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BeneFIX®

Pfizer AG

Composition

Poudre

Principe actif: Nonacogum alfa (facteur IX de coagulation recombinant).

Excipients: Histidinum, glycinum, saccharum, polysorbatum 80.

Solvant

Solution de chlorure de sodium (0.234%) pour injection: Natrii chloridum, aqua ad injectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre blanche/presque blanche et solvant limpide et incolore pour solution injectable.

BeneFIX 250

Flacon à 250 UI. Après reconstitution avec le solvant accompagnant (5 ml): 50 UI/ml.

BeneFIX 500

Flacon à 500 UI. Après reconstitution avec le solvant accompagnant (5 ml): 100 UI/ml.

BeneFIX 1000

Flacon à 1000 UI. Après reconstitution avec le solvant accompagnant (5 ml): 200 UI/ml.

BeneFIX 2000

Flacon à 2000 UI. Après reconstitution avec le solvant accompagnant (5 ml): 400 UI/ml.

BeneFIX 3000

Flacon à 3000 UI. Après reconstitution avec le solvant accompagnant (5 ml): 600 UI/ml.

BeneFIX 250, 500, 1000, 2000 et 3000

L'activité (UI) a été déterminée par un test de coagulation en une étape décrit dans la Pharmacopée européenne. L'activité spécifique de BeneFIX n'est pas inférieure à 200 UI/mg de protéine.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement et la prévention des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie B (déficit congénital en facteur IX).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un spécialiste du traitement de l'hémophilie.

Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot. Les patients peuvent coller une des étiquettes détachables se trouvant sur le flacon dans leur journal afin de documenter le numéro de lot.

Contrôle du traitement

Au cours du traitement, il est conseillé de réaliser un contrôle précis des taux de facteur IX afin de déterminer la dose et la fréquence des injections à administrer. La réponse individuelle du patient au facteur IX peut varier individuellement, car la demi-vie et les taux de récupération (recovery rates) fluctuent selon les individus. Une adaptation de la dose basée sur le poids corporel peut être nécessaire chez les patients présentant un faible poids ou un surpoids. Il est indispensable d'effectuer une surveillance précise du traitement substitutif au moyen d'une mesure de l'activité coagulante (activité plasmatique du facteur IX), en particulier dans le cas d'interventions chirurgicales majeures.

En cas d'utilisation d'un test de coagulation in vitro en une seule étape reposant sur le temps de thromboplastine (aPTT) pour déterminer l'activité du facteur IX dans les échantillons de sang du patient, les résultats peuvent être fortement influencés par le type de réactif aPTT employé et par le standard de référence utilisé. Il convient d'en tenir compte en particulier en cas de changement de laboratoire et/ou de réactifs utilisés dans le test.

Posologie

Le traitement par toute préparation de facteur IX, y compris BeneFIX, nécessite une adaptation posologique individuelle. La posologie et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur IX, de la localisation et de l'importance de l'hémorragie ainsi que de l'état clinique du patient.

Le nombre d'unités de facteur IX administrées est exprimé en Unités Internationales (UI), calculées par rapport à l'étalon OMS pour le facteur IX. L'activité plasmatique du facteur IX est exprimée soit en pourcentage (par rapport à un plasma humain normal) soit en Unités Internationales (par rapport à un étalon international de facteur IX dans le plasma).

Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur IX correspond à la quantité de facteur IX présente dans 1 ml de plasma humain normal.

Traitement à la demande

Le calcul de la dose nécessaire de BeneFIX repose sur l'observation qu'une unité d'activité du facteur IX par kg de poids corporel chez les patients de ≥12 ans augmente le taux circulant en facteur IX d'environ 0.7 UI/dl en moyenne, chez les patients de <12 ans, de 0.6 UI/dl (intervalle habituel, dépendant de l'âge, entre 0.34 et 1.4 UI/dl) (= récupération observée, informations complémentaires voir «Pharmacocinétique»).

La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante:

Nombre d'UI de facteur IX nécessaire = Poids corporel (en kg) × Augmentation souhaitée en facteur IX (% ou UI/dl) × Inverse de la récupération observée.

«L'inverse de la récupération observée» nécessaire dans le calcul de la formule ci-dessus est de 1.4 UI/kg en moyenne chez les patients ≥12 ans; en moyenne de 1.7 UI/kg chez les patients <12 ans.

La dose à administrer et la fréquence d'utilisation doivent toujours être déterminées en fonction de l'efficacité clinique individuelle.

En cas de survenue des épisodes hémorragiques suivants, l'activité du facteur IX ne doit pas diminuer en dessous des taux indiqués (en % de la normale ou en UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau suivant peut servir de guide pour les posologies en cas d'accidents hémorragiques et en chirurgie:

Degré d'hémorragie/Type de chirurgie

Niveau de facteur IX nécessaire (% ou UI/dl)

Fréquence des injections (heures)/Durée du traitement (jours)

Hémorragie

Hémarthrose au stade précoce, hémorragie musculaire ou de la cavité buccale

20-40

Répétition toutes les 24 heures, au moins un jour, jusqu'à l'arrêt de l'épisode hémorragique indiqué par la cessation de la douleur ou jusqu'à la cicatrisation.

Hémarthrose plus importante, hémorragie musculaire ou hématome

30-60

Répéter l'injection toutes les 24 heures pendant 3 à 4 jours ou plus longtemps, jusqu'à la disparition de la douleur et de la gêne aiguë.

Hémorragies menaçant le pronostic vital

60-100

Répéter l'injection toutes les 8 à 24 heures jusqu'à l'arrêt du risque.

Chirurgie

Mineure, y compris extraction dentaire

30-60

Toutes les 24 heures, au moins 1 jour, jusqu'à la cicatrisation.

Majeure

80-100

(pré- et postopératoire)

Répéter l'injection toutes les 8 à 24 heures jusqu'à cicatrisation satisfaisante puis continuer le traitement pendant au moins 7 jours afin de conserver une activité en facteur IX de 30% à 60% (UI/dl).

Prophylaxie

BeneFIX peut être administré dans le cadre d'une prophylaxie à long terme visant à prévenir les épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie B sévère. Au cours d'une étude clinique dans la prophylaxie secondaire, la dose pour les patients préalablement traités (PTP) était d'environ 40 UI/kg (extrêmes 13 à 78 UI/kg) à intervalles de 3 à 4 jours.

Dans certains cas, en particulier chez les patients plus jeunes, il peut être nécessaire de réduire les intervalles entre les doses ou d'utiliser des doses supérieures.

Surveillance des inhibiteurs

L'apparition d'inhibiteurs du facteur IX doit être surveillée chez les patients. Si les taux plasmatiques de facteur IX souhaités ne peuvent être atteints ou si le saignement n'est pas maîtrisé après administration d'une dose adéquate, il faut réaliser les tests biologiques pour détecter la présence d'un inhibiteur du facteur IX.

Chez les patients présentant un fort taux d'inhibiteur, le traitement par le facteur IX peut s'avérer inefficace. D'autres options thérapeutiques doivent donc être envisagées. La prise en charge de ces patients doit être réalisée par un spécialiste du traitement de l'hémophilie (voir «Mises en garde et précautions»).

Instructions spéciales pour la posologie

Pédiatrie

Chez les enfants de moins de 6 ans, les données concernant le traitement à la demande et le traitement en cas d'interventions chirurgicales par BeneFIX sont limitées.

La dose prophylactique moyenne (±déviation standard) se situe à 63.7 (±19.1) UI/kg administrée à intervalles de 3 à 7 jours. Chez les patients plus jeunes, il peut être nécessaire de réduire les intervalles entre les doses ou d'utiliser des doses supérieures. La consommation de facteur IX en prophylaxie de routine chez les 22 patients évalués était de 4'607 (±1'849) UI/kg par an et de 378 (±152) UI/kg par mois.

Une surveillance étroite de l'activité plasmatique en facteur IX ainsi que des paramètres pharmacocinétiques tels que récupération et demi-vie doit être effectuée en fonction de la réponse clinique, afin d'ajuster correctement les doses.

Patients âgés

Le nombre de patients âgés de 65 ans ou plus inclus dans les études cliniques sur BeneFIX n'était pas suffisant pour déterminer si ces patients réagissent au traitement différemment des patients plus jeunes. Comme pour tout patient traité par BeneFIX, le choix de la posologie pour un patient âgé doit être individualisé.

Mode d'administration

BeneFIX est administré par injection intraveineuse (i.v.) après dissolution de la poudre avec le solvant fourni (0.234% m/v de solution de chlorure de sodium) en seringue pré-remplie (voir «Remarques concernant la manipulation»).

La solution devrait être administrée immédiatement ou dans les 3 heures.

L'administration en perfusion continue n'a pas été approuvée et n'est pas recommandée (voir également «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Remarques particulières»).

BeneFIX doit être injecté lentement afin d'éviter des réactions locales comme des douleurs et une sensation de brûlure. Dans la plupart des cas, un débit de 4 ml/min a été utilisé. Adapter la vitesse de l'injection à l'état clinique du patient.

En cas de suspicion de réaction d'hypersensibilité dans le contexte de l'administration de BeneFIX, la vitesse de perfusion doit être réduite ou la perfusion doit être arrêtée (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Agglutination des globules rouges dans le tube ou la seringue

Des cas d'agglutination des globules rouges dans le tube ou la seringue lors de l'administration de BeneFIX ont été rapportés. Aucun effet indésirable n'a été observé en rapport avec ces comptes rendus. Afin de minimiser la possibilité d'agglutination, il est important de limiter le volume de sang entrant dans la tubulure. Le sang ne doit pas rentrer dans la seringue. Si une agglutination de globules rouges survient dans la tubulure ou dans la seringue, jeter tout le matériel (tube, seringue, solution de BeneFIX) et répéter l'administration avec un emballage neuf.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Hypersensibilité connue aux protéines de hamster.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité

Comme avec tout médicament contenant des protéines et administré par voie intraveineuse, des réactions d'hypersensibilité de type allergique peuvent apparaître. BeneFIX contient des traces de protéines de hamster. Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes pouvant menacer le pronostic vital ont été observées avec des préparations de facteur IX, y compris BeneFIX. Si des symptômes d'hypersensibilité apparaissent, il convient de demander aux patients d'arrêter immédiatement d'utiliser le médicament et de consulter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d'hypersensibilité: gêne respiratoire, dyspnée, œdème, urticaire, prurit, oppression thoracique, bronchospasme, laryngospasme, vision trouble, respiration asthmatiforme, hypotension et anaphylaxie.

Dans certains cas, ces réactions ont pu évoluer vers une anaphylaxie sévère. En cas de choc, le traitement doit suivre les règles du traitement de l'état de choc modernes. En cas de réactions allergiques sévères, des mesures hémostatiques alternatives doivent être envisagées.

Anticorps neutralisant l'activité (inhibiteurs)

Des inhibiteurs ont occasionnellement été constaté chez les patients préalablement traités (previously treated patients = PTPs) par des préparations de facteur IX. Cependant, puisqu'un PTP a développé au cours du traitement par BeneFIX, lors des essais cliniques, un inhibiteur faiblement titré cliniquement significatif, et que l'expérience de l'antigénicité du facteur IX recombinant est encore limitée, les patients traités par BeneFIX doivent être étroitement surveillés à la recherche de la formation d'inhibiteurs du facteur IX qui doivent être mesurés en Unités Bethesda par des tests biologiques appropriés.

Une corrélation entre l'apparition d'un inhibiteur du facteur IX et des réactions allergiques a été rapportée dans la littérature. Le seul patient prétraité présentant un titre d'inhibiteur faible a également montré des réactions allergiques passagères durant la présence de l'inhibiteur (oppression thoracique légère). En conséquence, la présence d'un inhibiteur doit être recherchée chez les patients présentant des réactions allergiques. Il est également à noter que chez les patients avec inhibiteur du facteur IX, il existe un risque plus élevé d'anaphylaxie lors d'expositions répétées au facteur IX. Des informations provisionnelles permettent de penser qu'il pourrait exister une relation entre la présence de mutations de délétion majeures sur le gène du facteur IX d'un patient et un risque accru de formation d'un inhibiteur et de réactions d'hypersensibilité aiguë. Les signes et symptômes de réactions d'hypersensibilité aiguë doivent être surveillés étroitement chez les patients présentant des mutations de délétion majeures du gène du facteur IX, notamment pendant la phase initiale de la première exposition au produit.

En raison du risque de réactions allergiques pouvant survenir avec les concentrés de facteur IX, les premières administrations devraient être réalisées selon avis du médecin traitant sous surveillance médicale de manière à assurer la disponibilité d'un traitement des réactions allergiques.

Événements thrombotiques

Bien que BeneFIX ne contienne que du facteur IX, il existe un risque de thrombose et de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). L'utilisation des concentrés de complexes de facteur IX a été associée dans le passé à des complications thromboemboliques. L'utilisation de produits contenant du facteur IX peut aussi entraîner un risque potentiel chez les patients présentant des signes de fibrinolyse ou de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). En raison du risque potentiel de complications thrombotiques, une surveillance clinique des premiers signes de thrombose et de coagulopathie de consommation et des tests biologiques appropriés doivent être effectués lors de l'administration de ce produit à des patients atteints de maladies hépatiques, en postopératoire, aux nouveau-nés ou à des patients à risque de thrombose ou de coagulation intravasculaire disséminée. Dans chacune de ces situations, le bénéfice potentiel du traitement par BeneFIX doit être évalué par rapport au risque de complications.

La tolérance et l'efficacité d'une administration de BeneFIX en perfusion continue n'ont pas été établies (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Lors du suivi post-commercialisation, des cas d'événements thrombotiques ont été rapportés, incluant un syndrome de la veine cave supérieure (VCS) mettant en jeu le pronostic vital chez des nouveau-nés gravement malades recevant BeneFIX en perfusion continue avec un cathéter (voir aussi «Effets indésirables»). L'administration de BeneFIX en perfusion continue n'est pas autorisée.

Evénements cardiovasculaires

Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaires, le traitement de substitution du facteur IX peut augmenter ce risque.

Syndrome néphrotique

L'apparition d'un syndrome néphrotique après induction d'une tolérance immune a été rapportée chez des patients atteints d'hémophilie B avec inhibiteurs du facteur IX et ayant des antécédents de réactions allergiques. La sécurité et l'efficacité de l'utilisation de BeneFIX relativement à l'induction d'une tolérance immune n'a pas été établie.

Populations particulières

Les données obtenues à partir des études cliniques avec BeneFIX chez les patients non traités auparavant (previously untreated patients = PUPs) sont insuffisantes.

Interactions

Aucune interaction avec d'autres médicaments n'a été rapportée pour les préparations de facteur IX de coagulation humain (ADNr).

Grossesse/Allaitement

Aucune expérimentation de reproduction n'a été conduite chez l'animal avec des préparations de facteur IX. L'incidence de l'hémophilie B étant rare chez la femme, aucune expérience de l'utilisation du facteur IX lors de la grossesse et de l'allaitement n'est disponible. Par conséquent, le facteur IX ne doit être administré qu'en cas de nécessité absolue pendant la grossesse et l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

BeneFIX n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Des réactions d'hypersensibilité ou des réactions allergiques (p.ex. angio-œdème, sensation de brûlure et picotement au site d'administration, frissons, bouffées de chaleur, urticaire généralisée, céphalées, papules, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, constriction thoracique, fourmillements, vomissements, halètement) ont été observées, qui peuvent évoluer dans certains cas vers une anaphylaxie sévère (y compris choc anaphylactique). Dans certains cas, ces réactions allergiques ont évolué vers une anaphylaxie sévère, et leur survenue était temporellement très proche du développement d'inhibiteurs du facteur IX (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Dans de très rares cas, le développement d'anticorps dirigés contre les protéines de hamster et des réactions d'hypersensibilité correspondantes ont été observés.

Développement d'inhibiteurs

Les patients atteints d'hémophilie B peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) dirigés contre le facteur IX. L'apparition de tels inhibiteurs se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé dans le traitement de l'hémophilie.

L'apparition d'un syndrome néphrotique après la tentative d'induction d'une tolérance immune a été rapportée chez des patients atteints d'hémophilie B avec inhibiteurs du facteur IX et des antécédents de réactions allergiques.

Evénements thromboemboliques

Il existe un risque potentiel d'événements thromboemboliques après l'administration de préparations de facteur IX, voir «Mises en garde et précautions».

Les données ci-dessous sont présentées par classes de systèmes d'organes selon MedDRA (SOC et Preferred Term-Level). Les fréquences sont réparties selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), inconnus (fréquence impossible à déterminer sur la base des données disponibles). Dans le tableau figurent les effets indésirables rapportés dans les études cliniques chez des PTP et après la mise sur le marché. Les fréquences reposent sur les effets indésirables induits par le traitement, quelle qu'en soit la cause, dans les études cliniques compilées incluant 224 sujets.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables apparaissent par ordre décroissant de sévérité.

Infections et infestations

Occasionnels: cellulite au site de perfusion (y compris cellulite).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: inhibition du facteur IX en raison d'anticorps neutralisants.

Affections du système immunitaire

Fréquents: hypersensibilité (y compris hypersensibilité au médicament, angioedème, bronchospasme, sibilance, dyspnée et laryngospasme).

Inconnus: réaction anaphylactique*.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalée (y compris migraine, céphalée d'origine sinusienne) (26.8%).

Fréquents: sensation vertigineuse, dysgueusie.

Occasionnels: somnolence, tremblement.

Affections oculaires

Occasionnels: défauts visuels (y compris scotome scintillant et vision trouble).

Affections cardiaques

Occasionnels: tachycardie (y compris fréquence cardiaque augmentée, tachycardie sinusale).

Affections vasculaires

Fréquents: phlébite, bouffée congestive (y compris bouffée de chaleur, sensation de chaud, chaleur cutanée).

Occasionnels: hypotension (y compris pression artérielle diminuée).

Inconnus: syndrome de la veine cave supérieure* (chez des nouveau-nés gravement malades ayant reçu BeneFIX en perfusion continue par un cathéter), thrombose veineuse profonde*, thrombose*, thrombophlébite*.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: toux (y compris toux productive) (14.3%).

Affections gastro-intestinales

Fréquents: vomissement, nausée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: rash (y compris rash maculeux, rash papuleux et rash maculopapulaire), urticaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: infarctus rénal#.

# développé par un patient positif aux anticorps de l'hépatite C 12 jours après l'administration d'une dose de BeneFIX en raison d'un épisode hémorragique.

Inconnus: syndrome néphrotique.

rapporté après la tentative d'induction d'une tolérance immune chez des patients atteints d'hémophilie B avec inhibiteurs du facteur IX et des antécédents de réactions allergiques.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fièvre (18.8%).

Fréquents: gêne thoracique (y compris douleur thoracique et oppression thoracique), réaction au site de perfusion (y compris prurit au site de perfusion et érythème du site
de perfusion), douleur au site de perfusion (y compris douleur au site d'injection, gêne au site de perfusion).

Inconnus: réponse clinique insuffisante*.

Investigations

Inconnus: récupération en facteur IX insuffisante* (il s'agit d'un terme littéral, non classifié dans MedDRA 17.1 PT).

* Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Réactions d'hypersensibilité/réactions allergiques

En cas d'apparition de réactions d'hypersensibilité suspectées, susceptibles d'avoir un lien avec l'administration de BeneFIX, voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions».

Développement d'inhibiteurs

Un titre faible d'inhibiteur, cliniquement significatif, a été détecté chez un patient parmi 65 patients traités par BeneFIX (dont 9 ne participant qu'à une étude chirurgicale) qui avaient antérieurement reçu des dérivés plasmatiques. Le traitement par BeneFIX a pu être poursuivi chez ce patient sans augmentation des inhibiteurs ni réactions anaphylactiques aux valeurs anamnestiques (voir «Mises en garde et précautions»).

Pédiatrie

Les réactions allergiques pourraient apparaître plus fréquemment chez les enfants que chez les adultes.

Les données sont insuffisantes pour documenter l'apparition d'inhibiteurs chez les PUPs (voir aussi «Propriétés/Effets»).

Surdosage

Aucun symptôme de surdosage n'a été rapporté avec des préparations de facteur IX de coagulation recombinant.

Propriétés/Effets

Code ATC: B02BD04

BeneFIX contient du facteur IX de coagulation recombinant (nonacog alfa). Le facteur IX de coagulation recombinant est formé d'une seule chaîne glycoprotéique de 415 acides aminés de masse moléculaire relative d'environ 55'000 Dalton et appartient à la famille des sérine-protéases des facteurs de coagulation vitamine K-dépendants. La séquence primaire d'acides aminés est comparable à la forme allélique Ala148 du facteur IX d'origine plasmatique. Certaines modifications post-translationnelles de la molécule recombinante sont différentes de celles de la molécule d'origine plasmatique.

Le facteur IX de coagulation recombinant BeneFIX est une glycoprotéine sécrétée par des cellules de mammifères génétiquement modifiées (lignée cellulaire ovarienne de hamster chinois [CHO]).

Le facteur IX de coagulation recombinant est une protéine thérapeutique recombinante, ayant des caractéristiques structurales et fonctionnelles comparables à celles du facteur IX endogène.

Le facteur IX est activé par un complexe facteur VII/facteur tissulaire dans la voie extrinsèque (système extrinsèque) et par le facteur XIa dans la voie intrinsèque (système intrinsèque) de la coagulation. Le facteur IX activé, associé au facteur VIII activé, active le facteur X. Ceci aboutit finalement à la conversion de la prothrombine en thrombine qui convertit alors le fibrinogène en fibrine et permet ainsi la formation du caillot. L'activité du facteur IX est absente ou réduite de façon très important chez les patients atteints d'hémophilie B. Une thérapie de substitution peut donc être nécessaire.

L'hémophilie B est un trouble héréditaire récessif de la coagulation sanguine, lié au chromosome X, dû à une diminution du taux de facteur IX et qui se traduit par des hémorragies abondantes au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, soit spontanément, soit à la suite de traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Grâce au traitement substitutif, les taux plasmatiques de facteur IX sont augmentés, permettant ainsi de corriger de façon temporaire le déficit en facteur IX et les prédispositions hémorragiques.

Dans deux études ouvertes, BeneFIX administré une fois par semaine à 100 UI/kg s'est avéré sûr. En raison de la demi-vie du produit et des données limitées issues d'études pharmacocinétiques concernant l'administration une fois par semaine, ce schéma posologique ne peut toutefois pas être recommandé en général pour la prévention à long terme des patients souffrant d'hémophilie B sévère.

Pédiatrie

L'analyse de l'efficacité dans l'étude 3090A1-301-WW a été réalisée sur 22 patients pédiatriques évaluables sous traitement prophylactique, dont 4 patients passés rapidement d'un traitement à la demande à une prophylaxie. 2 patients ont subi des interventions chirurgicales (circoncision et pose d'un cathéter à chambre implantable). L'analyse de sécurité incluant 25 patients évaluables a été conforme au profil de sécurité attendu. Le seul événement grave documenté apparaissant dans un contexte de BeneFIX provient du seul PUP inclus, chez lequel une hypersensibilité et le développement d'inhibiteurs ont été observés.

Pharmacocinétique

Une étude croisée randomisée sur la pharmacocinétique chez 24 patients traités préalablement (≥12 ans) avec une dose de 75 UI/kg a montré que la pharmacocinétique de BeneFIX reconstitué dans une solution de chlorure de sodium à 0.234% correspond à celle de la forme anciennement commercialisée de BeneFIX (reconstituée dans de l'eau stérile). En outre, les paramètres pharmacocinétiques de 23 de ces patients après administration répétée de BeneFIX ont été contrôlés pendant six mois et étaient identiques aux paramètres obtenus lors de la première évaluation. Le tableau suivant présente une synthèse des données pharmacocinétiques.

Paramètres pharmacocinétiques calculés pour BeneFIX (75 UI/kg) au temps 0 et après 6 mois chez des patients souffrant d'hémophilie B préalablement traités

Paramètre

Temps 0,
n=24
Moyenne ± DS

Après 6 mois,
n=23
Moyenne ± DS

Cmax (UI/dl)

54.5 ± 15.0

57.3 ± 13.2

AUC (UI∙h/dl)

940 ± 237

923 ± 205

t½ (h)

22.4 ± 5.3

23.8 ± 6.5

CL (ml/h/kg)

8.47 ± 2.12

8.54 ± 2.04

Récupération
(UI/dl par UI/kg)

0.73 ± 0.20

0.76 ± 0.18

Abréviations: AUC = aire sous la courbe concentration plasmatique/temps de 0 à l'infini; Cmax = concentration maximale; t½ = demi-vie d'élimination plasmatique; CL = clairance; DS = déviation standard.

Un modèle de pharmacocinétique de population a été développé à partir des données recueillies chez 92 enfants âgés de 0.6 à 12 ans et 99 adolescents et adultes d'âge supérieur à 12 ans. Les paramètres calculés à l'aide du modèle final à deux compartiments sont présentés dans le tableau suivant. Les enfants ont présenté en moyenne une clearance plus élévée, un volume de distribution plus important, une demi-vie plus courte et une récupération plus faible que les adultes.

Paramètres PC: moyenne ± DS calculée à partir des extrapolations bayésiennes individuelles de la population analysée

Groupe d'âge (années)

Nourrissons
(<2 ans)

Enfants
(2 à 12 ans)

Adolescents et adultes
(>12 ans)

Nombre de sujets

53

39

99

Clearance (ml/h/kg)

13.1 ± 2.1

13.2 ± 2.8

8.5 ± 2.2

Vss (ml/kg)

252 ± 35

260 ± 26

229 ± 55

Demi-vie d'élimination (h)

15.6 ± 1.2

16.7 ± 1.8

22.9 ± 4.8

Récupération (I.E./dl par I.E./kg)

0.61 ± 0.10

0.59 ± 0.08

0.72 ± 0.18

PC = Pharmacocinétique; DS = déviation standard (Standard Deviation); Vss = Volume de distribution à l'équilibre (Volume of distribution at steady state)

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de génotoxicité n'ont pas révélé de risque potentiel.

Aucune étude de cancérogénicité, des fonctions de reproduction ou du développement foetal n'ont été réalisées.

Remarques particulières

Incompatibilités

BeneFIX ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. Seul le nécessaire de perfusion fourni doit être utilisé. Des échecs de traitement peuvent survenir suit à l'absorption de facteur IX de coagulation humain au niveau des surfaces internes de certains nécessaires de perfusion.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Une correction temporaire du temps partiel de thromboplastine (PTT) a été observée. Il n'a été relevé aucun effet sur le temps de prothrombine normal.

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Le produit ne contient pas de conservateur et le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement ou dans les 3 heures suivant la reconstitution. La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 3 heures aux températures ne dépassant pas 25 °C.

Une fois reconstitué, BeneFIX contient du polysorbate 80 qui est connu pour augmenter le taux d'extraction de di-(2-éthylhéxyl)phthalate (DEHP) du chlorure de polyvinyle (PVC). Cet aspect doit être pris en considération lors de la préparation et de l'administration de BeneFIX. Il est important d'observer scrupuleusement des recommandations sous Mode d'emploi.

Remarques concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Conserver à 2-30 °C.

Ne pas congeler BeneFIX pour éviter d'endommager la seringue pré-remplie.

Remarques concernant la manipulation

Les instructions détaillées pour la préparation et l'administration sont données dans le mode d'emploi.

BeneFIX est administré par injection intraveineuse (i.v.) après reconstitution de la poudre injectable avec le solvant fourni (0.234% m/v de solution de chlorure de sodium) en seringue pré-remplie.

La solution doit être limpide et incolore. Eliminer toute solution trouble ou décolorée.

Après la reconstitution, la solution doit être utilisée immédiatement ou dans les 3 heures.

Parce que l'utilisation de BeneFIX par perfusion continue n'a pas été évaluée, BeneFIX ne doit pas être mélangé avec d'autres solutions pour perfusion ou donné dans un goutte-à-goutte.

Eliminer de manière appropriée toute solution non utilisée, les flacons vides ainsi que les aiguilles et seringues utilisées.

Numéro d’autorisation

54510 (Swissmedic).

Présentation

Chaque présentation de BeneFIX contient:

·1 flacon avec poudre pour injection intraveineuse après reconstitution.

·1 seringue pré-remplie de solvant avec un piston.

·1 dispositif de reconstitution avec un adaptateur pour flacon stérile.

·1 nécessaire stérile de perfusion.

·2 tampons d'alcool.

·1 pansement.

·1 compresse.

BeneFIX 250

Poudre avec 250 UI de facteur IX de coagulation recombinant (nonacog alfa) et 5 ml de solution injectable de chlorure de sodium (0.234%) [B].

BeneFIX 500

Poudre avec 500 UI de facteur IX de coagulation recombinant (nonacog alfa) et 5 ml de solution injectable de chlorure de sodium (0.234%) [B].

BeneFIX 1000

Poudre avec 1000 UI de facteur IX de coagulation recombinant (nonacog alfa) et 5 ml de solution injectable de chlorure de sodium (0.234%) [B].

BeneFIX 2000

Poudre avec 2000 UI de facteur IX de coagulation recombinant (nonacog alfa) et 5 ml de solution injectable de chlorure de sodium (0.234%) [B].

BeneFIX 3000

Poudre avec 3000 UI de facteur IX de coagulation recombinant (nonacog alfa) et 5 ml de solution injectable de chlorure de sodium (0.234%) [B].

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Novembre 2017.

LLD V015

Mode d'emploi

Vous devez toujours respecter les indications de votre médecin pour l'utilisation de BeneFIX. En cas de doute, n'hésitez pas à consulter votre médecin ou votre pharmacien.

Votre médecin vous indiquera la dose de BeneFIX que vous devez recevoir. Cette dose et la durée du traitement dépendront de vos propres besoins de traitement substitutif en facteur IX et de vos paramètres pharmacocinétiques tels que récupération et demi-vie qui doivent être vérifiées régulièrement. Il pourra y avoir une différence dans la dose que vous recevez si vous passez d'une préparation de facteur IX dérivée du plasma à BeneFIX.

Votre médecin peut décider de modifier les doses de BeneFIX que vous devez recevoir lors de votre traitement.

Reconstitution et administration

Les procédures ci-dessous définissent les modalités de reconstitution et d'administration de BeneFIX. Les procédures indiquées par le médecin, particulièrement concernant la ponction veineuse, sont à suivre à la lettre.

BeneFIX est administré par injection intraveineuse (i.v.) après reconstitution de la poudre injectable avec le solvant fourni (0.234% m/v de solution de chlorure de sodium) en seringue pré-remplie.

Lavez-vous toujours les mains avant de réaliser les procédures suivantes. Utilisez une méthode de travail aseptique (propre et sans germe).

Reconstitution

BeneFIX sera administré par voie intraveineuse (i.v.) après reconstitution avec le solvant stérile pour préparations injectables.

1.Amenez un flacon de lyophilisat de BeneFIX poudre et la seringue pré-remplie de solvant à température ambiante.

2.Enlevez la capsule en plastique du flacon de BeneFIX afin de découvrir la partie centrale du bouchon en caoutchouc.

Bild 1

3.Nettoyez le bouchon en caoutchouc du flacon à l'aide d'un tampon d'alcool fourni ou en utilisant une autre solution antiseptique, puis laissez sécher. Une fois nettoyé, ne plus toucher le bouchon en caoutchouc avec les doigts et veillez à ce qu'il n'entre pas en contact avec d'autres surfaces.

4.Retirez le film protecteur de l'emballage transparent de l'adaptateur pour flacon. Ne pas retirer l'adaptateur de son emballage.

5.Placez le flacon sur une surface plane. Tout en tenant l'emballage de l'adaptateur, placez ce dernier verticalement sur le haut du flacon. Appuyez fermement sur l'emballage jusqu'à ce que la pointe de l'adaptateur pénètre entièrement dans le bouchon du flacon et que l'adaptateur soit bien enclenché sur le haut du flacon.

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6.Retirez l'emballage de l'adaptateur pour flacon et jetez-le.

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7.Vissez le piston sur la seringue de solvant en le poussant dans l'ouverture du bouchon de la seringue et en le tournant fermement jusqu'à ce qu'il soit bien établi sur le bouchon.

8.Désolidarisez l'embout protecteur inviolable en plastique à l'extrémité de la seringue de solvant en le pliant vers le bas puis vers le haut jusqu'à ce que la perforation se brise et se détache de la seringue. Ne touchez pas l'intérieur de l'embout ou l'extrémité de la seringue. Comme il peut être nécessaire de replacer l'embout (si BeneFIX reconstitué n'est pas administré immédiatement), mettez l'embout de côté en le posant sur son extrémité supérieure.

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9.Placez le flacon sur une surface plane. Fixez la seringue de solvant à l'adaptateur pour flacon en insérant son extrémité dans l'ouverture de l'adaptateur et en tournant fermement la seringue dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à ce qu'elle soit complètement vissée.

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10.Poussez lentement le piston pour injecter tout le solvant dans le flacon de BeneFIX.

Bild 11

11.Sans enlever la seringue, faites tourner doucement le flacon jusqu'à ce que la poudre soit dissoute.

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12.La solution obtenue doit faire l'objet avant son administration d'une inspection visuelle pour détecter toute particule en suspension. La solution doit être limpide et incolore.
Remarque: Si vous utilisez plus d'un flacon de BeneFIX par injection, chaque flacon doit être reconstitué selon les instructions précédentes. La seringue de solvant doit être retirée en laissant l'adaptateur pour flacon en place et une seringue plu
s grande à extrémité luer peut être utilisée pour retirer la solution reconstituée dans chaque flacon.

13.S'assurer que le piston de la seringue est entièrement enfoncé et retournez le flacon. Aspirez lentement toute la solution dans la seringue.

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14.Détachez la seringue de l'adaptateur pour flacon en tirant doucement et en tournant la seringue dans le sens contraire des aiguilles d'une montre. Jetez le flacon avec l'adaptateur attaché.
Remarque: Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, l'embout de la se
ringue doit être soigneusement replacé. Ne touchez pas l'extrémité de la seringue ou l'intérieur de l'embout.

BeneFIX doit être utilisé immédiatement ou dans les 3 heures suivant la reconstitution. La solution reconstituée peut être conservée à température ambiante jusqu'à l'administration.

Administration (Injection intraveineuse)

BeneFIX doit être administré à l'aide de la seringue de solvant pré-remplie ou d'une seringue stérile en plastique à extrémité luer et à usage unique. Prélevez la solution du flacon à l'aide de l'adaptateur pour flacon.

BeneFIX doit être administré par voie intraveineuse en plusieurs minutes. Votre médecin pourra modifier la vitesse de perfusion recommandée afin d'assurer un confort maximal.

Comme l'utilisation de BeneFIX en perfusion continue n'a pas été évaluée, BeneFIX ne doit pas être mélangé avec des solutions de perfusion ou être administré en perfusion continue.

Jetez dans un récipient destiné au recueil des déchets toute solution non utilisée, le(s) flacon(s) vide(s) et les aiguilles et seringues utilisées présentant un risque de blessure.