ce qui concerne la fréquence des poussées. Certaines analyses suggèrent que cet effet pourrait être plus prononcé chez les patients présentant des titres élevés d'anticorps neutralisants.

Au cours de l'étude menée chez des patients présentant un premier événement clinique évocateur d'une SEP, des anticorps neutralisants ont été observés chez 32% des patients sous un traitement précoce par Betaferon dans le cadre des analyses effectuées tous les 6 mois. Au total, 60% de ces patients sont redevenus séronégatifs en l'espace de cinq ans. Pendant cette période, l'apparition de ces anticorps neutralisants n'a pas été associée à une diminution de l'efficacité clinique (en ce qui concerne le délai jusqu'à l'apparition d'une SEP cliniquement définie (CDMS - clinically definite multiple sclerosis), le délai jusqu'à la progression EDSS confirmée et le taux des poussées.

Aucun nouvel effet indésirable n'a été mis en relation avec l'apparition d'anticorps neutralisants.

Des études in vitro ont montré des réactions croisées entre Betaferon et l'interféron bêta naturel, qui n'ont cependant pas fait l'objet d'études in vivo, et la signification clinique de ces résultats n'est donc pas évidente. Les quelques données peu concluantes sur des patients ayant développé des anticorps neutralisants et ayant terminé le traitement par Betaferon ne permettent pas de tirer de conclusion.

La décision de poursuivre ou d'arrêter le traitement doit reposer sur le tableau clinique complet du patient et non seulement sur l'existence d'anticorps neutralisants.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Chez des patients adultes atteints d'un cancer, l'injection intraveineuse d'interféron bêta-1b ADNr à des doses allant jusqu'à 5,5 mg (176 millions d'Ul) trois fois par semaine n'a pas provoqué d'effets secondaires sévères menaçant les fonctions vitales. Chez d'autres patients, en particulier les patients souffrant de SEP, on ne possède pas d'expérience quant au surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC

L03AB08

Mécanisme d'action

L'interféron bêta-1b est une protéine purifiée, stérile et lyophilisée, produite par la technique de l'ADN recombinant, à partir d'une souche d'Escherichia coli porteuse d'un plasmide contenant un gène humain d'interféron bêta-ser-17 modifié par génie génétique.

Les interférons font partie des cytokines et sont des protéines naturelles. Les interférons ont des poids moléculaires allant de 15'000 à 21'000 daltons. Trois classes principales d'interférons ont été identifiées: alpha, bêta et gamma. Les effets biologiques des interférons alpha, bêta et gamma se recoupent, mais sont néanmoins distincts. Les effets de l'interféron bêta-1b ADNr sont spécifiques à l'espèce. Les informations pharmacologiques les plus pertinentes concernant l'interféron bêta-1b ADNr résultent donc d'études effectuées sur culture de cellules humaines ou chez l'homme in vivo.

Pour l'interféron bêta-1b ADNr, on a démontré in vitro une activité à la fois antivirale et immunomodulatrice. Le mode d'action de l'interféron bêta-1b ADNr dans la SEP n'est pas clairement élucidé. Cependant, il est connu que les effets biologiques de l'interféron bêta-1b ADNr sur la réponse immunitaire résultent de l'interaction avec des récepteurs cellulaires spécifiques se trouvant à la surface des cellules humaines. La liaison de l'interféron bêta-1b ADNr à ces récepteurs induit l'expression de certains gènes supposés être des médiateurs biologiques de l'action de l'interféron bêta-1b ADNr. Un certain nombre de ces gènes a été mis en évidence dans le sérum et dans des fractions cellulaires sanguines de patients traités par l'interféron bêta-1b ADNr. L'interféron bêta-1b ADNr agit sur les récepteurs de l'interféron-γ en diminuant leur affinité et en augmentant leur internalisation et leur dégradation. En outre, l'interféron bêta-1b ADNr renforce l'activité suppressive des lymphocytes périphériques (cellules mononucléaires).

Il n'a pas été étudié dans quelle mesure Betaferon exerce une influence sur le système cardiovasculaire, le système respiratoire ou la fonction des organes endocriniens.

Pharmacodynamique

Les interférons font partie de la famille des cytokines qui sont des protéines naturelles. Il a été démontré que l'interféron bêta-1b a une activité à la fois antivirale et immunomodulatrice. Le mode d'action de l'interféron bêta-1b dans la sclérose en plaques n'est pas clairement élucidé. Cependant, on sait que les effets modificateurs de la réponse de l'interféron bêta-1b résultent de l'interaction avec des récepteurs cellulaires spécifiques se trouvant à la surface des cellules humaines. L'interféron bêta-1b ADNr agit sur les récepteurs de l'interféron-γ, d'une part, en diminuant leur affinité, et d'autre part, en augmentant leur internalisation et leur dégradation. En outre, l'interféron bêta-1b renforce l'activité suppressive des cellules sanguines mononucléées du sang périphérique.

Efficacité clinique

SEP secondairement chronique-progressive

Deux études cliniques contrôlées (SPMS-EU, SPMS-NA) évaluant Betaferon dans les formes secondairement progressives de sclérose en plaques ont été menés (score EDSS initial compris entre 3 et 6,5, c.-à-d. que les patients étaient capables de marcher). Dans l'étude SPMS-EU, 360 patients traités par Betaferon et 358 patients traités par placebo avaient été inclus, dans l'étude SPMS-NA, 317 patients traités par Betaferon et 308 patients traités par placebo avaient été inclus.

Les patients ayant une forme secondairement chronique-progressive ont présenté sous Betaferon un retard de la progression de leur handicap pouvant atteindre 12 mois. Ceci a également concerné le délai jusqu'à l'apparition d'un handicap sévère, p.ex. le confinement au fauteuil roulant. Ce retardement du handicap a été démontré chez des patients aussi bien avec des poussées intermittentes que sans, et à tous les degrés de l'échelle de handicap («Expanded Disability Status Scale» (EDSS): 3-6.5) examinés.

La preuve de l'efficacité dans la SEP secondairement chronique-progressive a été établie chez des patients qui n'avaient encore jamais été traités par interférons. Il n'a pas encore été établi avec certitude si les patients déjà traités par interférons tirent également profit d'un nouveau traitement.

SEP récurrente-rémittente

Une étude clinique contrôlée (RRMS) évaluant Betaferon a été réalisée chez des patients ayant une sclérose en plaques évoluant par poussées qui étaient capables de marcher sans aide (score EDSS au début de l'étude compris entre 0 et 5,5) incluant 124 patients traités par Betaferon et 123 patients traités par placebo. Les patients ayant une SEP récurrente-rémittente, tout comme ceux ayant une SEP secondairement chronique-progressive, ont présenté sous Betaferon une diminution de la fréquence des poussées (30%) et de l'intensité des poussées, de même qu'un allongement des intervalles entre les poussées. Le nombre d'hospitalisations et la consommation de stéroïdes dus à la maladie ont été réduits.

Betaferon a en outre stabilisé le volume global des lésions mesurées par IRM pondérée en T2 dans la forme aussi bien récurrente-rémittente que secondairement chronique-progressive. Dans un sous-groupe de patients présentant une SEP secondairement chronique-progressive, Betaferon a eu le même effet sur l'activité des lésions mesurées chaque mois par IRM pondérée en T1 avec produit de contraste (Gd-DTPA).

Evénement unique démyélinisant évocateur d'une SEP

Cette étude (BENEFIT) a été réalisée chez 292 patients traités par Betaferon et 176 patients traités par placebo et comportait deux phases: une phase contrôlée contre placebo, puis une phase de suivi prospective. La phase versus placebo s'est déroulée sur une durée maximale de 2 ans ou jusqu'à ce que le patient développe une SEP cliniquement définie (SEPCD) (clinically definite multiple sclerosis, CDMS), selon l'événement survenu antérieurement.

Dans la phase contrôlée contre placebo, Betaferon a retardé la progression du premier événement clinique vers une SEPCD de manière statistiquement significative et cliniquement importante, correspondant à une réduction du risque de 47%. Une analyse post-hoc (corrigée pour les covariants standards initiaux) a montré une réduction du risque de 50%. En l'espace de deux ans, 45% des patients dans le groupe sous placebo contre 28% des patients du groupe sous Betaferon ont développé une SEPCD (estimation Kaplan-Meier). Betaferon a prolongé le délai avant une SEPCD de 363 jours, le faisant passer de 255 jours dans le groupe sous placebo à 618 jours dans le groupe sous Betaferon (sur la base du 25e percentile).

La consistance de l'effet thérapeutique a été démontrée également par l'allongement du délai avant la progression vers une SEP selon les critères de McDonald, correspondant à une réduction du risque de respectivement 43% et 46% basée sur une analyse post-hoc corrigée pour les covariants standards initiaux.

À l'issue de la phase contrôlée contre placebo, les patients intégraient une phase de suivi prospective sous Betaferon. Celle-ci visait à évaluer les effets d'un traitement précoce par Betaferon par rapport au traitement à début différé en comparant les patients initialement randomisés dans le groupe Betaferon («groupe de traitement immédiat») à ceux randomisés dans le groupe placebo («groupe de traitement différé»). L'aveugle a été maintenu, pour les patients et les investigateurs, quant au traitement initialement attribué. Deux analyses prospectives comportaient des résultats d'étude intégrés de la phase contrôlée contre placebo ainsi que de la phase de suivi après trois respectivement cinq ans.

L'effet du traitement sur la progression vers une SEPCD était toujours manifeste même après la phase complète du suivi. Sur trois ans, la réduction du risque était de 41% et de 37% sur cinq ans chez les patients ayant bénéficié d'un traitement précoce. Après trois ans, 51% des patients du traitement différé ont développé une SEPCD contre 37% des patients du traitement précoce (estimation Kaplan-Meier). Cet effet était toujours manifeste après cinq ans: une SEPCD a été diagnostiquée chez 57% des patients du traitement différé et chez 46% des patients du traitement précoce. Bien que la majorité des patients du groupe placebo ait été traitée par Betaferon à partir de la troisième année d'étude, l'effet du traitement a persisté.

Pharmacocinétique

Les concentrations sériques du principe actif ont été mesurées chez des patients et des volontaires sains au moyen d'un essai biologique non complètement spécifique.

Absorption

Des pics sériques d'environ 40 Ul/ml ont été observés 1 à 8 heures après l'injection sous-cutanée de 16 millions d'Ul (500 microgrammes) d'interféron bêta-1b ADNr.

Distribution

Le volume de distribution moyen calculé à l'état d'équilibre après administration intraveineuse de 16 millions d'Ul (500 microgrammes) d'interféron bêta-1b ADNr a été de 2,9 l/kg.

Des injections de principe actif tous les deux jours n'entraînent pas d'accumulation sérique du principe actif et la pharmacocinétique ne semble pas être modifiée au cours du traitement.

Métabolisme

Aucune étude spécifique n'a été réalisée sur le métabolisme de Betaferon. Betaferon est une protéine présentant une très grande similitude structurelle avec l'interféron-bêta naturel. Selon toute vraisemblance, Betaferon est donc inactivé et métabolisé par les mêmes voies enzymatiques que l'interféron-bêta naturel. Concernant la vitesse de dégradation de la substance, voir sous «Elimination».

Elimination

Sur la base de différentes études, la valeur de la clairance systémique moyenne a été estimée au plus à 30 ml/min/kg. La demi-vie plasmatique terminale apparente de l'interféron bêta-1b ADNr est en moyenne de 5 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

La pharmacocinétique de l'interféron bêta-1b ADNr n'a pas été étudiée en cas de diminution de la fonction rénale ou hépatique.

Données précliniques

Aucune étude de toxicité aiguë n'a été réalisée. La spécificité de l'interféron bêta humain étant limitée à l'être humain et aux primates non humains, l'évaluation des risques repose sur des études réalisées avec une administration répétée chez le singe Rhésus. Une hyperthermie transitoire, une augmentation transitoire significative des lymphocytes et une baisse transitoire significative des plaquettes et des polynucléaires neutrophiles ont été observées. Aucune étude à long terme n'a été réalisée. Une étude de génotoxicité (Test d'Ames) n'a pas montré d'effet mutagène. Les études de reproduction chez le singe Rhésus ont révélé une toxicité maternelle et une fréquence accrue d'avortements à une dose 3 fois supérieure (rapportée à la surface corporelle) à la dose de 0,25 mg utilisée chez l'être humain. Aucune malformation n'a été observée sur les animaux survivants ni sur les échantillons de tissus prélevés après avortement ou hystérotomie. Aucune étude de fertilité n'a été réalisée. Aucune modification du cycle œstral du singe n'a été détectée.

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée. Un test de transformation cellulaire in vitro n'a révélé aucun indice de potentiel oncogène.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP».

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Ne pas congeler.

Conserver dans l'emballage d'origine.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

La reconstitution ne doit être effectuée qu'avec le solvant fourni (seringue prête à l'emploi contenant une solution de NaCI à 0,54% m/v).

Pour reconstituer l'interféron bêta-1b ADNr Iyophilisé, transférer les 1,2 ml du solvant fourni (solution de chlorure de sodium à 0,54% m/v) de la seringue prête à l'emploi dans le flacon perforable de Betaferon, à l'aide d'un adaptateur, ce qui donne une concentration de 8 millions d'UI/ml. Dissoudre entièrement le médicament sans le secouer. Avant utilisation, contrôler la solution reconstituée à l'œil nu. La jeter en cas de coloration anormale ou de présence de particules.

Stabilité après reconstitution selon les instructions: jusqu'à 3 heures à 2-8 °C.

Numéro d’autorisation

53225 (Swissmedic).

Présentation

Betaferon substance lyophilisée en flacons-perforables et solvant (seringue prête à l'emploi 1,2 ml): 15. (B)

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, Zurich.

Mise à jour de l’information

Mai 2024.