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Vincristine Pfizer®

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Vincristini sulfas.

Excipients

Mannitolum, natrii hydroxidum (corresp. 0.01 mg/ml sodium), acidum sulphuricum, aqua ad iniectabilia.

Teneur en sodium: 0.01 mg par ml de solution injectable.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable. Destinée à une administration intraveineuse.

Solution injectable à 1 mg: 1 flacon de 1 ml de solution injectable contient 1 mg de sulfate de vincristine.

Solution injectable à 2 mg: 1 flacon de 2 ml de solution injectable contient 2 mg de sulfate de vincristine.

Indications/Possibilités d’emploi

Leucémie aiguë.

En association dans le traitement de la maladie de Hodgkin, des lymphomes non-hodgkiniens y compris les particulières, d'un rhabdomyosarcome, d'un neuroblastome, d'une tumeur de Wilms, d'un sarcome ostéogène, d'un sarcome de Ewing, d'un mélanome malin, d'un carcinome pulmonaire à petites cellules, des tumeurs gynécologiques au cours de l'enfance, d'un carcinome mammaire.

Patients atteints de purpura thrombopénique idiopathique (syndrome de Werlhof) qui n'ont pas répondu à une splénectomie ou à un traitement par corticostéroïdes de courte durée.

Posologie/Mode d’emploi

Vincristine Pfizer doit exclusivement être utilisé par des médecins connaissant bien les traitements anti-tumoraux.

Vincristine Pfizer est administré en injection intraveineuse. Pour plus de précisions sur les modalités d'administration, voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation». Le schéma posologique suivant est recommandé. Pour les autres schémas, en particulier lors de traitement associé, consulter la littérature.

Chez l'adulte, la dose est de 1.0-1.4 mg/m2 de surface corporelle, à des intervalles d'une semaine.

En cas de traitement associant la vincristine à la L-asparaginase, Vincristine Pfizer doit être administré 12 à 24 heures avant l'enzyme; en procédant ainsi, la clairance hépatique de la vincristine n'est pas modifiée.

Chez certains patients souffrant de purpura thrombopénique idiopathique, un traitement de 3-4 semaines par Vincristine Pfizer à la posologie hebdomadaire recommandée a permis d'obtenir des rémissions durables. Si 3 à 6 doses restent inefficaces, il est également peu probable que des doses supplémentaires soient efficaces.

Instructions posologiques particulières

Chez l'enfant et l'adolescent pesant plus de 10 kg, la posologie est de 2 mg/m² surface corporelle une fois par semaine.

Les enfants pesant 10 kg ou moins devraient recevoir 0.05 mg/kg de poids corporel une fois par semaine; les doses suivantes peuvent ensuite être prudemment augmentées.

Administrer des doses initiales de 0.05 à 1 mg/m2 aux patients avec limitation grave de la fonction hépatique. Une réduction de la dose initiale de 50% est recommandée lorsque le taux sérique de bilirubine directe dépasse 3 mg/dl. Suivant la tolérance de la dose initiale, les doses ultérieures pourront être augmentées.

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en cas de troubles de la fonction rénale.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Vincristine Pfizer ne doit pas être administré à des patients soumis à une radiothérapie.

Maladie de Charcot-Marie-Tooth.

Grossesse et allaitement.

Mises en garde et précautions

Déterminer la posologie et détecter les effets secondaires neurologiques nécessitent une attention particulière lorsque Vincristine Pfizer est prescrit à des patients atteints d'une maladie neurologique ou si l'on doit utiliser d'autres médicaments à potentiel neurotoxique.

Lors de leucopénie ou de toute complication infectieuse, il ne faudra administrer la dose suivante qu'après avoir évalué minutieusement le cas.

Les patients avec limitation de la fonction hépatique seront traités avec prudence et la dose sera éventuellement adaptée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il en va de même pour les patients qui reçoivent, en même temps que la chimiothérapie, une radiothérapie qui englobe le territoire du foie. Par mesure de prudence, il faudra éventuellement attendre la fin de la radiothérapie avant d'administrer Vincristine Pfizer.

Après l'administration d'alcaloïdes de la vinca, on a signalé une dyspnée aiguë ainsi qu'un bronchospasme sévère. Ces réactions, le plus souvent observées lorsque l'alcaloïde de la vinca était associé à la mitomycine C, peuvent exiger un traitement agressif, surtout en cas de perturbation préexistante de la fonction respiratoire. Ces réactions peuvent survenir quelques minutes à plusieurs heures après l'injection de l'alcaloïde de la vinca, même lorsque ce dernier a été administré jusqu'à deux semaines après la mitomycine C. Une dyspnée progressive peut apparaître, exigeant un traitement chronique. L'alcaloïde de la vinca ne devra pas être ré-administré.

Vincristine Pfizer peut perturber la fertilité. Chez des patients de sexe masculin, une aspermie a été observée. Lorsque l'association Vincristine Pfizer/procarbazine/agent alkylant/prednisone a été administrée, ce phénomène n'a généralement été réversible - lorsqu'il l'a été - qu'après deux ans de rémission sans traitement. L'aménorrhée survenue chez quelques femmes traitées par la même association a souvent été réversible.

Si de la solution injectable passe dans le tissu paraveineux, des nécroses sont possibles. Dans un tel cas, immédiatement arrêter l'injection. Pour accélérer la distribution de la solution qui a pénétré dans le tissu paraveineux et ainsi atténuer les douleurs et le risque d'irritation tissulaire, on peut injecter de la hyaluronidase localement et appliquer une chaleur modérée à l'endroit atteint.

Ne jamais administrer Vincristine Pfizer par voie intrathécale, car cela provoque des paralysies potentiellement mortelles. En cas d'administration intrathécale accidentelle, une intervention neurochirurgicale est immédiatement nécessaire afin d'éviter une paralysie ascendante d'évolution mortelle (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Après l'administration orale ou intraveineuse concomitante de phénytoïne et d'associations chimiothérapiques antinéoplasiques contenant de la vincristine, on a signalé une baisse des taux sanguins de phénytoïne et une augmentation de l'activité épileptique. Cette interaction repose vraisemblablement sur une diminution de la résorption et/ou une augmentation de la transformation métabolique et de l'élimination de la phénytoïne. En cas d'utilisation concomitante de vincristine et de phénytoïne, il peut être nécessaire d'ajuster la posologie de la phénytoïne sur la base de contrôles réguliers des taux sanguins.

Comme la vincristine est métabolisée par le CYP3A4, la prudence est de mise lors de traitement simultané par des inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, érythromycine), des inducteurs du CYP3A4 (par exemple produits contenant du millepertuis) et des substrats du CYP3A4.

Lorsque la vincristine est associée à la L-asparaginase, il faudra administrer la vincristine 12-24 heures avant la L-asparaginase afin de minimiser la toxicité. L'administration de L-asparaginase avant celle de la vincristine peut réduire la clairance hépatique de la vincristine.

Grossesse, allaitement

Les alcaloïdes de la vinca ne doivent pas être administrés pendant la grossesse, étant donné qu'ils ont des effets tératogènes et embryolétaux chez l'animal. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable avant le début et pendant le traitement par Vincristine Pfizer. Si une grossesse survient néanmoins pendant le traitement par Vincristine Pfizer, la possibilité d'une consultation conseillant au plan génétique devra être fournie. Comme la vincristine est génotoxique, il est également recommandé de consulter un généticien en cas de désir d'enfant après le traitement.

On ignore si la vincristine passe dans le lait maternel. En conséquence, Vincristine Pfizer ne sera pas administré pendant l'allaitement ou l'allaitement sera arrêté.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'effet du médicament sur la capacité à conduire un véhicule ou à commander des machines n'a pas été étudié.

Effets indésirables

En général, les effets indésirables sont réversibles et dépendent de la dose administrée. La réaction la plus fréquemment observée est l'alopécie et la plus gênante est l'atteinte neuromusculaire.

Lorsque le schéma posologique d'une dose par semaine est respecté, les réactions secondaires telles que leucopénie, douleurs névritiques, constipation et difficultés à la marche sont généralement passagères (moins de 7-10 jours).

Certaines réactions secondaires telles que alopécie, paresthésies, démarche traînante, perte du réflexe tendineux profond et fonte musculaire persistent souvent pendant toute la durée du traitement et disparaissent en général au cours des 6 semaines qui suivent la fin du traitement. Chez certains patients, les troubles neuromusculaires peuvent persister plus longtemps.

Système sanguin et lymphatique

Rare: leucopénie. La vincristine n'a en général aucun effet significatif sur les hématies et les thrombocytes.

Système immunitaire

De rares cas de réactions allergiques telles que anaphylaxie, éruption cutanée et oedème ont été rapportés et mis en rapport temporel avec un traitement par la vincristine et la prise simultanée d'autres substances chimiothérapiques.

Troubles endocriniens

Dans de très rares cas, perturbation de la sécrétion de l'hormone antidiurétique avec augmentation de la natriurie et une hyponatrémie dans le sang. Aucun trouble rénal ou surrénal n'existe, ni aucune hypotension, déshydratation ou azotémie ni aucun oedème cliniquement manifeste. Une restriction hydrique améliore l'hyponatrémie et la perte sodique rénale.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Perte de poids.

Système nerveux

Les réactions neuromusculaires indésirables se manifestent souvent dans un ordre défini. Elles consistent tout d'abord en une atteinte sensorielle et des paresthésies. Lorsque le traitement est poursuivi, des douleurs névritiques peuvent survenir, puis plus tard des difficultés motrices. Jusqu'à présent, aucun traitement de ces troubles n'est connu.

Chez quelques patients on a relevé des crises convulsives accompagnées d'hypertension. Quelques cas d'états comateux sont apparus chez les enfants. De plus, la perte du réflexe tendineux profond, une ataxie, un pied bot varus équin, des paresthésies et une insensibilité des extrémités des doigts et des orteils ont été observés.

Des troubles neurologiques préexistants sont souvent aggravés par l'administration de Vincristine Pfizer. Des paralysies des nerfs crâniens (muscles extraoculaires, laryngés) peuvent apparaître sans qu'il y ait perte de la motricité dans d'autres régions. Des douleurs intenses au niveau de la cavité buccale, du pharynx et de la glande parotide ont été rapportées. Céphalées.

Troubles oculaires

Atrophie du nerf optique conduisant à la cécité et cécité corticale transitoire.

Oreille et oreille interne

L'apparition d'une surdité partielle ou totale de manière passagère ou permanente a été mentionnée.

Coeur et vaisseaux

Des cas d'hypertension et d'hypotension artérielle sont apparus. Des associations chimiothérapiques avec Vincristine Pfizer ont été associées à des maladies cardiaques coronaires et à un infarctus du myocarde (principalement chez les patients ayant subi auparavant une radiothérapie du médiastin). Un rapport causal n'a pas été démontré.

Organes respiratoires

La survenue de spasmes bronchiques sévères et de dyspnée aiguë après administration d'alcaloïdes de la vinca a été rapportée. Ces réactions ont été le plus souvent observées lors d'un traitement associé à la mitomycine-C, notamment lors d'un trouble fonctionnel pulmonaire préexistant (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles gastro-intestinaux

Stomatite.

Constipation et douleurs abdominales de type colique en rapport avec une occlusion du côlon ascendant peuvent se manifester. Toutefois, des douleurs de type coliques peuvent être observées avec un rectum vide. La constipation cède sous traitement par des lavements hauts et des laxatifs. Il est recommandé de recourir à un traitement préventif de la constipation avant d'instaurer le traitement. Un iléus paralytique est possible, particulièrement chez les jeunes enfants et les personnes âgées. Cet iléus, qui peut ressembler à un tableau d'abdomen aigu, régresse après la suppression temporaire du traitement par Vincristine Pfizer et l'instauration d'un traitement symptomatique.

On a également rapporté l'apparition de crampes abdominales, de vomissements et de diarrhées, ainsi que de perforations. Une radiographie de l'abdomen s'impose pour confirmer le diagnostic.

Foie et bile

Dans de rares cas, on a signalé une maladie oblitérante des veines du foie chez des patients recevant de la vincristine dans le cadre d'une chimiothérapie en association. Toutefois, en cas d'administration seule de ce principe actif, aucun lien de causalité avec la vincristine n'était décelable.

Peau

Alopécie, dermatite.

Système musculosquelettique

Des douleurs dans la mâchoire, les os, le dos, les membres et des myalgies ont été rapportées.

Reins et voies urinaires

Polyurie, dysurie et rétention urinaire par atonie vésicale ont été rapportées. L'administration de la vincristine peut provoquer occasionnellement une néphropathie urique aiguë. En conséquence, il convient de prendre les mesures préventives suivantes:

apport liquidien suffisant, alcalinisation des urines, contrôle du taux d'acide urique et administration d'allopurinol.

Troubles généraux et réactions au site d'administration

Fièvre. Nécroses en cas d'administration paraveineuse accidentelle.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les effets secondaires survenant après administration de Vincristine Pfizer dépendent de la dose utilisée. Aussi faut-il s'attendre à la survenue de réactions secondaires très sévères si les doses utilisées dépassent les doses recommandées.

Etant donné que la vincristine n'est pas dialysable, une hémodialyse n'est pas indiquée en cas de surdosage. En cas de surdosage, il faudra envisager les mesures suivantes:

Prévention des effets indésirables résultant d'une sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique, ce qui signifie entre autres:

·restriction de l'apport liquidien et utilisation éventuelle d'un diurétique agissant au niveau de l'anse de Henle et du tube distal;

·administration d'un anticonvulsif;

·utilisation de laxatifs pour prévenir l'iléus; surveillance de la fonction cardio-vasculaire;

·déterminations quotidiennes de la formule sanguine en vue de reconnaître le besoin transfusionnel et d'évaluer le risque d'infection.

Chez les animaux de laboratoire, l'acide folinique peut exercer une protection contre les doses létales de vincristine; il semble donc indiqué de traiter également par l'acide folinique les patients qui ont reçu un surdosage en Vincristine Pfizer.

Posologie recommandée: 50-100 mg d'acide folinique par voie intraveineuse toutes les 3 heures pendant 48 heures, puis toutes les 6 heures pendant au moins 48 heures supplémentaires.

D'après un calcul théorique fondé sur des données pharmacocinétiques, les taux tissulaires de vincristine restent fortement augmentés pendant au moins 72 heures. Un traitement par l'acide folinique ne dispense pas pour autant des mesures de soutien décrites plus haut.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01CA02

La vincristine est une substance anticancéreuse qui fait partie du groupe des alcaloïdes de la vinca. Son mécanisme d'action est expliqué par l'inhibition de la formation des microtubules dans le fuseau mitotique, ce qui conduit à un arrêt de la division cellulaire au stade de la métaphase.

Mécanisme d'action

Aucune donnée.

Pharmacodynamique

Aucune donnée.

Efficacité clinique

Aucune donnée.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la vincristine est triphasique.

Absorption

Aucune donnée.

Distribution

Le volume de distribution de la vincristine est de 262 l/m2. Aucune donnée n'est disponible sur le taux de liaison aux protéines plasmatiques.

La pénétration dans le liquide céphalo-rachidien semble faible.

Métabolisme

La vincristine est essentiellement métabolisée dans le foie. L'iso-enzyme du CYP3A4 intervient dans son métabolisme.

Élimination

La demi-vie terminale de la vincristine est de 85 heures (entre 19 et 155 heures). L'élimination a lieu pour environ 80% dans les selles et pour 10-20% dans les urines.

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucune donnée n'est disponible sur la pharmacocinétique chez les patients âgés, les enfants et adolescents ou les patients souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale.

Données précliniques

Les expérimentations animales concernant la toxicité aiguë et chronique des alcaloïdes de la vinca ont montré une toxicité médullaire dose-dépendante. Simultanément, il peut se produire une atrophie des follicules lymphoïdes et spléniques. Les doses fortes peuvent provoquer une augmentation du taux des enzymes hépatiques, ce qui traduit une hépatotoxicité.

Pour ce qui concerne la tolérance cardio-vasculaire des alcaloïdes de la vinca, la littérature mentionne une faible incidence d'événements tels qu'angine de poitrine et infarctus du myocarde.

L'interaction entre la vincristine et l'appareil du fuseau pendant la division cellulaire peut conduire à une mauvaise distribution des chromosomes, si bien que la substance peut avoir des effets mutagènes. On peut supposer que la vincristine est susceptible d'avoir des effets mutagènes également chez l'être humain. Aucune étude de carcinogénicité n'est disponible. Les expérimentations animales montrent que les alcaloïdes de la vinca sont tératogènes et embryotoxiques.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

La préparation ne contient pas de conservateur. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après ouverture. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C) à l'abri de la lumière dans l'emballage d'origine.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Remarques concernant les cytostatiques:

Respecter les précautions d'usage pour les cytostatiques lors de la manipulation de la solution injectable, de son administration et de l'élimination du matériel.

Administration de la solution injectable:

Vincristine Pfizer doit être utilisé en intraveineuse stricte; les injections paravasculaires peuvent provoquer des nécroses (voir «Mises en garde et précautions»).

L'injection peut se faire soit directement par voie intraveineuse, soit dans la tubulure de la perfusion intraveineuse en cours (chlorure de sodium à 0.9%, glucose à 5% ou solution de Ringer-lactate) et elle doit durer environ une minute.

Ne jamais administrer Vincristine Pfizer par voie intrathécale, car cela provoque des paralysies potentiellement mortelles. En cas d'administration intrathécale accidentelle, une intervention neurochirurgicale est nécessaire dans les plus brefs délais, afin d'éviter une paralysie ascendante à évolution mortelle.

Chez un très petit nombre de patients, on a pu ainsi éviter l'issue fatale de cette paralysie. Il s'ensuivit cependant de graves séquelles neurologiques avec récupération ultérieure limitée. Sur la base des publications concernant le traitement appliqué à ces quelques survivants, le traitement suivant sera immédiatement mis en oeuvre en cas d'administration intrathécale accidentelle de Vincristine Pfizer:

1. Retirer par voie lombaire autant de liquide céphalo-rachidien qu'il est possible sans faire courir de risque au patient.

2. Introduire un cathéter épidural dans l'espace sous-arachnoïdien à travers l'espace intervertébral situé au-dessus de l'endroit de la ponction lombaire initiale et rincer à l'aide d'une solution de Ringer-lactate. Faire préparer du plasma frais (Fresh frozen plasma). Sitôt qu'il est prêt, mélanger à la solution de Ringer-lactate 25 ml de plasma frais (Fresh frozen plasma) par litre de solution.

3. Mettre en place par le neurochirurgien un drain ou un cathéter intraventriculaire et poursuivre le rinçage de l'espace sous-arachnoïdien, le liquide étant ensuite retiré par le cathéter lombaire connecté à un système de drainage fermé. La solution de Ringer-lactate sera appliquée en continu à la vitesse de 150 ml/heure, ou de 75 ml/heure après l'adjonction de plasma. La vitesse de la perfusion sera adaptée afin que la concentration des protéines du liquide céphalo-rachidien se maintienne à 150 mg/dl.

Les mesures supplémentaires suivantes ont été appliquées, sans que leur effet bénéfique ait été directement prouvé:

Perfusion de 10 g d'acide glutamique pendant 24 heures, suivie de l'administration par voie orale de 3× 500 mg d'acide glutamique/jour pendant 1 mois.

Application en bolus intraveineux de 100 mg d'acide folinique, suivie d'une perfusion de 25 mg d'acide folinique/heure pendant 24 heures et, ensuite, de l'administration de 4× 25 mg d'acide folinique/jour par voie intraveineuse pendant une semaine.

50 mg de pyridoxine ont été administrés toutes les 8 heures pendant une durée de 30 minutes par voie intraveineuse.

Le rôle de ces substances dans la réduction de la neurotoxicité est inconnu.

Numéro d’autorisation

53640 (Swissmedic).

Présentation

Flacon à 1 mg/1 ml: 5. [A]

Flacon à 2 mg/2 ml: 5. [A]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Mars 2021.

LLD V004