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Zoladex® LA SafeSystem

AstraZeneca AG

Composition

Principes actifs

Goséréline 10,8 mg en tant que d'acétate de goséréline.

Excipients

Copolymère(DL-acide lactique-acide glycolique).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Implant en seringue préremplie.

Dépôt solide stérile cylindrique, de couleur blanc à blanc crème, pour injection sous-cutanée dans une seringue prête à l'emploi avec système de sécurité (SafeSystem) en tant qu'applicateur pré-rempli. La matrice dégradable se compose d'un copolymère d'acide lactique et d'acide glycolique et contient 11,3 mg d'acétate de goséréline (ce qui correspond à 10,8 mg de peptide base).

Indications/Possibilités d’emploi

Cancer de la prostate

Traitement symptomatique du cancer de la prostate avancé, hormonodépendant. Comme traitement alternatif, lorsqu'une orchidectomie ou l'administration d'estrogènes n'est pas indiquée ou souhaitable.

Zoladex en association au bicalutamide 50 mg, un anti-androgène non stéroïdien, dans le traitement du cancer de la prostate avancé métastatique (M1).

Traitement hormonal adjuvant du cancer de la prostate localement avancé (stade T3 à T4 de la classification TNM) en association à une radiothérapie externe.

Endométriose

Traitement de l'endométriose aussi bien symptomatique qu'asymptomatique, souvent accompagnée d'infertilité.

Myome utérin

Pour le traitement pré-opératoire des myomes utérins, en association à une thérapie martiale chez les patientes anémiques.

Posologie/Mode d’emploi

L'injection de Zoladex LA dans la paroi abdominale antérieure requiert de la prudence en raison de la proximité sous-jacente de l'artère épigastrique inférieure et de ses ramifications.

Une prudence particulière est de rigueur lors de l'utilisation de Zoladex LA chez des patients avec un IMC bas et/ou utilisant concomitamment des anticoagulants (voir «Mises en garde et précautions»).

Pour administrer correctement Zoladex LA, veuillez tenir compte des instructions figurant sous «Remarques particulières».

Hommes

Zoladex LA 10,8 mg est injecté tous les 3 mois par voie sous-cutanée dans la paroi abdominale.

Cancer de la prostate

La durée du traitement dépend de l'effet thérapeutique de Zoladex LA.

En cas de cancer prostatique avancé métastatique (M1), Zoladex LA peut être utilisé en association à un agent anti-androgénique non stéroïdien tel que le bicalutamide 50 mg (50 mg 1x par jour).

Dans le traitement adjuvant du cancer de la prostate localement avancé en association à une radiothérapie externe, l'expérience clinique se limite actuellement à 36 mois.

Femmes

Zoladex LA 10,8 mg est injecté toutes les 12 semaines par voie sous-cutanée dans la paroi abdominale.

Endométriose

La durée du traitement doit être déterminée individuellement pour chaque patiente, sur la base du degré de régression des tumeurs et de l'amélioration de la symptomatologie. Le cas échéant, il est possible de se référer aux valeurs de laboratoire (estradiol, progestérone) pour contrôler le traitement. Généralement, un bon résultat est obtenu après 3 à 6 mois de traitement.

Endométriose récidivante

L'effet thérapeutique de cycles répétés de traitement par Zoladex LA doit être mis en balance avec la diminution attendue de la densité minérale osseuse.

Myome utérin

Zoladex LA est administré sous forme de traitement pré-opératoire unique, associé à une thérapie martiale chez les patientes anémiques.

Instructions spéciales pour la posologie

Des adaptations de la dose ne sont pas nécessaires chez les patients âgés ni chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique.

Contre-indications

Zoladex LA est contre-indiqué dans les cas suivants:

·hypersensibilité au principe actif goséréline ou à d'autres analogues de la LHRH ou aux excipients selon la composition,

·indépendance hormonale prouvée du carcinome de la prostate,

·saignements vaginaux d'étiologie inconnue,

·pendant la grossesse et l'allaitement.

Mises en garde et précautions

Des blessures au site d'injection telles que douleurs, hématomes, hémorragies et lésions vasculaires ont été rapportées en lien avec Zoladex LA. Les patients concernés doivent être surveillés pendant le traitement par Zoladex LA afin de rechercher les signes et les symptômes d'une hémorragie abdominale. Dans de rares cas, l'utilisation erronée de Zoladex LA a provoqué une lésion vasculaire avec choc hémorragique nécessitant une transfusion sanguine et une intervention chirurgicale. Une prudence particulière est de rigueur lors de l'utilisation de Zoladex LA chez des patients avec un IMC bas et/ou utilisant concomitamment des anticoagulants (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Pendant la phase suivant la commercialisation, de rares cas d'apoplexie hypophysaire (un syndrome clinique dû à un infarctus hypophysaire) sont apparus après l'administration d'agonistes de la GnRH. Dans la majorité de ces cas, un adénome hypophysaire avait été diagnostiqué. La plupart des cas sont apparus durant les 2 semaines suivant la première administration, certains cas durant la première heure. Dans ces cas, l'apoplexie hypophysaire se manifeste par des céphalées soudaines, des vomissements, des altérations de la vision, une ophtalmoplégie, une modification de l'état mental et parfois un collapsus cardiovasculaire. Une intervention médicale immédiate est nécessaire.

En conséquence, un agoniste de la GnRH ne doit pas être administré en présence d'un adénome hypophysaire connu.

Lors du sevrage androgénique, un allongement de l'intervalle QT est possible, même si aucun rapport causal avec Zoladex LA n'a pu être établi jusqu'ici.

Chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QT dans l'anamnèse ou des facteurs de risque d'allongement du QT, ainsi que chez les patients prenant concomitamment des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT, le médecin doit évaluer le rapport bénéfice-risque, y compris le potentiel de torsade de pointes, avant d'instaurer le traitement par Zoladex LA.

Hommes

De rares cas d'obstruction de l'uretère et de compression médullaire ont été signalés sous Zoladex 3,6 mg. Il y a lieu de bien peser le pour et le contre avant d'entreprendre un traitement par Zoladex LA chez des patients exposés à un risque élevé d'obstruction urétrale et de compression de la moelle épinière, ou chez lesquels ces complications préexistent avant le traitement; il importe de suivre ces patients de très près pendant le premier mois de traitement. En présence ou à l'apparition d'une insuffisance rénale due à une obstruction de l'uretère, un traitement standard doit être instauré. Il en va de même en présence ou à l'apparition d'une compression de la moelle épinière.

En cas d'échec thérapeutique, le taux sérique de testostérone doit être déterminé. Lorsque le résultat suggère une suppression insuffisante de la testostérone, il convient d'envisager un autre traitement (p.ex. impliquant des anti-androgènes directs).

Des données précédemment publiées montrent une réduction de la minéralisation osseuse moins importante lorsque les agonistes de la LH-RH sont administrés avec des bisphosphonates que s'ils sont administrés seuls.

Les agonistes de la LH-RH peuvent entraîner une réduction de la minéralisation osseuse.

Une réduction de la tolérance au glucose a été observée chez les hommes recevant des agonistes de la LH-RH. Ce phénomène peut entraîner un diabète ou une perte du contrôle glycémique chez les patients ayant déjà un diabète. Cet effet doit être pris en compte lors du contrôle de la glycémie.

Femmes

Zoladex LA est uniquement destiné au traitement de l'endométriose et du myome utérin. Pour toutes les autres indications, il convient de consulter l'information professionnelle de Zoladex 3,6 mg.

Les antagonistes de la LH-RH peuvent provoquer une diminution de la minéralisation osseuse qui, à la fin du traitement par Zoladex, est au moins partiellement réversible.

Une perte de substance de 4,6% des vertèbres lombaires a été mesurée après 6 mois de traitement, mais elle s'est avérée largement réversible après l'arrêt de l'administration de Zoladex 3,6 mg.

Selon les données cliniques disponibles portant sur Zoladex 3,6 mg, on suppose qu'un traitement hormonal substitutif comprenant des estrogènes et des progestatifs administrés quotidiennement à une posologie faible et ostéoprotectrice (p.ex. 1-2 mg d'estradiol ou de valérate d'estradiol ou 0,625 mg d'estrogènes conjugués et 5 mg d'acétate de médroxyprogestérone (AMP) ou 0,5-1 mg de noréthistérone) permet de réduire la perte de densité osseuse et les symptômes vasomoteurs. Aucune expérience n'a été acquise à ce jour sur l'effet clinique d'un traitement hormonal substitutif chez les patientes qui ont été traitées par Zoladex LA.

L'effet du traitement se manifeste après 1-2 mois par une aménorrhée. Les patientes doivent être informées qu'elles doivent signaler à leur médecin toute menstruation qui persisterait. Des spottings sont rarement observés.

Une ménopause naturelle peut se produire au cours d'un traitement par des analogues de la LH-RH. Dans de rares cas, la menstruation ne s'est pas rétablie après l'arrêt du traitement, même chez les jeunes femmes. À la fin du traitement, la menstruation peut avoir du retard chez quelques patientes (de plusieurs mois à plus d'un an).

L'administration de Zoladex peut provoquer une augmentation de la résistance du col utérin. Le col devrait par conséquent être dilaté avec précaution.

On ne dispose à ce jour d'aucune expérience relative aux effets cliniques des cycles de traitement de l'endométriose excédant 6 mois.

Enfants

Zoladex LA n'est pas destiné à être utilisé chez l'enfant.

Interactions

Comme le sevrage androgénique est susceptible d'allonger l'intervalle QT, il convient d'évaluer avec soin l'utilisation concomitante de Zoladex LA et de médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT ou d'induire des torsades de pointes (voir «Mises en garde et précautions»). Parmi ces médicaments figurent les antiarythmiques de la classe IA (p.ex. quinidine, disopyramide) ou de la classe III (p.ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), ainsi que la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques et autres.

Aucune interaction n'est connue à ce jour.

Grossesse, allaitement

Des études de reproduction animale avec Zoladex 3,6 mg ont montré des anomalies (orteils, cerveau) à des doses élevées, chez le rat et le lapin. On ne dispose d'aucune étude sur la sécurité de Zoladex LA chez les femmes enceintes. Par conséquent, Zoladex LA ne doit pas être administré à des femmes enceintes. Toute possibilité de grossesse doit être exclue avant d'entreprendre le traitement. Pendant et après un traitement par Zoladex LA, des méthodes contraceptives non hormonales doivent être utilisées jusqu'au retour de la menstruation.

L'utilisation de Zoladex LA pendant la période d'allaitement n'est pas recommandée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Zoladex LA n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Au cours des premiers mois de traitement, les effets indésirables peuvent être plus intenses et nécessiter un traitement symptomatique.

La fréquence est définie de la manière suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1'000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1'000); très rare (<1/10'000); fréquence inconnue sur la base des données disponibles.

Généralités

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Très rare: tumeur hypophysaire.

Affections du système immunitaire

Occasionnel: prurit généralisé/rash, allergie médicamenteuse, angio-œdème, urticaire, dermatite allergique.

Rare: réactions anaphylactiques.

Affections endocriniennes

Très fréquent: diminution de la libido (55%).

Très rare: hémorragie hypophysaire.

Affections psychiatriques

Très rare: troubles psychotiques.

Affections cardiaques/Affections vasculaires

Fréquent: défaillance cardiaque, tension artérielle irrégulière.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: éruptions cutanées légères.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: réduction de la minéralisation osseuse.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Rare: hématomes au site d'injection.

Investigations

Fréquent: prise de poids.

Hommes

Zoladex provoque, à l'instar d'autres analogues de la LHRH, une augmentation passagère de la testostérone sérique au début du traitement. Par la suite, la baisse du taux de testostérone sérique entraîne souvent des effets indésirables.

Affections endocriniennes

Très fréquent: dysfonction érectile (61%).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: altération de la tolérance au glucose.

Affections psychiatriques

Fréquent: agitation, anxiété, dépression, insomnie, confusion, nervosité.

Affections du système nerveux

Très fréquent: paresthésies non spécifiques.

Occasionnel: compression médullaire.

Affections cardiaques/Affections vasculaires

Très fréquent: bouffées de chaleur (48%), sueurs profuses.

Fréquent: infarctus du myocarde.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence inconnue: chute des cheveux.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnel: arthralgies, douleurs osseuses accentuées en début de traitement chez des patients présentant des métastases osseuses (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnel: d'obstruction de l'uretère.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent: gynécomastie.

Occasionnel: sensibilité douloureuse des seins.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: réactions locales, comme légères meurtrissures au site d'injection.

Femmes

La baisse des concentrations sériques d'estrogène peut entraîner chez la femme préménopausée des troubles climactériques (symptômes ménopausiques) tels que ceux qui surviennent après une ovariectomie.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnel: œdèmes.

Affections psychiatriques

Très fréquent: modifications de l'humeur, dépressions (47%).

Affections du système nerveux

Très fréquent: céphalées (59%).

Très rare: paresthésies non spécifiques.

Affections cardiaques/Affections vasculaires

Très fréquent: bouffées de chaleur (89%).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent: acné (28%).

Fréquent: chute des cheveux.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: arthralgies.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquent: augmentation de la taille des seins (40%), sécheresse vulvo-vaginale (58%).

Rare: développement de kystes ovariens, spotting.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: réactions locales (12,7%), comme légères meurtrissures au site d'injection.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

On ne dispose que de peu d'expérience en matière de surdosage chez l'homme.

Aucun effet indésirable cliniquement significatif n'a été observé dans les cas où Zoladex a été administré involontairement après un intervalle trop bref ou à une dose trop élevée. L'expérimentation animale permet de supposer que des doses élevées de Zoladex LA n'entraîneraient pas d'autres effets que les effets thérapeutiques escomptés sur la concentration des hormones sexuelles et sur les organes sexuels. Un surdosage devrait, le cas échéant, faire l'objet d'un traitement symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC

L02AE03

Mécanisme d'action

Zoladex est un analogue synthétique de la LHRH naturelle. Lors de sa première utilisation, Zoladex LA augmente la LH, donc la testostérone chez les hommes et l'estradiol chez les femmes, mais cette augmentation n'est que de courte durée. On peut observer chez certaines femmes en début de traitement des hémorragies vaginales de durée et d'intensité variables. On pense que ces hémorragies sont provoquées par la privation en estrogènes et s'arrêter spontanément. Toutefois, par suite de l'hyperstimulation permanente, on observe bientôt une suppression durable de la sécrétion hypophysaire de LH, de sorte que le taux sérique de testostérone ou d'estradiol diminue.

Hommes

En l'espace d'environ 3 semaines après la première injection, les concentrations de testostérone chutent à des valeurs comparables à celles observées après une castration chirurgicale.

Cette suppression persiste aussi longtemps que l'on injecte un Zoladex LA tous les 3 mois. La suppression est généralement réversible à l'arrêt du traitement.

Chez la majorité des patients atteints de cancer de la prostate, cette suppression induit une régression de la tumeur et une amélioration de la symptomatologie. Par rapport à l'orchidectomie, Zoladex LA offre l'avantage pour le patient d'être un traitement réversible, mieux supporté psychologiquement.

Femmes

Après la première injection, les concentrations d'estradiol reviennent aux valeurs post-ménopausiques en l'espace de 4 semaines environ. Cette suppression persiste aussi longtemps que l'on injecte un Zoladex LA toutes les 12 semaines. Elle est responsable de l'efficacité de Zoladex lors d'endométriose et de myome utérin et provoque une aménorrhée chez la plupart des patientes.

Chez les patientes présentant une endométriose, une régression du nombre et de la taille des tumeurs ainsi qu'une amélioration de la symptomatologie, y compris des douleurs, sont obtenues.

Chez les femmes atteintes de myomes, une dégénérescende des myomes peut survenir.

En association au fer, l'acétate de goséréline réduit les myomes et améliore l'état hématologique et la symptomatologie, y compris les douleurs, chez les femmes anémiques. La réduction significative de la taille des myomes facilite l'opération et diminue l'hémorragie.

Pharmacodynamique

Voir aussi sous «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Aucune information disponible.

Pharmacocinétique

Absorption

La biodisponibilité de l'acétate de goséréline est presque totale.

Suite à une application unique de Zoladex LA 10,8 mg, la concentration sérique maximale (cmax moyenne = 8-10 ng/ml) a été atteinte au bout d'env. 2 heures.

Distribution

L'acétate de goséréline n'est que faiblement lié aux protéines (env. 25%) et se distribue dans divers compartiments de l'organisme.

Métabolisme

L'acétate de goséréline, un décapeptide substitué aux positions 6(groupement butyl) et 10(groupement azgly), est hydrolysé dans le corps en deux métabolites principaux, le fragment avec les acides aminés 1 à 7 et le fragment avec les acides aminés 5 à 10.

Élimination

L'élimination de l'acétate de goséréline résulte à la fois de la transformation métabolique et de l'excrétion rénale. Les métabolites sont essentiellement excrétés par voie rénale. La demi-vie d'élimination de l'acétate de goséréline dans le sérum est d'environ 2 à 4 heures.

L'administration de Zoladex LA conformément aux recommandations posologiques garantit le maintien de concentrations sériques efficaces, sans accumulation.

Cinétique pour certains groupes de patients

En cas de fonction rénale diminuée, la demi-vie est allongée, mais cet allongement est négligeable en cas d'administration trimestrielle du dépôt et il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose.

En cas de troubles de la fonction hépatique, ni la clairance corporelle totale ni la demi-vie ne sont modifiées, de sorte qu'il est inutile d'ajuster la dose.

Données précliniques

Chez des rats mâles, on a observé une augmentation de l'incidence des tumeurs bénignes de l'hypophyse après l'administration au long cours de Zoladex LA. Le même phénomène a été observé après castration chirurgicale. Il n'est pas établi que cette observation ait une signification pour l'homme.

Chez des souris, l'administration répétée de doses représentant plusieurs fois la dose utilisée chez l'homme a provoqué des altérations histologiques dans diverses régions de l'appareil digestif. Ainsi, on a observé des hyperplasies des cellules des îlots pancréatiques, des proliférations bénignes au niveau du pylore et des lésions spontanées. Il n'y a pas d'incidence clinique connue de cette observation pour l'homme.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage scellé.

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Ne pas congeler.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Une prudence particulière est de rigueur lors de l'utilisation de Zoladex LA chez des patients avec un IMC bas et/ou utilisant concomitamment des anticoagulants (voir «Mises en garde et précautions»).

N'utiliser que si l'emballage est intact. Utiliser immédiatement après l'ouverture.

Zoladex LA est injecté par voie sous-cutanée

1.Le patient doit être confortablement installé, avec le buste légèrement relevé.
Désinfecter le site d'injection.

REMARQUE: L'injection de Zoladex LA dans la paroi abdominale antérieure requiert de la prudence en raison de la proximité sous-jacente de l'artère épigastrique inférieure et de ses ramifications. Le risque de lésion vasc
ulaire est accru chez les patients très minces.

2.Vérifier que le sachet et la seringue sont intacts. Sortir la seringue de l'emballage. Tenir la seringue légèrement penchée contre la lumière et contrôler si le dépôt solide est bien visible (Fig. 1).

Bild 1Fig. 1.

3.Retirer la barrette de sécurité en plastique (Fig. 2). Retirer le capuchon de l'aiguille. Il n'est pas nécessaire d'éliminer les bulles d'air, car cela pourrait déplacer le dépôt solide.

Bild 3Fig. 2.

4.Tenir la seringue prête à l'emploi par le cylindre et piquer avec un angle de 30 à 45 degrés dans le tissu sous-cutané de la paroi abdominale antérieure situé sous la ligne ombilicale. Enfoncer l'aiguille jusqu'à ce que le cylindre touche la peau (Fig. 3).

Bild 5Fig. 3.

REMARQUE: La seringue Zoladex LA ne permet pas d'aspirer. Au cas où l'aiguille pour injection sous-cutanée a atteint un vaisseau sanguin de gros calibre, du sang apparaîtra immédiatement dans le corps de la seringue. Si un vaisseau a été transpercé, retirer la seringue et traiter immédiatement l'hémorragie. Une fois que l'état hémodynamique du patient est stable, un nouvel implant de Zoladex LA peut être injecté avec une nouvelle seringue à un nouveau site d'injection. Une prudence particulière est requise lors de l'utilisation de Zoladex LA chez des patients avec un IMC bas et/ou utilisant concomitamment des anticoagulants.

5.L'aiguille ne doit pas pénétrer dans le muscle ni dans le péritoine. Mauvaise tenue de la seringue et angle incorrect lors de l'introduction de l'aiguille (Fig. 4).

Bild 7Fig. 4.

6.Enfoncer complètement le piston pour faire pénétrer le dépôt solide et pour activer le système de sécurité. Après un «clic» bien audible, le cylindre commence automatiquement à recouvrir l'aiguille. Si le piston n'est pas complètement enfoncé, le système de sécurité ne peut pas être activé.
REMARQUE: L'aiguille ne se rétracte pas automatiquement.

7.Tenir la seringue comme illustré à la Fig. 5. Retirer l'aiguille pour que le cylindre continue à glisser sur l'aiguille jusqu'à la recouvrir entièrement. Éliminer la seringue dans un récipient approprié.

Bild 9Fig. 5.

REMARQUE: Dans de rares cas, s'il s'avère nécessaire de retirer chirurgicalement le dépôt solide de Zoladex LA, il peut être localisé par échographie.

Numéro d’autorisation

53371 (Swissmedic).

Présentation

Carton avec seringue prête à l'emploi [A]

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Avril 2020.