Edronax®
Pfizer AG
Composition
Principes actifs
Reboxetinum (ut Reboxetini methansulphonas).
Excipients
Cellulosum microcristallinum, Calcii hydrogenophosphas dihydricus, Crospovidonum, Silicii dioxidum, Magnesii stearas.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Comprimés à 4 mg.
Ces comprimés sont blancs, ronds, convexes, avec une rainure de sécabilité sur un côté. Ils portent la lettre P à gauche et la lettre U à droite de la rainure. Le verso du comprimé est marqué «7671».
Indications/Possibilités d’emploi
Traitement des épisodes dépressifs sévères.
Posologie/Mode d’emploi
Edronax ne doit être prescrit que par des médecins expérimentés dans le traitement des dépressions.
Adultes
La dose journalière recommandée est 2 fois par jour de 4 mg (8 mg/jour p.o.). La dose thérapeutique complète peut être administrée dès le début du traitement, une augmentation lente (titration) de la dose n'est pas nécessaire. L'efficacité clinique se révèle environ deux semaines après le début du traitement. Une posologie plus élevée (jusqu'à 10 mg/jour) a été utilisée chez un nombre limité de patients qui ne répondaient pas à la dose initiale.
Les comprimés présentent une rainure unilatérale et peuvent être divisés en deux demi-doses égales.
Instructions posologiques particulières
Enfants et adolescents (<18 ans)
Edronax n'a pas été étudié chez les patients de moins de 18 ans et ne peut donc pas être recommandé.
Patients âgés (>65 ans)
(Voir «Mises en garde et précautions»)
Une dose initiale de 2 mg (½ comprimé) 2 fois par jour est recommandée. En cas d'absence de réponse, la dose peut être augmentée au besoin à 6 mg/jour au total, administrés en deux prises.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique
Le patient recevra 2 mg (½ comprimé) 2 fois par jour (=4 mg/jour). Selon la tolérance du patient, cette dose pourra être augmentée (voir «Pharmacocinétique», «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
La prise simultanée d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) est contre-indiquée.
Mises en garde et précautions
Suicide/Idées suicidaires ou aggravation clinique
Une dépression s'accompagne d'un risque accru d'idées suicidaires, d'automutilation et de passage à l'acte suicidaire. Une accentuation des idées suicidaires et d'un comportement suicidaire peut aussi survenir sous traitement antidépresseur. Les revues des études contrôlées révèlent que le risque est maximal au début du traitement, principalement chez les enfants et les adolescents.
Une méta-analyse d'études cliniques contrôlées contre placebo sur l'utilisation des antidépresseurs chez les adultes atteints de troubles psychiatriques a montré un risque accru de comportement suicidaire par rapport au placebo chez les patients âgés de 18 à 25 ans prenant des antidépresseurs.
Les patients traités par des antidépresseurs doivent donc être surveillés étroitement afin de déceler tout signe d'une aggravation de la dépression, en particulier un comportement suicidaire, une nervosité ou une agitation psychomotrice et ce, surtout au début du traitement et lors des modifications de la dose. Même après l'arrêt du traitement, les patients doivent être bien contrôlés, car de tels symptômes peuvent survenir soit en tant que signes d'un sevrage ou en tant que signes d'une rechute débutante.
Il faut attirer l'attention des proches des patients sur ce risque et leur donner des instructions sur la conduite à tenir en cas de symptômes suspects.
Le traitement antidépresseur n'est pas indiqué pour éviter une hospitalisation motivée par un risque suicidaire. Notamment au début du traitement, il faut prescrire le médicament dans le plus petit conditionnement possible afin de diminuer le risque suicidaire.
Des diagnostics psychiatriques autres qu'une dépression pouvant également s'accompagner d'un risque accru de comportement suicidaire, les mêmes mesures de précaution que lors du traitement d'une dépression devront être observées.
Syndrome sérotoninergique
Des cas de développement d'un syndrome sérotoninergique potentiellement mortel ont été rapportés en lien avec la prise d'inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline [IRSN], y compris la réboxétine seule, ainsi qu'avec l'utilisation simultanée d'autres médicaments sérotoninergiques (par ex. des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine [ISRS], d'autres IRSN, des triptans, des antidépresseurs tricycliques et tétracycliques, du lithium, des opioïdes, du tryptophane, de la buspirone, des inhibiteurs de la MAO et du millepertuis [hypericum perforatum]) (voir «Interactions»).
Le syndrome sérotoninergique peut comporter des modifications de l'état mental (par ex. confusion mentale, nervosité, hallucinations, délire et coma), une instabilité autonome (par ex. tachycardie, variations de la pression artérielle, hyperthermie, diaphorèse et bouffées congestives), des troubles neuromusculaires (par ex. tremblements, rigidité, clonus et hyperréflexie), des signes et symptômes gastro-intestinaux (par ex. nausées, vomissements, diarrhées). Une surveillance des patients doit être mise en place afin d'identifier la survenue d'un syndrome sérotoninergique.
Si l'utilisation simultanée de réboxétine et d'autres médicaments sérotoninergiques est indiquée sur le plan clinique, le patient doit faire l'objet d'une surveillance attentive, en particulier au début du traitement et en cas d'augmentation de la dose (voir «Interactions»). Les patients doivent être informés du risque potentiel de syndrome sérotoninergique. Si les événements détaillés ci-dessus surviennent, il convient d'arrêter immédiatement l'utilisation simultanée de réboxétine et de substances sérotoninergiques et d'instaurer des mesures de soutien pour soulager les symptômes.
Manie, hypomanie
Lors des études cliniques, un passage à la manie/l'hypomanie sous traitement par des antidépresseurs y compris la réboxétine a été observé. Pour cette raison, les patients présentant des troubles bipolaires doivent être étroitement surveillés.
Convulsions
Etant donné que lors des études cliniques, des convulsions se sont produites dans de rares cas, la réboxétine ne doit être utilisée que sous surveillance étroite chez les patients ayant une anamnèse de convulsions. En cas de survenue d'une crise pendant le traitement, la réboxétine doit être arrêtée immédiatement.
Glaucome, rétention urinaire
Les patients atteints d'un glaucome ou souffrant de rétention urinaire doivent faire l'objet d'une surveillance médicale étroite.
La réboxétine doit être utilisée avec prudence chez les patients masculins qui souffraient déjà de miction retardée ou de rétention urinaire avant le traitement. Etant donné que ces symptômes apparaissent dans les 10 premiers jours du traitement, on instruira les patients de signaler sans délai au médecin tout changement dans le processus d'élimination urinaire durant cette période. Toute plainte concernant des troubles mictionnels doit faire l'objet d'un examen clinique, ces troubles pouvant être induits par le médicament. Dans un tel cas, l'arrêt du médicament peut être nécessaire.
Mydriase
Des cas de mydriase ont été rapportés dans un contexte de réboxétine. Pour cette raison, la prudence est recommandée lors de la prescription de réboxétine aux patients présentant une élévation de la pression intraoculaire ou aux patients à risque de glaucome aigu à angle fermé.
Maladies cardiovasculaires
L'expérience clinique de l'utilisation de réboxétine chez des patients atteints simultanément d'une maladie cardiovasculaire est limitée. Il convient donc de surveiller étroitement les patients souffrant d'une maladie cardiovasculaire (voir également sous «Effets indésirables»).
Hypotension orthostatique
Comme une hypotension orthostatique a souvent été observée suite à la prise d'Edronax à des doses plus élevées que celles recommandées, une surveillance étroite du patient est indiquée en cas d'administration concomitante de médicaments antihypertenseurs.
Inhibiteurs de la MAO
Un traitement associé à des inhibiteurs de la MAO (y compris le linézolide et le bleu de méthylène) doit être évité (voir «Interactions»).
Autres antidépresseurs/lithium
L'administration concomitante d'Edronax et d'autres antidépresseurs (y compris le lithium) n'a pas été étudiée dans des études cliniques. Pour cette raison, les patients qui reçoivent un traitement concomitant doivent être surveillés en conséquence (voir «Interactions»).
Patients âgés
L'expérience clinique de l'utilisation de la réboxétine pour le traitement des patients âgés (>65 ans) est limitée. Une diminution de la kaliémie moyenne a été constatée dans ce groupe de patients à partir de la 14e semaine de traitement. Cette réduction n'a pas été supérieure à 0.8 mmol/l. La kaliémie n'a jamais baissé en dessous de la limite inférieure de la normale.
Pédiatrie
Edronax n'a pas été évalué pour le traitement des patients âgés de moins de 18 ans et ne peut donc pas être recommandé.
Interactions
Des études métaboliques in-vitro montrent que la réboxétine est métabolisée principalement par l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450; la réboxétine n'est pas métabolisée par le CYP2D6. Pour cette raison, on peut admettre que les inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, itraconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, fluvoxamine, inhibiteurs de la protéase, diltiazem et jus de pamplemousse) augmentent les concentrations plasmatiques de réboxétine. Le kétoconazole augmente l'AUC de la réboxétine d'environ 50%. Une administration concomitante de réboxétine et d'inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. antifongiques azolés ou antibiotiques de type macrolides) doit pour cette raison être évitée.
Lors de l'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 tels que le phénobarbital et la carbamazépine par ex., un abaissement du taux sérique de réboxétine a été observé chez les patients. La rifampicine, la rifabutine, la phénytoïne, la dexaméthasone et le millepertuis [Hypericum perforatum] sont d'autres exemples d'inducteurs du CYP3A4.
Des études in-vitro montrent aussi que la réboxétine est un inhibiteur très faible du CYP3A4.
De même, des études in-vitro ont établi que la réboxétine n'inhibe pas l'activité des isoenzymes du P450 suivantes: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2E1. In-vitro, à des concentrations supérieures aux concentrations cliniques, la réboxétine inhibe les CYP2D6 et CYP3A4. Toutefois, in-vivo, la réboxétine n'exerce aucun effet, ni sur la pharmacocinétique de l'alprazolam, un substrat représentatif du CYP3A4, ni sur celle du dextrométhorphane, un substrat représentatif du CYP2D6. De ce fait, aucun effet de la réboxétine sur la pharmacocinétique d'autres substances dégradées par ces enzymes n'est à craindre.
Lors d'une étude in vivo à doses répétées chez des volontaires sains, aucune interaction cliniquement significative entre la fluoxétine et la réboxétine n'a été observée. Chez les patients, un autre profil d'efficacité et de sécurité d'emploi ne peut toutefois pas être exclu lors de l'administration concomitante de réboxétine et de fluoxétine.
Aucune interaction pharmacocinétique significative réciproque entre la réboxétine et le lorazépam n'a été identifiée. Lors de l'administration concomitante à des sujets sains, une somnolence légère à modérée et une élévation orthostatique de courte durée de la fréquence cardiaque ont été observées.
Un traitement concomitant par des inhibiteurs de la MAO (y compris le linézolide [un antibiotique qui est un inhibiteur réversible, non sélectif de la MAO] et le bleu de méthylène) et la réboxétine doit être évité en raison de leurs mécanismes d'action et du risque potentiel qui en découle (effet de type tyramine) (voir «Mises en garde et précautions»).
Médicaments sérotoninergiques
La sérotonine est produite à partir du tryptophane retrouvé dans l'alimentation et vient s'accumuler dans les terminaisons présynaptiques. Elle est libérée dans les synapses, où elle agit sur les terminaisons pré- et post-synaptiques avant d'être réassimilée par les terminaisons présynaptiques, où elle est dégradée par la monoamine oxydase. Une administration concomitante avec d'autres médicaments qui provoquent une augmentation de la quantité de sérotonine libre dans les synapses contribue au risque de déclenchement d'un syndrome sérotoninergique. Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS, IRSN, tricycliques et opioïdes), les inhibiteurs du métabolisme de la sérotonine (inhibiteurs de la MAO, triptans, millepertuis [hypericum perforatum]), les médicaments qui favorisent la production de sérotonine (L-tryptophane), qui libèrent de la sérotonine (opioïdes), qui agissent directement sur les récepteurs de la sérotonine (triptans, lithium, opioïdes) et ceux qui agissent au travers d'autres mécanismes (lithium, tricycliques, tétracycliques, opioïdes) doivent faire l'objet d'une attention particulière (voir «Mises en garde et précautions»).
Les effets indésirables les plus graves et même des décès ont été signalés après l'utilisation conjointe de certains médicaments sérotoninergiques et d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO). De ce fait, la prise d'inhibiteurs de la MAO doit être arrêtée au moins 2 semaines avant l'introduction prudente du traitement par la réboxétine. La durée exacte peut varier et dépend de l'inhibiteur de la MAO utilisé, de la durée de son administration et de son dosage (voir «Mises en garde et précautions»).
Avant de débuter le traitement par la réboxétine, l'anamnèse médicamenteuse du patient doit être soigneusement passée en revue et il convient d'interroger le patient sur son utilisation de médicaments en vente libre, de phytothérapie et sur sa consommation éventuelle de drogues. L'utilisation conjointe de réboxétine et d'autres médicaments à action sérotoninergique doit, dans la mesure du possible, être évitée. Si l'administration concomitante est indispensable, il convient d'utiliser la plus faible dose possible de réboxétine et d'assurer la surveillance du patient.
L'utilisation conjointe de la réboxétine et d'autres antidépresseurs (tricycliques, IMAO, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et lithium) n'a pas été examinée dans les études cliniques (voir «Mises en garde et précautions»).
L'utilisation concomitante de dérivés de l'ergot de seigle et de réboxétine peut provoquer une élévation de la tension artérielle.
La survenue possible d'une hypokaliémie, consécutive à la prise concomitante de diurétiques hypokaliémiants, doit être considérée.
La résorption de la réboxétine n'est pas influencée de manière significative par la prise concomitante de nourriture.
Grossesse, allaitement
Grossesse
On ne dispose pas de données issues d'études cliniques sur l'exposition à la réboxétine chez la femme enceinte. Les données de sécurité post-marketing sur un petit nombre de grossesses exposées ne montrent cependant aucun effet négatif de la réboxétine sur la grossesse ou la santé du fœtus/nouveau-né. De manière générale, les expérimentations animales n'ont révélé aucune toxicité directe ou indirecte ayant une incidence sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal et/ou l'accouchement. Chez des rats nouveau-nés, une certaine altération de la croissance et du développement a été observée (voir «Données précliniques»). Edronax ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
La réboxétine passe dans le lait maternel. On admet que la quantité de principe actif passant dans le lait maternel est faible. Les informations disponibles ne sont cependant pas suffisantes pour pouvoir exclure un risque pour le nourrisson. Les femmes prenant Edronax ne doivent donc pas allaiter.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Edronax peut affecter la capacité de jugement et de réaction et provoquer des vertiges. Il est donc recommandé aux patients de ne pas conduire, de ne pas utiliser de machines complexes et de ne pas exécuter d'autres activités potentiellement dangereuses, tant qu'ils ne savent pas si leur aptitude à effectuer de telles activités est altérée.
Effets indésirables
Les effets indésirables pouvant éventuellement se produire sous Reboxetin surviennent au début du traitement, diminuent avec le temps et sont modérés à légers. Dans des études contrôlées par placebo d'une durée maximale de 8 semaines, des effets indésirables ont été observés chez environ 80% des patients traités par Reboxetin et chez 70% des patients sous placebo. Le taux d'abandon pour la survenue d'effets indésirables a été d'environ 9% (réboxétine) contre 5% sous placebo.
Dans les études qui ont duré plus de 8 semaines, des effets indésirables inauguraux sont apparus chez environ 30% des patients traités par Reboxetin et chez 25% des patients sous placebo. Dans 4% (Reboxetin) et 1% (placebo) des cas, ces effets indésirables ont conduit à l'arrêt du traitement. La constipation était plus fréquente sous Reboxetin que sous placebo.
L'effet indésirable pour lequel on a rapporté la plus grande différence de fréquence spécifique au sexe était la miction retardée/rétention urinaire, qui concernait principalement les patients masculins.
Chez les patients âgés, des troubles du rythme cardiaque, principalement des tachycardies, et des troubles de conduction en ECG ont été constatés dans 15% des cas.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables énumérés ci-dessous sont ceux survenus dans les études de courte durée (≤8 semaines) chez les patients traités par la réboxétine. Ils sont répertoriés selon les classes d'organes et la fréquence (très fréquent (>1/10), fréquent (≥1/100 et <1/10), occasionnel (≥1/1000 et <1/100), rare (<1/1000)):
Les effets indésirables de l'expérience post-marketing sont également indiqués ci-après. Elle comprend les effets indésirables et imprévus qui ont eu lieu indépendamment de leur lien de causalité et avec une incidence inconnue après l'autorisation de mise sur le marché et suite à l'utilisation de la réboxétine.
Infections et infestations
Fréquents: Infections, pharyngite, infections des voies urinaires.
Occasionnels: gastroenterite.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnel: anémie.
Rare: leucopénie, thrombopénie.
Affections du système immunitaire
Occasionnel: réactions allergiques, p. ex. conjonctivite allergique ou rhume des foins.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: perte d'appétit.
Post-marketing: hypokaliémie (notamment chez les patients âgés sous traitement à long terme). Hyponatrémie (en particulier chez les personnes âgées, éventuellement secondaire à un syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH)).
Affections psychiatriques
Très fréquent: somnolence (24.5%).
Fréquent: anxiété, nervosité, agitation, diminution de la libido, dépression, rêves anormaux, troubles de la pensée.
Occasionnel: confusion.
Rare: tentative de suicide.
Post-marketing: hallucinations.
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées (23.5%), vertiges (11.7%).
Fréquent: paresthésie, tremblements, dysgeusie, augmentation du tonus, akathisie.
Occasionnel: hyperkinésie, ataxie.
Rare: myoclonus, paraplégie.
Post-marketing: syndrome sérotoninergique.
Affections oculaires
Fréquent: troubles d'accommodation visuelle.
Occasionnel: yeux secs, mydriase, troubles de la vision.
Rare: douleurs oculaires, glaucome.
Post-marketing: augmentation de la pression intraoculaire.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnel: vertige, acouphène.
Affections cardiaques
Fréquent: tachycardie, palpitations.
Occasionnel: extrasystoles ventriculaires.
Rare: bloc AV de premier degré, troubles cardiovasculaires (par ex. ischémie myocardique, fibrillation ventriculaire, cardiomégalie, infarctus du myocarde, extrasystoles supraventriculaires), cyanose.
Affections vasculaires
Fréquent: vasodilatation, hypertension, hypotension, troubles vasculaires périphériques.
Occasionnel: hypotonie orthostatique, froideur des extrémités.
Rare: phlébite.
Post-marketing: froideur des extrémités, phénomène de Raynaud.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: toux.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: sécheresse de la bouche (34.8%), constipation (21.2%), nausées (12.5%).
Fréquent: dyspepsie, vomissements.
Occasionnel: salivation accrue, dysphagie.
Rare: colite.
Affections hépatobiliaires
Rare: élévation des enzymes hépatiques.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: hyperhidrose (14.5%).
Fréquent: éruption cutanée, prurit.
Occasionnel: urticaire.
Rare: érythème polymorphe.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Rare: faiblesse musculaire.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: dysurie, rétention d'urine*, pollakiurie, ralentissement de la miction*.
Occasionnel: besoin d'uriner fréquemment*.
Rare: incontinence urinaire.
* La rétention d'urine, le ralentissement de la miction et le besoin d'uriner fréquemment sont plus fréquents chez les hommes que chez les femmes.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent: troubles de l'érection, éjaculation anormale (par ex. retardée ou douloureuse).
Occasionnel: modifications du pénis (p.ex. rétraction, intumescence ou douleurs du pénis), modification des testicules (par ex. douleurs testiculaires, rétraction des testicules).
Rare: épididymite.
Troubles généraux
Fréquent: asthénie, frissons, douleurs, douleurs pectorales.
Occasionnel: fièvre, malaise.
Post-marketing: irritabilité.
Investigations
Fréquent: perte de poids.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Signes et symptômes
Dans quelques cas, des doses plus élevées que celles recommandées (12-20 mg/jour) ont été administrées pendant une période de quelques jours à quelques semaines dans le cadre d'études cliniques. Les effets indésirables survenus avec ce traitement étaient l'hypotension orthostatique, l'anxiété et l'hypertension.
Deux cas de surdosage par le patient (plus de 52 mg de réboxétine) ont été observés. Aucun effet indésirable sévère n'a été rapporté.
Traitement
En cas de surdosage, une surveillance médicale étroite avec contrôle de la fonction cardiaque et des autres signes vitaux est recommandée. Des mesures générales de traitement symptomatique et/ou un lavage gastrique peuvent être nécessaires.
Propriétés/Effets
Code ATC
N06AX18
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
La réboxétine est un inhibiteur sélectif et puissant du recaptage de la noradrénaline. L'inhibition du recaptage de la noradrénaline et l'augmentation résultant de sa disponibilité dans l'espace synaptique, ainsi que la modification de la conduction noradrénergique font partie des principaux mécanismes d'action des antidépresseurs.
Des études in vitro ont montré que la réboxétine ne possède pas d'affinité significative pour les récepteurs adrénergiques (α1, α2, β) et muscariniques. La réboxétine administrée à des doses thérapeutiques ne présente pas de liaison significative aux récepteurs histaminiques et dopaminergiques.
Chez des volontaires sains, l'administration de réboxétine à des doses unitaires de 1 et 3 mg a montré des effets dose-dépendants sur le SNC qui étaient associés à des modifications de l'EEG (diminution d'amplitude des rythmes thêta et des rythmes bêta rapides dans la dérivation centro-frontale) et à une capacité fonctionnelle améliorée.
Efficacité clinique
La majorité des patients inclus dans les études sur l'efficacité et la sécurité de la réboxétine présentait une dépression sévère ou très sévère. Seul un nombre limité de patients atteints d'une dépression légère à modérée a été inclus, et deux analyses tenant compte du degré de sévérité initial des symptômes dépressifs à traiter n'ont mis en évidence aucune efficacité dans ces sous-groupes. Dans le sous-groupe des patients sévèrement atteints, une différence statistiquement significative a été montrée entre la réboxétine et le placebo.
Une méta-analyse dans laquelle tous les patients ont été inclus, indépendamment du degré de sévérité, a montré une augmentation statistiquement significative du taux de réponse par rapport au placebo (51.2% vs. 43.6%).
Le taux de réponse a été plus faible avec la réboxétine qu'avec d'autres antidépresseurs (imipramine, fluoxétine, paroxétine, citalopram, dothiépine, venlafaxine), mais la différence n'était cependant pas statistiquement significative (59.7% vs. 62.3%).
Pharmacocinétique
La pharmacocinétique de la réboxétine après administration orale unique ou répétée a été étudiée chez des volontaires sains jeunes et âgés, des patients dépressifs et des personnes souffrant d'une insuffisance rénale ou hépatique.
Absorption
Des taux sériques maximaux pouvant atteindre 130 ng/ml ont été mesurés dans un intervalle de 2 heures après administration orale unique de 4 mg de réboxétine à des volontaires sains. Les données révèlent que la biodisponibilité absolue est d'au moins 90%. Les taux plasmatiques de la réboxétine baissent sur un mode mono-exponentiel avec une demi-vie de 13 h. Les conditions d'équilibre (steady-state) sont atteintes dans les 5 jours.
Des études pharmacocinétiques avec des doses orales uniques thérapeutiques ont révélé une pharmacocinétique proportionnelle à la dose.
La prise concomitante de nourriture n'influe pas de manière significative sur le degré d'absorption de la réboxétine.
Distribution
La substance est apparemment distribuée dans toute l'eau du corps. Chez l'humain, la réboxétine est liée à raison de 97% aux protéines plasmatiques et présente une affinité nettement plus élevée pour la glycoprotéine α1 acide que pour l'albumine, sans que cette affinité dépende significativement de la concentration de la substance.
Les données issues des expérimentations animales indiquent que la réboxétine passe dans le placenta et est excrétée dans le lait maternel.
Métabolisme
La réboxétine est complètement dégradée après administration orale. La réboxétine est dégradée majoritairement par hydroxylation et O-désalkylation du noyau éthoxyphénoxy ainsi que par oxydation de la morphinoline, puis par glucuroconjugaison ou sulfoconjugaison partielle ou totale. Des études in vitro indiquent que le cytochrome P3A4, de la famille du cytochrome P450, est principalement responsable du métabolisme de la réboxétine. Parallèlement, la réboxétine se révèle être un faible inhibiteur du CYP3A4. D'autres études in vitro ont également montré que la réboxétine n'a pas d'effet sur les isoenzymes suivants de la famille du cytochrome P450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1. A des concentrations élevées, la réboxétine inhibe le cytochrome P2D6, mais on ignore encore la signification clinique de cette observation.
Élimination
Après administration de substance radiomarquée, 78% de la dose sont éliminés avec l'urine. Bien que la majeure partie de la substance circulante (70% de la radioactivité totale en rapport avec l'AUC) ne soit pas modifiée, seuls 10% de la dose se retrouvent sous forme inchangée dans l'urine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Une augmentation de l'exposition systémique et de la demi-vie a été observée chez les patients âgés et les patients insuffisants rénaux ou présentant une atteinte hépatique modérée à sévère.
Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 60-80 ml/min): élévation de la Cmax de 36% et de l'AUC de 97%.
Insuffisance rénale modérée: (clairance de la créatinine 30-50 ml/min): élévation de la Cmax de 59% et de l'AUC de 112%.
Insuffisance rénale sévère: (clairance de la créatinine 10-20 ml/min): élévation de la Cmax de 83% et de l'AUC de 181%.
En cas d'insuffisance hépatique (score Child-Pugh B et C): élévation de l'AUC de 92%. On n'a pas observé d'élévation de la Cmax.
Chez les patients âgés (>65 ans), la Cmax et l'AUC sont augmentées.
Données précliniques
La réboxétine n'a pas provoqué in vitro de mutations géniques dans les cellules de bactéries et de mammifères, mais a entraîné in vitro des aberrations chromosomiques dans des lymphocytes humains. La réboxétine n'a entraîné, in vitro, aucune lésion de l'ADN dans les cellules de levures ou dans les hépatocytes de rats et, in vivo, aucune lésion chromosomique chez la souris dans le test du micronoyau. Les études de cancérogénicité menées chez la souris et le rat n'ont pas révélé de survenue accrue de tumeurs.
Une hémosidérose a seulement été rapportée dans des études de toxicité chez le rat.
Dans des expérimentations animales, la réboxétine s'est avérée non tératogène. Dans les études portant sur la fertilité chez les rats avec des doses orales allant jusqu'à 90 mg/kg/jour, les comportements d'accouplement, la fertilité ainsi que les performances de reproduction n'étaient pas altérés.
Des dosages ayant entraîné des concentrations plasmatiques situées dans la fourchette thérapeutique humaine ont provoqué chez le rat des troubles de la croissance et du développement ainsi que des troubles du comportement à long terme chez la descendance.
Chez le rat, la réboxétine est excrétée dans le lait.
Remarques particulières
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à l'abri de l'humidité, à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation
54159 (Swissmedic).
Présentation
Edronax comprimés 4 mg: 30 et 100 (sécable). [B]
Titulaire de l’autorisation
Pfizer AG, Zürich.
Mise à jour de l’information
Juin 2022.
LLD V015