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Transfered from Pfizer PFE Switzerland GmbH

Cytosar® Solution

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Cytarabinum.

Excipients

Solution injectable à 100 mg/5 ml: Natrii chloridum 34 mg (corresp. 13.39 mg natrium), acidum hydrochloricum, natrii hydroxidum ca. 0.5 µl (corresp. 23 µg natrium), aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Solution injectable à 500 mg/25 ml: Natrii chloridum 170 mg (corresp. 66.95 mg natrium), acidum hydrochloricum, natrii hydroxidum ca. 2.5 µl (corresp. 115 µg natrium), aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Solution injectable à 2'000 mg/20 ml: Acidum hydrochloricum, natrii hydroxidum ca. 2.0 µl (corresp. 92 µg natrium), aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable (i.v./s.c./i.th.).

1 flacon de 5 ml de solution injectable (20 mg/ml) contient 100 mg de cytarabinum.

1 flacon de 25 ml de solution injectable (20 mg/ml) contient 500 mg de cytarabinum.

1 flacon de 20 ml de solution injectable (100 mg/ml) contient 2 g de cytarabinum.

Indications/Possibilités d’emploi

·Induction d'une rémission et son maintien dans la leucémie myéloïde aiguë chez l'adulte et l'enfant en association à d'autres cytostatiques.

·Traitement de la leucémie lymphatique aiguë, de la leucémie myéloïde chronique en phase blastique lymphoïde et de l'érythroleucémie. Cytosar Solution peut être administré seul ou en association à d'autres cytostatiques.

·Chez l'enfant porteur d'un lymphome non hodgkinien, en association à d'autres cytostatiques.

·Traitement à haute dose dans la leucémie aiguë.

·Appliqué par voie intrathécale seul ou associé au succinate sodique d'hydrocortisone et au méthotrexate dans la prévention et le traitement de la méningite lymphomateuse.

Posologie/Mode d’emploi

L'emploi de Cytosar Solution est réservé aux médecins expérimentés en chimiothérapie anticancéreuse.

Instructions générales pour le dosage

Le schéma thérapeutique et le mode d'administration dépendent du protocole de traitement prévu. Cytosar Solution s'administre par perfusion ou injection intraveineuses, par voie sous-cutanée ou intrathécale (voir également «Pharmacocinétique»).

Se référer à la littérature existante sur les schémas thérapeutiques actuellement en vigueur pour l'adulte.

Posologie usuelle

Leucémie myéloïde

Le traitement d'induction dans la leucémie myéloïde aiguë a généralement lieu avec la cytarabine en association à d'autres cytostatiques. La dose standard de cytarabine est de 100-200 mg/m2/jour en perfusion intraveineuse continue pendant 7 jours. L'administration de Cytosar Solution à la dose élevée de 2-3 g/m2 aura lieu par voie intraveineuse sur 1-3 heures à intervalles de 12 heures pendant 2-6 jours.

Administration intrathécale

La dose thérapeutique dans les leucémies myéloïde ou lymphatique aiguës se situe entre 5 mg/m2 et jusqu'à 75 mg/m2 de surface corporelle. La fréquence d'administration varie entre 1 fois par jour pendant 4 jours et 1 fois tous les 4 jours. La dose la plus souvent appliquée est de 30 mg/m2 de surface corporelle tous les 4 jours jusqu'à normalisation de l'examen céphalo-rachidien, suivie par une prochaine cure.

La dose de prévention lors de leucémie lymphatique aiguë et de traitement de la méningite est de 30 mg/m2 de surface corporelle de cytarabine, 15 mg/m2 de surface corporelle de succinate sodique d'hydrocortisone, et elle est déterminée en fonction de l'âge pour le méthotrexate (<1 an: 6 mg; ≥1 an: 8 mg; ≥2 ans: 10 mg; ≥3 ans: 12 mg; ≥9 ans: 15 mg; cf. aussi l'information professionnelle sur le méthotrexate). La dose unique maximale absolue de méthotrexate, administrée par voie intrathécale, s'élève à 15 mg. Lorsque le tableau clinique méningé aigu a été traité avec succès, la poursuite d'une prévention par l'association des 3 produits cités peut être avantageuse.

Modification de la posologie

La posologie de Cytosar Solution devra être diminuée ou le médicament supprimé aux premiers signes d'une dépression sévère de la moelle osseuse. Si le taux des thrombocytes tombe au-dessous de 50x 109/l et celui des granulocytes au-dessous de 1x 109/l, l'arrêt de Cytosar Solution doit être envisagé. Le traitement pourra être poursuivi lorsque les taux des thrombocytes et des granulocytes périphériques seront remontés aux valeurs citées plus haut. Ces directives peuvent être modifiées en fonction des signes de toxicité extra-médullaire ou en fonction de la rapidité de la baisse du nombre des éléments cellulaires sanguins. Toutefois, attendre la normalisation hématologique totale avant la reprise du traitement peut conduire à une perte de contrôle de la maladie.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune expérience clinique lors d'insuffisance hépatique n'est disponible. En cas de fonction hépatique réduite, la probabilité de toxicité sur le SNC augmente avec l'administration de hautes doses. En conséquence, ce groupe de patients sera traité avec la prudence nécessaire et uniquement à des doses réduites.

Enfants et adolescents

Les doses pédiatriques peuvent être calculées sur la base des doses pour adultes. Se référer à la littérature existante sur les schémas thérapeutiques actuellement en vigueur.

Contre-indications

Cytosar Solution est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité connue à l'un des composants du produit.

Mises en garde et précautions

Le traitement doit être instauré uniquement dans une clinique disposant d'une infrastructure adéquate, permettant le contrôle permanent du patient et l'administration d'un traitement de soutien en cas d'éventuels effets toxiques du médicament (voir «Effets indésirables»).

Avant l'instauration du traitement par la cytarabine, le médecin responsable évaluera soigneusement les résultats escomptés par rapport aux éventuels effets toxiques auxquels le patient sera exposé, et décidera ainsi de la faisabilité du traitement pour chaque patient.

Dépression médullaire

La cytarabine provoque une dépression massive de la moelle osseuse; le degré de sévérité dépend de la posologie et du schéma thérapeutique. En conséquence, chez les patients présentant déjà une dépression de la moelle osseuse d'origine médicamenteuse, l'instauration du traitement se fera avec des précautions particulières. Les patients traités par ce médicament doivent rester sous surveillance clinique permanente. Durant la phase d'induction de rémission, les leucocytes et les thrombocytes doivent être contrôlés quotidiennement. Après la disparition des blastes du sang périphérique, on pratiquera au besoin des examens de la moelle osseuse. Des mesures particulières s'imposent afin de pouvoir également contrôler les complications graves potentiellement mortelles en relation avec la dépression médullaire (par ex. infections dues à une granulocytopénie ou autres lésions du système immunitaire ainsi que hémorragie associée à une thrombopénie).

Des contrôles réguliers du nombre des thrombocytes et leucocytes, ainsi que l'examen de la moelle osseuse, sont indispensables chez les patients sous cytarabine. Une dépression de la moelle osseuse d'origine médicamenteuse avec baisse du nombre de thrombocytes au-dessous de 50x 109/l et de granulocytes au-dessous de 1x 109/l exige soit l'interruption du traitement, soit une modification de la posologie. La diminution des éléments cellulaires du sang peut persister également après l'arrêt de la cytarabine et n'atteindre son niveau maximum qu'après 12 à 24 jours sans médication. Si nécessaire, le traitement pourra être repris dès l'apparition de signes objectifs d'un rétablissement de la moelle osseuse. Toutefois, attendre la normalisation hématologique totale avant la reprise du traitement peut exposer à une progression incontrôlable de la maladie.

Anaphylaxie

Des réactions anaphylactiques peuvent se produire sous traitement de cytarabine.

Un cas unique de choc anaphylactique avec défaillance cardio-pulmonaire aiguë et nécessité d'une réanimation est publié dans la littérature. L'épisode s'est produit immédiatement après l'administration intraveineuse de cytarabine.

Syndrome de lyse tumorale

A l'instar d'autres cytostatiques, la cytarabine peut provoquer une hyperuricémie secondaire induite par la lyse rapide des cellules néoplasiques. En conséquence, un contrôle régulier de l'uricémie du patient et l'instauration éventuelle de mesures appropriées s'imposent.

Fonction hépatique et/ou rénale

En cas d'insuffisance hépatique ou rénale préexistante, le risque de toxicité neurologique centrale peut augmenter, surtout à fortes doses. La cytarabine devra être utilisée avec prudence chez ces patients, en ajustant le cas échéant la dose.

Traitement à haute dose

Un traitement à haute dose par 2-3 g/m2 de cytarabine peut entraîner une toxicité neurologique centrale, gastro-intestinale ou pulmonaire sévère, en partie fatale. Les réactions suivantes peuvent survenir: toxicité cornéenne et conjonctivite hémorragique réversibles; dysfonction cérébrale et cérébelleuse le plus souvent réversible, y compris modifications de la personnalité, somnolence, convulsions et coma; ulcérations gastro-intestinales sévères, y compris pneumatose kystique de l'intestin susceptible d'entraîner une péritonite, une septicémie et un abcès hépatique. Nécroses intestinales, colite nécrosante, atteinte hépatique avec hyperbilirubinémie. La toxicité pulmonaire comprend en particulier les réactions suivantes: œdème pulmonaire et syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA).

Un exanthème sévère accompagné d'une desquamation est très rare.

Chez des patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë, de rares cas de neuropathies périphériques motrices et sensitives sont survenues après l'administration de fortes doses de cytarabine associées à la daunorubicine et l'asparaginase. Une surveillance étroite et un ajustement éventuel de la dose sont recommandés pour éviter l'apparition de lésions neurologiques irréversibles.

Lors d'un traitement expérimental à haute dose par la cytarabine et le cyclophosphamide en préparation à des greffes de moelle osseuse, des cas de cardiomyopathie d'issue en partie fatale ont été observés.

Lors d'un traitement à haute dose, l'administration intraveineuse rapide peut provoquer des nausées et des vomissements persistant pendant plusieurs heures. L'administration par perfusion peut atténuer ces réactions.

Traitement combiné

Lors de l'administration de cytarabine en association avec d'autres produits, des douleurs abdominales (péritonite) et une colite guaïac-positive, accompagnées d'une neutropénie et d'une thrombocytopénie, peuvent survenir; les patients répondent toutefois à un traitement médicamenteux.

Chez les enfants atteints de leucémie myéloïde aiguë, de très rares cas de paralysie ascendante progressive retardée d'issue mortelle ont été rapportés après administrations intrathécale et intraveineuse simultanées de cytarabine, en association avec d'autres produits.

Une pancréatite aiguë peut se déclarer chez les patients sous traitement par cytarabine en association à d'autres préparations.

Des cas d'effets indésirables neurologiques sévères (céphalées jusqu'aux paralysies, coma et incidents similaires à une apoplexie) ont été observés principalement chez des adolescents en cas d'administration intraveineuse de cytarabine en association au méthotrexate par voie intrathécale.

Autres précautions

Des contrôles réguliers des fonctions hépatique et rénale ainsi que de la fonction médullaire sont indispensables lors d'un traitement par la cytarabine.

Lorsque la cytarabine est administrée par voie intrathécale et par voie intraveineuse en même temps, le risque de toxicité sur la moelle osseuse augmente.

Parce que l'administration intrathécale de cytarabine peut induire des effets systémiques toxiques, un contrôle soigneux des paramètres hématologiques est indiqué.

L'extravasation de cytarabine pendant l'administration intraveineuse doit être évitée, car des lésions tissulaires locales sévères peuvent apparaître. L'administration sera immédiatement interrompue aux premiers signes d'une extravasation.

L'administration de vaccins vivants ou atténués à des patients immunosupprimés par une chimiothérapie (y compris la cytarabine) peut entraîner des infections sévères, voire fatales. L'immunisation par des vaccins vivants devrait être évitée chez les patients sous cytarabine. Il faut tenir compte du fait que la protection vaccinale peut être diminuée en cas d'immunisation par des vaccins atténués ou tués.

La solution injectable Cytosar à 500 mg/25 ml contient 67.065 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 3.35% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

Interactions

Effet de Cytosar sur d'autres médicaments

Glucosides digitaliques

Avec la β-acétyldigoxine, on observe une diminution du taux plasmatique du glucoside et de l'excrétion urinaire du glucoside. D'autres produits à base de digitaline n'ont pas fait l'objet d'études. Une digitalisation se fera sous surveillance régulière du taux plasmatique durant les premières 4-6 semaines.

Gentamycine

Les études in vitro menées avec la gentamicine et la cytarabine ont révélé un antagonisme dans la sensibilité à Klebsiella pneumonia. En conséquence, il conviendra de choisir un autre antibiotique chez les patients qui, pendant un traitement par Cytosar Solution, ne répondent pas à un traitement concomitant par la gentamicine administré lors d'une infection à Klebsiella pneumonia.

Fluorocytosine

Les données cliniques montrent chez un patient une inhibition possible de l'efficacité de la fluoro-cytosine par la cytarabine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas d'études sur le traitement par la cytarabine chez la femme enceinte. Des effets tératogènes de la cytarabine ont été observés chez certaines espèces animales. Chez la femme enceinte, un traitement ne sera instauré qu'en cas de nécessité absolue. La femme en âge de procréer sera informée d'éviter une grossesse.

La littérature relate 32 cas dans lesquels la cytarabine a été administrée seule ou associée à d'autres cytostatiques à des femmes enceintes. 18 enfants sont nés en bonne santé et 12 d'entre eux ont été suivis jusqu'à l'âge de 6 semaines à 7 ans maximum sans qu'aucune modification anormale n'ait été observée. Deux cas de malformations congénitales sont documentés.

Vu le risque tératogène, principalement au cours des trois premiers mois de la grossesse, il est nécessaire d'orienter les femmes enceintes et les femmes qui pourraient le devenir pendant un traitement par Cytosar Solution en ce qui concerne les éventuels risques auxquels l'enfant est exposé et de les conseiller au sujet du déroulement de la grossesse. Un certain risque existe également lors de l'induction du traitement au cours du deuxième ou troisième trimestre.

Allaitement

On ignore si Cytosar Solution passe dans le lait maternel. L'allaitement sera interrompu durant un traitement par la cytarabine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les patients traités par chimiothérapie avec Cytosar Solution doivent être avertis que les effets indésirables peuvent limiter l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. De telles activités doivent être évitées.

Effets indésirables

L'effet indésirable le plus important de Cytosar Solution est la dépression médullaire avec leucopénie, thrombopénie et anémie. Les effets indésirables moins sévères regroupent nausée, vomissement, diarrhée et douleurs abdominales, ulcérations orales et troubles de la fonction hépatique.

Traitement à haute dose

Avec les posologies élevées (2-3 g/m2) et à l'inverse des schémas thérapeutiques conventionnels, des complications parfois menaçant le pronostic vital ont été observées au niveau du système nerveux central, des yeux, du tube digestif et des poumons.

Administration par voie intrathécale

L'administration par voie intrathécale peut provoquer une toxicité systémique. Les effets indésirables les plus fréquents lors de l'administration par voie intrathécale sont les nausées, les vomissements et la fièvre; ces réactions sont le plus souvent légères et limitées.

Chez l'enfant, des cas de leucoencéphalopathie nécrosante, en partie avec des convulsions, sont survenus; ces patients avaient en partie été traités par une injection intrathécale de méthotrexate et/ou d'hydrocortisone, ainsi que par une irradiation simultanée du système nerveux central.

Par ailleurs, des cas de paraplégie et de neurotoxicité isolée ont été observés. Chez deux patients, une cécité est survenue au stade de rémission après un traitement par chimiothérapie systémique, irradiation prophylactique du SNC et administration intrathécale de cytarabine.

Les effets indésirables suivants ont été observés et mis en relation avec un traitement par cytarabine:

Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1'000 à <1/100); rare (≥1/10'000 à <1/1'000); très rare (<1/10'000), fréquence inconnue (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Très fréquent: septicémie (issue fatale observée), pneumonie, infections (sont possibles des cas modérés, sévères ainsi que parfois à issue fatale) par des virus, bactéries, champignons, parasites ou saprophytes.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent: insuffisance médullaire, thrombopénie, anémie, anémie mégaloblastique, leucopénie, neutropénie, réticulocytopénie. La sévérité dépend de la dose administrée et du schéma thérapeutique. Aux doses thérapeutiques, une baisse des leucocytes et des thrombocytes est prévisible en l'espace d'une semaine, avec un nadir autour du 12e-14e jour.

Affections du système immunitaire

Fréquence inconnue: cas isolés de réactions anaphylactiques (voir «Mises en garde et précautions»), œdème d'origine allergique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence inconnue: anorexie.

Affections du système nerveux

Très fréquent: dysfonction cérébrale et cérébelleuse, accompagnée en partie de modifications de la personnalité (lors de traitement à haute dose), somnolence.

Fréquent: vertige, névrite, neurotoxicité, céphalée (principalement lors de traitement à haute dose), paraplégie (lors de traitement intrathécal).

Occasionnel: nystagmus, dysarthrie, ataxie, confusion mentale, coma, crises convulsives.

Très rare: neuropathie périphérique motrice et sensorielle.

Cas isolés de paraplégie, d'encéphalite nécrosante.

Affections oculaires

Fréquent: lésions réversibles de la cornée et conjonctivite (peut survenir en association avec une éruption; conjonctivite hémorragique possible lors de traitement à haute dose). Une conjonctivite peut être évitée ou atténuée par l'administration préventive de collyre à base de corticoïdes.

Très rare: cécité.

Affections cardiaques

Rare: péricardite.

Très rare: cardiomyopathie avec issue fatale à doses très élevées.

Fréquence inconnue: bradycardie sinusale.

Affections vasculaires

Fréquent: thrombophlébite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent: syndrome de détresse respiratoire aiguë (Respiratory Distress Syndrome) avec œdème pulmonaire rapidement évolutif dû à une augmentation de la perméabilité des capillaires alvéolaires, et cardiomégalie marquée sur la radiographie (10-30% lors de traitement à haute dose, occasionnel aux doses conventionnelles). Ces complications pulmonaires sont généralement réversibles.

Rare: pneumonie, dyspnée, douleurs thoraciques.

Très rare: pneumonie interstitielle diffuse lors d'un traitement par 1 g/m2 de Cytosar Solution avec ou sans l'adjonction d'un autre cytostatique (sans lien direct avec Cytosar Solution).

Fréquence inconnue: douleurs oro-pharyngées.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausée et vomissements durant jusqu'à plusieurs heures après l'administration (notamment après une injection intraveineuse rapide), colite nécrosante (traitement à haute dose), stomatite, inflammations ou ulcérations orales ou anales, diarrhée, douleurs abdominales, oesophagite, douleurs dans la gorge.

Rare: sous traitement à haute dose, nécroses ou ulcérations gastro-intestinales sévères, y compris pneumatose kystique de l'intestin, susceptibles de provoquer une péritonite, une septicémie ou des abcès hépatiques.

Cas d'ulcère œsophagien. Cas isolés de pancréatite aiguë lors de l'administration de cytarabine en association avec d'autres produits.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent: troubles de la fonction hépatique, lésions hépatiques avec élévation des enzymes indiquant une cholestase et hyperbilirubinémie sous traitement à haute dose (25 à 50%).

Rare: ictère.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent: alopécie (une alopécie totale apparaît plus souvent sous traitement à haute dose que sous traitement conventionnel), exanthème.

Fréquent: ulcérations cutanées.

Rare: prurit, urticaire, pigmentation de la peau, exanthèmes sévères avec desquamation (sous traitement à haute dose).

Fréquence inconnue: érythrodysésthésie palmo-plantaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Rare: rétention urinaire, troubles de la fonction rénale.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: fièvre.

Rare: manifestations inflammatoires douloureuses ou cellulite au site d'injection après une injection sous-cutanée.

Investigations

Très fréquent: biopsie de moelle osseuse anormale, test de frottis sanguin anormal.

Description de certains effets indésirables

Syndrome de la cytarabine

Le syndrome de la cytarabine se caractérise par de la fièvre, des myalgies et des douleurs osseuses, occasionnellement des douleurs thoraciques, un exanthème maculopapuleux, une conjonctivite et une sensation de malaise général. Ce syndrome survient généralement 6 à 12 heures après l'administration du produit. L'administration de corticoïdes s'est avérée utile pour le traitement ou la prévention de ce syndrome. Si les symptômes apparaissent comme répondant à un traitement, l'administration de corticoïdes associée à la poursuite du traitement doit être prise en considération.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucun antidote spécifique lors de surdosage de Cytosar Solution. L'administration sur une heure de 4.5 g de cytarabine par m² de surface corporelle, répétée toutes les 12 heures (12 doses au total) a entraîné une augmentation inacceptable des effets toxiques irréversibles au niveau du système nerveux central ainsi que des décès.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01BC01

Mécanisme d'action

Cytosar Solution contient comme principe actif la cytarabine (1-bêta-D-arabinosyl-4-amino-2(1H)pyrimidinone). La cytarabine est un nucléoside pyrimidique de synthèse qui se distingue des nucléosides physiologiques cytidine et désoxycytidine uniquement par son sucre: dans la molécule de cytarabine se trouve l'arabinose, qui remplace le ribose ou le désoxyribose. La cytarabine est un antagoniste de la pyrimidine.

La désoxycytidine kinase et d'autres nucléotides kinases provoquent la dégradation intracellulaire de la cytarabine, avec formation du nucléotide triphosphate correspondant. Le mécanisme d'action n'est pas encore complètement élucidé, mais la cytarabine triphosphate semble inhiber l'ADN polymérase en évinçant le substrat physiologique désoxycytidine triphosphate. L'incorporation du triphosphate de cytarabine dans l'ADN et l'ARN joue un certain rôle. Dans une étape suivante, une pyrimidine nucléoside désaminase entraîne l'inactivation et la transformation de la substance en un dérivé non toxique d'uracile. L'équilibre entre le taux de kinase et le taux de désaminase joue vraisemblablement un rôle décisif dans la détermination de la sensibilité ou de la résistance des cellules à l'égard de la cytarabine.

La cytarabine provoque in vitro la mort cellulaire d'un grand nombre de cellules de mammifères en prolifération. Cette action est spécifique de certaines phases du cycle cellulaire. Sous cytarabine, des lésions chromosomiques importantes ont été observées en culture de cellules de rongeurs telles que des fragmentations de chromatides et des transformations malignes. La désoxycytidine empêche ou retarde l'action cytotoxique de la cytarabine mais ne l'annule pas. Des études en cultures cellulaires ont également révélé certains effets antiviraux. Toutefois, des essais cliniques contrôlés n'ont pas mis en évidence un effet quelconque de la cytarabine dans le zona ou la variole.

Pharmacodynamique

Voir «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Dans des essais sur les tumeurs de la souris, l'efficacité de la cytarabine est maximale sur les tumeurs à croissance rapide. L'efficacité dépend du schéma thérapeutique. Les résultats sont optimaux lorsque le traitement (plusieurs doses à intervalle rapproché ou une perfusion continue) assure un contact du médicament avec les cellules tumorales et lorsque la majorité des cellules se trouvent dans la phase sensible S. Les traitements intermittents, qui permettent à l'organisme de récupérer entre deux injections, donnent les résultats les plus satisfaisants.

Pharmacocinétique

Absorption

La cytarabine est inefficace par voie orale, moins de 20% sont absorbés par le tractus gastro-intestinal. Les pics plasmatiques après l'injection par voie sous-cutanée ou intramusculaire de cytarabine marquée radioactivement au tritium sont atteints après 20 à 60 minutes; ils sont toutefois très inférieurs à ceux mesurés après une injection i.v. Des taux plasmatiques relativement constants peuvent être obtenus par une perfusion intraveineuse continue pendant 8 à 24 heures.

Distribution

Après l'injection intraveineuse d'une dose unique, les taux de cytarabine mesurés dans le liquide céphalo-rachidien sont faibles par rapport aux taux plasmatiques. Toutefois, chez un patient, la concentration de cytarabine dans le liquide céphalo-rachidien atteignait presque 40% du taux plasmatique au niveau d'équilibre après une perfusion intraveineuse continue de deux heures.

En application intrathécale, les taux de cytarabine dans le liquide céphalo-rachidien baissent selon une cinétique de premier ordre, avec une demi-vie d'environ 2 heures. Parce que la teneur en désaminase du liquide céphalo-rachidien est faible, la transformation de la cytarabine en 1-bêta-D-arabinofuranosyl uracile (ara-U) est également minime.

Métabolisme

La cytarabine est principalement transformée en métabolite inactif 1-bêta-D-arabinofuranosyl uracile (ara-U). Cette métabolisation a lieu principalement au niveau du foie.

Élimination

Après l'injection rapide par voie intraveineuse de cytarabine marquée radioactivement au tritium, on observe une élimination plasmatique biphasique. A la phase initiale de distribution, avec une demi-vie d'environ 10 minutes, succède une phase d'élimination dont la demi-vie est de 1 à 3 heures environ. A l'issu de la phase de distribution, plus de 80% de la radioactivité du plasma se retrouvent dans le métabolite inactif, le ara-U. Près de 80% de la radioactivité sont éliminés dans les urines en l'espace de 24 heures, dont environ 90% sous forme de ara-U.

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucune expérience n'est disponible sur la cinétique chez les patients insuffisants hépatiques, insuffisants rénaux ou pédiatriques.

Données précliniques

Toxicité

La suppression médullaire, qui s'est manifestée par une mégaloblastose, une réticulocytopénie, une leucopénie et une thrombopénie, est le principal effet toxique limitant la dose qui a été observé chez toutes les espèces animales testées. Les autres organes touchés sont le foie, les reins et le cerveau.

Mutagénicité et carcinogénicité

La cytarabine est mutagène en expérimentation animale. Chez l'être humain, une augmentation des lésions chromosomiques a été observée dans les lymphocytes périphériques après traitement par cytarabine.

Aucune étude à long terme n'a été menée sur le potentiel cancérogène. Des études menées sur la souris et le rat pendant 6 mois n'ont mis en évidence aucun signe indiquant une accentuation du potentiel cancérogène.

Toxicité sur la reproduction

La cytarabine est embryotoxique et tératogène, et elle a développé une toxicité péri- et postnatale sur plusieurs espèces animales. Des anomalies sont apparues au niveau du squelette, des yeux, du cerveau et des reins. Aucune étude n'a évalué expressément les effets de la cytarabine sur la fertilité, mais on a observé des anomalies de la tête des spermatozoïdes chez des souris traitées par la cytarabine. Chez l'être humain, les données disponibles sont insuffisantes. Le risque relatif de malformation s'élève à environ 1:8. Les malformations observées jusqu'ici touchaient les extrémités, l'oreille externe et le conduit auditif. L'exposition de la femme enceinte au 3e trimestre de la grossesse peut conduire ou contribuer à un retard de la croissance et à une pancytopénie chez le fœtus/nouveau-né.

Autres données

Toxicité locale

Les études sur l'irritation locale menées sur le lapin avec contact ininterrompu de cytarabine pendant 3 jours (application répétée de 100 mg) ont mis en évidence une légère rougeur sur une peau intacte et des manifestations d'irritation moyennement sévères sur peau lésée.

Remarques particulières

Compatibilités/Incompatibilités

Dans une solution de glucose à 5%, la cytarabine est compatible pendant 8 heures avec les substances suivantes: cytarabine 0.8 mg/ml avec céfalotine sodique 1.0 mg/ml, cytarabine 0.4 mg/ml avec phosphate sodique de prednisolone 0.2 mg/ml, cytarabine 16 µg/ml avec sulfate de vincristine 4 µg/ml.

La cytarabine ne doit pas être mélangée à des médicaments autres que ceux qui sont recommandés ici. Avant de la mélanger à une autre substance, il convient de s'assurer de leur compatibilité.

Il y a incompatibilité physique entre la cytarabine et l'héparine, l'insuline, le 5-fluorouracile, les pénicillines comme l'oxacilline ou la pénicilline G, ainsi que le succinate sodique de méthylprednisolone.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Cytosar Solution ne contient pas d'agent conservateur. C'est pourquoi les flacons Cytosafe sont destinées à un usage unique. Utiliser les solutions immédiatement après l'ouverture des ampoules, jeter les restes éventuels et les éliminer de manière appropriée.

Stabilité des solutions pour perfusion: Une solution de cytarabine dans l'intervalle de concentration situé entre 0.1 mg et 1 mg par ml dans de l'eau stérile, dans une solution stérile de glucose à 5% ou dans une solution stérile de NaCl à 0.9% à température ambiante, dans une poche à perfusion en PVC et à l'abri de la lumière montre une stabilité physico-chimique allant jusqu'à 4 jours. Toutefois, du point de vue microbiologique, les solutions pour perfusion doivent être administrées immédiatement après leur préparation et peuvent être conservées au réfrigérateur (2-8 °C) au maximum pendant 24 heures.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25 °C), à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Manipulation de cytostatiques

Comme pour tous les cytostatiques, les directives usuelles des cytostatiques doivent être suivies lors de la préparation de solutions de Cytosar et de leur élimination.

Manipulation de Cytosar Solution, solution prête à l'emploi

Le principe actif peut cristalliser à basses températures. Ne pas administrer les solutions troubles ou celles qui montrent un dépôt. Utiliser uniquement des solutions limpides!

Administration intraveineuse lors de leucémie myéloïde

Pour la posologie de 100-200 mg/m2/jour, diluer le volume nécessaire de Cytosar Solution dans 1 litre ou dans un autre volume souhaité avec une solution de NaCl à 0.9% ou de glucose à 5% et administrer en perfusion intraveineuse continue sur 24 heures. Pour la posologie élevée de 2-3 g/m2, ajouter Cytosar à 250-500 ml de solution de glucose à 5% ou de NaCl à 0.9% et administrer en perfusion intraveineuse sur 1-3 heures. Il ne faut pas utiliser de solvant contenant de l'alcool benzylique lors du traitement à haute dose.

Administration intrathécale

La solution prête à l'emploi Cytosar Solution ne contient pas d'alcool benzylique. Lors d'une administration intrathécale, il faut veiller à ne pas utiliser de solutions contenant de l'alcool benzylique. Pour diluer, utiliser une solution de NaCl à 0.9%, de l'eau stérile ou un liquide céphalo-rachidien artificiel. La concentration finale doit être calculée de sorte que 10 ml de solution injectable seront administrés par m2 de surface corporelle, ou que l'administration actuelle soit de 10 ml au moins.Les solutions préparées seront contrôlées visuellement avant leur administration à la recherche de particules et de dépôts.

Numéro d’autorisation

54845 (Swissmedic).

Présentation

1 flacon de 100 mg/5 ml [A]

1 flacon de 500 mg/25 ml [A]

1 flacon de 2 g/20 ml [A]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich

Mise à jour de l’information

Janvier 2020.

LLD V016