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Tomudex

Pfizer AG

Composition

Principe actif: Raltitrexedum.

Excipients: Mannitolum, Dinatrii phosphas dodecahydricus.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution pour perfusion.

Par voie intraveineuse.

1 flacon contient 2 mg de raltitrexed.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement palliatif du cancer colorectal avancé lorsque le traitement par 5-FU/leucovorine n'est pas indiqué. Les études cliniques ne fournissent pas d'expériences avec les patients présentant un indice de performance OMS de grades 3 et 4.

Posologie/Mode d’emploi

Avant utilisation, Tomudex doit être reconstitué et dilué (voir «Remarques particulières»).

Adultes

La posologie de Tomudex est calculée en fonction de la surface corporelle, la dose recommandée est de 3 mg/m² en perfusion intraveineuse brève de 15 minutes.

En l'absence d'effets indésirables sévères, le traitement peut être répété toutes les 3 semaines.

On déconseille d'augmenter la dose au-delà de 3 mg/m², étant donné que des posologies supérieures ont été associées à une augmentation de la toxicité pouvant menacer le pronostic vital ou conduire à une issue fatale.

Préalablement à l'instauration du traitement et avant chaque cycle ultérieur, on doit faire une numération-formule sanguine, y compris formule leucocytaire et numération plaquettaire, et déterminer les transaminases hépatiques, la bilirubine sérique et la créatinine sérique.

Les valeurs suivantes devraient être acquises: leucocytes >4'000/mm³, granulocytes neutrophiles >2'000/mm³ et plaquettes >100'000/mm³.

Toxicité

La posologie du traitement suivant s'oriente à la gravité de la toxicité gastro-intestinale (diarrhée sévère, mucite) et de la toxicité hématologique (neutropénie et thrombopénie). Le traitement suivant ne sera instauré que lorsque les effets toxiques ont complètement disparu. Les patients présentant des signes de toxicité gastro-intestinale seront soumis à un contrôle au moins hebdomadaire de la formule sanguine.

En se basant sur le degré de toxicité gastro-intestinale et hématologique extrême relevé lors du cycle précédent, on pourra poursuivre le traitement en réduisant la posologie, à condition que les effets toxiques aient totalement disparu.

•Réduction de la dose de 25%: chez les patients présentant une toxicité hématologique de degré 3 de l'OMS (neutropénie ou thrombopénie) ou une toxicité gastro-intestinale de degré 2 de l'OMS (diarrhée ou mucite)

•Réduction de la dose de 50%: chez les patients présentant une toxicité hématologique de degré 4 de l'OMS (neutropénie ou thrombopénie) ou une toxicité gastro-intestinale de degré 3 de l'OMS (diarrhée ou mucite).

Une fois adoptée, la réduction de la dose devra être maintenue tout au long des cycles suivants.

Lors de toute survenue de toxicité gastro-intestinale de grade 4 de l'OMS (diarrhée ou mucite) ou de toxicité gastro-intestinale de grade 3 de l'OMS en relation avec une toxicité hématologique de grade 4 de l'OMS, le traitement par Tomudex doit être arrêté. Chez ces patients, des mesures de soutien appropriées (y compris l'hydratation par voie intraveineuse et le support de la moelle osseuse) seront prises immédiatement. En raison des données précliniques, on pourra également envisager l'administration de leucovorine (acide folinique) (voir «Surdosage»). Le traitement par Tomudex ne sera pas repris chez ces patients.

Instructions spéciales pour la posologie

Patients âgés

Chez les patients âgés, un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire. Comme pour tout cytostatique, on usera toutefois de prudence en administrant Tomudex à des patients âgés (voir «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

En l'absence de données relatives à la sécurité et à l'efficacité de Tomudex chez les enfants et les adolescents, son utilisation est déconseillée dans cette classe d'âge (voir «Contre-indications»).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant un taux sérique de créatinine anormal, il faut mesurer ou calculer la clairance de la créatinine avant le début du traitement et avant chaque cycle. Chez les patients présentant un taux sérique de créatinine normal chez lesquels il n'existe pas de corrélation entre la clairance de la créatinine et la créatininémie (par exemple à cause de l'âge ou une perte de poids du patient), la clairance de la créatinine doit être également mesurée ou calculée.

En cas de clairance de la créatinine ≤65 ml/min, on appliquera le schéma posologique suivant:

Clairance de la créatinine

Dose

Intervalle posologique

>65 ml/min

55 à 65 ml/min

25 à 54 ml/min

<25 ml/min

3,0 mg/m²

2,25 mg/m²

1,5 mg/m2

pas de traitement

Toutes les 3 semaines

Toutes les 4 semaines

Toutes les 4 semaines

non applicable

Tomudex est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ne nécessitent aucun ajustement de la posologie. Étant donné qu'une partie de Tomudex est éliminée dans les selles (voir «Pharmacocinétique») et que le pronostic est la plupart du temps mauvais chez ces patients, le traitement sera effectué avec une prudence particulière (voir «Mises en garde et précautions»).

On s'abstiendra d'utiliser Tomudex chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, d'ictère ou d'affection hépatique décompensée (voir «Contre-indications»), vu l'absence de données disponibles relatives à l'utilisation de Tomudex chez ces patients.

Contre-indications

•Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

•Chez les patients présentant un indice de performance fortement réduit.

•Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <25 ml/min).

•Insuffisance hépatique sévère, ictère ou affection hépatique décompensée.

•Chez les enfants et les adolescents.

•Grossesse, allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).

•Administration concomitante de leucovorine (acide folinique), d'acide folique ou de préparations vitaminiques qui contiennent ces principes actifs (voir «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Tomudex sera administré uniquement sous la surveillance d'un oncologue expérimenté qui saura identifier et traiter sans délai tout problème toxique ou effet indésirable (en particulier la diarrhée) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Une prudence particulière est de mise chez les patients avec une fonction médullaire altérée, en mauvais état général ou ayant subi une radiothérapie.

Les patients âgés réagissent de manière plus sensible aux effets toxiques de Tomudex. Étant donné que la fonction rénale diminue avec l'âge et que la clairance plasmatique du raltitrexed est réduite en cas de troubles de la fonction rénale, on peut observer une accumulation de raltitrexed chez les patients âgés. Une surveillance très étroite s'impose afin de rechercher des effets indésirables, en particulier de toxicité gastro-intestinale (diarrhée et mucite) et de myélosuppression (neutropénie, thrombopénie, infections) et, le cas échéant, la dose sera réduite et/ou postposée.

Étant donné qu'une partie de Tomudex est éliminée dans les selles (voir «Pharmacocinétique»), il convient de traiter les patients atteints de troubles légers à modérés de la fonction hépatique avec une prudence particulière et de procéder à des contrôles réguliers des transaminases. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, d'ictère et d'une affection hépatique décompensée, le traitement par Tomudex est déconseillé (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).

Les nausées et les vomissements sont normalement légers (grades 1 et 2 de l'OMS), ils surviennent la plupart du temps au cours de la première semaine après l'administration de Tomudex et sont contrôlables part l'administration d'antiémétiques.

La diarrhée est normalement légère à modérée (grades 1 et 2 de l'OMS) et peut survenir à tout moment après l'administration de Tomudex. Une diarrhée sévère (grades 3 et 4 de l'OMS) a cependant également été observée. Celle-ci peut être accompagnée de suppression hématologique, en particulier de leucopénie (surtout neutropénie). En fonction du grade de la toxicité, un arrêt du traitement ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

La diarrhée et les vomissements peuvent être sévères et entraîner une déshydratation, une hypovolémie et des troubles de la fonction rénale lorsqu'ils ne sont pas traités.

Des hémorragies gastro-intestinales peuvent être accompagnées de mucite et/ou de thrombopénie.

La créatinine doit être contrôlée à intervalles réguliers chez les patients souffrant de diarrhée, de déshydratation et montrant un état général diminué.

Même chez les patients ne présentant pas d'ulcère dans leurs antécédents, des cas isolés d'ulcères gastriques et/ou duodénaux sévères ont été observés sous traitement par Tomudex. Par conséquent, les patients sous anticoagulants devraient être contrôlés étroitement.

Des études sur la fertilité menées chez le rat ont montré que Tomudex pouvait diminuer la fertilité des mâles. Cette anomalie s'est corrigée dans les trois mois suivant la dernière dose. Une grossesse doit être évitée durant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement lorsqu'un des partenaires est traité par Tomudex (voir également «Grossesse/Allaitement»).

Lors de la manipulation de Tomudex, les mesures de précaution habituelles concernant les médicaments cytotoxiques doivent être respectées (voir «Remarques particulières»).

Interactions

On ne dispose pas d'études cliniques spécifiques sur les interactions chez l'humain.

La leucovorine (acide folinique), l'acide folique ou les préparations vitaminiques contenant ces principes actifs ne doivent pas être administrés immédiatement avant ou pendant une administration de Tomudex, étant donné qu'ils peuvent entraver l'effet.

Tomudex est lié à 93% aux protéines plasmatiques. Bien qu'il puisse interagir avec d'autres principes actifs fortement liés aux protéines, on n'a toutefois pas constaté d'interaction de déplacement de la warfarine in vitro. Des données disponibles font supposer qu'une sécrétion tubulaire active contribue à l'excrétion rénale du raltitrexed. On ne saurait donc exclure une interaction avec d'autres principes actifs sécrétées activement, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Les données cliniques disponibles n'ont toutefois pas révélé d'interactions cliniquement significatives entre Tomudex et les AINS, la warfarine ou encore avec d'autres médicaments de prescription fréquente.

On ne dispose actuellement pas d'expériences quant à une association de Tomudex avec d'autres agents cytostatiques. Des études cliniques portant sur l'utilisation de Tomudex en association à d'autres chimiothérapies sont actuellement en cours.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Tomudex est contre-indiqué chez la femme enceinte ou pouvant l'être pendant la durée du traitement. Chez une femme en âge de procréer, la possibilité d'une grossesse doit être exclue avant l'instauration du traitement. Tout au long du traitement et durant les six mois qui suivent son arrêt, ces femmes doivent prendre des mesures contraceptives appropriées.

Durant le traitement par Tomudex et au moins six mois suivant son arrêt, les hommes devront s'abstenir de procréer un enfant.

Allaitement

On ignore si la substance passe dans le lait maternel. Tomudex ne doit pas être utilisé chez les femmes allaitant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Pendant et après le traitement par Tomudex, des malaises et de l'asthénie peuvent survenir. Par conséquent, la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser une machine peut être altérée aussi longtemps que ces symptômes persistent.

Effets indésirables

Comme tout autre cytostatique, Tomudex peut provoquer certains effets indésirables. Ceux-ci concernent surtout le système hématopoïétique, les enzymes hépatiques et le tractus gastro-intestinal.

Les effets indésirables suivants ont été observés lors du traitement du cancer colorectal avancé par Tomudex.

La fréquence est définie comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Fréquents: cellulite, septicémie, symptômes pseudo-grippaux.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: leucopénie (en particulier neutropénie; 21%) et anémie (16%).

Fréquents: thrombopénie.

La leucopénie (surtout neutropénie), l'anémie et la thrombopénie, isolément ou en association, sont généralement légères à modérées, surviennent dans la première ou deuxième semaine suivant le traitement et régressent à partir de la troisième semaine.

Des leucopénies sévères (surtout neutropénie) de grade 3-4 de l'OMS et des thrombopénies sévères de grade 4 selon l'OMS peuvent se manifester. Elles peuvent menacer le pronostic vital ou conduire au décès, surtout si elles s'accompagnent d'une toxicité gastro-intestinale.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: anorexie (26%).

Fréquents: perte pondérale, déshydratation.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées, hypertension (en général, crampes musculaires), altérations du goût.

Affections oculaires

Fréquents: conjonctivite.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (57%), diarrhée (36%), vomissements (35%), douleurs abdominales (17%), constipation (13%).

Fréquents: stomatite, dyspepsie, ulcères de la muqueuse buccale.

Fréquence inconnue (rapports spontanés): hémorragies gastro-intestinales.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: élévation des taux d'ASAT (14%) et d'ALAT (14%).

Fréquents: hyperbilirubinémie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: éruptions cutanées (14,3%).

Fréquents: alopécie, prurit, sueurs.

Occasionnels: desquamation.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: arthralgies.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: asthénie (46%), fièvre (20%), mucite (12%).

Fréquents: œdèmes périphériques, douleurs, malaise, phosphatase alcaline accrue.

L'asthénie et la fièvre sont normalement légères à modérées, elles surviennent durant la première semaine suivant l'administration de Tomudex et sont réversibles. Une asthénie sévère peut survenir et peut être accompagnée de malaise et de symptômes pseudo-grippaux.

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote cliniquement testé. En cas de surdosage accidentel, on peut, sur la base des données précliniques, envisager l'administration de leucovorine (acide folinique). L'expérience clinique acquise avec d'autres analogues de l'acide folique indique que la leucovorine peut être administrée par voie intraveineuse à raison de 25 mg/m² toutes les 6 heures jusqu'à régression des symptômes. Plus le délai entre la perfusion de Tomudex et l'administration de leucovorine est important, et plus cette dernière risque de perdre de son efficacité d'antidote.

Un surdosage va probablement rendre les effets indésirables prévisibles encore plus graves. On surveillera donc de près les patients pour être assuré de déceler tout signe de toxicité gastro-intestinale et hématologique et d'instaurer les mesures de soutien habituelles et le traitement symptomatique requis.

Propriétés/Effets

ATC-Code: L01BA03

Mécanisme d'action/pharmacodynamique

Le raltitrexed est un analogue de l'acide folique. Contrairement à d'autres antimétabolites (tels que le 5-fluorouracil ou le méthotrexate), sa puissance d'action repose sur une inhibition directe et spécifique de la thymidylate-synthétase (TS). Cette dernière est une enzyme-clé pour la synthèse de novo de la thymidine triphosphate, nucléotide exclusivement voué à la synthèse de l'ADN. L'inhibition de la TS entraîne une fragmentation de l'ADN conduisant à la mort cellulaire. Le raltitrexed est introduit dans la cellule par un transporteur de l'acide folique (reduced folate carrier) et y est transformé par voie enzymatique en dérivés polyglutaminés. Le raltitrexed polyglutaminé reste dans la cellule et y déploie une inhibition plus puissante et prolongée de la TS, renforçant encore l'activité antitumorale intracellulaire du produit. Les dérivés polyglutaminés pourraient contribuer à accroître la toxicité du produit par leur rétention prolongée dans les tissus sains.

Efficacité clinique

Dans deux études sur trois menées sur le traitement du cancer colorectal à un stade avancé, la survie sous Tomudex a été comparable à celle procurée par l'association 5-FU/leucovorine; dans la troisième étude, elle s'est révélée significativement plus courte que celle avec l'association 5-FU/leucovorine.

Pharmacocinétique

Distribution

Après administration IV d'une dose de 3 mg/m² de Tomudex, les paramètres suivants ont été déterminés: Cmax = 656 ng/ml, AUCo-¥ = 1856 ng∙h/ml, Vss = 548 l. Il existe une corrélation linéaire entre la dose administrée et la concentration maximale; chez des patients présentant une fonction rénale normale, aucune accumulation du principe actif dans le plasma ayant des effets cliniques manifestes n'a été démontrée après administration de doses multiples (une dose toutes les 3 semaines). La liaison aux protéines est de l'ordre de 93%.

Métabolisme/Elimination

Le raltitrexed est transformé à l'intérieur des cellules en dérivés polyglutaminés et éliminé sous forme inchangée. Il n'est pas métabolisé. L'élimination se fait principalement dans les urines et, pour une faible fraction, dans les selles. Près de 15% de la dose radiomarquée sont éliminés en l'espace de 10 jours, et près de la moitié en l'espace de 29 jours, ce qui laisse supposer qu'une partie de la dose reste dans le tissu durant une période prolongée, probablement sous forme de dérivés polyglutaminés. Des traces de substance radiomarquée ont été détectées dans les érythrocytes au 29e jour. L'évolution du taux plasmatique est triphasique. Une élimination initiale rapide (t ½ β= 1,79 h) est suivie d'une phase terminale lente (t ½ γ= 198 h). La clairance totale s'élève à 51,6 ml/min, la clairance rénale s'élève à 25,1 ml/min.

Cinétique pour certains groupes de patients

Les paramètres pharmacocinétiques relevés sont indépendants de l'âge et du sexe. Aucun paramètre n'a été déterminé chez l'enfant. Une insuffisance hépatique légère à modérée diminue légèrement (<25%) la clairance plasmatique. Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine: 25-65 ml/min) entraîne une réduction significative de la clairance plasmatique de l'ordre de 50% (voir «Instructions spéciales pour la posologie»).

Données précliniques

Les études de la tolérance périvasculaire menées chez l'animal n'ont pas montré de réactions d'irritation notables.

Toxicité aiguë

La DL50 est >500 mg/kg pour la souris, de 875-1249 mg/kg pour le rat. Chez la souris, des doses ≥750 mg/kg ont provoqué la mort par intoxication générale.

Toxicité chronique

Chez le rat, les toxicités observées en perfusion continue sur un mois ou intermittente sur six mois étaient dues exclusivement à l'action cytotoxique de Tomudex. Les organes cibles étaient le tractus gastro-intestinal, la moelle osseuse et les testicules. Lors d'essais comparables menés sur le chien, des doses cumulatives d'importance clinique n'ont entraîné au niveau des tissus prolifératifs que des effets liés à la seule activité pharmacologique; les organes cibles du chien étaient ainsi comparables à ceux du rat.

Mutagénicité

Tomudex ne s'est avéré mutagène ni dans le test d'Ames ni dans des essais additionnels portant sur E. coli et des cellules ovariennes de l'hamster. Des lymphocytes humains ont révélé un nombre accru d'anomalies chromosomiques. L'amélioration de cet effet par l'adjonction de thymidine démontre qu'il a été provoqué par la fonction antimétabolite du raltitrexed. Le test du micronoyau in vivo chez le rat a montré que Tomudex à dose cytotoxique entraîne des lésions chromosomiques au niveau de la moelle osseuse.

Toxicité de la reproduction

Des études de fertilité conduites sur le rat ont montré que Tomudex réduit la fertilité masculine, le retour à la normale s'effectuant dans les trois mois suivant l'arrêt du traitement.

Chez la rate gravide, Tomudex provoque une létalité embryonnaire et des anomalies fœtales.

Cancérogénicité

Le potentiel carcinogène de Tomudex n'a pas été exploré.

Remarques particulières

Incompatibilités

On ne dispose pas à ce jour de données relatives à des incompatibilités.

Ce médicament ne doit être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

La solution reconstituée peut être conservée pendant une durée allant jusqu'à 24 heures au réfrigérateur (2-8° C).

Les solutions de perfusion préparées peuvent être conservées à température ambiante, mais doivent être administrées dans les 24 heures après reconstitution (voir également la section «Remarques concernant la manipulation»).

Pour les solutions reconstituées et diluées, une protection contre la lumière n'est pas nécessaire.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25° C.

Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière.

Tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Information relative aux cytostatiques

Lors de la manipulation de Tomudex, de la reconstitution et de la préparation des solutions de perfusion, ainsi que lors de l'élimination, les directives relatives aux cytostatiques doivent être respectées.

Préparation de la solution pour perfusion

Dissoudre Tomudex dans des conditions aseptiques dans 4 ml d'eau stérile pour préparations injectables. Après la reconstitution, la solution contient 0,5 mg de raltitrexed par ml.

Après la reconstitution, la dose calculée est diluée dans 50 à 250 ml d'une solution à 0,9% de chlorure de sodium ou de glucose à 5% et administrée en perfusion courte de 15 minutes.

Tomudex ne contient aucun conservateur. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après la reconstitution et la dilution (voir «Stabilité»).

Ne pas conserver des flacons ouverts ou des solutions pour perfusion.

Eliminer les solutions et les résidus de manière appropriée.

Numéro d’autorisation

53536 (Swissmedic).

Présentation

Emballages de 1 flacon de 2 mg de raltitrexed [A].

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Juin 2014.